KR100808742B1 - 테트라하이드로피리도인돌 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 테트라하이드로피리도인돌 유도체 및 제약학적 조성물의 제조에서 활성 성분으로서 이들의 용도에 관한다. 또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조 공정, 상기 화합물을 한가지이상 함유하는 제약학적 조성물 및 상기 화합물의 투여에 의한 치료 방법에 관계한다.
테트라하이드로피리도인돌 유도체

Description

테트라하이드로피리도인돌 유도체{TETRAHYDROPYRIDOINDOLE DERIVATIVES}
본 발명은 신규한 테트라하이드로피리도인돌 유도체 및 프로스타글란딘 매개된 질환의 치료에서 강력한 CRTH2 수용체 길항물질로서 이들의 용도; 이들 유도체를 함유하는 제약학적 조성물; 이들의 제조 공정에 관계한다. 특히, 이들 유도체는 인간과 다른 포유동물에서 만성과 급성 알레르기/면역 질환, 예를 들면, 알레르기 천식, 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 피부염, 염증성 장 질환, 류머티스 관절염, 알레르기성 신염, 결막염, 아토피성 피부염, 기관지 천식, 음식 알레르기, 전신성 비만 세포 질환, 아나필락시스 쇼크, 두드러기, 습진, 가려움, 염증, 허혈-재관류 손상, 대뇌혈관 장애(cerebrovascular disorder), 늑막염(pleuritis), 궤양성 대장염; 호산구-관련된 질환, 예를 들면, 처크 스트라우스 증후군(Churg-Strauss syndrome)과 정맥동염(sinusitis); 호염기구-관련된 질환, 예를 들면, 호염기성 백혈병과 호염기성 백혈구 증가증에서 선택되는 질환의 치료에서 단독으로 또는 제약학적 조성물로 이용될 수 있다.
프로스타글란딘 D2는 트롬복산 A2(TxA2) 수용체, PGD2(DP) 수용체 및 최근에 확인된 G-단백질-결합된 “Th2 세포에서 발현된 화학주성 수용체-상동성 분자” (CRTH2)의 공지된 작용물질이다.
이전에 감작화된 숙주에서 알레르기원 노출에 대한 반응은 다양한 세포형을 수반하는 캐스케이드 효과 및 다수의 사이토킨, 케모킨, 복수 매개물질의 방출을 유도한다. 이들 중요 유도인자에는 Th2 세포 분화, 면역글로불린(Ig)E 합성, 비만 세포 성장과 분화, CD23 발현의 상향조절, 호염기구의 분화, 동원, 활성화에서 중요한 역할을 수행하는 사이토킨 인터루킨(IL)-4, IL-13, IL-5가 포함된다. 일련의 매개물질의 촉진된 방출은 협착(constriction)과 과반응성(hyperresponsiveness), 혈관 투과성(vascular permeability), 부종, 점막 분비, 염증을 비롯한 종말-기관(end-organ) 손상을 유발한다.
표적되는 다양한 반응으로 인하여, 코르티코스테로이드(corticosteroid)는 가장 효과적인 요법으로 입증되었다. 이들 특이적인 반응을 직접적으로 길항하는 방식 이외의 다른 방식은 면역 반응을 변화시키는 것이다, 다시 말하면, 알레르기원에 대한 면역 반응의 성격을 변화시키는 것이다. CRTH2는 Th2 세포에서 선호적으로 발현되고, 혈액 Th2 세포의 PGD2-의존성 이동을 매개하는 PGD2에 대한 화학주성 수용체이다. 화학주성인자는 Th2 세포 및 알레르기 염증의 다른 작동체 세포의 동원을 담당하는데, 이는 알레르기 질환에서 새로운 치료 전략의 개발을 위한 개념적 기초를 제공할 수 있다.
현재까지, 특허 문헌에서 CRTH2 길항 활성을 보유하는 화합물은 거의 보고되지 않았다. Bayer AG에서는 천식, 알레르기 비염 또는 알레르기 결막염과 같은 알레르기 질환의 예방과 치료를 위한 Ramatroban ((3R)-3-(4-플루오르벤젠-설폰아미도)-1,2,3,4-테트라하이드로카르바졸-9-프로피온산)의 용도를 주장한다. 더 나아 가, (2-tert.-부톡시카르보닐-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산과 (2-에톡시카르보닐-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산은 2가지 특허 출원(각각, US 5817756과 WO 9507294)에서 Kyle F. 등에 의해 기술된다.
또한, Ramatroban의 경구 생체이용효율(oral bioavailability) 및 시험관내에서 프로스타글란딘 D2-유도된 호산구 이동을 저해하는 능력 역시 보고되었다(Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics , 305(1), p.347-352 (2003)).
본 발명의 화학식 (I)과 (II) 화합물은 CRTH2 수용체 길항물질인 것으로 밝혀졌다. 이들 화합물은 만성과 급성 알레르기/면역 질환, 예를 들면, 알레르기 천식, 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 피부염, 염증성 장 질환, 류머티스 관절염, 알레르기성 신염, 결막염, 아토피성 피부염, 기관지 천식, 음식 알레르기, 전신성 비만 세포 질환, 아나필락시스 쇼크, 두드러기, 습진, 가려움, 염증, 허혈-재관류 손상, 대뇌혈관 장애, 늑막염, 궤양성 대장염; 호산구-관련된 질환, 예를 들면, 처크 스트라우스 증후군과 정맥동염; 호염기구-관련된 질환, 예를 들면, 호염기성 백혈병과 호염기성 백혈구 증가증의 치료에 유효하다.
화학식 (I)과 (II) 화합물, 특히, 선호되는 화합물은 CRTH2 수용체에 대한 높은 선택성을 보인다. 예로써 프로스타글란딘 D2 수용체 DP1; PGI2 수용체(IP), PGE2 수용체(EP1, EP2, EP3, EP4), PGF2 수용체(FP), 트롬복산 수용체 A2(TxA2), 류코트리엔 수용체(CysLT1, CysLT2, LTB4), 보체 수용체(C5a), 앤지오텐신 수용체(AT1, AT2) 또는 세로토닌 수용체 5HT2c에 대한 길항 효과는 관찰되지 않는다(IC50 >10 μM).
완충액(pH 7)에서 화학식 (I)과 (II) 화합물의 용해도는 일반적으로, >800 ㎍/㎖이다.
쥐와 개 간 마이크로솜(microsome), 또는 쥐와 인간 간세포를 이용한 시험관내 검사에서, 화학식 (I)과 (II) 화합물, 특히, 선호되는 화합물에 대한 높은 대사 안정성이 확인되었다.
화학식 (I)과 (II) 화합물, 특히, 선호되는 화합물은 시토크롬 P-450 경로를 간섭하지 않는다, 예를 들면, 이들은 분해되지도 이들 효소를 저해하지도 않는다.
쥐와 개에 경구 투여(10 ㎎/㎏)이후, 화학식 (I)과 (II) 화합물, 특히, 선호되는 화합물에 대한 우수한 약물동태학적 프로필이 관찰되었다(생체이용효율 20-80%, Tmax 30 min, Cmax 2000-6000 ng/㎖, 낮은 제거율, T1/2 4-8 h).
화학식 (I)과 (II) 화합물, 특히, 선호되는 화합물은 세포 이동 검사에서 호산구 또는 다른 CRTH2 발현 세포의 PGD2-유도된 이동을 시험관내에서 효과적으로 저해한다. 이런 화학주성 이동을 검사하기 위한 다양한 기술이 개발되었다(참조: Leonard et al., 1995, "Measurement of α- and β-Chemokines", in Current Protocols in Immunology, 6.12.1-6.12.28, Ed. Coligan et al., John Wiley & Sons, Inc. 1995). 본 발명의 화합물은 H. Sugimoto et al., J Pharmacol Exp Ther. 2003, 305(1), 347-52에 따른 프로토콜을 이용하거나), 또는 아래에 기술된 바와 같이 검사한다: 정제된 호산구는 형광 염료, 다시 말하면, Calcein-AM으로 표지하고 BD Falcon FluoroBlock 상부 삽입물에 집어넣는다. 검사 화합물은 희석하고, 가습된 CO2 배양기에서 37℃에서 30분동안 BD Falcon FluoroBlock 상부 삽입물에서 호산구와 함께 배양한다. CRTH2 세포에서 화학주성 효과를 나타내는 것으로 공지된 농도로 일정한 양의 PGD2를 BD Falcon FluoroBlock 하부 챔버에 첨가한다. 대조로서, 상부 웰에서 적어도 하나의 분량은 검사 화합물을 포함하지 않는다. 삽입물은 챔버로 합치고, 가습된 CO2 배양기에서 37℃에서 30분동안 배양한다. 배양이후, 하부 챔버에서 이동하는 세포의 총수는 형광 판독기, 다시 말하면, Applied Biosystems Cyto Fluor 4000 플레이트 판독기를 이용하여 산정한다. PGD2의 화학주성 활성에 검사 화합물의 기여는 희석 완충액만을 포함하는 분량의 화학주성 활성과 검사 화합물을 포함하는 분량의 활성을 비교함으로써 측정한다. 용액에 검사 화합물의 추가가 PGD2만을 포함하는 용액을 이용하여 탐지된 세포의 총수와 비교하여 하부 챔버에서 탐지된 세포의 총수에서 감소를 유도하면, 호산구의 화학주성 활성의 PGD2 유도의 길항물질로서 확인된다.
화학식 (I)과 (II) 화합물, 특히, 선호되는 화합물은 난알부민 감작화된 동물에서 알레르기 반응, 예를 들면, 폐로 호산구 침윤, 기침을 생체내에서 효과적으로 억제하고 호흡 기능을 개선한다. 이들 동물 모형은 당업자에게 공지되어 있다(참조: W. Elwood et al., Int. Arch. Allergic Immunol. 1992, 99, 91-97).
아래의 단락은 본 발명에 따른 화합물을 구성하는 다양한 화학적 부분(chemical moiety)에 대한 정의를 제공하고, 달리 명시하지 않는 경우에 명세서 전체와 특허청구범위에서 동일하게 적용된다.
단독으로 또는 다른 기와 공동으로 “C1-C5-알킬”은 1-5개의 탄소 원자를 보유하는 선형이나 가지형 알킬 기, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec.-부틸, tert.-부틸, 이소부틸, 이성질성 펜틸을 의미한다. 1 내지 3개의 탄소 원자를 보유하는 알킬 기가 선호된다. C1-C5-알킬 기는 시아노, 할로겐, 하이드록시, 사이클로알킬, 아릴, C2-C5-알케닐, C1-C5-알콕시, C2-C5-알케닐옥시, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시, 아미노, 카르복시에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. C1-C5-알킬은 치환되는 경우에, 가급적 트리플루오르메틸을 나타낸다.
단독으로 또는 다른 기와 공동으로 “C0-C5-알킬-카르보닐”은 R-CO- 기를 의미하는데, 여기서 R은 수소 또는 앞서 정의된 C1-C5-알킬 기이고, 실례는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴 등이다.
단독으로 또는 다른 기와 공동으로 “C2-C5-알케닐-카르보닐”은 R'-CO- 기를 의미하는데, 여기서 R'은 2개 내지 5개의 탄소 원자를 보유하는 선형이나 가지형 알케닐 기이고, 실례는 아크릴, 메트아크릴, 크로토노일, 디메틸아크릴이다.
단독으로 또는 다른 기와 공동으로 “C1-C5-알킬-카르바모일”은 R''-NH-CO- 기를 의미하는데, 여기서 R''은 앞서 정의된 C1-C5-알킬 기이고, 실례는 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 프로필카르바모일, 이소프로필카르바모일, 부틸카르바모일, tert.-부틸카르바모일 등이다.
단독으로 또는 다른 기와 공동으로 “C1-C5-알콕시”는 R''-O- 기를 의미하는데, 여기서 R''은 앞서 정의된 C1-C5-알킬 기이고, 실례는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert.-부톡시, 바람직하게는 메톡시와 에톡시이다.
단독으로 또는 다른 기와 공동으로 “아릴”은 단일 고리 또는 복수의 축합 고리(condensed ring)를 보유하는 6개 내지 14개 탄소 원자의 방향족 탄소환 기를 의미하는데, 여기서 상기 고리는 옥소, 시아노, 할로겐, 하이드록시, C1-C5-알킬, C2-C5-알케닐, C1-C5-알콕시, C2-C5-알케닐옥시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시, 아미노, 카르복시에서 독립적으로 선택되는 하나이상의 치환기로 임의로 치환된다. 선호되는 아릴은 각각 시아노, 할로겐, 하이드록시, C1-C5-알킬, C2-C5-알케닐, C1-C5-알콕시, C2-C5-알케닐옥시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시, 아미노, 카르복시에서 독립적으로 선택되는 하나이상의 치환기, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환기를 임의로 보유하는 페닐이나 나프틸이다.
단독으로 또는 다른 기와 공동으로 “아릴-C1-C5-알킬”은 아릴 치환기를 보유하는 C1-C5-알킬 기를 의미하는데, 여기서 아릴 기는 앞서 정의된 바와 동일하다.
단독으로 또는 다른 기와 공동으로 “아릴-카르보닐”은 Ar-CO- 기를 의미하는데, 여기서 Ar은 앞서 정의된 아릴 기이고, 실례는 페닐-카르보닐과 나프틸-카르보닐이다.
단독으로 또는 다른 기와 공동으로 “아릴-C1-C5-알킬-카르보닐”은 아릴 치환기를 보유하는 C1-C5-알킬-카르보닐 기를 의미하는데, 여기서 아릴 기는 앞서 정의된 바와 동일하다.
단독으로 또는 다른 기와 공동으로 “아릴-C1-C5-알콕시-카르보닐”은 아릴 치환기를 보유하는 C1-C5-알콕시-카르보닐 기를 의미하는데, 여기서 아릴 기는 앞서 정의된 바와 동일하다.
단독으로 또는 다른 기와 공동으로 “아릴-카르바모일”은 Ar-NH-CO- 기를 의미하는데, 여기서 Ar은 앞서 정의된 아릴 기이다.
단독으로 또는 다른 기와 공동으로 “아릴-티오카르바모일”은 Ar-NH-C(=S)- 기를 의미하는데, 여기서 Ar은 앞서 정의된 아릴 기이다.
단독으로 또는 다른 기와 공동으로 “아릴-C1-C5-알킬-카르바모일”은 Ar-C1-C5-알킬-NH-CO- 기를 의미하는데, 여기서 Ar은 앞서 정의된 아릴 기이다.
단독으로 또는 다른 기와 공동으로 “아릴-C1-C5-알킬-티오카르바모일”은 Ar-C1-C5-알킬-NH-C(=S)- 기를 의미하는데, 여기서 Ar은 앞서 정의된 아릴 기이다.
