PT1725553E - Derivados de tetra-hidropiridoindole - Google Patents

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PT1725553E
PT1725553E PT05715779T PT05715779T PT1725553E PT 1725553 E PT1725553 E PT 1725553E PT 05715779 T PT05715779 T PT 05715779T PT 05715779 T PT05715779 T PT 05715779T PT 1725553 E PT1725553 E PT 1725553E
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acetic acid
carbonyl
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PT05715779T
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Kurt Hilpert
Heinz Fretz
Anja Fecher
Markus Riederer
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Actelion Pharmaceuticals Ltd
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Description

1
DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE TETRA-HIDROPIRIDOINDOLE"
Campo da invenção; A presente invenção diz respeito a novos derivados de tetra-hidropiridoindole e a esses compostos para utilização como potentes antagonistas do receptor CRTH2 no tratamento de doenças mediadas por prostaglandinas, a composições farmacêuticas que contêm esses derivados e a processos para a sua preparação. Em particular, esses derivados podem utilizar-se isolados ou em composições farmacêuticas para o tratamento de doenças alérgicas/do sistema imunitário tanto crónicas como agudas tais como asma alérgica, rinite, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), dermatite, doença inflamatória intestinal, artrite reumatóide, nefrite alérgica, conjuntivite, dermatite atópica, asma brônquica, alergia aos alimentos, doenças sistémicas relacionadas com os mastócitos, choque anafiláctico, urticária, eczema, prurido, inflamação, lesões devidas a reperfusão após isquémia, lesões cerebrovasculares, .pleurite, colite ulcerativa, doenças relacionadas com os eosinófilos, tais como o síndrome de Churg-Strauss e sinusite, doenças relacionadas com os basófilos, tais como leucemia basofilica e leucocitose basofílica em seres humanos e outros mamíferos.
Antecedentes da invenção: A prostaglandina D2 (PGD2) é um agonista conhecido dos receptores do tromboxano A2 (TxA2), receptores DP da PGD2 e "moléculas homólogas de receptores quimioatractivos que se 2 expressam em células Th2" recentemente identificadas acopladas a proteínas G (CRTH2). A resposta a exposição a alergénios de um hospedeiro previamente sensibilizado resulta em um efeito de cascata que inclui numerosos tipos de células e a libertação de uma série de citoquinas, quimioquinas e mediadores múltiplos. Entre esses iniciadores cruciais encontram-se as interleucinas IL-4, IL-13 e IL-15, citoquinas que desempenham papéis específicos na(o) diferenciação de células Th2, síntese da imunoglobulina (Ig)E, desenvolvimento e diferenciação de mastócitos, "upregulation" da expressão da molécula CD23 e diferenciação, recrutamento e. activação de eosinófilos. A libertação estimulada da sequência, ("array") de mediadores é responsável por lesões finais nos órgãos, incluindo constrição e. hipersensibilidade, permeabilidade vascular, edema, secreção mucosa e outros processos inflamatórios.
Devido ao número de respostas direccionadas para um alvo, os corticosteróídes têm dado provas de serem a terapia mais eficaz. Em vez de antagonizar essas respostas específicas de uma forma direccionada, uma outra abordagem consiste em alterar a resposta imunitária, ou seja, alterar a natureza da resposta imunológica ao alergénio. 0 receptor CRTH2 expressa-se de preferência em células Th2 e representa um receptor quimioatractivo para a PGD2 que medeia a migração de células Th2 do sangue dependente da mesma PGD2. Os quimioatractivos são responsáveis pelo recrutamento quer de células Th2 quer de outras células efectoras de processos inflamatórios alérgicos, que podem proporcionar a base conceptual para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas em situações alérgicas. 3
Até à data, alguns compostos que possuem actividade antagonista dos CRTH2 têm sido referidos em documentos como patentes. Bayer AG reivindica o uso de Ramatroban (ácido (3R)-3-(4-fluorobenzeno-sulfonamido)-1,2,3,4-tetra-hidro-carbazole-9-proiónico) para a profilaxia e o tratamento de doenças alérgicas, tais como asma, rinite alérgica ou conjuntivite alérgica (GB 2388540). Além disso, o ácido (2--terc.-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3-b]in-dol-5-il)-acético e o ácido (2-etoxicarbonil-l,2,3,4-tetra--hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético são descritos por Kyle F. et, al em dois Pedidos de Patente de invenção (US 5817756 e WO 9507294, respectivamente).
Além isso, foi relatada a biodisponibilidade oral do Ramatroban e a sua capacidade para inibir a migração in vitro de eosinófilos induzida pela prostaglandina D2 (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 305 (1), p. 347-352 (2003)) .
Descrição da invenção:
Presentemente verificou-se que os compostos de fórmulas gerais (I) e (II) de acordo com a presente invenção são antagonistas dos receptores CRTH2. Esses compostos são úteis para o tratamento de doenças alérgicas/do sistema imunitário crónicas e agudas tais como asma alérgica, rinite, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), dermatite, doença inflamatória intestinal, artrite reumatóíde, nefrite alérgica, conjuntivite, dermatite atópica, asma brônquica, alergia a alimentos, doenças sistémicas relacionadas com os mastócitos, choque anafiláctico, urticária,. eczema, prurido, processos inflamatórios, lesões devidas a reperfusão após isquémia, 4 distúrbios cerebrovasculares, pleurite, colite ulcerativa, doenças relacionadas com os eosinófilos, tais como sindrome de Churg-Strauss e sinusite, doenças relacionadas com os basófilos, tais como leucemia basofílica e leucocitose basofilica.
Os compostos de fórmulas gerais (I) e (II), especialmente os mencionados como sendo preferidos, exibem elevada selectividade em relação aos receptores CRTH2. Não se observam efeitos antagonistas (CI50> 10 μΜ) respeitantes a, por exemplo, receptores DPI da· prostaglandina D2; receptores. IP da PGI2, receptores da PGE2 (EPl, EP2, EP3, EP4), receptores FP da PGF2, receptores do tromboxano A2 (TxA2), receptores de leucotrienos (CysLTl, CysLT2, LTB4), receptores do complemento 5a (C5a) / receptores da angiotensina (ATI, AT2) ou receptores 5HT2c da serotonina. A solubilidade dos compostos de Fórmulas gerais (I) e (II) em tampão a pH 7 é geralmente> 800 μg/ml
Ensaios in vitxo com microssomas de figado de rato e de cão, ou com hepatócitos de rato e de seres humanos revelaram elevada estabilidade metabólica para os compostos de Fórmulas gerais (I) e (II), especialmente para os compostos mencionados como sendo os preferidos.
Os compostos de Fórmulas gerais (I) e (II) , especialmente os mencionados como sendo os preferidos, não interferem com as' enzimas do citocromo P-450, por exemplo as enzimas não os degradam, nem os compostos inibem essas enzimas. 5
Para compostos de Fórmulas gerais (I) e (II) observaram-se excelentes perfis farmacocinéticos, especialmente para os compostos mencionados como sendo os preferidos, após administração por via oral (10 mg/kg) a ratos e a cães (biodisponibilidade 20-80%, 30 minutos, Cmax 2000-6000 ng/ml, depuração reduzida, T1/2 4-8 h) . com as
Os compostos de Fórmulas gerais (I) e (II), especialmente os mencionados como sendo os preferidos, são eficazes in vltro, na inibição da migração de eosinófilos induzida pela PGD2 ou de outras células que expressam receptores CRTH2 em um ensaio de migração de células. Para analisar uma tal migração quimiotáctica desenvolveu-se uma série de técnicas (veja-se, por exemplo Leonard et al. 1995, "Measurements of a- and β-Chemokines", em Current Protocols in Immunology, 6.12.1-6.12.28, Ed. Coligan et al., John Wiley '& Sons, Inc. 1995).. Os compostos de acordo com a presente invenção avaliam-se utilizando um protocolo de acordo com H. Sugimoto et al. (J Pharmacol Exp Ther. 2003, 305(1), 347-52), ou como descrito em seguida. Marcaram-se eosinófilos purificados com um corante fluorescente, isto é Calcein-AM e colocaram-se em "inserts" Fl-uoroBlock (Falcon; Becton Dickinson) da câmara superior.. Diluíram-se os compostos em estudo e incubaram-se com eosinófilos ésm "inserts" FluoroBlock (Falcon; Becton Dickinson) da câmara superior durante 30 minutos à temperatura de 37 °C em uma estufa de CO2 com atmosfera humidificada. À câmara inferior' FluoroBlock (Falcon; Becton Dickinson) adicionou-se uma quantidade constante de PGD2, em uma concentração conhecida .para manter o efeito, quimiotáctico sobre as células CRTH2. Como controlo, pelo menos uma aliquota na . cavidade superior não contém o composto em. estudo. Associaram-se os "inserts" 6 câmaras e incubaram-se durante 30 minutos â temperatura de 37 °C em uma estufa de CO2 com atmosfera humidificada.. Após um período de incubação, contou-se o número de células que migraram na câmara inferior utilizando um leitor fluorescente, isto é, um leitor de placas Applied Biosystems Cyto Fluor 4000. A contribuição de um composto em estudo para a actividade quimiotáctica da PGD2 é medida mediante comparação da actividade quimiotáctica das alíquotas que contêm apenas tampão de diluição com a actividade das alíquotas que contêm um composto em estudo. Se a adição do composto em estudo à solução resultar no decréscimo do número de células detectadas na câmara inferior em relação ao número de células detectadas utilizando uma solução que contém apenas PGD2, então está identificado um antagonista da . indução da actividade quimiotáctica de eosinófilos pela PGD2.
Os compostos de Fórmulas gerais (I) e (II), especialmente os mencionados como sendo preferidos, são eficazes in vivo através da supressão de reacções alérgicas em animais sensibilizados com albumina de ovo, tais como a infiltração de eosinófilos no pulmão, tosse e função respiratória melhorada, qualquer perito na especialidade conhece esses modelos animais, veja-se, por exemplo W. Elwood et al. (Int. Arch. Allergic Immunol. 1992, 99, 91--97} .
Os parágrafos seguintes apresentam as definições dos diversos radicais químicos que formam os compostos de acordo com a invenção e destinam-se a utilizar invariavelmente durante toda a memória descritiva e reivindicações a menos que uma definição diferente especialmente exposta proporcione uma definição mais ampla. 7 A expressão "alquilo C1-C5", individualmente ou em associação com outros grupossignifica um grupo alquilo de cadeia linear ou de cadeia ramificada com 1 a 5 átomos de carbono como por exemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec.-butilo, terc.-butilo, isobutilo e os pentilos isoméricos. Preferem-se grupos com 1 a 3 átomos de carbono. Esse grupo alquilo C1-C5 pode eventualmente ser substituído por um a três substituintes escolhidos independentemente de entre átomos de halogéneo e grupos ciano, hidroxi, cicloalquilo arilo, alcenilo C2-C5, alcoxi C1-C5, alceniloxi C2~C5, trif luorometilo, trifluorometoxi, amino e carboxi. Se o grupo alquilo Ci“C5 for substituído, ele representa de preferência um grupo trifluorometilo. A expressão "alquil (Cq-Cs)-carbonilo", individualmente ou em associação com outros grupos, significa um grupo de fórmula geral R-CO-, na. qual o símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C5 tal como definido anteriormente; exemplos são os grupos formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo e similares. A expressão "alcenil (C2“C5)-carbonilo", individualmente . ou em associação com outros grupos, significa um grupo de fórmula geral R'-CO-, na qual o símbolo R' representa um grupo alcenilo de cadeia linear ou de cadeia ramificada com 2a 5 átomos de carbono; exemplos são os grupos acril metacrilo, crotonoilo e dimetilacrilo. A expressão "alquil (C1-C5) -carbamoílo", individualmente ou em associação com outros grupos, significa um grupo de fórmula geral R"-NH-CO-, na qual o símbolo R" representa -um grupo alquilo Ci-C5 tal como se 8 definiu anteriormente; exemplos são os grupos metilcarbamoílo, etilcarbamoilo, propilcarbamoílo, isopropilcarbamoílo, butilcarbamoilo, terc.-butilcarbamoilo e similares. A expressão "alcoxi C1-C5", individualmente ou em associação com outros grupos, significa um grupo de fórmula geral R"“0“, na qual o símbolo R" representa um grupo alquilo C1-C5 tal como se definiu anteriormente; exemplos são os grupos metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-bu-toxi, isobutoxi, sec.-butoxi e terc.-butoxi, de preferência os grupos metoxi e etoxi. 0 termo "arilo", individualmente ou em associação com outros grupos, significa um grupo carboxílico aromático com 6 a 14 átomos de carbono que comporta um anel individual ou anéis múltiplos condensados em que o(s) referido(s) anel(éis) é/são eventualmente substituídos por um ou mais substítuintes escolhidos independentemente de entre o grupo que consiste em átomos de halogéneo e grupos oxo, ciano, hidroxi, alquilo Ci-Cs, alcenilo C2-C5, alcoxi C3.-C5, alceniloxi C2-C5, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino e carboxi. Os grupos arilo preferidos incluem os grupos fenilo ou naftilo os quais comportam eventualmente um ou mais substítuintes, de preferência um ou dois substítuintes, cada um deles escolhido, independentemente, de entre átomos de halogéneo e grupos ciano, hidroxi, alquilo C1-C5, alcenilo C2-C5, alcoxi Ci—C5, alceniloxi C2-C5, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino e carboxi. 