단독으로 또는 다른 기와 공동으로 “사이클로알킬”은 3-15개, 바람직하게는 3-6개의 탄소 원자를 보유하고, 각각 C2-C5-알케닐, C1-C5-알콕시, C1-C5-알콕시-C1-C5-알킬, C1-C5-알콕시-카르보닐, C1-C5-알콕시-카르보닐-C1-C5-알킬, C1-C5-알킬, C0-C5-알킬-카르보닐, C0-C5-알킬-카르보닐-C1-C5-알킬, C0-C5-알킬-카르보닐옥시, C1-C5-알킬렌디옥시, C1-C5-알킬설피닐, C1-C5-알킬설피닐-C1-C5-알킬, C1-C5-알킬설포닐, C1-C5-알킬설포닐-C1-C5-알킬, C1-C5-알킬티오, C1-C5-알킬티오-C1-C5-알킬, C2-C5-알키닐, 아미노, 아미노-C1-C5-알킬, 아미노카르보닐, 아미노카르보닐-C1-C5-알킬, 아릴, 아릴-C2-C5-알케닐, 아릴-C1-C5-알콕시, 아릴-C1-C5-알킬, 아릴옥시, 아릴옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐-C1-C5-알킬, 아릴설피닐, 아릴설피닐-C1-C5-알킬, 아릴설포닐, 아릴설포닐-C1-C5-알킬, 아릴티오, 아릴티오-C1-C5-알킬, 카르복시, 카르복시-C1-C5-알킬, 시아노, 시아노-C1-C5-알킬, 포르밀, 포르밀-C1-C5-알킬, 할로겐, 할로알콕시, 할로-C1-C5-알킬, 하이드록시, 하이드록실-C1-C5-알킬, 메르캅토, 니트로에서 독립적으로 선택되는 하나이상의 기로 임의로 치환되는 포화된 환형 탄화수소 부분을 의미한다. 적절하게는, 사이클로알킬은 치환되지 않는다. 사이클로알킬의 대표적인 실례에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 다환 사이클로알킬 기에서, 원심 고리 중에서 하나는 방향족, 예를 들면, 1-인다닐, 2-인다닐, 테트라하이드로나프탈렌 등일 수도 있다.
단독으로 또는 다른 기와 공동으로 “사이클로알킬-카르보닐”은 사이클로알킬 치환기를 보유하는 카르보닐 기를 의미하는데, 여기서 사이클로알킬 기는 앞서 정의된 바와 동일하다.
단독으로 또는 다른 기와 공동으로 “사이클로알킬-C1-C5-알킬-카르보닐”은 사이클로알킬 치환기를 보유하는 C1-C5-알킬-카르보닐 기를 의미하는데, 여기서 사이클로알킬 기는 앞서 정의된 바와 동일하다.
단독으로 또는 다른 기와 공동으로 “사이클로알킬-C1-C5-알콕시-카르보닐”은 사이클로알킬 치환기를 보유하는 C1-C5-알콕시-카르보닐 기를 의미하는데, 여기서 사이클로알킬 기는 앞서 정의된 바와 동일하다 .
단독으로 또는 다른 기와 공동으로 “사이클로알킬-카르바모일”은 사이클로알킬-NH-C(=S)- 기를 의미하는데, 여기서 사이클로알킬 기는 앞서 정의된 바와 동일하다.
“헤테로아릴”은 5개 내지 14개, 바람직하게는 5개 내지 10개의 고리 구성원을 보유하는 단환(monocyclic) 헤테로방향족, 또는 쌍환(bicyclic)이나 삼환(tricyclic)(덜 선호됨) 접합 고리(fused-ring) 헤테로방향족 기를 의미하는데, 상기 구성원 중에서 1개 내지 3개, 바람직하게는 1개 내지 2개는 산소, 질소, 황에서 선택되는 헤테로원자이고, 나머지 고리 구성원은 탄소 원자이다. 헤테로아릴은 각각 시아노, 할로겐, 하이드록시, C1-C5-알킬, C2-C5-알케닐, C1-C5-알콕시, C2-C5-알케닐옥시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시, 아미노, 카르복시에서 독립적으로 선택되는 하나이상의 치환기, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다. 헤테로방향족 기의 특정 실례는 피리딜, 피라지닐, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴,1,3,4-트리아지닐, 1,2,3-트리아지닐, 벤조푸릴, [2,3-디하이드로]벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤조트리아졸릴, 이소벤조티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리딜, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴놀리지닐, 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 나프티리디닐, 피리도[3,4-b]피리딜, 피리도[3,2-b]피리딜, 피리도[4,3-b]피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라졸릴, 푸리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 잔테닐 또는 벤조퀴놀릴이다. 선호되는 헤테로아릴 기는 티에닐, 피리딜 또는 푸릴인데, 여기서 이들 기는 각각 시아노, 할로겐, 하이드록시, C1-C5-알킬, C2-C5-알케닐, C1-C5-알콕시, C2-C5-알케닐옥시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시, 아미노, 카르복시에서 독립적으로 선택되는 하나이상의 치환기, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환기를 임의로 보유한다.
단독으로 또는 다른 기와 공동으로 “헤테로아릴-C1-C5-알킬”은 헤테로아릴 치환기를 보유하는 C1-C5-알킬 기를 의미하는데, 여기서 헤테로아릴 기는 앞서 정의된 바와 동일하다.
단독으로 또는 다른 기와 공동으로 “헤테로아릴-카르보닐”은 Het-CO- 기를 의미하는데, 여기서 Het는 앞서 정의된 헤테로아릴 기이다.
단독으로 또는 다른 기와 공동으로 “헤테로아릴-C1-C5-알킬-카르보닐”은 Het-C1-C5-알킬-CO- 기를 의미하는데, 여기서 Het는 앞서 정의된 헤테로아릴 기이다.
단독으로 또는 다른 기와 공동으로 “헤테로아릴-C1-C5-알콕시-카르보닐”은 Het-C1-C5-알콕시-CO- 기를 의미하는데, 여기서 Het는 앞서 정의된 헤테로아릴 기이다.
“할로겐”은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소, 염소, 브롬을 의미한다.
염-형성 기는 염기성 또는 산성 특성을 보유하는 기 또는 라디칼이다. 적어도 하나의 염기성 기 또는 적어도 하나의 염기성 라디칼, 예를 들면, 아미노, 펩티드 결합을 형성하지 않는 2차 아미노 기, 또는 피리딜 라디칼을 보유하는 화합물은 예로써 무기산과 산 첨가염(acid addition salt)을 형성한다. 여러 염기성 기가 존재하는 경우에, 단일- 또는 다중-산 첨가염이 형성될 수 있다.
산성 기, 예를 들면, 카르복시 기 또는 페놀 하이드록시 기를 보유하는 화합물은 암모니아 또는 적절한 유기 아민, 예를 들면, 트리에틸아민 또는 트리-(2-하이드록시에틸)-아민과 같은 3차 모노아민, 또는 N-에틸-피페리딘 또는 N,N'-디메틸피페라진과 같은 헤테로환형 염기와 금속이나 암모늄 염, 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염, 또는 암모늄 염과 같은 알칼리 금속이나 알칼리 토류 금속 염을 형성할 수 있다. 염의 혼합물 역시 가능하다.
산성 기와 염기성 기를 모두 보유하는 화합물은 내부 염(internal salt)을 형성할 수 있다.
분리 또는 정제를 위하여, 중간물질로서 이용되는 화합물의 경우에, 제약학적으로 허용되지 않는 염, 예를 들면, 피크리산염(picrate)을 이용할 수도 있다. 하지만, 제약학적으로 허용되는 비-독성 염만 치료 목적에 이용될 수 있고, 따라서 이들 염이 선호된다.
“제약학적으로 허용되는 염”에는 생존 생물체에 비-독성인 염산 또는 브롬산, 황산, 인산, 구연산, 포름산, 아세트산, 말레산, 주석산, 안식향산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 유기산과 무기산과의 염이 포함된다. 화학식(I) 화합물이 산성인 경우에, 생물 생물체에 비-독성인 알칼리 또는 토류 알칼리 염기, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 등과 같은 무기 염기와의 염이 포함된다.
본 발명의 첫 번째 측면은 화학식(I)의 테트라하이드로피리도인돌 유도체, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 라셈체, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라셈체, 부분입체이성질성 라셈체의 혼합물, 메소 형태(meso form), 이들의 염에서 선택되는 화합물에 관계한다:
Figure 112006064309439-pct00001
R1, R2, R3, R4는 독립적으로 수소, C1-C5-알킬, C1-C5-알콕시, 할로겐, 니트로, 시아노 또는 포르밀이고;
R5는 C0-C5-알킬-카르보닐, C2-C5-알케닐-카르보닐, C1-C5-알콕시-카르보닐, C1-C5-알킬, C1-C5-알킬-카르바모일, 아릴-C1-C5-알킬, 아릴-카르보닐, 아릴-C1-C5-알킬-카르보닐, 아릴-C1-C5-알콕시-카르보닐, 아릴-카르바모일, 아릴-티오카르바모일, 아릴-C1-C5-알킬-카르바모일, 아릴-C1-C5-알킬-티오카르바모일, 사이클로알킬-카르보닐, 사이클로알킬-C1-C5-알킬-카르보닐, 사이클로알킬-C1-C5-알콕시-카르보닐, 사이 클로알킬-카르바모일, 헤테로아릴-C1-C5-알킬, 헤테로아릴-카르보닐, 헤테로아릴-C1-C5-알킬-카르보닐 또는 헤테로아릴-C1-C5-알콕시-카르보닐이고;
여기서, R1, R2, R3, R4가 수소이면, R5는 에톡시-카르보닐 기 또는 tert.-부톡시카르보닐 기가 아니다.
본 발명은 또한,
R1, R2, R3, R4는 독립적으로 수소, C1-C5-알킬, C1-C5-알콕시, 할로겐, 니트로, 시아노 또는 포르밀이고;
R5는 C0-C5-알킬-카르보닐, C2-C5-알케닐-카르보닐, C1-C5-알콕시-카르보닐, C1-C5-알킬, C1-C5-알킬-카르바모일, 아릴-C1-C5-알킬, 아릴-카르보닐, 아릴-C1-C5-알킬-카르보닐, 아릴-C1-C5-알콕시-카르보닐, 아릴-카르바모일, 사이클로알킬-카르보닐, 사이클로알킬-C1-C5-알킬-카르보닐, 사이클로알킬-C1-C5-알콕시-카르보닐, 헤테로아릴-C1-C5-알킬, 헤테로아릴-카르보닐, 헤테로아릴-C1-C5-알킬-카르보닐 또는 헤테로아릴-C1-C5-알콕시-카르보닐이고;
여기서, R1, R2, R3, R4가 수소이면, R5는 에톡시-카르보닐 기 또는 tert.-부톡시카르보닐 기가 아닌 화학식(I) 화합물에 관계한다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은
R1, R2, R3, R4는 독립적으로 수소, C1-C5-알킬, C1-C5-알콕시 또는 할로겐이고;
R5는 C0-C5-알킬-카르보닐, C2-C5-알케닐-카르보닐, C1-C5-알콕시-카르보닐, C1-C5-알킬-카르바모일, 아릴-C1-C5-알킬, 아릴-카르보닐, 아릴-C1-C5-알킬-카르보닐, 아릴-C1-C5-알콕시-카르보닐, 아릴-카르바모일, 아릴-티오카르바모일, 아릴-C1-C5-알킬-카르바모일, 아릴-C1-C5-알킬-티오카르바모일, 사이클로알킬-카르보닐, 사이클로알킬-C1-C5-알킬-카르보닐, 사이클로알킬-카르바모일 또는 헤테로아릴-카르보닐이고;
여기서, R1, R2, R3, R4가 수소이면, R5는 에톡시-카르보닐 기 또는 tert.-부톡시카르보닐 기가 아닌 화학식(I) 화합물에 관계한다.
본 명세서에서 화학식(I) 또는 (II) 화합물에 대한 참조는 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 라셈체, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라셈체, 부분입체이성질성 라셈체의 혼합물, 메소 형태(meso form), 이들의 염[화학식(II) 화합물의 경우에는 제약학적으로 허용되는 화합물에 한정됨] 역시 참조하는 것으로 간주된다.
화학식(I) 화합물의 선호되는 테트라하이드로피리도인돌 유도체는 R1, R2, R3, R4가 수소인 화합물이다.
바람직한 구체예에서, R1, R2, R3, R4는 독립적으로 C1-C5-알킬, C1-C3-알콕시, 할로겐, 니트로, 시아노 또는 포르밀, 특히 C1-C5-알킬, C1-C3-알콕시 또는 할로겐이다.
다른 바람직한 구체예에서, R1, R2, R3, R4에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기는 독립적으로 메틸, 트리플루오르메틸, 메톡시, 플루오르, 클로로 또는 브로모이다.
더욱 바람직한 구체예에서, R2는 C1-C5-알킬, C1-C5-알콕시, 할로겐, 트리플루오르메틸, 특히 C1-C5-알킬, 할로겐, 트리플루오르메틸에서 선택되고, R3은 수소 또는 할로겐, 특히 수소이고; R1과 R4는 수소이다.
가장 바람직한 구체예에서, R2는 메틸, 플루오르, 클로로, 브로모, 트리플루오르메틸에서 선택되고; R3은 수소 또는 클로로, 특히 수소이고; R1과 R4는 수소이다.
특히 바람직한 구체예에서, R5는 2-사이클로헥실-2-페닐-아세틸; 2-나프탈렌-1-일-아세틸; 2-나프탈렌-2-일-아세틸; 3-사이클로펜틸-프로피오닐; 3-페닐-프로 피오닐; 아세틸; 디페닐아세틸; 헥사노일; (E)-부트-2-에노일; 9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐; 벤질옥시카르보닐; 부톡시카르보닐; 3-페닐-프로필; 펜에틸; 페닐아세틸; 에틸카르바모일; 2-브로모-3-메틸-벤조일; 2-브로모-5-메틸-벤조일; 2-메톡시-벤조일; 3,4,5-트리메톡시-벤조일; 3,5-비스-트리플루오르메틸-벤조일; 3,5-디메톡시-벤조일; 3-클로로-벤조일; 4-브로모-벤조일; 4-클로로-벤조일; 4-메톡시-벤조일; 4-tert.-부틸-벤조일; 4-트리플루오르메톡시-벤조일; 4-트리플루오르메틸-벤조일; 벤조일; 페닐카르바모일; 4'-에틸-비페닐-4-카르보닐; 비페닐-2-카르보닐; 비페닐-4-카르보닐; 2-메톡시-나프탈렌-1-카르보닐; 4-메톡시-나프탈렌-1-카르보닐; 2-에톡시-나프탈렌-1-카르보닐; 나프탈렌-1-카르보닐; 사이클로헥산-카르보닐; 사이클로프로판-카르보닐; 피리딘-3-카르보닐; 2-클로로-6-메틸-피리딘-4-카르보닐; 피리딘-4-카르보닐; 푸란-2-카르보닐; 푸란-3-카르보닐; 2-메틸-푸란-3-카르보닐; 3-메틸-푸란-2-카르보닐; 5-브로모-푸란-2-카르보닐; 피라진-2-카르보닐, 벤조[b]티오펜-2-카르보닐; 5-클로로-티오펜-2-카르보닐; 3-메틸-티오펜-2-카르보닐; 5-메틸-티오펜-2-카르보닐; 티오펜-2-카르보닐, 티오펜-3-카르보닐에서 선택된다.
더욱 적절하게는, R5는 페닐-카르보닐 또는 나프틸-카르보닐(특히, 나프탈렌-1-카르보닐)이고, 여기서 페닐 또는 나프틸 부분은 C1-C5-알킬, C1-C5-알콕시, 할로겐에서 선택되는 하나이상, 특히 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다. R5가 치환된 페닐-카르보닐이면, 치환기는 가급적, C1-C5-알킬(특히, 메틸), 할로겐(특 히, 플루오르, 클로로, 브로모)에서 선택된다. R5가 치환된 나프틸-카프보닐이면, 치환기는 가급적, C1-C5-알콕시(특히, 메톡시와 에톡시), 할로겐(특히, 플루오르)에서 선택된다.
선호되는 화합물 군은 R1, R2, R3, R4는 수소이고, R5는 C1-C5-알콕시-카르보닐 기, 아릴-C1-C5-알킬-카르보닐 기, 아릴-카르보닐 기 또는 헤테로아릴-카르보닐 기, 바람직하게는 아릴-카르보닐 기, 더욱 바람직하게는 나프탈렌-1-카르보닐인 화합물이다.
선호되는 다른 화합물 군은 R1, R2, R3, R4는 수소이고, R5는 C1-C5-알콕시-카르보닐 기, 페닐 C1-C5-알킬-카르보닐 기, 나프탈렌-1-카르보닐 기 또는 티오펜-2-카르보닐 기인 화합물이다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은
R1, R2, R3, R4는 독립적으로 수소, C1-C5-알킬, C1-C3-알콕시 또는 할로겐이고;
R5는 C0-C5-알킬-카르보닐; C1-C5-알킬-카르바모일; C1-C5-알콕시-카르보닐; C2-C5-알케닐-카르보닐; C3-C6-사이클로알킬-카르보닐; C3-C6-사이클로알킬-C1-C3-알 킬-카르보닐; C3-C6-사이클로알킬-카르바모일; C3-C6-사이클로알킬-티오카르바모일; 페닐-C1-C3-알킬; 페닐-카르보닐 또는 페닐-C1-C3-알킬-카르보닐(이때, 이들 두 작용기의 페닐 부분은 C1-C4-알킬, C1-C3-알콕시, 할로겐, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시에서 독립적으로 선택되는 치환기에 의해 단일(mono)-, 이중(di)-, 삼중(tri)- 또는 사중(tetra)-치환되거나, C3-C6-사이클로알킬로 단일-치환되거나, 또는 C1-C3-알킬이나 C1-C3-알콕시 기로 치환될 수 있는 페닐 기에 의해 단일-치환된다); 페닐-C1-C3-알콕시-카르보닐; 페닐-카르바모일 또는 페닐-티오카르바모일(이때, 이들 두 작용기는 각각 독립적으로 C1-C5-알킬 및/또는 할로겐으로 임의적으로 단일- 또는 다중-치환된다); 페닐-C1-C3-알킬-카르바모일; 페닐-C1-C3-알킬-티오카르바모일; 비페닐-카르바모일; 나프틸-카르보닐, 나프틸-C1-C3-알킬-카르보닐 또는 나프틸-카르바모일(이때, 이들 세 작용기의 나프틸 부분은 각각 C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, 할로겐에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의적으로 단일- 또는 다중-치환된다); 옥소(oxo)로 임의적으로 치환되는 플루오레닐-카르보닐; 플루오레닐-C1-C3-알콕시-카르보닐; 또는 산소, 질소, 황에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개, 바람직하게는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 보유하는 5원 내지 9원 헤테로아릴-카르보닐 기(이때, 이들 기는 C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, 할로겐, 트리플루오르메틸에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 기로 치환될 수 있다)이고;
여기서, R1, R2, R3, R4가 수소이면, R5는 에톡시-카르보닐 기 또는 tert.-부톡시카르보닐 기가 아닌 화학식(I)의 테트라하이드로피리도인돌 유도체에 관계한다.
또한, 본 발명은
R1, R2, R3, R4는 독립적으로 수소, C1-C5-알킬, C1-C3-알콕시 또는 할로겐이고;
R5는 C0-C5-알킬-카르보닐; C1-C5-알콕시-카르보닐; C2-C5-알케닐-카르보닐; C3-C6-사이클로알킬-카르보닐; C3-C6-사이클로알킬-C1-C3-알킬-카르보닐; C3-C6-사이클로알킬-C1-C3-알콕시-카르보닐; 페닐-카르보닐 또는 페닐-C1-C3-알킬-카르보닐(이때, 이들 작용기의 페닐 부분은 C1-C4-알킬, C1-C3-알콕시, 할로겐, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시에서 독립적으로 선택되는 치환기에 의해 단일(mono)-, 이중(di)- 또는 삼중(tri)-치환되거나, 또는 C1-C3-알킬이나 C1-C3-알콕시 기로 치환될 수 있는 페닐 기에 의해 단일-치환된다); 나프틸-카르보닐; 플루오레닐-C1-C3-알콕시-카르보닐; 또는 산소, 질소, 황에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 보유하는 5원 내지 6원 헤테로아릴-카르보닐 기(이때, 이들 기는 C1-C3-알 킬, C1-C3-알콕시, 할로겐, 트리플루오르메틸에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 기로 치환될 수 있다)이고;
여기서, R1, R2, R3, R4가 수소이면, R5는 에톡시-카르보닐 기 또는 tert.-부톡시카르보닐 기가 아닌 화학식(I) 화합물의 테트라하이드로피리도인돌 유도체에 관계한다.
화학식(I)의 선호되는 화합물의 실례는 아래에서 선택된다:
(2-벤질옥시카르보닐-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산;
(2-부톡시카르보닐-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산;
(2-9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산;
(2-아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산;
(2-페닐아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산;
(2-벤조일-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산;
[2-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
(2-사이클로헥산카르보닐-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산;
[2-(4-메톡시-벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[2-(티오펜-2-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[2-(푸란-2-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
(2-사이클로프로판카르보닐-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산;
[2-(나프탈렌-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[2-(2-메톡시-벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[2-(4-트리플루오르메틸-벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[2-(3,5-비스-트리플루오르메틸-벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[2-(3-사이클로펜틸-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[2-(3-페닐-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[2-(비페닐-4-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[2-(4-tert.-부틸-벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[2-(4-트리플루오르메톡시-벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[2-((E)-부트-2-에노일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[2-(4-클로로-벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[2-(3,5-디메톡시-벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
(2-디페닐아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산;
(2-헥사노일-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산;
[2-(3-클로로-벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[2-(4-브로모-벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[2-(피리딘-3-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]- 아세트산;
(2-벤조일-8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산;
(2-벤조일-7-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산;
(2-벤조일-8-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산;
(2-벤조일-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산;
(2-벤조일-6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산;
[2-(피라진-2-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[2-(2-브로모-3-메틸-벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[2-(4'-에틸-비페닐-4-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[2-(2-브로모-5-메틸-벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[2-(2-클로로-6-메틸-피리딘-4-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4, 3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[2-(비페닐-2-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[2-(5-브로모-푸란-2-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[2-(3-메틸-푸란-2-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[2-(2-메틸-푸란-3-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[2-(벤조[b]티오펜-2-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[2-(5-클로로-티오펜-2-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[2-(푸란-3-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[2-(2-나프탈렌-2-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[2-(티오펜-3-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[2-(2-나프탈렌-1-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5- 일]-아세트산;
rac. [2-(2-사이클로헥실-2-페닐-아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
(2-페닐카르바모일-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산;
(2-에틸카르바모일-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산;
나트륨 (2-펜에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세테이트;
나트륨 [2-(3-페닐-프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세테이트;
[2-(2-에톡시-나프탈렌-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[2-(3-메틸-티오펜-2-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[2-(5-메틸-티오펜-2-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[2-(피리딘-4-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산.
화학식(I)에 따른 특히 선호되는 화합물은 아래에서 선택된다:
[2-(나프탈렌-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[2-(3-클로로-벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[2-(4'-에틸-비페닐-4-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[2-(2-브로모-3-메틸-벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
(2-벤조일-8-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산;
(2-벤조일-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산;
[2-(4-브로모-벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일] 아세트산;
[2-(푸란-2-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일] 아세트산.
더욱 바람직한 다른 구체예에서, 본 발명은 아래에서 선택되는 화학식(I) 화합물에 관계한다:
5-카르복시메틸-7-클로로-1,3,4,5-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
5-카르복시메틸-8-클로로-1,3,4,5-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르 복실산 tert-부틸 에스테르;
5-카르복시메틸-6-클로로-1,3,4,5-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
5-카르복시메틸-7-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
5-카르복시메틸-8-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
8-브로모-5-카르복시메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
5-카르복시메틸-8-플루오르-1,3,4,5-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
[7-클로로-2-(3-클로로-벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[8-클로로-2-(3-클로로-벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[6-클로로-2-(3-클로로-벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[2-(3-클로로-벤조일)-7-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[2-(3-클로로-벤조일)-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5- 일]-아세트산;
[8-브로모-2-(3-클로로-벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[2-(3-클로로-벤조일)-8-플루오르-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[8-클로로-2-(티오펜-2-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[6-클로로-2-(티오펜-2-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[8-브로모-2-(티오펜-2-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[8-플루오르-2-(티오펜-2-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[7-클로로-2-(티오펜-2-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[7-메틸-2-(티오펜-2-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[8-메틸-2-(티오펜-2-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[8-플루오르-2-(2-메톡시-나프탈렌-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피 리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[8-플루오르-2-(4-메톡시-나프탈렌-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[8-클로로-2-(2-메톡시-나프탈렌-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[8-클로로-2-(4-메톡시-나프탈렌-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[2-(2-메톡시-나프탈렌-1-카르보닐)-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[2-(4-메톡시-나프탈렌-1-카르보닐)-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
2-(2-메톡시-나프탈렌-1-카르보닐)-7-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[2-(2-에톡시-나프탈렌-1-카르보닐)-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[2-(2-에톡시-나프탈렌-1-카르보닐)-7-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[2-(4-메톡시-나프탈렌-1-카르보닐)-7-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[2-(2-플루오르-벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]- 아세트산;
[2-(3-플루오르-벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[2-(3,5-디플루오르-벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[2-(3,4,5-트리플루오르-벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[2-(2,3,4,5-테트라플루오르-벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
(2-벤조일-8-플루오르-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산;
(2-벤조일-6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산;
(2-벤조일-8-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산;
(2-벤조일-8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산;
(2-벤조일-7,8-디클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산;
(2-벤조일-8-트리플루오르메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌- 5-일)-아세트산;
(2-벤조일-8-tert-부틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산;
(2-벤조일-7-클로로-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산;
(2-벤조일-7,8-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산;
(2-벤조일-7-플루오르-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산;
[7-클로로-2-(2-나프탈렌-1-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[8-클로로-2-(2-나프탈렌-1-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[7-메틸-2-(2-나프탈렌-1-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[8-브로모-2-(2-나프탈렌-1-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[2-(4'-에틸-비페닐-4-카르보닐)-7-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[8-브로모-2-(4'-에틸-비페닐-4-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[ 4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[2-(4'-에틸-비페닐-4-카르보닐)-8-플루오르-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[6-클로로-2-(4'-에틸-비페닐-4-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[7-클로로-2-(4'-에틸-비페닐-4-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[8-클로로-2-(4'-에틸-비페닐-4-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[2-(4'-에틸-비페닐-4-카르보닐)-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[8-메틸-2-(2-나프탈렌-1-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[6-클로로-2-(2-나프탈렌-1-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[8-클로로-2-(나프탈렌-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[6-클로로-2-(나프탈렌-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[7-메틸-2-(나프탈렌-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인 돌-5-일]-아세트산;
[8-메틸-2-(나프탈렌-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[8-브로모-2-(나프탈렌-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[8-플루오르-2-(나프탈렌-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[8-플루오르-2-(2-나프탈렌-1-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[2-(2-브로모-3-메틸-벤조일)-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[2-(2-브로모-3-메틸-벤조일)-8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[2-(2-브로모-3-메틸-벤조일)-6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[2-(2-브로모-3-메틸-벤조일)-7-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[2-(2-브로모-3-메틸-벤조일)-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[8-브로모-2-(2-브로모-3-메틸-벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3- b]인돌-5-일]-아세트산;
[2-(2-브로모-3-메틸-벤조일)-8-플루오르-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[8-브로모-2-(2-에톡시-나프탈렌-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[2-(2-에톡시-나프탈렌-1-카르보닐)-8-플루오르-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[8-클로로-2-(2-에톡시-나프탈렌-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[2-(4-메톡시-나프탈렌-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[2-(5-브로모-나프탈렌-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[2-(4-메틸-나프탈렌-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[2-(2-메틸-나프탈렌-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[2-(비페닐-3-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[2-(4-플루오르-나프탈렌-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3- b]인돌-5-일]-아세트산;
[2-(2-메톡시-나프탈렌-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
2-(9-옥소-9H-플루오렌-2-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[2-(9H-플루오렌-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[2-(9H-플루오렌-4-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[2-(2,4,6-트리플루오르-벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[2-(4-사이클로헥실-벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[2-(1H-인돌-4-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[2-(2-플루오르-페닐카르바모일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[2-(3-플루오르-페닐카르바모일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[2-(4-플루오르-페닐카르바모일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌 -5-일]-아세트산;
(2-o-톨릴카르바모일-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산;
(2-m-톨릴카르바모일-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산;
(2-p-톨릴카르바모일-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산;
(2-벤질카르바모일-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산;
(2-펜에틸카르바모일-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산;
[2-(나프탈렌-1-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[2-(나프탈렌-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
[2-(비페닐-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
(2-사이클로헥실카르바모일-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산;
[2-(2-클로로-페닐카르바모일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌- 5-일]-아세트산;
[2-(4-플루오르-페닐티오카르바모일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
(2-페닐티오카르바모일-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산;
(2-펜에틸티오카르바모일-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산;
(2-사이클로헥실티오카르바모일-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산;
(2-벤질티오카르바모일-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산;
[2-(2-클로로-페닐티오카르바모일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
(2-p-톨릴티오카르바모일-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산;
(2-m-톨릴티오카르바모일-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산;
(2-o-톨릴티오카르바모일-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산.
본 발명의 다른 목적은 약물로서 이용되는 화합물에 관계하는데, 상기 화합 물은 화학식(II)의 테트라하이드로피리도인돌 유도체, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 라셈체, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라셈체, 부분입체이성질성 라셈체의 혼합물, 메소 형태(meso form), 제약학적으로 허용되는 이들의 염에서 선택된다:
Figure 112006064309439-pct00002
R6, R7, R8, R9는 독립적으로 수소, C1-C5-알킬, C1-C5-알콕시, 할로겐, 니트로, 시아노 또는 포르밀이고;
R10은 C0-C5-알킬-카르보닐, C2-C5-알케닐-카르보닐, C1-C5-알콕시-카르보닐, C1-C5-알킬, C1-C5-알킬-카르바모일, 아릴-C1-C5-알킬, 아릴-카르보닐, 아릴-C1-C5-알킬-카르보닐, 아릴-C1-C5-알콕시-카르보닐, 아릴-카르바모일, 아릴-티오카르바모일, 아릴-C1-C5-알킬-카르바모일, 아릴-C1-C5-알킬-티오카르바모일, 사이클로알킬-카르보닐, 사이클로알킬-C1-C5-알킬-카르보닐, 사이클로알킬-C1-C5-알콕시-카르보닐, 사이 클로알킬-카르바모일, 헤테로아릴-C1-C5-알킬, 헤테로아릴-카르보닐, 헤테로아릴-C1-C5-알킬-카르보닐 또는 헤테로아릴-C1-C5-알콕시-카르보닐이다.
본 발명은 또한, 약물로서 유용한 화학식(II) 화합물에 관계하는데,
R6, R7, R8, R9는 독립적으로 수소, C1-C5-알킬, C1-C5-알콕시, 할로겐, 니트로, 시아노 또는 포르밀이고;
R10은 C0-C5-알킬-카르보닐, C2-C5-알케닐-카르보닐, C1-C5-알콕시-카르보닐, C1-C5-알킬, C1-C5-알킬-카르바모일, 아릴-C1-C5-알킬, 아릴-카르보닐, 아릴-C1-C5-알킬-카르보닐, 아릴-C1-C5-알콕시-카르보닐, 아릴-카르바모일, 사이클로알킬-카르보닐, 사이클로알킬-C1-C5-알킬-카르보닐, 사이클로알킬-C1-C5-알콕시-카르보닐, 헤테로아릴-C1-C5-알킬, 헤테로아릴-카르보닐, 헤테로아릴-C1-C5-알킬-카르보닐 또는 헤테로아릴-C1-C5-알콕시-카르보닐이다.