9 A expressão "aril-alquil C1-C5", individualmente ou em associação com outros grupos, significa um grupo alquilo C1-C5 que comporta um grupo arilo como substituinte em que o grupo arilo tem os significados antes. A expressão "arll-carbonilo", individualmente ou em. associação com outros grupos, significa um grupo de Fórmula geral Ar-CO- na qual o símbolo Ar representa um grupo arilo tal como definido anteriormente; exemplos são os grupos fenil-carbonilo e naftil-carbonilo. A expressão "aril-alquil (C1-C5)-carbonilo", individualmente ou em associação com outros grupos, significa um grupo alquil {C1-C5}-carbonilo que comporta um grupo arilo como substituinte em que o grupo arilo tem os significados definidos antes. A expressão "aril-alcoxi-(C1-C5)-carbonilo", individualmente ou em associação com outros grupos, significa um grupo alcoxi (C1-C5}-carbonilo que comporta um grupo arilo como substituinte em que o grupo arilo tem os significados definidos antes. A expressão "aril-carbamoílo", individualmente ou em associação com outros grupos, significa um grupo de Fórmula geral Ar-NH-CO- na qual o símbolo Ar representa um grupo arilo tal como definido anteriormente. A expressão "aril-tiocarbamoilo", individualmente ou em associação com outros grupos, significa um grupo de Fórmula geral Ar-NH-C(=S)- na qual o símbolo Ar representa um grupo arilo tal como definido anteriormente. 10 A expressão "aril-alquil (C1-C5)-carbamoilo", individualmente ou em associação com outros grupos, significa um grupo de Fórmula geral Ar-alquil (Ci-C5)-NH--CO- na qual o símbolo Ar representa um grupo arilo tal como definido anteriormente. A expressão "aril-alquil (C1-C5)-tiocarbamoílo", individualmente ou em associação com outros grupos, significa um grupo de fórmula geral Ar-alquil (Ci-C5)-NH--C(=S)- na qual o símbolo Ar representa um grupo arilo tal como definido anteriormente. 0 termo "cicloalquilo", individualmente ou em associação com outros grupos, significa um radical hidrocarbonado cíclico insubstituído saturado que contém 3 a 15, de preferência 3a 6, átomos de carbono. Exemplos representativos do grupo cicloalquilo incluem, mas sem carácter limitativo, grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, cíclo-hexilo, ciclo-heptilo e cicooctilo, de preferência ciclopropilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo. Nos grupos cicloalquilo policíclicos um dos anéis distais pode ser aromático, por exemplo 1-indanilo, 2-indanilo, tetra--hidronaftaleno e similares. A expressão "cicloalquil-carbonilo", individualmente ou em associação com outros grupos, significa um grupo carbonilo que comporta um grupo cicloalquilo como substituinte em que o grupo cicloalquilo é tal como se definiu anteriormente. A expressão "cicloalquil-alquil (C1-C5)-carbonilo", individualmente ou em associação com outros grupos, significa um grupo alquil (C1-C5)-carbonilo que comporta um 11 grupo cicloalquilo como substituinte em que o grupo cicloalquilo tem os significados definidos antes,. A expressão "cicloalquil-alcoxi (C1-C5)-carbonilo", individualmente ou em associação com outros grupos, significa um grupo alcoxi (C1-C5)-carbonilo que comporta um grupo cicloalquilo como substituinte em que o grupo cicloalquilo tem os significados definidos antes. A expressão "cicloalquil-carbamoílo", individualmente ou em associação com outros grupos, significa um grupo de Fórmula cicloalquil-NH-C(=S)- em que o grupo cicloalquilo tem os significados definidos antes. 0 termo "heteroarilo" significa um grupo » heteroaromático monociclico ou um grupo heteroaromático com um anel fundido bicíclico ou (menos preferido) triciclico que comporta de preferência 5 a 14, em especial 5 a 10 membros do anel dos quais 1 a 3, especialmente 1 ou 2, são heteroátomos escolhidos de entre o grupo que consiste em átomos de oxigénio, azoto e enxofre, enquanto os restantes membros do anel são átomos,de carbono. 0 grupo heteroarilo encontra-se eventualmente substituído por um ou mais substituintes, de preferência um ou dois substituintes, cada um deles escolhido, independentemente, de entre átomos de halogéneo e grupos ciano, hidroxi, alquilo C1-C5, alcenilo C2-C5, alcoxi C3.-C5, alceniloxi C2-C5, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino e carboxi. Exemplos particulares de grupos heteroaromáticos incluem os grupos piridilo, pirazinilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazoli-lo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazo- 12 lilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,3,4-triazinilo, 1,2,3-triazini-lo, benzofurilo, [2,3-di-hidro]benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, benzimidazolilo, imidazo[1,2-a]-piridilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolizinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo, pirido[3,4-b]piridilo, pirido[3,2-b]piridilo, pirido[4,3-b]piridilo, quinolilo, isoquinolilo, tetraz.ilo, ' purinilo, pteridinilo, carbazolílo, xantenilo ou benzoquinolilo. Os grupos heteroarilo preferidos incluem os grupos tienilo, piridilo ou furilo, em que os referidos grupos comportam eventualmente um ou mais substituintes, de preferência um ou dois substituintes, cada um deles escolhido, independentemente, de entre átomos de. halogéneo e grupos ciano, hidroxi, alquilo , C1-C5, alcenilo C2-C5, alcoxi C1-C5, alceniloxi C2-C5, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino e carboxi. A expressão "heteroaril-alquilo C1-C5", individualmente ou em associação com outros grupos, significa um grupo alquilo C1-C5 que comporta um grupo heteroarilo como substituinte em que o grupo heteroarilo tem os significados definidos antes. A expressão "heteroaril-carbonilo", individualmente ou em associação com outros grupos, significa um grupo de Fórmula geral Het-CO- na qual o símbolo Het representa um grupo heteroarilo tal como se definiu anteriormente. A expressão "heteroaril-alquil (C1-C5)-carbonilo", individualmente ou em associação com outros grupos, significa um grupo de fórmula geral Het-alquil (C1-C5)-C0- 13 na qual o símbolo Het representa um grupo heteroarilo tal como se definiu anteriormente. A expressão "heteroaril-alcoxi (C1-C5)-carbonilo", individualmente ou em associação com outros grupos, significa um grupo de fórmula geral Het-alcoxi {Ci-CsJ-CO-na qual o símbolo Het representa um grupo heteroarilo tal como se definiu anteriormente. 0 termo "halogéneo" significa átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo, de preferência átomos de flúor, cloro e bromo.
Os grupos formadores de sais são grupos ou radicais que possuem propriedades básicas ou ácidas. Os compostos que comportam pelo menos um grupo básico ou pelo menos um radical básico, por exemplo amino, um grupo amino secundário que não forma uma ligação peptídica ou um radical piridilo, podem formar sais de adição de ácidos, por exemplo com ácidos inorgânicos. Quando vários grupos básicos se encontram presentes podem formar-se sais de adição de mono- ou poli-ácidos.