본 발명은 또한, 화학식(II)의 적어도 한가지 테트라하이드로피리도인돌 유도체, 또는 제약학적으로 허용되는 이의 염 및 불활성 담체 물질 및/또는 어쥬번트를 함유하는 제약학적 조성물에 관계한다.
화학식(I) 화합물에서 기술된 바람직한 구체예는 본 발명의 화합물의 제약학적 용도, 예를 들면, 특히 앞서 언급된 질환의 치료를 위한 약물로서 용도 및 제약학적 조성물에서 용도에도 선호된다.
화학식(II)의 적어도 한가지 테트라하이드로피리도인돌 유도체를 함유하는 제약학적 조성물은 만성과 급성 알레르기/면역 질환, 예를 들면, 알레르기 천식, 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 피부염, 염증성 장 질환, 류머티스 관절염, 알레르기성 신염, 결막염, 아토피성 피부염, 기관지 천식, 음식 알레르기, 전신성 비만 세포 질환, 아나필락시스 쇼크, 두드러기, 습진, 가려움, 염증, 허혈-재관류 손상, 대뇌혈관 장애(cerebrovascular disorder), 늑막염(pleuritis), 궤양성 대장염; 호산구-관련된 질환, 예를 들면, 처크 스트라우스 증후군(Churg-Strauss syndrome)과 정맥동염(sinusitis); 호염기구-관련된 질환, 예를 들면, 호염기성 백혈병과 호염기성 백혈구 증가증에서 선택되는 질환의 예방 또는 치료에 특히 유효하다.
본 발명의 또 다른 목적은 CRTH2에 의해 매개되는 질병 상태(disease state)의 치료 또는 예방을 위한 방법인데, 상기 방법은 화학식(II)에 따른 테트라하이드로피리도인돌 유도체의 제약학적 효과량을 환자에 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 상기 양은 1 ㎎ 내지 1000 ㎎/day, 바람직하게는 2 ㎎ 내지 500 ㎎/day, 더욱 바람직하게는 5 ㎎ 내지 200 ㎎/day이다.
더 나아가, 본 발명은 화학식(II)에 따른 적어도 한가지 테트라하이드로피리도인돌 유도체를 함유하는 제약학적 조성물의 제조 공정에 관계하는데, 상기 공정은 당분야에 공지된 방식으로, 화학식(II)에 따른 한가지이상의 활성 성분과 불활성 담체 물질 및/또는 어쥬번트를 혼합하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한, 앞서 언급된 질환의 예방 또는 치료를 위한 약물의 제조에 서 화학식(II)에 따른 테트라하이드로피리도인돌 유도체의 용도에 관계한다.
이들 제약학적 조성물은 장내, 예를 들면, 경구(정제, 코팅된 정제, 당의정, 경성과 연성 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액); 비강(예, 비강 스프레이) 직장(가령, 좌약 형태); 또는 피부로 투여될 수 있다. 하지만, 이들 화합물은 비경구, 예를 들면, 근육내 또는 정맥내(가령, 주사 용액 형태) 투여될 수도 있다.
화학식(II)의 적어도 한가지 화합물을 함유하는 제약학적 조성물은 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경성 젤라틴 캡슐의 생산을 위하여 제약학적으로 불활성 무기 또는 유기 담체 물질 및/또는 어쥬번트로 가공될 수 있다. 락토오스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이 예로써, 정제, 당의정, 경성 젤라틴 캡슐에 대한 담체 물질 또는 어쥬번트로서 이용될 수 있다. 연성 젤라틴 캡슐에 적합한 담체 물질 또는 어쥬번트는 예로써, 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 물질, 액체 폴리올 등이다.
용액과 시럽의 생산에 적합한 담체 물질 또는 어쥬번트는 예로써, 물, 폴리올, 사카로즈, 전화당(invert sugar), 글루코오스 등이다. 주사 용액에 적합한 담체 물질 또는 어쥬번트는 예로써, 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌약에 적합한 담체 물질 또는 어쥬번트는 자연이나 수소처리된 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
경구 투여되거나 주입되는 조성물에서 상기한 성분은 단지 전형일 뿐이다. 추기의 물질 및 가공 기술 등은 Remington’s Pharmaceutical Sciences, 20th Edition, 2001, Marck Publishing Company, Easton, Pennsylvania에서 기술한다.
본 발명에 따른 이들 제약학적 조성물은 서방 형태(sustained release form)로, 또는 서방 약물 전달 시스템(sustained release drug delivery system)을 이용함으로써 투여될 수도 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 화학식(I)에 따른 테트라하이드로피리도인돌 유도체를 제조하는 공정이다. 본 발명의 화학식(I) 화합물은 아래 반응식에 개설된 전체적인 반응 순서에 따라 제조되는데, 여기서 R1, R2, R3, R4, R5는 화학식(I)에서 앞서 정의된 바와 동일하다. 수득된 화합물은 당분야에 공지된 방식으로, 제약학적으로 허용되는 염으로 전환될 수도 있다.
본 발명의 화합물은 공지된 방법의 적용이나 개조로 제조될 수 있는데, 이들 방법은 본 명세서에서 이용되거나, 또는 기존 문헌, 예를 들면, Larock R. C. in "Comprehensive organic transformations: a guide to functional group preparations", VCH publishers, (1999)에 의해 기술된 방법이다.
본 명세서에 기술된 반응에서, 최종 산물에서 요구되는 반응성 기능기, 예를 들면, 하이드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시 기는 이들 기능기가 반응에 참여하지 않도록 보호하는 것이 필요할 수도 있다. 표준 과정에 따라 통상적인 보호기가 이용될 수 있다(참조: Greene T. W. and Wuts P. G. M. in "Protective groups in organic synthesis" Wiley-Interscience (1999)).
일반적으로, 화학식(I)의 테트라하이드로피리도인돌 유도체는 당업자에게 공 지된 조건(가령, M. H. Block et al., J. Med. Chem. (2002), 45, 3509-3523)을 이용하여, Fischer 인돌 합성 과정에서 화학식 1의 페닐하이드라진과 화학식 2의 4-피페리돈 모노하이드레이트 하이드로클로라이드를 응축함으로써 반응식 1과 2에 도시된 바와 같이 제조된다. 화학식 3에서 질소 원자는 화학식 4의 화합물을 산출하는 표준 조건하에, 보호기(PG), 예를 들면, 알콕시카르보닐, 바람직하게는 tert.-부톡시카르보닐, 또는 벤질옥시카르보닐로 보호된다. 이후, 화학식 4 화합물은 적절한 용제, 예를 들면, 아세톤, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산에서 염기, 예를 들면, 탄산세슘(caesium carbonate), 수소화나트륨(sodium hydride), 칼륨 tert.-부탄올레이트(potassium tert.-butanolate) 등의 존재하에 화학식 L-CH2CO2R 화합물(R은 알킬 기, 바람직하게는 에틸 또는 tert.-부틸이고 L은 이탈기(leaving group)이다)과 반응하여 화학식 5 화합물을 산출한다. 적절한 L은 할로, 특히, 브로모 또는 클로로; 메실옥시(mesyloxy) 또는 토실옥시(tosyloxy)와 같은 이탈기이다. 적절하게는, 화학식 L-CH2CO2R 화합물은 에틸 브로모-아세테이트이다. 표준 조건하에 탈보호(deprotection)는 화학식 6의 중간물질을 산출한다.
Figure 112006064309439-pct00003
Figure 112006064309439-pct00004
반응식 2에 예시된 바와 같이, 화학식 6의 중간물질은 단계 a)에서 화학식 L-R5의 시약과 반응하는데, 여기서 R5는 상기 화학식(I)에서 정의된 바와 동일하고, L은 이탈기, 예를 들면, 하이드록시, 또는 할로, 특히 클로로 또는 브로모이다. 화학식 L-R5의 R5 전이 시약(transferring reagent)은 클로로포름산염(방법 A); 또는 아실 할라이드(acyl halide), 바람직하게는 산성 염화물(acid chloride), 또는 브롬화물(bromide)(방법 B)이거나; 당업자에게 공지된 조건하에 할로겐화 시약, 바람직하게는 옥살릴 염화물(oxalyl chloride) 또는 인 산염화물(phosphorous oxychloride)(방법 C)과 함께 상응하는 산으로부터 in situ 산출되거나; 또는 적절한 용제, 예를 들면, 디클로로-메탄, 테트라하이드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아마이드에서 염기, 예를 들면, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-에틸-모르폴린, N-메틸피페리딘 또는 피리딘의 존재하에 R5를 전이하여 화학식 7 화합물을 산출하는 아실 무수물(acyl anhydride)이다.
다른 측면에서, 상기한 염기에서 결합제(coupling reagent)(방법 D), 예를 들면, 1,3-디사이클로헥실카르보디이미드, 디이소프로필카르보디이미드, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오르포스페이트 등의 존재하에 카르복실산을 이용하여 화학식 7의 아마이드를 산출한다.
또 다른 측면에서, 염기의 존재하에 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트(방법 E), 또는 알킬할라이드(방법 F)를 이용하여 화학식 7 화합물을 형성한다.
반응식 2, 단계 b)에 개설된 일상적인 절차를 이용하여, 예를 들면, 수성 수 산화나트륨 또는 트리플루오르아세트산과 함께 교반하여 화학식 7에서 에스테르 기 R의 가수분해를 수행함으로써 화학식(I) 화합물을 산출할 수 있다.
대안으로, 화학식(I)의 테트라하이드로피리도인돌은 반응식 3에 개설된 3가지 연속 단계에서, 방법 A 내지 F에 기술된 조건을 이용하여 화학식 8 화합물을 산출하는 화학식 L-R5의 상기한 시약에 의한 치환 반응에서 처음 반응하는 화학식 3의 Fischer 인돌 산물을 출발 물질로 하여 합성할 수 있다. 인돌 질소(indole nitrogen)의 후속 알킬화는 화학식 4 화합물의 알킬화를 위한 반응식 1에 기술된 조건하에 상기한 화학식 L-CH2CO2R 화합물(R과 L은 앞서 정의된 바와 같다)로 수행하여 화학식 7의 전구물질을 산출할 수 있다. 반응식 2, 단계 b)에 개설된 바와 같은 표준 조건하에 최종 탈보호는 화학식(I) 화합물을 산출한다.
Figure 112006064309439-pct00005
본 발명은 아래의 실시예에 의해 더욱 상술되는데, 이들 실시예는 본 발명의 범위를 한정하지 않는다.
실험 섹션:
약어:
AcOH 아세트산
BSA 소 혈청 알부민
calcd 산정됨
CH2Cl2 디클로로메탄
DIEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMF 디메틸포름아마이드
DMSO 디메틸설폭사이드
EDTA 에틸렌디아민 테트라아세트산
Et3N 트리에틸아민
ETOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
Ex. 실시예
FLIPR 형광 영상 플레이트 판독기(Fluorescent Imaging Plate Reader)
g gram
h hour
H2O 물
HCl 염산
HBSS Hank 균형 염 용액(Hank’s Balanced Salt Solution)
HEPES 4-(2-하이드록시에틸)-피페라진-1-에탄설폰산
HPLC 고 성능 액체 크로마토그래피
k kilo
K2CO3 탄산칼륨
KHSO4 수소 황산칼륨
l liter
LC 액체 크로마토그래피
LDA 리튬 디-이소프로필 아마이드
MeOH 메탄올
MgCl2 염화마그네슘
MgSO4 황산마그네슘
μ micro
m milli
M molar
Me 메틸
MeOH 메탄올
min minutes
mol mole
ESI-MS 전자분무 이온화 질량 분석법(Electrospray Ionization Mass Spectroscopy)
N 용액의 규정도(Normality of solution)
NaHCO3 수소탄산나트륨
NaN3 아지화나트륨(sodium azide)
Na2CO3 탄산나트륨
NaCl 염화나트륨
NaOH 수산화나트륨
Na2SO4 황산나트륨
NH4OH 암모늄 아세테이트
PyBOP 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄-헥사플루오르포스페이트
PBS 인산염 완충액
PGD2 프로스타글란딘 D2
PMSF 페닐 메틸설포닐 불화물
POCl3 인 산염화물
tR 머무름 시간(retention time)
sat. 포화
THF 테트라하이드로푸란
Tris 트리스-(하이드록시메틸)아미노메탄 완충액
화학 반응
전반적인 진술:
온도는 섭씨(℃)는 제시된다. 달리 명시하지 않는 경우에, 반응은 실온(rt)에서 진행된다.
혼합물에서, 액체 형태에서 용제 또는 용리액 또는 반응 혼합물의 비율은 달리 명시하지 않는 경우에, 부피 비율(v/v)로 제시된다.
실시예에서 이용되는 분석 HPLC 조건은 아래와 같다:
- LC-1: XterraTM MS C18 칼럼(50 x 2.1 mm, 5㎛, Waters)에서 분석 HPLC: 6분간 5%에서부터 95% B까지 물/0.06% 포름산(LC-1)과 아세토니트릴/0.06% 포름산(B)의 선형 구배; 유속 0.25 ㎖/min, 215 nm에서 탐지.
- LC-2: GromSil MS C18 칼럼(50 x 2.1 mm, 5㎛, Waters)에서 분석 HPLC: 6분간 5%에서부터 95% B까지 물/0.06% 포름산(LC-1)과 아세토니트릴/0.06% 포름산(B)의 선형 구배; 유속 0.25 ㎖/min, 215 nm에서 탐지.
- LC-3: Waters XterraTM MS C18 칼럼(4.6 x 50 mm, 5 mm)에서 분석 HPLC: 1분간 5%에서부터 95% B까지 물/0.06% 포름산(A)과 아세토니트릴/0.06% 포름산(B)의 선형 구배; 유속 3 ㎖/min.
- LC-4: Zorbax SB-AQ 칼럼(4.6 x 50 mm, 5 mm)에서 분석 HPLC: 1분간 5%에서부터 95% B까지 물/0.06% 포름산(A)과 아세토니트릴/0.06% 포름산(B)의 선형 구배; 유속 3 ㎖/min.
- LC-5: Zorbax SB-AQ 칼럼(50 x 4.6 mm, 5 mm, 이중구동 펌프 Dionex P580, Photodiode Array Detector Dionex PDA-100, 질량 분광계 Finnigan AQA가 구비된 Agilent 1100)에서 분석 HPLC: 1분간 5%에서부터 95% B까지 물/0.04% TFA(A)와 아세토니트릴(B)의 선형 구배; 유속 4.5 ㎖/min, 210, 220, 230, 254, 280 nm에서 탐지.
- LC-6: Waters XterraTM MS C18 칼럼(2.1 x 50 mm, 5)에서 분석 HPLC: 2분간 5%에서부터 95% B까지 물/0.06% 포름산(A)과 아세토니트릴/0.06% 포름산(B)의 선형 구배; 유속 0.75 ㎖/min.
1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3- b ]인돌(화학식 6의 중간물질)의 제조:
중간물질 1: 에틸 (1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3- b ]인돌-5-일)-아세테이트 하이드로클로라이드
에틸 아세테이트(80 ㎖)에 녹인 에틸 (2-tert.-부톡시카르보닐-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세테이트(8.45 g, 23.6 mmol) 용액은 에틸 아세테이트(39.3 ㎖)에 녹인 3M HCl로 처리한다. 실온에서 3시간동안 교반한 이후, 진공에서 용제를 제거하고, 잔류물은 톨루엔으로 2회 공비하였다. 정제되지 않은 산물은 디에틸 에테르에 부유시키고 여과하며 디에틸 에테르로 세척하고 건조시킨다. 최종적으로, 순수한 표제 화합물을 베이지색 고체(5.49 g)로서 수득한다(79% 수율). tR(LC-2) 1.41 min; ESI-MS(양이온): m/z 259.33 [M+H]+(C15H18N2O2에 대하여 calcd 258.32).
1a) 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 하이드로클로라이드:
4-피페리돈 모노하이드레이트 하이드로클로라이드(10 g, 65.1 mmol)와 페닐하이드라진 하이드로클로라이드(9.4 g, 65.1 mmol)는 에탄올(200 ㎖)에 부유시키고 하룻밤동안 환류에서 교반한다. 생성된 고체는 여과하고 디에틸 에테르로 세척하여 순수한 부제 화합물(11.9 g)을 수득한다(88% 수율). tR(LC-2) 0.89; ESI-MS(양이온): m/z 173.34 [M+H]+(C11H12N2에 대하여 calcd 172.23).
1b) 2-tert.-부톡시카르보닐-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌:
건성 디클로로메탄(100 ㎖)에 녹인 디-tert.-부틸-중탄산염(7.3 ㎖, 35.2 mmol) 용액은 건성 디클로로메탄(200 ㎖)에 녹인 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 하이드로클로라이드(7.0g, 33.5 mmol)와 DIEA(20 ㎖, 117 mmol)의 혼합물에 첨가한다. 실온에서 2시간동안 교반한 이후, 물(100 ㎖)과 2N 수성 KHSO4 용액(60 ㎖)을 첨가한다. 유기층은 분리하고 물과 염수로 연속으로 세척하며 Mg2SO4에서 건조시키고 여과하며 증발시켜 정제되지 않은 부제 화합물을 황색 오일로 산 출하는데, 상기 오일은 방치하면 고체화되고 추가 정제없이 다음 단계에 이용된다. tR(LC-2) 2.31 min; ESI-MS(양이온): m/z 295.37 [M+Na]+(C16H20N2O2에 대하여 calcd 272.34).
1c) 에틸 (2-tert.-부톡시카르보닐-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세테이트:
건성 아세톤에 녹인 정제되지 않은 2-tert.-부톡시카르보닐-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌(33.5 mmol)과 탄산세슘(25.1 g, 77.1 mmol)의 교반된 현탁액에 에틸 브로모아세테이트(5.6 ㎖, 50.3 mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반하고, 이후 Celite의 소형 충전물(small plug)에서 여과한다. 여과액은 감압하에 농축하고, 잔류물은 실리칼 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/ EtOAc 5:1)로 정제하여 순수한 부제 화합물을 황색 오일(8.45 g)로 수득한다(70% 수율)(2단계). tR(LC-2) 2.46 min; ESI-MS(양이온): m/z 381.54 [M+Na]+(C20H26N2O4에 대하여 calcd 358.43).
중간물질 2: 에틸 (8-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세테이트 하이드로클로라이드
상기 표제 화합물은 단계 1a)에서 페닐하이드라진을 4-브로모페닐하이드라진으로 치환함으로써 중간물질 1에서와 유사한 절차를 이용하여 제조한다.
중간물질 3: 에틸 (8-메틸-1,2,3,4 -테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5- 일)-아세테이트 하이드로클로라이드
상기 표제 화합물은 단계 1a)에서 페닐하이드라진을 4-메틸페닐하이드라진으로 치환함으로써 중간물질 1에서와 유사한 절차를 이용하여 제조한다.
중간물질 4: 에틸 (7-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세테이트 하이드로클로라이드
상기 표제 화합물은 단계 1a)에서 페닐하이드라진을 3-메틸페닐하이드라진으로 치환함으로써 중간물질 1에서와 유사한 절차를 이용하여 제조한다.
중간물질 5: 에틸 (7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세테이트 하이드로클로라이드
상기 표제 화합물은 단계 1a)에서 페닐하이드라진을 3-클로로페닐하이드라진으로 치환함으로써 중간물질 1에서와 유사한 절차를 이용하여 제조한다.
중간물질 6: 에틸 (8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세테이트 하이드로클로라이드
상기 표제 화합물은 단계 1a)에서 페닐하이드라진을 4-클로로페닐하이드라진으로 치환함으로써 중간물질 1에서와 유사한 절차를 이용하여 제조한다.
중간물질 7: 에틸 (6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세테이트 하이드로클로라이드
상기 표제 화합물은 단계 1a)에서 페닐하이드라진을 2-클로로페닐하이드라진으로 치환함으로써 중간물질 1에서와 유사한 절차를 이용하여 제조한다.
중간물질 8: 에틸 (8-플루오르-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌- 5-일)-아세테이트 하이드로클로라이드
상기 표제 화합물은 단계 1a)에서 페닐하이드라진을 4-플루오르페닐하이드라진으로 치환함으로써 중간물질 1에서와 유사한 절차를 이용하여 제조한다.
중간물질 9: 에틸 (6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세테이트 하이드로클로라이드
상기 표제 화합물은 단계 1a)에서 페닐하이드라진을 2-메틸페닐하이드라진으로 치환함으로써 중간물질 1에서와 유사한 절차를 이용하여 제조한다.
중간물질 10: 에틸 (7-플루오르-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세테이트 하이드로클로라이드
상기 표제 화합물은 단계 1a)에서 페닐하이드라진을 3-플루오르페닐하이드라진으로 치환함으로써 중간물질 1에서와 유사한 절차를 이용하여 제조한다.
중간물질 11: 에틸 (7,8-디클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세테이트 하이드로클로라이드
상기 표제 화합물은 단계 1a)에서 페닐하이드라진을 3,4-디클로로페닐하이드라진으로 치환함으로써 중간물질 1에서와 유사한 절차를 이용하여 제조한다.
중간물질 12: 에틸 (8-트리플루오르메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세테이트 하이드로클로라이드
상기 표제 화합물은 단계 1a)에서 페닐하이드라진을 4-트리플루오르메틸하이드라진으로 치환함으로써 중간물질 1에서와 유사한 절차를 이용하여 제조한다.
중간물질 13: 에틸 (8-tert-부틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌 -5-일)-아세테이트 하이드로클로라이드
상기 표제 화합물은 단계 1a)에서 페닐하이드라진을 4-tert-부틸하이드라진으로 치환함으로써 중간물질 1에서와 유사한 절차를 이용하여 제조한다.
중간물질 14: 에틸 (7-클로로-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세테이트 하이드로클로라이드
상기 표제 화합물은 단계 1a)에서 페닐하이드라진을 3-클로로-4-메틸하이드라진으로 치환함으로써 중간물질 1에서와 유사한 절차를 이용하여 제조한다.
중간물질 15: 에틸 (7,8-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세테이트 하이드로클로라이드
상기 표제 화합물은 단계 1a)에서 페닐하이드라진을 3,4-디메틸하이드라진으로 치환함으로써 중간물질 1에서와 유사한 절차를 이용하여 제조한다.
중간물질 16: 에틸 (8-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세테이트 하이드로클로라이드
상기 표제 화합물은 단계 1a)에서 페닐하이드라진을 4-이소프로필하이드라진으로 치환함으로써 중간물질 1에서와 유사한 절차를 이용하여 제조한다.
중간물질 17: 에틸 (3-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세테이트 하이드로클로라이드
상기 표제 화합물은 단계 1a)에서 페닐하이드라진을 3-클로로-4-메틸하이드라진으로 치환함으로써 중간물질 1에서와 유사한 절차를 이용하여 제조한다.
실시예 1: (2-tert.-부톡시카르보닐-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3- b ] 인돌-5-일)-아세트산
THF(0.6 ㎖)에 녹인 에틸 (2-tert.-부톡시카르보닐-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세테이트(15 ㎎, 0.039 mmol)의 교반 용액은 실온에서 15분간 0.2 N 수성 NaOH(0.29 ㎖, 0.058 mmol)로 처리한다. 반응 혼합물은 물(2 ㎖)로 희석하고 디에틸 에테르(2 ㎖)로 세척하며, 이후 conc. HCl(58 ㎕)로 중화시키고 디클로로메탄으로 추출한다. 용제를 증발시키고, 정제되지 않은 산물은 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 순수한 화합물을 황색 고체로서 수득한다: tR(LC-1) 2.16 min; ESI-MS(양이온): m/z 353.32 [M+Na]+(C18H22N2O4에 대하여 calcd 330.38).
실시예 2: (2-벤질옥시카르보닐-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3- b ]인돌-5-일)-아세트산(방법 A)
디클로로메탄(1 ㎖)에 녹인 중간물질 1(29.5 ㎎, 0.10 mmol)과 DIEA(51 ㎕, 0.30 mmol)의 교반 용액에 벤질 클로로포름산염(16 ㎕, 0.11 mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물은 실온에서 1시간동안 교반하고 1N 수성 HCl(2 ㎖)을 첨가한다. 수층은 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 모아진 유기층은 물, 포화된 NaHCO3 용액으로 세척하고, 이후 건조 농축시켜 정제되지 않은 에틸 (2-벤질옥시카르보닐-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세테이트를 수득한다: tR(LC-1) 2.52 min; ESI-MS(양이온): m/z 393.19 [M]+(C23H24N2O4에 대하여 calcd 392.45).
상기 표제 화합물은 실시예 1에서와 유사하게 상기 비정제물의 가수분해를 위한 조건을 이용하여 수득한다: tR(LC-1) 2.22 min; ESI-MS(양이온): m/z 387.14 [M+Na]+(C21H20N2O4에 대하여 calcd 364.40).
아래의 표 1의 실시예 3-5는 벤질 클로로포름산염을 적절한 클로로포름산염으로 치환함으로써 실시예 2에 기술된 바와 유사한 절차를 이용하여 제조한다.
Ex. 명칭 분자식 분자량 t R [min] (방법) MS 데이터 m/z [M+H] +
3 (2-부톡시카르보닐-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산 C18H22N2O4 330.38 2.22 (LC-1) 331.22
4 (2-에톡시카르보닐-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산 C16H18N2O4 302.33 1.95 (LC-1) 303.33
5 (2-9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산 C28H24N2O4 452.51 2.46 (LC-1) 453.21
실시예 6: [2-(나프탈렌-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3- b ]인돌-5-일]-아세트산(방법 B)
단계 a): 디클로로메탄(0.5 ㎖)에 녹인 중간물질 1(에틸 (1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세테이트 하이드로클로라이드, 25.0 ㎎, 0.085 mmol)과 DIEA(73 ㎕, 0.425 mmol)의 교반 용액에 염화나프토일(naphthoyl chloride)(15 ㎎, 0.11 mmol)을 첨가한다. 생성된 황색 용액은 실온에서 1시간동안 교반하고, 이후 포화된 수성 NaHCO3 용액(2 ㎖)을 첨가하여 급랭시킨다. 유기층은 분리하고 물(2㎖)로 세척한다. 용제의 제거이후, 정제되지 않은 에틸 (2-벤조일-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3b]인돌-5-일)-아세테이트를 순수한 황색 유리질 고체로서 수득한다: tR(LC-2) 2.20 min; ESI-MS(양이온): m/z 386.31 [M+Na]+(C22H22N2O3에 대하여 calcd 362.42).
단계 b): THF(0.5 ㎖)에 녹인 정제되지 않은 에틸 (2-벤조일-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세테이트(0.085 mmol) 용액은 실온에서 15분간 0.2 N 수성 NaOH 용액(0.64 ㎖)으로 처리한다. 이후, 황색 반응 혼합물은 물(2 ㎖)로 희석하고 디에틸 에테르(2 ㎖)로 세척하며 conc. HCl로 pH 1로 산성화시키고 디클로로메탄으로 추출한다. 모아진 유기상은 물로 세척하고 Na2SO4에서 건조시키며 여과하고 용제를 증발시킨다. 정제되지 않은 산물은 디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜 순수한 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다: tR(LC-1) 2.95 min; ESI-MS(양이온): m/z 335.17 [M+H]+(C20H18N2O3에 대하여 calcd 334.37).
아래 표 2의 실시예 7-31은 염화나프토일을 적절한 산성 염화물(acid chloride)로 치환함으로써 실시예 6에서 기술된 바와 유사한 절차를 이용하여 제조한다.
Figure 112006064309439-pct00006
Figure 112006064309439-pct00007
실시예 32: (2-벤조일-8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3- b ]-5-일)-아세트산
상기 표제 화합물은 실시예 1에서와 유사하게 에틸 (8-메톡시-2-페닐카르바모일-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세테이트의 가수분해를 위한 조건을 이용하여 수득한다: tR(LC-1) 1.92; ESI-MS(양이온): m/z 364.23 [M]+(C21H20N2O4에 대하여 calcd 364.39 ).
32a) 8-메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[4,3-b]인돌
에탄올(17 ㎖)에 녹인 4-피페리돈 모노하이드레이트 하이드로클로라이드(1.0 g, 6.5 mmol)와 4-메톡시페닐하이드라진 하이드로클로라이드(1.14 g, 6.5 mmol)의 현탁액은 하룻밤동안 환류에서 교반한다. 생성된 고체는 여과하고 디에틸 에테르로세척하여 정제되지 않은 부제 화합물을 산출하는데, 상기 화합물은 추가 정제없이 이용된다: tR(LC-1) 0.38; ESI-MS(양이온): m/z 203.19 [M+H]+(C12H14N2O에 대하여 calcd 202.25).
32b) 8-메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실산 페닐아마이드
상기 부제 화합물은 중간물질 1을 8-메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[4,3-b]인돌로 치환함으로써 실시예 6에 기술된 바와 같이 방법 B를 이용하여 제조한다: tR(LC-1) 2.03; ESI-MS(양이온): m/z 307.21[M+H]+(C19H18N2O2에 대하여 calcd 306.36).
32c) 에틸 (8-메톡시-2-페닐카르바모일-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세테이트
상기 부제 화합물은 2-tert.-부톡시카르보닐-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌을 8-메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실산 페닐아마이드로 치환함으로써 중간물질 1의 합성에서 기술된 절차에서 단계 1c)에 따라 제조한다: tR(LC-1) 2.21 min; ESI-MS(양이온): m/z 393.32 [M+H]+(C23H24N2O4에 대하여 calcd 392.17).
아래 표 3의 실시예 33-36은 4-메톡시페닐하이드라진을 적절한 페닐하이드라진으로 치환함으로써 실시예 32에 기술된 바와 유사한 절차를 이용하여 제조한다.
Ex. 명칭 분자식 분자량 t R [min] (방법) MS 데이터 m/z [M+H] +
33 (2-벤조일-7-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산 C21H20N2O3 348.40 2.03 (LC-1) 349.24
34 (2-벤조일-8-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산 C20H17BrN2O3 413.26 2.11 (LC-1) 413.13
35 (2-벤조일-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산 C21H20N2O3 348.40 2.05 (LC-1) 349.18
36 (2-벤조일-6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산 C21H20N2O3 348.40 2.01 (LC-1) 349.24
실시예 37: [2-(2-사이클로헥실-2-페닐-아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3- b ]인돌-5-일]-아세트산(방법 C)
단계 a): 디클로로메탄 (1 ㎖)에 녹인 중간물질 1(25 ㎎, 0.085 mmol), 사이클로헥실-페닐아세트산(27.7 ㎎, 0.127 mmol), DIEA(73 ㎕, 0.424 mmol)의 교반 용액에 POCl3(9 ㎕, 0.093 mmol)을 첨가한다. 생성된 황색 반응 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반하고, 이후 포화된 수성 NaHCO3 용액(2 ㎖)을 첨가한다. 유기층은 분리하고 물(2 ㎖)로 세척한다. 용제를 증발시켜 비정제물을 얻고, 이는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/ EtOAc 3:1)로 정제하여 에틸 [2-(2-사이클로헥실-2-페닐-아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세테이트를 백색 고체(29 ㎎)로서 산출한다(74% 수율): tR(LC-2) 2.74 min; ESI-MS(양이온): m/z 459.25 [M+H]+(C29H34N2O3에 대하여 calcd 458.59).