Os compostos que comportam grupos ácidos, tais como um grupo carboxi ou um grupo hidroxi fenólico podem formar sais de metais ou de amónio, tais como sais de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos, por exemplo sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio, ou sais de amónio com amoníaco ou com aminas orgânicas apropriadas, tais como monoaminas terciárias, por exemplo trietilamina ou tr±-{2--hidroxietil)-amina ou bases heterocíclicas, por exemplo N-etil-piperidina ou N,N'-dimetílpiperazina. Admitem-se misturas de sais. 14
Os compostos que comportam tanto grupos ácidos como grupos básicos podem formar sais internos.
Para as questões do isolamento ou da purificação, bem como no caso de compostos que se utilizam ainda como intermédios, é igualmente possível utilizar sais não aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, por exemplo os picratos. No entanto, apenas os sais não tóxicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico podem ser utilizados para fins terapêuticos, e esses sais são, por consequência, os preferidos. A expressão "sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico", engloba quer sais derivados de ácidos inorgânicos quer sais derivados de ácidos orgânicos tais como ácido clorídrico ou bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido acético, ácido maleico, ácido tartárico, ácido benzóico, ácido metanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico e similares que são não tóxicos para os organismos vivos. No caso do composto de Fórmula geral (I) ser de natureza ácida a expressão engloba sais derivados de uma base inorgânica tal como uma base alcalina ou alcalino-terrosa, por exemplo hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio e similares que são igualmente não tóxicos ara os organismos vivos.
Um primeiro objectivo da presente invenção diz respeito a novos derivados de tetra-hidropiridoindole de fórmula geral (I): . 15
os símbolos R1, R2, R3 e R4, independentemente, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo Ci-C5, alcoxi C1-C5, nitro, ciano ou formilo; e o símbolo R5 representa um grupo alquil (C0-C5)-carbonilo, alcenil (C2-C5)-carbonilo, alcoxi (C1-C5) -carbonilo, alquil (C1-C5) -carbamoílo, aril-alquil {C1-C5)-carbonilo, aril--alcoxi (C1-C5) -carbonilo, aril-carbamoílo, aril-tiocarba-moílo, aril-alquil (C1-C5) -carbamoílo, aril-alquil (C1-C5)--tiocarbamoílo, cicloalquil-carbonilo, cicloalquil-alquil (C1-C5) -carbonilo, cicloalquil-carboxi (C1-C5)-carbonilo, cicloalquil-carbamoílo, heteroaril-carbonilo, heteroaril--alquil (C1-C5) -carbonilo ou heteroaril-alcoxi (C1-C5)--carbonilo; com a condição do símbolo R5 não representar ura grupo etoxicarbonilo ou um grupo terc.-butoxicarbonilo quando os símbolos R1, R2, R3 e R4 representam um átomo de hidrogénio,; ou os seus sais. A presente invenção diz igualmente respeito a derivados de tetra-hidropiridoindole de fórmula geral (I), na qual 16 os símbolos R1, R2, R3 e R4 representam,. cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5", nitro, ciano ou formilo; e o símbolo R5 representa um grupo alquil (C0-C5)-carbonilo, alcenil {C3.-C5) -carbonilo, alcoxi (C1-C5)-carbonilo, alquil (C1-C5) -carbamoílo, aril-carbonilo, aril-alquil (C1-C5)--carbonilo, aril-alcoxi (C1-C5)-carbonilo, aril-carbamoílo, cicloalquil-carbonilo, cicloalquil-alquil {C1-C5)-carbonilo, cicloalquil-alcoxi (C1-C5)-carbonilo, heteroaril-carbo-nilol, heteroaril-alquil (C1-C5)-carbonilo ou heteroaril--alcoxi (C1-C5)-carbonilo; com a condição do símbolo R5 não representar um grupo etoxicarbonilo ou um grupo terc.-butoxicarbonilo quando os símbolos R1, R2, R3 e R4 representam um átomo de hidrogénio.
Em uma forma de realização preferida, . a presente invenção diz respeito a derivados de tetra-hidropiridoin-dole de Fórmula geral (I) , na qual os símbolos R1, R2, R3 e R4 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5 e o símbolo R5 representa um grupo alquil (C0-C5)-carbonilo, alcenil (C1-C5) -carbonilo, alcoxi {C1-C5)-carbonilo, alquil (C1-C5)-carbamoílo, aril-carbonilo, aril-alquil (C1-C5)--carbonilo, aril-alcoxi (C1-C5)-carbonilo, aril-carbamoílo,. aril-tiocarbamoílo, aril-alquil (C1-C5) -carbamoílo, aríl--alquil (C1-C5)-tiocarbamoílo, cicloalquil-carbonilo, cicloalquil-alquil· (C1-C5) -carbonilo, cicloalquil-carbamoílo ou heteroaril-carbonilo; 17 com a condição do símbolo R5 não representar um grupo etoxicarbonilo ou um grupo terc.-butoxicarbonilo quando os símbolos R1, R2, R3 e R4 representam um átomo de hidrogénio.
Qualquer referência feita anteriormente ou no seguimento da presente invenção a um composto de Fórmula geral (I) ou (II) deve ser entendida como fazendo referência igualmente aos enantiómeros opticamente puros, misturas de enantiómeros, racematos, diastereoisómeros opticamente puros, misturas de diastereoisómeros, racematos diastereoisoméricos, misturas de racematos diastereoisoméricos, formas meso e sais [apenas os aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico no caso de um composto de Fórmula geral (II)] desses Compostos, como adequados e vantajosos.
Derivados de tetra-hidropiridoindole preferidos de fórmula geral (I) são aqueles em que os símbolos R1, R2, R3 e R4 representam, cada um, um átomo de hidrogénio.
Em uma forma de realização preferida, os símbolos R1, R2, R3 e R4 representam, cada um, independentemente, um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo C1-C5, alcoxi C1-C3, nitro, ciano ou formilo, especíalmente um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo C1-C5 ou alcoxi C1-C3.
Em uma outra forma de realização preferida um ou dois substituintes escolhidos de entre os representados pelos símbolos R1, R2, R3 e R4 representam, cada um, independentemente, um átomo de flúor, cloro ou bromo ou um grupo metilo, trifluorometilo ou metoxi. 18
Em uma forma de realização de maior preferência o símbolo R2 é escolhido de entre átomos de halogéneo e grupos alquilo C1--C5, alcoxi C1-C5 e trif luorometilo, especialmente a partir de átomos de halogéneo e grupos alquilo C1-C5 e trifluorometilo; o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, especialmente um átomo de hidrogénio; e os símbolos R1 e R4 representam, cada um, um átomo de hidrogénio.
Em uma forma de realização mais especialmente preferida, o símbolo R2 é escolhido de entre átomos de flúor, cloro e bromo e grupos metilo e trifluorometilo; o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio ou de cloro, especialmente um átomo de hidrogénio; e os símbolos R1 e R4 representam, cada um, um átomo de hidrogénio.