단계 b): 상기 표제 화합물은 실시예 1에서와 유사하게 상기 에스테르의 가수분해를 위한 조건을 이용하여 수득한다: tR(LC-2) 2.47 min; ESI-MS(양이온): m/z 431.22 [M+H]+(C27H30N2O3에 대하여 calcd 430.55).
아래 표 4의 실시예 38-52는 사이클로헥실페닐아세트산을 적절한 산으로 치환함으로써 실시예 37에 기술된 바와 유사한 절차를 이용하여 제조한다.
Ex . 명칭 분자식 분자량 t R [min] (방법) MS 데이터 m/z [M+H] +
38 [2-(피라진-2-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산 C18H16N4O3 336.35 1.80 (LC-1) 337.14
39 [2-(4'-에틸-비페닐-4-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산 C28H26N2O3 438.53 2.50 (LC-1) 439.18
40 [2-(2-브로모-3-메틸-벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산 C21H19N2O3Br 427.30 2.15 (LC-1) 429.05
41 [2-(2-브로모-5-메틸-벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산 C21H19N2O3Br 427.30 2.17 (LC-1) 429.05
42 [2-(2-클로로-6-메틸-피리딘-4-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산 C20H18N3O3Cl 383.83 2.00 (LC-1) 384.08
43 [2-(비페닐-2-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산 C26H22N2O3 410.47 2.23 (LC-1) 411.15
44 [2-(5-브로모-푸란-2-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산 C18H15N2O4Br 403.23 2.10 (LC-1) 403.00
45 [2-(3-메틸-푸란-2-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산 C19H18N2O4 338.36 2.01 (LC-1) 339.12
46 [2-(2-메틸-푸란-3-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산 C19H18N2O4 338.36 1.97 (LC-1) 339.18
47 [2-(벤조[b]티오펜-2-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산 C22H18N2O3S 390.46 2.23 (LC-1) 391.09
48 [2-(5-클로로-티오펜-2-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산 C18H15N2O3ClS 374.85 2.20 (LC-1) 375.04
49 [2-(푸란-3-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산 C18H16N2O4 324.34 1.89 (LC-1) 325.17
50 [2-(2-나프탈렌-2-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산 C25H22N2O3 398.46 2.23 (LC-1) 399.18
51 [2-(티오펜-3-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산 C18H16N2O3S 340.40 1.96 (LC-1) 341.09
52 [2-(2-나프탈렌-1-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산 C25H22N2O3 398.46 2.24 (LC-1) 399.18
실시예 53: [2-(2-에톡시-나프탈렌-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3- b ]인돌-5-일]-아세트산(방법 D)
단계 a): THF/DMF (4:1, 1 ㎖)에 녹인 2-에톡시나프토에산(22 ㎎, 0.1mmol), N',N',N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-우로늄-헥사플루오르포스페이트(38 ㎎, 0.1mmol), DIEA(51 ㎕, 0.3 mmol)의 용액에 중간물질 1(29 ㎎, 0.1 mmol)을 분량으로 첨가하고, 반응 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반한다. 이후, 용제를 증발시키고, 잔류물은 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2에서 6% MeOH/수성 NH4OH 9:1)로 정제하여 에틸 [2-(2-에톡시-나프탈렌-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세테이트(43 ㎎)를 갈색 유리질 고체로 수득한다(93% 수율).
단계 b): 상기 표제 화합물은 실시예 1에서와 유사하게 상기 에스테르의 가수분해를 위한 조건을 이용하여 수득한다: tR(LC-2) 2.49 min; ESI-MS(양이온): m/z 429.24 [M+H]+(C26H24N2O4에 대하여 calcd 428.48).
아래 표 5의 실시예 54-56은 2-에톡시나프토에산을 적절한 산으로 치환함으로써 실시예 53에 기술된 바와 유사한 절차를 이용하여 제조한다.
Ex . 명칭 분자식 분자량 t R [min] (방법) MS 데이터 m/z [M+H] +
54 [2-(3-메틸-티오펜-2-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산 C19H18N2O3S 354.43 2.33 (LC-2) 355.23
55 [2-(5-메틸-티오펜-2-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산 C19H18N2O3S 354.43 2.38 (LC-2) 355.23
56 [2-(피리딘-4-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산 C19H17N3O3 335.36 1.90 (LC-2) 336.25
실시예 57: (2-페닐카르바모일-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3- b ]인돌-5-일)-아세트산(방법 E)
단계 a): 디클로로메탄(1 ㎖)에 녹인 중간물질 1(20 ㎎, 0.068 mmol)과 DIEA(35 ㎕, 0.20 mmol)의 교반 용액에 페닐 이소시아네이트(8.2 ㎕, 0.075 mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물은 실온에서 1시간동안 교반하고, 이후 1N HCl(2 ㎖)을 첨가한다. 수층은 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 유기층은 모으고 용제를 증발시켜 정제되지 않은 에틸 (2-페닐카르바모일-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산을 수득한다: tR(LC-2) 2.23 min; ESI-MS(양이온): m/z 400.39 [M+Na]+(C22H23N3O3에 대하여 calcd 377.44); 1H-NMR(CDCl3): 1.19(t, J=7.0 Hz, 3H); 2.77(t, J=5.3 Hz, 2H); 3.91(t, J=5.3 Hz, 2H); 4.14(q, J=7.0 Hz, 2H); 4.65(s, 2H); 4.68(s, 2H); 6.46(s, 1H); 6.98(t, J=7.0 Hz, 1H); 7.04 7.09(m, 1H); 7.14 7.16(m, 2H); 7.20 7.26(m, 2H); 7.32 7.35(m, 2H); 7.40(d, J=7.6 Hz, 1H).
단계 b): 상기 표제 화합물은 실시예 1에서와 유사하게 상기 비정제물의 가수분해를 위한 조건을 이용하여 수득한다: tR(LC-2) 1.95 min; ESI-MS(양이온): m/z 350.26 [M+H]+(C20H19N3O3에 대하여 calcd 349.39); 1H-NMR(DMSO-D6): 2.77(m, 2H); 3.83(t, J=5.3 Hz, 2H); 4.67(s, 2H); 4.91(s, 2H); 6.91(t, J=7.0 Hz, 1H); 6.99 -7.10(m, 2H); 7.19-7.24(m, 2H); 7.35 - 7.47(m, 4H); 8.64(s, 1H); 13.0(br s, 1H).
실시예 58: (2-에틸카르바모일-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3- b ]인돌-5-일)-아세트산
상기 표제 화합물은 페닐 이소시아네이트를 에틸 이소시아네이트로 치환함으로써 실시예 57에서와 유사한 절차를 이용하여 제조한다: tR(LC-2) 1.68 min; ESI-MS(양이온): m/z 302.24 [M+H]+(C16H19N3O3에 대하여 calcd 301.35).
실시예 59: (2-펜에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3- b ]인돌-5-일)-아세테이트, 나트륨 염(방법 F)
단계 a): 아세토니트릴(1 ㎖)에 녹인 중간물질 1(50 ㎎, 0.17 mmol)과 DIEA(73 ㎕, 0.42)의 교반 용액에 (2-브로모-에틸)-벤젠(26 ㎕, 0.19 mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반한다. 용제를 감압하에 제거하고, 정제되지 않은 산물은 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc 3:1, 1% NEt3)로 정제하여 순수한 에틸 (2-펜에틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세테이트(37 ㎎)를 수득한다(60% 수율): tR(LC-2) 1.69 min; ESI-MS(양이온): m/z 363.26 [M+H]+(C23H26N2O2에 대하여 calcd 362.46).
단계 b): THF(1 ㎖)에 녹인 상기 에스테르의 교반 용액은 실온에서 15분간 0.2 N 수성 NaOH(0.51 ㎖, 0.10 mmol)로 처리한다. 황색 용액은 0.5 ㎖의 물로 희석하고 디에틸 에테르로 2회(각각 2 ㎖) 세척한다. 수상은 농축하고, 침전물은 여과하여 순수한 표제 화합물(29 ㎎)을 수득한다(79% 수율): tR(LC2) 1.55 min; ESI-MS(양이온): m/z 335.36 [M+H]+(C21H22N2O2에 대하여 calcd 334.41).
실시예 60: [2-(3-페닐-프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3- b ]인돌-5-일]-아세테이트, 나트륨 염
상기 표제 화합물은 (2-브로모-에틸)-벤젠을 (3-브로모-프로필)-벤젠으로 치환함으로써 실시예 59에서와 유사한 절차를 이용하여 제조한다: tR(LC-2) 1.61 min; ESI-MS(양이온): m/z 349.37 [M+H]+(C22H24N2O2에 대하여 calcd 348.44).
아래 표 6의 실시예 61-67은 (2-tert.-부톡시카르보닐-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세테이트를 적절히 치환된 (2-tert.-부톡시카르보닐-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세테이트로 치환함으로써 실시예 1에 기술된 바와 유사한 절차를 이용하여 제조한다.
Ex . 명칭 분자식 분자량 t R [min] (방법) MS 데이터 m/z [M+H] +
61 5-카르복시메틸-7-클로로-1,3,4,5-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 C18H21N2O4Cl 364.828 1.10 (LC-4) 363.09 [M-H]+
62 5-카르복시메틸-8-클로로-1,3,4,5-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 C18H21N2O4Cl 364.828 1.10 (LC-4) 363.09 [M-H]+
63 5-카르복시메틸-6-클로로-1,3,4,5-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 C18H21N2O4Cl 364.828 1.15 (LC-4) 363.09 [M-H]+
64 5-카르복시메틸-7-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 C19H24N2O4 344.41 1.13 (LC-4) 343.22 [M-H]+
65 5-카르복시메틸-8-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 C19H24N2O4 344.41 1.14 (LC-4) 343.08 [M-H]+
66 8-브로모-5-카르복시메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 C18H21N2O4Br 409.279 1.11 (LC-4) 410.83
67 5-카르복시메틸-8-플루오르-1,3,4,5-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 C18H21N2O4F 348.373 1.07 (LC-4) 347.17 [M-H]+
아래 표 7의 실시예 68-96은 염화나프토일을 적절한 산성 염화물로 치환하고 중간물질 1을 적절한 중간물질로 치환함으로써 실시예 6에 기술된 바와 유사한 절차를 이용하여 제조한다.
Figure 112006064309439-pct00008
Figure 112006064309439-pct00009
아래 표 8의 실시예 97-106은 중간물질 1을 적절한 중간물질로 치환하고 4-메톡시페닐하이드라진을 적절한 페닐하이드라진으로 치환함으로써 실시예 32에 기술된 바와 유사한 절차를 이용하여 제조한다.
Ex . 명칭 분자식 분자량 t R [min] (방법) MS 데이터 m/z [M+H] +
97 (2-벤조일-8-플루오르-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산 C20H17N2O3F 352.364 1.99 (LC-6) 353.13
98 (2-벤조일-6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산 C20H17N2O3Cl 368.819 1.35 (LC-7) 369.44
99 (2-벤조일-8-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산 C23H24N2O3 376.455 1.45 (LC-7) 377.51
100 (2-벤조일-8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산 C20H17N2O3Cl 368.819 1.35 (LC-7) 369.44
101 (2-벤조일-7,8-디클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산 C20H16N2O3Cl2 403.264 1.08 (LC-4) 402.97 [M-H]+
102 (2-벤조일-8-트리플루오르메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산 C21H17N2O3F3 402.371 1.03 (LC-4) 403.01
103 (2-벤조일-8-tert-부틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산 C24H26N2O3 390.481 1.07 (LC-4) 389.17 [M-H]+
104 (2-벤조일-7-클로로-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산 C21H19N2O3Cl 382.846 1.04 (LC-4) 381.14 [M-H]+
105 (2-벤조일-7,8-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산 C22H22N2O3 362.428 1.01 (LC-4) 363.09
106 (2-벤조일-7-플루오르-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산 C20H17N2O3F 352.364 0.97 (LC-4) 351.19 [M-H]+
아래 표 9의 실시예 107-149는 2-에톡시나프토에산을 적절한 산으로 치환함으로써 실시예 53에 기술된 바와 유사한 절차를 이용하여 제조한다.
Figure 112006064309439-pct00010
Figure 112006064309439-pct00011
Figure 112006064309439-pct00012
아래 표 10의 실시예 150-171은 페닐 이소시아네이트를 적절한 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트로 치환함으로써 실시예 57에 기술된 바와 유사한 절차를 이용하여 제조한다.
Ex . 명칭 분자식 분자량 t R [min] (방법) MS 데이터 m/z [M+H] +
150 [2-(2-플루오르-페닐카르바모일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산 C20H18N3O3F 367.379 0.99 (LC-3) 368.00
151 [2-(3-플루오르-페닐카르바모일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산 C20H18N3O3F 367.379 1.02 (LC-3) 368.00
152 [2-(4-플루오르-페닐카르바모일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산 C20H18N3O3F 367.379 1.00 (LC-3) 368.07
153 (2-o-톨릴카르바모일-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산 C21H21N3O3 363.416 0.99 (LC-3) 364.03
154 (2-m-톨릴카르바모일-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산 C21H21N3O3 363.416 1.03 (LC-3) 364.06
155 (2-p-톨릴카르바모일-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산 C21H21N3O3 363.416 1.02 (LC-3) 363.57
156 (2-벤질카르바모일-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산 C21H21N3O3 363.416 0.98 (LC-3) 364.47
157 (2-펜에틸카르바모일-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산 C22H23N3O3 377.443 1.00 (LC-3) 378.04
158 [2-(나프탈렌-1-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산 C24H21N3O3 399.449 1.03 (LC-3) 399.97
159 [2-(나프탈렌-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산 C24H21N3O3 399.449 1.08 (LC-3) 400.14
160 [2-(비페닐-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산 C26H23N3O3 425.487 1.09 (LC-3) 426.18
161 (2-사이클로헥실카르바모일-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산 C20H25N3O3 355.437 1.01 (LC-3) 356.16
162 [2-(2-클로로-페닐카르바모일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산 C20H18N3O3Cl 383.834 1.03 (LC-3) 383.96
163 [2-(4-플루오르-페닐티오카르바모일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산 C20H18N3O2FS 383.446 1.02 (LC-4) 383.91 [M]+
164 (2-페닐티오카르바모일-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산 C20H19N3O2S 365.456 1.01 (LC-4) 364.12 [M-H]+
165 (2-펜에틸티오카르바모일-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산 C22H23N3O2S 393.51 1.07 (LC-4) 392.08 [M-H]+
166 (2-사이클로헥실티오카르바모일-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산 C20H25N3O2S 371.504 1.07 (LC-4) 372.01
167 (2-벤질티오카르바모일-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산 C21H21N3O2S 379.483 1.05 (LC-4) 378.10 [M-H]+
168 [2-(2-클로로-페닐티오카르바모일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산 C20H18N3O2ClS 399.901 1.03 (LC-4) 398.10 [M-H]+
169 (2-p-톨릴티오카르바모일-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산 C21H21N3O2S 379.483 1.05 (LC-4) 378.10 [M-H]+
170 (2-m-톨릴티오카르바모일-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산 C21H21N3O2S 379.483 1.07 (LC-4) 380.05
171 (2-o-톨릴티오카르바모일-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산 C21H21N3O2S 379.483 1.05 (LC-4) 378.10 [M-H]+
중간물질 1-8의 NMR 데이터.