Em uma forma de realização especialmente preferida, o símbolo R5 é escolhido de entre o grupo que consiste em 2--ciclo-hexil-2-fenil-acetilo; 2-naftalen-l-il-acetilo; 2--naftalen-2-il-acetilo; 3-ciclopentil-propionilo; 3-fenil--propionilo; acetilo; difenilacetilo; hexanoílo; {E)-but-2--enoílo; 9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilo; benziloxicarboni-lo; butoxicarbonilo; fenilacetilo; etilcarbamoílo; 2-bro-mo-3-metil-benzoílo; 2-bromo-5-metil-benzoí-lo; 2-metoxi--benzoílo; 3,4,5-trimetoxi-benzoílo; 3,5-bis-trifluorome-til-benzoílo; 3,5-dimetoxi-benzoílo; 3-cloro-benzoílo; 4--bromo-benzoílo; 4-cloro-benzoílo; 4-metoxi-benzoílo; 4--terc.-butil-benzoílo; 4-trifluorometoxi-benzoílo; 4-tri-fluorometil-benzoílo; fenilcarbamoílo; 4'-etil-bifenil-4--carbonilo; bifenil-2-carbonilo; bifenil-4-carbonilo; 2-me-toxi-naftaleno-l-carbonilo; 4-metoxi-nafta-leno-l-carboni-lo; 2-etoxi-naftaleno-l-carbonilo; naftaleno-l-carbonilo; ciclo-hexano-carbonilo; ciclopropano-carbonilo; piridina- 19 -3-carbonilo; 2“Cloro-6-metil-piridina-4-carbo-nil; piridina-4-carbonil; furah-2-carbonil; furan-3-carbo-nilo; 2-metil-furan-3-carbonilo; 3-metil-furan-2-carbonilo; 5--bromo-furan-2-carbonilo; pirazina-2-carbonilo, benzo[b]-tiofeno-2-caronilo; 5-cloro-tiofeno-2-carbonilo; 3-metil--tiofeno-2-carbonilo; 5-met.íl-tiofeno-2-carbonilo; tiofeno--2-carbonilo e tiofeno-3-carbonilo.
Muito preferivelmente o símbolo R5 representa um grupo fenil-carbonilo ou naftil-carbonilo (especialmente naftaleno-l-carbonilo), em que o radical fenilo ou naftilo se encontra eventualmente substituído por um ou mais, especialmente por um ou dois, substituintes escolhidos de entre átomos de halogéneo e grupos alquilo C1-C5 e alcoxi C1-C5. Se o símbolo R5 representar um grupo fenil-carbonilo substituído, os substituintes são escolhidos, de preferência de entre átomos de halogéneo tais como, em especial, flúor, bromo e cloro, e grupos alquilo C1-C5, tais como especialmente o grupo metilo. Se o símbolo R5 representar um grupo naftil-carbonilo substituído, os substituintes são escolhidos, de preferência, de entre grupos alcoxi C1--C5, tais como especialmente metoxi e etoxi, e átomos de halogéneo, tais como em especial átomos de flúor.
Um grupo de compostos preferidos são aqueles em que os símbolos R1, R2, R3 e R4 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, o símbolo R5 representa um grupo alcoxi (C1-C5)--carbonilo, um grupo aril-alquil (C1-C5)-carbonilo, um grupo aril-carbonilo ou um grupo heteroaril-carbonilo, em especial um grupo aril-carbonilo, muito preferivelmente um grupo naftaleno-l-carbonilo. 20
I
Um outro grupo de compostos preferidos são aqueles em que os símbolos R1, R2, R3 e R4 representam, cada um, um átomo de hidrogénio e o símbolo R5 representa um grupo alcoxi (C1-C5)-carbonilo, um grupo fenil-alquil (C1-C5)--carbonilo, um grupo naftaleno-l-carbonilo ou um grupo tiofeno-2-carbonilo.
Em uma forma de realização preferida a presente invenção refere-se a derivados de tetra-hidropiridoindole de Fórmula geral (I), na qual os símbolos R1, R2, R3 e R4 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C1-C5 ou alcoxi C1-C3; e o símbolo R5 representa um grupo alquil {C0-C5)-carbonilo; alquil (C1-C5)-carbamoílo; alcoxi (C1-C5)-carbonilo; alcenil (C2-C5)-carbonilo; cicloalquil (C3-C6)-carbonilo; ciclo-alquil (C3-Ce) -alquil (C3-C3) -carbonilo; cicloalquil (C3-Cg)-carbamoílo; cicloalquil (¢3-05)-tiocarbamoílo; fenil-carbonilo ou fenil-alquil (C1-C3).-carbonilo em que o radical fenilo desses dois grupos pode ser mono-, di-, tri-ou tetra-substituído por substituintes escolhidos independentemente de entre átomos de halogéneo e grupos alquil C1-C4, alcoxi C1-C3, trif luorometilo e trifluorometoxi, mono-substituídos por grupos cicloalquilo C3-C6, ou mono-substituídos por um grupo fenilo que, por sua vez, pode ser substituído por um grupo alquilo Ci~C3 ou por um grupo alcoxi C1-C3; fenil-alcoxi (C1-C3) -carbonilo; fenil-carbamoílo ou fenil-tiocarbamoílo em que estes dois grupos são eventualmente e de um modo independente mono- ou poli-substituídos por grupos alquilo C3.-C5 e/ou átomos de halogéneo; fenil-alquil (C1-C3)-carbamoílo; fenil-alquil (C1-C3)-tiocarbamoílo; bifenil-carbamoílo; naftil- -carbonilo, naftil-alquil (C1-C3) -carbonilo ou naftil- 21 -carbamoilo em que os radicais naftilo desses três grupos são eventualmente mono- ou poli-substituídos por substituintes escolhidos independentemente de entre átomos de halogéneo e grupos alquilo C1-C3 e alcoxi C3.-C3; fluorenil-carbonilo, eventualmente substituído por um grupo oxo; fluorenil-alcoxi (C1-C3) -carbonilo; ou grupo heteroaril-carbonilo pentagonais a nonagonais que contêm um a três, de preferência 1 ou 2, heteroátomos escolhidos independentemente de entre átomos de oxigénio, azoto e enxofre, em que os referidos grupos podem ser substituídos-por um ou dois grupos escolhidos independentemente de entre átomos de halogéneo e grupos alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 e trifluorometilo; com a condição do símbolo R5 não representar um grupo etoxi-carboniío nem um grupo terc.-butoxicarbonilo quando os símbolos R1, R2, R3 e R4 representam um átomo de hidrogénio. A presente invenção diz igualmente respeito a derivados de tetra-hidropiridoindole de Fórmula geral (I), na qual: os símbolos R1,. R2, R3 e R4 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de- halogéneo ou um grupo alquilo C.1-C5 ou alcoxi C1-C3; e o símbolo R5 representa um grupo alquil (C0-C5) -carbonilo; alcoxi (C1-C5)-carbonilo; alcenil (C2-C5) -carbonilo; cicloalquil (C3-C6).-carbonilo; ciclo-alquil (C3-C6) -alquil {C1-C3) -carbonilo; cicloalquil (C3—Ce) -alquil (C1-C3)-carbo-nilo; cicloalquil (C3-C6) -alcoxi (C1-C3) -carbonilo; fenil-carbonilo ou. fenil-alquil (C1-C3) -carbonilo em que o radical fenilo dos referidos grupos pode ser, independentemente, mono-, di-, tri-substituído por átomos de halogéneo ou por grupos alquil C1-C4, alcoxi C1-C3, 22 trifluorometilo e trifluorometoxi, ou mono-substituído por um grupo fenilo que, por sua vez, pode ser substituído por um grupo alquilo C1-C3 ou por um grupo alcoxi C1-C3; naftil-carbonilo; fluorentil-alcoxi (C1-C3)-carbonilo; ou grupos heteroaril-carbonilo pentagonais ou hexagonais que contêm um a três heteroátomos escolhidos independentemente de entre átomos de oxigénio, azoto e enxofre em que os referidos grupos podem ser substituídos por um ou dois grupos escolhidos independentemente de entre átomos de halogéneo e grupos alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 e trifluorometilo; com a condição de o símbolo R5 não representar um grupo etoxi-carbonilo nem um grupo terc.-butoxicarbonilo quando os símbolos R1, R2, R3 e R4 representam um átomo de hidrogénio.
Exemplos de compostos preferidos de Fórmula geral (I) são escolhidos de entre o grupo que consiste em: ácido (2-benziloxicarbonil-l,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3--b]indol-5-il)-acético; ácido (2-butoxicarbonil-l, 2,3,4-tetra-hidro-pirido [4,3-Jb] -indol-5-il)-acético; ácido {2-9fí-fluoren-9-ilmetoxicarbonil-l, 2,3,4-tetra-hidro--pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético; ácido (2-acetil-l, 2,3,4-tetra-hidro-pirido [4,3-Jb] indol-5--il)-acético; ácido {2-fen.ilacetil-l, 2,3,4-tetra-hidro-pirido [4,3-b] in-dol-5-il)-acético; ácido (2-benzoíl-l, 2,3,4-tetra-hidro-pirido [4,3—Jb] indol-5--il)-acético; 23 ácido [2-(3,4,5-trimetoxi-benzoíl)-1,2,3,4-tetra-hidro-pi-rido[4,3-b]indol-5-il)-acético; ácido (2-ciclo-hexanocarbonil-l,2,3,4-tetra-hidro-pirido-[4,3-jb] indol-5-il) -acético; ácido [2-(4-metoxi-benzoíl-l,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3-—Jb] indol-5-il) -acético; ácido [2- (tiofeno-2-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido-[4,3-jb] indol-5-il) -acético; ácido [2- (furan-2-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3--Jb] indol-5-il) -acético; ácido (2-ciclopropanocarbonil-l,2,3,4-tetra-hidro-pirido-[4,3-b]indol-5-il)-acético; ácido [2-(naftaleno-l-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido-[4,3-b]indol-5-il)-acético; ácido [2-(2-metoxi-benzoíl)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3--b]indol-5-il)-acético; ácido [2-(4-trifluorometil-benzoil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido [4,3-b]indol-5-il)-acético; ácido [2-(3,5-bis-trifluorometil-benzoil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido [4,3-b]indol-5-il)-acético; ácido [2-(3-ciclopentil-propionil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pi-rido[4,3-b]indol-5-il)-acético; ácido [2-(3-fenil-propionil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido- [4,3-b]índol-5-il)-acético; ácido [2- (bifenil-4-carbon.il) -1,2,3,4-tetra-hidro-pirido-[4,3-b]indol-5-il)-acético; ácido [2-(4-terc.-butil-benzoíl)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido [4, 3-b]indol-5-il)-acético; ácido [2-(4-trifluorometoxi-benzoíl)-1,2,3,4-tetra-hidro- -pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético; ácido [2-( (E)-but-2-enoil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3--b]indol-5-il)-acético; 24 ácido [2-(4-cloro-benzoíl)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3— -b] indol-5-il) -acético; ácido [2-(3,5-dimetoxi-benzoíl)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido-[4,3-b]indol-5-il)-acético; ácido (2-difenilacetil-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3-b]in-dol-5-il)-acético; ácido (2-hexanoíl-l,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5--il)-acético; ácido [2-(3-cloro-benzoíl)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3--b]indol-5-il)-acético; ácido [2-(4-bromo-benzoíl)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido-[4,3--b]indol-5-il)-acético; ácido [2-(piridina-3-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido-[4,3-b]indol-5-il)-acético; ácido (2-benzoil-8-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3— -b]indol-5-il)-acético; ácido {2-benzoíl-7-metil-l,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3-b]-indol-5-il)-acético; ácido (2-benzoíl-8-bromo-l,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3-b]--indol-5-il)-acético; ácido (2-benzoil-8-metil-l,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3-b]--indol-5-il)-acético; ácido (2-benzoil-6-metil-l,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3-b]--indol-5-il)-acético; ácido ' [2-(pirazina-2-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido-[4,3-b]indol-5-il)-acético; ácido [2- (2-bromo-3-inetil-benzoíl) -1,2,3,4-tetra-hidro-pirido [4,3-b]indol-5-il)-acético; ácido [2-(4'-etil-bifenil-4-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro--pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético; ácido [2-(2-brorao-5-metil-benzoil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pi-rido[4,3-b]indol-5-il)-acético; 25 ácido [2-(2-cloro-6-metil-piridina-4-carbonil)-1,2,3,4-te-tra-hidro-pirido [4,3-jb] indol-5-il) -acético; ácido [2-(bifenil-2-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido-[4,3-b]indol-5-il)-acético; ácido [2-{5-bromo“furan-2-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pi-rido- [4,3-jb] indol-5-il) -acético; ácido [2-(3-metil-furan-2-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pi-rido[4,3-b]indol-5-il)-acético; ácido [2-(2-metil-furan-3-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pi-rido- 14,3-jb] indol-5-il) -acético; ácido [2-(benzo[b]tiofeno-2-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro--pirido [4,3-jb] indol-5-il) -acético; ácido [2-(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro--pirido [4,3-jb] indol-5-il) -acético; ácido [2-(furan-3-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido- - [4,3-jb] indol-5-il)-acético; ácido [2-(2-naftalen-2-il-acetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pi-rido [4,3-jb] indol-5-il) -acético; ácido [2-(tiofeno-3-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido-[4,3-jb] indol-5-il) -acético; ácido [2-(2-naftalen-l-il-acetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-piri-do [4,3 — jb] indol-5-il) -acético; ácido rac. [2-(2-ciclo-hexil-2-fenil-acetil)-1,2,3,4-tetra--hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético; ácido (2-fenilcarbamoíl-l, 2,3, 4-tetra-hidro-pirido [4,3-jb] -indol-5-il)-acético; ácido (2-etilcarbamoil-l, 2,3,4-tetra-hidro-pirido [4,3-jb]-indol-5-il)-acético; ácido [2-(2-etoxi-naftaleno-l-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hi-dro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético; ácido [2-(3-metil-tiofeno-2-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro--pirido [4,3-jb] indol-5-il) -acético; 26 ácido [2-(5-metil-tiofeno-2-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro--pirido [4,3-b] indol-5-il) -acético; e ácido [2-(piridina-4-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido-[4,3-b]indol-5-il)-acético.