화학적 이동(δ)(백분율( ppm )), 용매: DMSO - d 6
중간물질 1 1.20(t, J=7.0 Hz, 3H); 2.97(t, J=5.8 Hz, 2H); 3.45(t, J=5.8 Hz, 2H); 4.13(q, J=7.0 Hz, 2H); 4.30(s, 2H); 5.08(s, 2H); 7.05(t, J=7.6 Hz, 1H); 7.14(t, J=7.6 Hz, 1H); 7.41(d, J=8.2 Hz); 7.48(d, J=7.6 Hz, 1H); 9.55(br s, 2H).
중간물질 2 1.20(t, J=7.0 Hz, 3H); 2.97(ps t, J=5.8, 5.3 Hz, 2H); 3.43(ps t, J=5.3, 4.7 Hz, 2H); 4.13(q, J=7.0 Hz, 2H); 4.28(br s, 2H); 5.10(s, 2H); 7.25(dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1H); 7.42(d, J=8.8 Hz, 1H); 7.73(d, J=1.8 Hz, 1H); 9.61(br s, 2H).
중간물질 3 1.20(t, J=7.0 Hz, 3H); 2.36(s, 3H); 2.94(t, J=5.8 Hz, 2H); 3.44(m, 2H); 4.12(q, J=7.0 Hz, 2H); 4.27(br s, 2H); 5.03(s, 2H); 7.00(dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1H); 7.25 - 7.30(m, 2H); 9.45(br s, 2H).
중간물질 4 1.21(t, J=7.0 Hz, 3H); 2.38(s, 3H); 2.94(m, 2H); 3.43(m, 2H); 4.13(q, J=7.0 Hz, 2H); 4.27(br s, 2H); 5.02(s, 2H); 6.88(d, J=8.2 Hz, 1H); 7.20(s, 1H); 7.35(d, J=8.2 Hz, 1H); 9.50(br s, 2H).
중간물질 5 1.21(t, J=7.0 Hz, 3H); 2.95(t, J=5.8 Hz, 2H); 3.44(m, 2H); 4.14(q, J=7.0 Hz, 2H); 4.29(s, 2H); 5.12(s, 2H); 7.08(dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1H); 7.50(d, J=8.2 Hz, 1H); 7.62(d, J=1.8 Hz, 1H); 9.52(br s, 2H).
중간물질 6 1.20(t, J=7.0 Hz, 3H); 2.96(t, J=5.8 Hz, 2H); 3.45(t, J=5.8 Hz, 2H); 4.13(q, J=7.0 Hz, 2H); 4.29(s, 2H); 5.11(s, 2H); 7.14(dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1H); 7.47(d, J=8.8 Hz, 1H); 7.60(d, J=2.3 Hz, 1H); 9.41(br s, 2H).
중간물질 7 1.20(t, J=7.0 Hz, 3H); 2.98(t, J=5.8 Hz, 2H); 3.46(m, 2H); 4.16(q, J=7.0 Hz, 2H); 4.29(br s, 2H); 5.26(s, 2H); 7.05(t, J=7.6 Hz, 1H); 7.15(dd, J=7.6, 1.2 Hz, 1H); 7.48(dd, J=7.6, 1.2 Hz, 1H); 9.62(br s, 2H).
중간물질 8 1.20(t, J=7.0 Hz, 3H); 2.96(ps t, J=5.8, 5.3 Hz, 2H); 3.44(m, 2H); 4.13(q, J=7.0 Hz, 2H); 4.26(br s, 2H); 5.09(s, 2H); 6.97(td, J=9.4, 2.3 Hz, 1H); 7.32(dd, J=10.0, 2.3 Hz, 1H); 7.41 - 7.46(m, 1H); 9.62(br s, 2H).
Figure 112006064309439-pct00013
Figure 112006064309439-pct00014
Figure 112006064309439-pct00015
Figure 112006064309439-pct00016
Figure 112006064309439-pct00017
생물학적 검사:
CRTH2 막의 준비 및 방사성리간드 결합 검사:
막 준비 및 방사성리간드 결합 검사는 공지된 절차에 따라 수행한다(참조: Sawyer N. et al., Br. J. Pharmacol., 2002, 137, 1163-1172). 막 준비를 위하여 높은 수준의 재조합 hCRTH2 수용체를 발현하는 클론 HEK 293 세포주를 선별한다. 세포는 폴리스 고무(police rubber)를 이용하여 평판당 5 ㎖ 완충액 A(5 mM Tris, 1 mM MgCl2x6 H2O, 0.1 mM PMSF, 0.1 mM 페난트롤린(phenanthroline))에서 배양 평판으로부터 분리하고 원심분리 튜브로 이전하며 80℃에서 동결시킨다. 해동이후, 이들 세포는 500 g에서 5분간 원심분리하고 완충액 A에 재부유시킨다. 이후, 세포는 30초간 Polytron 균질화기에 의한 균질화로 단편화시킨다. 막 단편은 3000 g에서 40분간 원심분리하고 완충액 B(50 mM Tris, 25 mM MgCl2, 250 mM saccharose, pH 7.4)에 담긴 막에서 재부유시키고 분량을 동결 보관한다.
결합 검사는 250 ㎕의 전체 부피에서 수행한다. 각 웰에서, 75 ㎕ 완충액 C(50 mM Tris, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0.1% BSA(프로테아제 없음), 0.01 % NaN3, pH 7.4)는 50 ㎕ {3H}-PGD2(2.5 nM(220.000 dpm per well), Amersham, TRK734), 100 ㎕ CRTH2 막과 혼합하여 1% DMSO를 함유하는 완충액 C에서 웰당 80 ㎍과 25 ㎕의 검사 화합물을 얻는다. 비-특이적인 결합을 위하여, PGD2를 1 μM 최종 농도로 반응 혼합물에 첨가한다. 상기 결합 검사 혼합물은 실온에서90분간 배양하고, 이후 GF/C 필터 플레이트를 여과한다. 필터는 차가운 결합 완충액으로 3회 세척한다. 이후, 웰당 40 ㎕ Microscint-40(Packard)을 첨가하고, Topcount(Packard)로 결합된 방사능을 정량한다.
CRTH2 수용체에 대한 길항물질 결합 검사:
화학식(I) 화합물은 0.1 nM 내지 1 μM, 바람직하게는 1 nM 내지 100 nM 범위의 IC50 수치를 보인다. 아래 표 13에서는 본 발명의 화합물의 IC50 수치를 예시한다.
명칭 결합 CRTH2 IC 50 [μM]
[2-(나프탈렌-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산 0.012
[2-(3-클로로-벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산 0.015
[2-(2-브로모-3-메틸-벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산 0.014
[2-(4'-에틸-비페닐-4-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산 0.007
[2-(4'-에틸-비페닐-4-카르보닐)-8-플루오르-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산 0.001
(2-벤조일-8-트리플루오르메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산 0.001
[8-플루오르-2-(2-나프탈렌-1-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산 0.003
[8-브로모-2-(티오펜-2-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산 0.004
[2-(5-브로모-나프탈렌-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산 0.012
세포내 칼슘 유동 검사(Intracellular calcium mobilization assay)(FLIPR):
발현 벡터 pcDNA5(Invitrogen)의 단일 삽입으로부터 시토메갈로바이러스 프로모터의 제어하에 hCRTH2 수용체를 안정적으로 발현하는 세포(HEK-293)는 표준 포유동물 세포 배양 조건(5% CO2의 가습된 대기에서 37℃)하에 10% 소 태아 혈청(Bioconcept, Switzerland)으로 보충된 DMEM(적은 글루코오스, Gibco) 배지에서 합류수준으로 성장시킨다. 세포는 1분간 분리 완충액(PBS에서 0.02% EDTA, Gibco)을 이용하여 배양 접시로부터 분리하고, 실온에서 5분간 검사 완충액[동등 비율의 Hank's BSS(HBSS, Bioconcept)와 DMEM(적은 글루코오스, 페놀 레드(phenol red) 없음, Gibco)]에서 200 g로 원심분리하여 집합시킨다. 검사 완충액에서 1 μM Fluo-4와 0.04% Pluronic F-127(Molecular Probes), 20 mM HEPES(Gibco)의 존재하에 45분간 배양(37℃, 5% CO2) 배양이후, 이들 세포는 검사 완충액으로 세척하고 재부유시키며, 이후 웰당 66 ㎕에서 50,000개 세포로 384-웰 FLIPR 검사 평판(Greiner)에 접종하고 원심분리로 침전시킨다.
검사 화합물의 저장 용액(Stock solution)은 DMSO에서 10 mM의 농도로 제조하고, 용량 반응 곡선(dose response curve)에서 저해에 필요한 농도로 검사 완충액에서 연속 희석한다. 프로스타글란딘 D2(Biomol, Plymouth Meeting, PA)는 작용물질(agonist)로 이용한다.
제조업자의 사용설명서에 따라 FLIPR384 장치(Molecular Devices)를 작동시키고, DMSO에서 10 mM로 용해되고 실험에 앞서 검사 완충액에서 희석되는 4 ㎕의 검사 화합물을 첨가하여 원하는 최종 농도를 획득한다. 이후, 0.8% 소 혈청 알부민(지방산 함량 <0.02%, Sigma)으로 보충된 검사 완충액에 담긴 10 ㎕의 80 nM 프로스타글란딘 D2(Biomol, Plymouth Meeting, PA)를 첨가하여 각각 10 nM와 0.1%의 최종 농도를 획득한다. λex=488 nm와 λem=540 nm에서 검사 화합물의 첨가 전후에 형광 변화를 모니터한다. 프로스타글란딘 D2 첨가이후 기준 수준(base level)을 초과하는 방출 피크(emission peak) 수치는 기준선 공제(base line subtraction)이후 얻어진다. 수치는 기준선 수치(프로스타글란딘 D2 첨가되지 않음)의 공제이후 높은 수준 대조(검사 화합물 첨가되지 않음)에 표준화시킨다. 프로그램 XLlfit 3.0(IDBS)을 이용하여 상기 데이터를 방정식 (A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))의 단일 부위 용량 반응 곡선에 적합시키고 IC50 수치를 산정한다.
길항물질 분석
화학식(I) 화합물은 아래 표 14에 예시된 바와 같이, 10 μM 이하, 바람직하게는 300 nM 이하의 IC50으로 프로스타글란딘 D2 매개된 hCRTH2 수용체 활성을 길항한다.
명칭 FLIPR CRTH2 IC 50 [μM]
[2-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산 0.091
[2-(3-클로로-벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산 0.174
[2-(4-브로모-벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산 0.083
[2-(푸란-2-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산 0.088
[8-클로로-2-(2-메톡시-나프탈렌-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산 0.003
[8-브로모-2-(2-브로모-3-메틸-벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산 0.015
[2-(1H-인돌-4-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산 0.019
5-카르복시메틸-8-플루오르-1,3,4,5-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 0.022
[8-클로로-2-(티오펜-2-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산 0.050

Claims (15)

  1. 화학식(I)의 테트라하이드로피리도인돌 유도체 또는 이의 염;
    [화학식 I]
    Figure 112007080730098-pct00018
    R1, R2, R3, R4는 독립적으로 수소, C1-C5-알킬, C1-C5-알콕시, 할로겐, 니트로, 시아노 또는 포르밀이고;
    R5는 C2-C5-알케닐-카르보닐, C1-C5-알콕시-카르보닐, C1-C5-알킬-카르바모일, 아릴-카르보닐, 아릴-C1-C5-알킬-카르보닐, 아릴-C1-C5-알콕시-카르보닐, 아릴-카르바모일, 아릴-티오카르바모일, 아릴-C1-C5-알킬-카르바모일, 아릴-C1-C5-알킬-티오카르바모일, 사이클로알킬-카르보닐, 사이클로알킬-C1-C5-알킬-카르보닐, 사이클로알킬-C1-C5-알콕시-카르보닐, 사이클로알킬-카르바모일, 헤테로아릴-카르보닐, 헤테로아릴-C1-C5-알킬-카르보닐 또는 헤테로아릴-C1-C5-알콕시-카르보닐이고;
    여기서, R1, R2, R3, R4가 수소이면, R5는 에톡시-카르보닐 기 또는 tert.-부톡시카르보닐 기가 아니다.