Compostos especialmente preferidos de acordo com a Fórmula geral (I) são: ácido [2-(naftaleno-l-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido-[4,3-b]indol-5-il)-acético; ácido [2-{3-cloro-benzoil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido-[4,3--b]indol-5-il)-acético; ácido [2-(4'-etil-bifenil-4-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro--pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético; ácido [2-(2-bromo-3-metil-benzoil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido [4,3-b]indol-5-il)-acético; ácido (2-benzoíl-8-bromo-l,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3-b]-indol-5-il)-acético; ácido (2-benzoíl-l,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5--il)-acético; ácido [2-{4-bromo-benzoíl)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido-[4,3--b]indol-5-il)-acético; e ácido [2-{furan-2-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido- -[4,3-b]indol-5-il)-acético.
Ainda em uma forma de realização muito preferida, a presente invenção diz respeito a um composto de Fórmula geral (X) escolhido de entre o grupo que consiste em: éster terc.-butilico do ácido 5-carboximetil-7-cloro-l,3, 4.5- tetra-hidro-pirido[4,3-b]indole-2-carboxilíco; éster terc.-butilico do ácido 5-carboximetil-8-cloro-l,3, 4.5- tetra-hidro-pirido[4,3-b]indole-2-carboxílico; 27
I éster terc.-butilico do ácido 5-carboximetil-6-cloro-l, 3, 4.5- tetra-hidro-pirido[4,3-b]indole-2-carboxilico; éster terc.-butilico do ácido 5-carboximetil-7-metil-l,3, 4.5- tetra-hidro-pirido [4,3-b] indole-2-carboxilico; éster terc.-butilico do ácido 5-carboximetil-8-metil-l,3, 4.5- tetra-hidro-pirido [4,3-b] indole-2-carboxilico; éster terc.-butilico do ácido 8-bromo-5-carboximetil-l, 3, 4, 5-tetra-hidro-pirido[4,3-b]indole-2-carboxilico; éster terc.-butilico do ácido 5-carboximetil-8-fluoro-1,3, 4.5- tetra-hidro-pirido[4,3-b]indole-2-carboxilico; ácido [7-cloro-2-(3-cloro-benzoil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pi-rido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [8-cloro-2-(3-cloro-benzoil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pi-rido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(3-cloro-benzoil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pi-rido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [2-(3-cloro-benzoil)-7-metil-l,2,3,4-tetra-hidro-pi-rido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [2-(3-cloro-benzoil)-8-metil-l,2,3,4-tetra-hidro-pi-rido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [8-bromo-2-(3-cloro-benzoil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pi-rido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [2-(3-cloro-benzoil)-8-fluoro-l,2,3,4-tetra-hidro-pi-rido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [8-cloro-2-(tiofeno-2-carbonil)-1,2,^3,4-tetra-hidro--pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(tiofeno-2-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro--pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [8-bromo-2-(tiofeno-2-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro--pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [8-fluoro-2-(tiofeno-2-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro--pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético; 28 ácido [7-cloro-2-(tiofeno-2-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro--pirido [4,3-jb] indol-5-il] -acético; ácido [7-metil-2-(tiofeno-2-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro--pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [8-metil-2-(tiofeno-2-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro--pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [8-fluoro-2-(2-metoxi-naftaleno-l-carbonil)-1,2,3,4- -tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [8-fluoro-2-{4-metoxi-naftaleno-l-carbonil)-1,2,3,4- -tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [8-cloro-2-{2-metoxi-naftaleno-l-carbonil)-1,2,3,4- -tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [8-cloro-2-(4-metoxi-náftaleno-l-carbonil)-1,2,3,4- -tetra-hidro-pirido[4,3-b]indõl-5-il]-acético; ácido [2-(2-metoxi-naftaleno-l-carbonil)-8-metil-l,2,3,4- -tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [2-(4-metoxi-naftaleno-l-carbonil)-8-metil-l, 2,3,4- -tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido 2-(2-metoxi-naftaleno-l-carbonil)-7-metil-l,2,3,4-te- tra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [2-(2-etoxi-naftaleno-l-carbonilo)-8-metil-l, 2,3,4- -tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [2-(2-etoxi-naftaleno-l-carbonil)-7-metil-l,2,3,4-te- tra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [2-(4-metoxi-naftaleno-l-carbonil)-7-metil-l,2,3,4- -tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [2-(2-fluoro-benzoil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3- -b]indol-5-il]-acético; ácido [2-(3-fluoro-benzoil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3— -b]indol-5-il]-acético; ácido [2-(3,5-difluoro-benzoil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido-[4,3-b]indol-5-il]-acético; 29 ácido [2-(3,4,5-trifluoro-benzoíl)-1,2,3,4-tetra-hidro-pi-rido [4,3-b] indol-5-il] -acético; ácido [2-(2,3,4,5-tetrafluoro-benzoil)-1,2,3,4-tetra-hidro--pirido [4,3-£>] indol-5-il] -acético; ácido (2-benzoil-8-fluoro-l,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3-—Jb] indol-5-il] -acético; ácido (2-benzoíl-6-c.loro-l, 2,3,4-tetra-hidro-pirido [4,3--t>] indol-5-il] -acético; ácido (2-benzoíl-8-isopropil-l,2,3,4-tetra-hidro-pirido-[4,3—Jb] indol-5-il] -acético; ácido (2-benzoil-8-cloro-l,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3--jb] indol-5-il] -acético; ácido (2-benzoil-7,8-dicloro-l,2,3,4-tetra-hidro-pirido-[4,3—Jb] indol-5-il] -acético; ácido (2-benzoil-8-trifluorometil-l,2,3,4-tetra-hidro-piri-do[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido (2-benzoíl-8-terc.