  2. 제 1항에 있어서,
    R1, R2, R3, R4는 독립적으로 수소, C1-C5-알킬, C1-C5-알콕시, 할로겐, 니트로, 시아노 또는 포르밀이고;
    R5는 C2-C5-알케닐-카르보닐, C1-C5-알콕시-카르보닐, C1-C5-알킬-카르바모일, 아릴-카르보닐, 아릴-C1-C5-알킬-카르보닐, 아릴-C1-C5-알콕시-카르보닐, 아릴-카르바모일, 사이클로알킬-카르보닐, 사이클로알킬-C1-C5-알킬-카르보닐, 사이클로알킬-C1-C5-알콕시-카르보닐, 헤테로아릴-카르보닐, 헤테로아릴-C1-C5-알킬-카르보닐 또는 헤테로아릴-C1-C5-알콕시-카르보닐이고;
    여기서, R1, R2, R3, R4가 수소이면, R5는 에톡시-카르보닐 기 또는 tert.-부톡시카르보닐 기가 아닌 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1항에 있어서,
    R1, R2, R3, R4는 독립적으로 수소, C1-C5-알킬, C1-C5-알콕시 또는 할로겐이고;
    R5는 C2-C5-알케닐-카르보닐, C1-C5-알콕시-카르보닐, C1-C5-알킬-카르바모일, 아릴-카르보닐, 아릴-C1-C5-알킬-카르보닐, 아릴-C1-C5-알콕시-카르보닐, 아릴-카르바모일, 아릴-티오카르바모일, 아릴-C1-C5-알킬-카르바모일, 아릴-C1-C5-알킬-티오카르바모일, 사이클로알킬-카르보닐, 사이클로알킬-C1-C5-알킬-카르보닐, 사이클로알킬-카르바모일 또는 헤테로아릴-카르보닐이고;
    여기서, R1, R2, R3, R4가 수소이면, R5는 에톡시-카르보닐 기 또는 tert.-부톡시카르보닐 기가 아닌 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1항 내지 3항중 어느 한 항에 있어서, R1, R2, R3, R4는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1항 또는 2항에 있어서, R1, R2, R3, R4는 독립적으로 C1-C5-알킬, C1-C3-알콕시, 할로겐, 니트로, 시아노 또는 포르밀인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1항 내지 3항중 어느 한 항에 있어서, R1, R2, R3, R4에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기는 독립적으로 메틸, 트리플루오르메틸, 메톡시, 플루오르, 클로로 또는 브로모인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1항 내지 3항중 어느 한 항에 있어서, R5는 2-사이클로헥실-2-페닐-아세틸; 2-나프탈렌-1-일-아세틸; 2-나프탈렌-2-일-아세틸; 3-사이클로펜틸-프로피오닐; 3-페닐-프로피오닐; 디페닐아세틸; (E)-부트-2-에노일; 9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐; 벤질옥시카르보닐; 부톡시카르보닐; 페닐아세틸; 에틸카르바모일; 2-브로모-3-메틸-벤조일; 2-브로모-5-메틸-벤조일; 2-메톡시-벤조일; 3,4,5-트리메톡시-벤조일; 3,5-비스-트리플루오르메틸-벤조일; 3,5-디메톡시-벤조일; 3-클로로-벤조일; 4-브로모-벤조일; 4-클로로-벤조일; 4-메톡시-벤조일; 4-tert.-부틸-벤조일; 4-트리플루오르메톡시-벤조일; 4-트리플루오르메틸-벤조일; 벤조일; 페닐카르바모일; 4'-에틸-비페닐-4-카르보닐; 비페닐-2-카르보닐; 비페닐-4-카르보닐; 2-메톡시-나프탈렌-1-카르보닐; 4-메톡시-나프탈렌-1-카르보닐; 2-에톡시-나프탈렌-1-카르보닐; 나프탈렌-1-카르보닐; 사이클로헥산-카르보닐; 사이클로프로판-카르보닐; 피리딘-3-카르보닐; 2-클로로-6-메틸-피리딘-4-카르보닐; 피리딘-4-카르보닐; 푸란-2-카르보닐; 푸란-3-카르보닐; 2-메틸-푸란-3-카르보닐; 3-메틸-푸란-2-카르보닐; 5-브로모-푸란-2-카르보닐; 피라진-2-카르보닐, 벤조[b]티오펜-2-카르보닐; 5-클로로-티오펜-2-카르보닐; 3-메틸-티오펜-2-카르보닐; 5-메틸-티오펜-2-카르보닐; 티오펜-2-카르보닐, 티오펜-3-카르보닐에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1항에 있어서,
    R1, R2, R3, R4는 독립적으로 수소, C1-C5-알킬, C1-C3-알콕시 또는 할로겐이고;
    R5는 C1-C5-알킬-카르바모일; C1-C5-알콕시-카르보닐; C2-C5-알케닐-카르보닐; C3-C6-사이클로알킬-카르보닐; C3-C6-사이클로알킬-C1-C3-알킬-카르보닐; C3-C6-사이클로알킬-카르바모일; C3-C6-사이클로알킬-티오카르바모일; 페닐-카르보닐 또는 페닐-C1-C3-알킬-카르보닐(이때, 이들 두 작용기의 페닐 부분(moiety)은 C1-C4-알킬, C1-C3-알콕시, 할로겐, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시에서 독립적으로 선택되는 치환기에 의해 단일(mono)-, 이중(di)-, 삼중(tri)- 또는 사중(tetra)-치환되거나, C3-C6-사이클로알킬로 단일-치환되거나, 또는 C1-C3-알킬이나 C1-C3-알콕시 기로 치환될 수 있는 페닐 기에 의해 단일-치환된다); 페닐-C1-C3-알콕시-카르보닐; 페닐-카르바모일 또는 페닐-티오카르바모일(이때, 이들 두 작용기는 각각 독립적으로 C1-C5-알킬 또는 할로겐으로 임의적으로 단일- 또는 다중-치환된다); 페닐-C1-C3-알킬-카르바모일; 페닐-C1-C3-알킬-티오카르바모일; 비페닐-카르바모일; 나프틸-카르보닐, 나프틸-C1-C3-알킬-카르보닐 또는 나프틸-카르바모일(이때, 이들 세 작용기의 나프틸 부분은 각각 C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, 할로겐에서 독립적으로 선택되는 치환기로 임의적으로 단일- 또는 다중-치환된다); 옥소(oxo)로 임의적으로 치환되는 플루오레닐-카르보닐; 플루오레닐-C1-C3-알콕시-카르보닐; 또는 산소, 질소, 황에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 보유하는 5원 내지 9원 헤테로아릴-카르보닐 기(이때, 이들 기는 C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, 할로겐, 트리플루오르메틸에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 기로 치환될 수 있다)이고;
    여기서, R1, R2, R3, R4가 수소이면, R5는 에톡시-카르보닐 기 또는 tert.-부톡시카르보닐 기가 아닌 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1항 또는 2항에 있어서,
    R1, R2, R3, R4는 독립적으로 수소, C1-C5-알킬, C1-C3-알콕시 또는 할로겐이고;
    R5는 C1-C5-알콕시-카르보닐; C2-C5-알케닐-카르보닐; C3-C6-사이클로알킬-카르보닐; C3-C6-사이클로알킬-C1-C3-알킬-카르보닐; C3-C6-사이클로알킬-C1-C3-알콕시-카르보닐; 페닐-카르보닐 또는 페닐-C1-C3-알킬-카르보닐(이때, 이들 작용기의 페닐 부분은 C1-C4-알킬, C1-C3-알콕시, 할로겐, 트리플루오르메틸, 트리플루오르메톡시에서 독립적으로 선택되는 치환기에 의해 단일(mono)-, 이중(di)- 또는 삼중(tri)-치환되거나, 또는 C1-C3-알킬이나 C1-C3-알콕시 기로 치환될 수 있는 페닐 기에 의해 단일-치환된다); 나프틸-카르보닐; 플루오레닐-C1-C3-알콕시-카르보닐; 또는 산소, 질소, 황에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 보유하는 5원 내지 6원 헤테로아릴-카르보닐 기(이때, 이들 기는 C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, 할로겐, 트리플루오르메틸에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 기로 치환될 수 있다)이고;
    여기서, R1, R2, R3, R4가 수소이면, R5는 에톡시-카르보닐 기 또는 tert.-부톡시카르보닐 기가 아닌 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제1 내지 3항중 어느 한 항에 있어서, 아래에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    (2-벤질옥시카르보닐-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산;
    (2-부톡시카르보닐-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산;
    (2-9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산;
    (2-페닐아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산;
    (2-벤조일-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산;
    [2-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    (2-사이클로헥산카르보닐-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산;
    [2-(4-메톡시-벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [2-(티오펜-2-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [2-(푸란-2-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    (2-사이클로프로판카르보닐-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산;
    [2-(나프탈렌-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [2-(2-메톡시-벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [2-(4-트리플루오르메틸-벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [2-(3,5-비스-트리플루오르메틸-벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [2-(3-사이클로펜틸-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [2-(3-페닐-프로피오닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [2-(비페닐-4-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [2-(4-tert.-부틸-벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [2-(4-트리플루오르메톡시-벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [2-((E)-부트-2-에노일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [2-(4-클로로-벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [2-(3,5-디메톡시-벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    (2-디페닐아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산;
    [2-(3-클로로-벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [2-(4-브로모-벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [2-(피리딘-3-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    (2-벤조일-8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산;
    (2-벤조일-7-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산;
    (2-벤조일-8-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산;
    (2-벤조일-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산;
    (2-벤조일-6-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산;
    [2-(피라진-2-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [2-(2-브로모-3-메틸-벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [2-(4'-에틸-비페닐-4-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [2-(2-브로모-5-메틸-벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [2-(2-클로로-6-메틸-피리딘-4-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [2-(비페닐-2-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [2-(5-브로모-푸란-2-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [2-(3-메틸-푸란-2-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [2-(2-메틸-푸란-3-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [2-(벤조[b]티오펜-2-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [2-(5-클로로-티오펜-2-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [2-(푸란-3-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [2-(2-나프탈렌-2-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [2-(티오펜-3-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [2-(2-나프탈렌-1-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    rac. [2-(2-사이클로헥실-2-페닐-아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    (2-페닐카르바모일-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산;
    (2-에틸카르바모일-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산;
    [2-(2-에톡시-나프탈렌-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [2-(3-메틸-티오펜-2-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [2-(5-메틸-티오펜-2-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [2-(피리딘-4-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산.
  11. 제 10항에 있어서, 아래에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    [2-(나프탈렌-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [2-(3-클로로-벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [2-(4'-에틸-비페닐-4-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [2-(2-브로모-3-메틸-벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    (2-벤조일-8-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산;
    (2-벤조일-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산;
    [2-(4-브로모-벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일] 아세트산;
    [2-(푸란-2-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일] 아세트산.
  12. 제 1항에 있어서, 아래에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    5-카르복시메틸-7-클로로-1,3,4,5-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    5-카르복시메틸-8-클로로-1,3,4,5-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    5-카르복시메틸-6-클로로-1,3,4,5-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    5-카르복시메틸-7-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복 실산 tert-부틸 에스테르;
    5-카르복시메틸-8-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    8-브로모-5-카르복시메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    5-카르복시메틸-8-플루오르-1,3,4,5-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    [7-클로로-2-(3-클로로-벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [8-클로로-2-(3-클로로-벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [6-클로로-2-(3-클로로-벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [2-(3-클로로-벤조일)-7-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [2-(3-클로로-벤조일)-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [8-브로모-2-(3-클로로-벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [2-(3-클로로-벤조일)-8-플루오르-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인 돌-5-일]-아세트산;
    [8-클로로-2-(티오펜-2-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [6-클로로-2-(티오펜-2-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [8-브로모-2-(티오펜-2-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [8-플루오르-2-(티오펜-2-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [7-클로로-2-(티오펜-2-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [7-메틸-2-(티오펜-2-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [8-메틸-2-(티오펜-2-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [8-플루오르-2-(2-메톡시-나프탈렌-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [8-플루오르-2-(4-메톡시-나프탈렌-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [8-클로로-2-(2-메톡시-나프탈렌-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리 도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [8-클로로-2-(4-메톡시-나프탈렌-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [2-(2-메톡시-나프탈렌-1-카르보닐)-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [2-(4-메톡시-나프탈렌-1-카르보닐)-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    2-(2-메톡시-나프탈렌-1-카르보닐)-7-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [2-(2-에톡시-나프탈렌-1-카르보닐)-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [2-(2-에톡시-나프탈렌-1-카르보닐)-7-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [2-(4-메톡시-나프탈렌-1-카르보닐)-7-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [2-(2-플루오르-벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [2-(3-플루오르-벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [2-(3,5-디플루오르-벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5- 일]-아세트산;
    [2-(3,4,5-트리플루오르-벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [2-(2,3,4,5-테트라플루오르-벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    (2-벤조일-8-플루오르-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산;
    (2-벤조일-6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산;
    (2-벤조일-8-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산;
    (2-벤조일-8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산;
    (2-벤조일-7,8-디클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산;
    (2-벤조일-8-트리플루오르메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산;
    (2-벤조일-8-tert-부틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산;
    (2-벤조일-7-클로로-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5- 일)-아세트산;
    (2-벤조일-7,8-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산;
    (2-벤조일-7-플루오르-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산;
    [7-클로로-2-(2-나프탈렌-1-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [8-클로로-2-(2-나프탈렌-1-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [7-메틸-2-(2-나프탈렌-1-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [8-브로모-2-(2-나프탈렌-1-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [2-(4'-에틸-비페닐-4-카르보닐)-7-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [8-브로모-2-(4'-에틸-비페닐-4-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [2-(4'-에틸-비페닐-4-카르보닐)-8-플루오르-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [6-클로로-2-(4'-에틸-비페닐-4-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[ 4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [7-클로로-2-(4'-에틸-비페닐-4-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [8-클로로-2-(4'-에틸-비페닐-4-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [2-(4'-에틸-비페닐-4-카르보닐)-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [8-메틸-2-(2-나프탈렌-1-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [6-클로로-2-(2-나프탈렌-1-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [8-클로로-2-(나프탈렌-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [6-클로로-2-(나프탈렌-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [7-메틸-2-(나프탈렌-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [8-메틸-2-(나프탈렌-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [8-브로모-2-(나프탈렌-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b] 인돌-5-일]-아세트산;
    [8-플루오르-2-(나프탈렌-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [8-플루오르-2-(2-나프탈렌-1-일-아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [2-(2-브로모-3-메틸-벤조일)-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [2-(2-브로모-3-메틸-벤조일)-8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [2-(2-브로모-3-메틸-벤조일)-6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [2-(2-브로모-3-메틸-벤조일)-7-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [2-(2-브로모-3-메틸-벤조일)-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [8-브로모-2-(2-브로모-3-메틸-벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [2-(2-브로모-3-메틸-벤조일)-8-플루오르-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [8-브로모-2-(2-에톡시-나프탈렌-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리 도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [2-(2-에톡시-나프탈렌-1-카르보닐)-8-플루오르-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [8-클로로-2-(2-에톡시-나프탈렌-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [2-(4-메톡시-나프탈렌-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [2-(5-브로모-나프탈렌-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [2-(4-메틸-나프탈렌-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [2-(2-메틸-나프탈렌-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [2-(비페닐-3-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [2-(4-플루오르-나프탈렌-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [2-(2-메톡시-나프탈렌-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    2-(9-옥소-9H-플루오렌-2-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b] 인돌-5-일]-아세트산;
    [2-(9H-플루오렌-1-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [2-(9H-플루오렌-4-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [2-(2,4,6-트리플루오르-벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [2-(4-사이클로헥실-벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [2-(1H-인돌-4-카르보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [2-(2-플루오르-페닐카르바모일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [2-(3-플루오르-페닐카르바모일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [2-(4-플루오르-페닐카르바모일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    (2-o-톨릴카르바모일-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산;
    (2-m-톨릴카르바모일-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세 트산;
    (2-p-톨릴카르바모일-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산;
    (2-벤질카르바모일-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산;
    (2-펜에틸카르바모일-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산;
    [2-(나프탈렌-1-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [2-(나프탈렌-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [2-(비페닐-2-일카르바모일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    (2-사이클로헥실카르바모일-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산;
    [2-(2-클로로-페닐카르바모일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    [2-(4-플루오르-페닐티오카르바모일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    (2-페닐티오카르바모일-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아 세트산;
    (2-펜에틸티오카르바모일-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산;
    (2-사이클로헥실티오카르바모일-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산;
    (2-벤질티오카르바모일-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산;
    [2-(2-클로로-페닐티오카르바모일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일]-아세트산;
    (2-p-톨릴티오카르바모일-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산;
    (2-m-톨릴티오카르바모일-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산;
    (2-o-톨릴티오카르바모일-1,2,3,4-테트라하이드로-피리도[4,3-b]인돌-5-일)-아세트산.
  13. 약물로서 이용되는 화합물에 있어서, 화학식(II)의 테트라하이드로피리도인돌 유도체 또는 제약학적으로 허용되는 이들의 염에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    [화학식 II]
    Figure 112007080730098-pct00019
    R6, R7, R8, R9는 독립적으로 수소, C1-C5-알킬, C1-C5-알콕시, 할로겐, 니트로, 시아노 또는 포르밀이고;
    R10은 C2-C5-알케닐-카르보닐, C1-C5-알콕시-카르보닐, C1-C5-알킬-카르바모일, 아릴-카르보닐, 아릴-C1-C5-알킬-카르보닐, 아릴-C1-C5-알콕시-카르보닐, 아릴-카르바모일, 아릴-티오카르바모일, 아릴-C1-C5-알킬-카르바모일, 아릴-C1-C5-알킬-티오카르바모일, 사이클로알킬-카르보닐, 사이클로알킬-C1-C5-알킬-카르보닐, 사이클로알킬-C1-C5-알콕시-카르보닐, 사이클로알킬-카르바모일, 헤테로아릴-카르보닐, 헤테로아릴-C1-C5-알킬-카르보닐 또는 헤테로아릴-C1-C5-알콕시-카르보닐이다.
  14. 제 13 항에 따른 적어도 한가지 화합물 및 불활성 담체 물질 또는 어쥬번트를 함유하고, 알레르기 천식, 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 피부염, 염증성 장 질환, 류머티스 관절염, 알레르기성 신염, 결막염, 아토피성 피부염, 기관지 천식, 음식 알레르기, 전신성 비만 세포 질환, 아나필락시스 쇼크, 두드러기, 습진, 가려움, 염증, 허혈-재관류 손상, 대뇌혈관 장애(cerebrovascular disorder), 늑막염(pleuritis), 궤양성 대장염에서 선택된 만성과 급성 알레르기/면역 질환; 처크 스트라우스 증후군(Churg-Strauss syndrome)과 정맥동염(sinusitis)에서 선택된 호산구-관련된 질환; 호염기성 백혈병과 호염기성 백혈구 증가증에서 선택되는 호염기구-관련된 질환에서 선택되는 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물.
  15. 삭제
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