-butil-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido-[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido (2-benzoil-7-cloro-8-metil-l,2,3,4-tetra-hidro-pirido [4,3 —Jb] indol-5—il] -acético; ácido (2-benzoíl-7,8-dimetil-l,2,3,4-tetra-hidro-pirido-[4,3-jb] indol-5-il]-acético; ácido (2-benzoil-7-fluoro-l,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3-—Jb] indol-5-il] -acético; ácido [7-cloro-2-(2-naftalen-l-il-acetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido [4, 3-b]indol-5-il]-acético; ácido [8-cloro-2-(2-naftalen-l-il-acetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido [4, 3—Jb] indol-5-il] -acético; ácido [7-metil-2-(2-naftalen-l-il-acetil)-1> 2,3,4-tetra-hi-dro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [8-bromo-2-(2-naftalen-l-il-acetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido [4,3-b]indol-5-il]-acético; 30 ácido [2- (4' -etil~bifenil-4-carbon.il) -7-metil-l, 2,3,4-te-tra-hídro-pirido[4,3-jb]indol-5-il]-acético; ácido [8-bromo-2-(4'-etil-bifeni1-4-carbonil)-1,2,3,4-te-tra-hidro-pirido [4,3-jb] indol-5-il] -acético; ácido [2-(4'-etil-bifenil-4-carbonil)-8-fluoro-1,2,3,4-te-tra-hidro-pirido [4,3—Jb] indol-5-il] -acético; ácido [6-cloro-2-(4'-etil-bifenil-4-carbonil)-1,2,3,4-te-tra-hidro-pirido [4,3—Jb] indol-5-il] -acético; ácido [7-cloro-2-(4'-etil-bifenil-4-carbonil)-1,2,3,4-te- tra-hidro-pirido.[4,3-jb] indol-5-il] -acético; ácido [8-cloro-2- (4' -etil-bifenil-4-carbonil)·-1, 2,3,4-te-tra-hidro-pirido [4,3-jb] indol-5-il] -acético; ácido [2-(4'-etil-bifenil-4-carbonil)-8-metil-l,2,3,4-te-tra-hidro-pirido [4,3-jb] indol-5-il] -acético; . ácido [8-metil-2-(2-naftalen-l-il-acetil)-1, 2,3,4-tetra-hi-dro-pirido [4,3-jb] indol-5-il] -acético; ácido [6-cloro-2-(2-naftalen-l-il-acetil)-1,2,3,4-tetra-hi-dro-pirido [ 4,3-jb] indol-5-il] -acético; ácido [8-cloro-2-(naftaleno-l-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hi-dro-pirido [4,3—jb] indol-5-il] -acético; ácido [6-cloro-2-(naftaleno-l-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hi-ro-pirido [4,3-jb] indol-5-il]-acético; ácido [7-metil-2-(naftaleno-l-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hi-dro-pirido [4,3-jb] indol-5-il] -acético; ácido [8-metil-2-(naftaleno-l-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hi-dro-pirido [4,3-jb] indol-5-il] -acético; ácido [8-bromo-2-(naftaleno-l-carbonilo)-1,2,3,4-tetra-hi-dro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [8-fluoro-2-(naftaleno-l-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hi-dro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [8-fluoro-2-(naftalen-l-il-acetil)-1,2,3, 4-tetra-hi-dro-pirido[4,3-jb] indol-5-il] -acético; 31 ácido [2- (2-broiuo-3-metil-benzoil) -7-cloro-l,2,3, 4-tetra--hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [2-(2-bromo-3-metil-benzoil)-8-cloro-l,2,3,4-tetra--hidro-pirido [4,3—Jb] indol-5-il] -acético; ácido [2-(2-bromo-3-metil-benzoíl)-6-cloro-l,2,3,4-tetra--hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [2-(2-bromo-3-metil-benzoil)-7-metil-l,2, 3,4-tetra--hidro-pirido [4,3-b] indol-5-il] -acético; ácido [2-(2-bromo-3-metil-benzoíl)-8-metil-l,2, 3,4-tetra--hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [8-bromo-2-(2-bromo-3-metil-benzoil)-1,2,3,4-tetra--hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [2-(2-bromo-3-metil-benzoil)-8-fluoro-l,2,3,4-tetra--hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [8-bromo-2-(2-etoxi-naftaleno-l-carbonil)-1,2,3,4-te-tra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [2- (2-etoxi-naf.taleno-l-carbonil) -8-f luoro-1,2,3,4- -tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [8-cloro-2-(2-etoxi-naftaleno-l-carbonil)-1,2,3,4-te-tra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [2-(4-metoxi-naftaleno-l-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hi-dro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [2—(5-bromo-naftaleno-l-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hi-dro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [2-(4-metil-naftaleno-l-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hi- dro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido . [2-(2-metil-naftaleno-l-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hi-dro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [2-(bifenil-3-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido-[4,3-b]índol-5-il]-acético; ácido [2-(4-fluoro-naftaleno-l-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hi-dro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético; 32 ácido [2-(2-metoxi-naftaleno-l-carbonil)-1,2,3, 4-tetra-hi-dro-pirido [4,3-b] indol-5-il] -acético; ácido [2- (9-oxo-9íf-fluoreno-2-carbonil)-1, 2,3, 4-tetra-hi-dro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [2-(9H-fluoreno-l-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro-piri-do [4,3-b] indol-5-il] -acético; ácido [2- (9£í-fluoreno-4-carbonil) -1,2,3,4-tetra-hidro-piri-do [4,3-b] indo 1-5-il] ^-acético; ácido [2-(2,4,6-trifluoro-benzoíl)-1,2,3,4-tetra-hidro-pi-rido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [2-(4-ciclo-hexil-benzoíl)-1,2,3,4-tetra-hidro-piri-do[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [2-(lH-indole-4-carbonil)-1, 2,3,4-tetra-hidro-piri-do[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [2-(2-fluoro-fenilcarbamoil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pi-rido [4,3-b],indol-5-il]-acético; ácido [2-(3-fluoro-fenilcarbamoil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pi-rido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [2-(4-fluoro-fenilcarbamoíl)-1,2,3,4-tetra-hidro-pi-rido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido (2-o-tolilcarbamoil-l,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3--b]indol-5-il]—acético; ácido (2-m-tolilcarbamoil-l,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3--b]indol-5-il]-acético; ácido (2-p-tolilcarbamoíl-l,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3--b]indol-5-il]-acético; ácido (2-benzilcarbamoíl-l,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3-b]-indol-5-il]-acético; ácido (2-fenetilcarbamoíl-l,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3--b]indol-5-il]-acético; ácido [2-(naftalen-l-ilcarbampil)-1, 2,3,4-tetra-hidro-pirido [4,3-b]indol-5-il]-acético; 33 ácido [2- (naftalen-2-ilcarbamoil) -1,2, 3, 4-tetra-hidro-piri-do[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [2-(bifenil-2-ilcarbamoil)-1,2,3,4-tetra-hidro-piri-do [4,3-b] indol-5-il] -acético; ácido (2-ciclo-hexilcarbam.oil-l, 2,3, 4-tetra-hidro-pirido-[4,3-jb]-indol-5-il]-acético; ácido [2-(2-cloro-fenilcarbamoíl)-1,2,3,4-tetra-hidro-piri-do- [4,3-jb] indol-5-il] -acético; ácido [2-(4 —fluoro-feniltiocarbamoil)-1,2,3,4-tetra-hidro--pirido- [4,3-jb] indol-5-il] -acético.; ácido (2-feniltiocarbamoil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3-—jb] indol-5-il] -acético; ácido (2-feniltiocarbamoil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3--Jb] indol-5-il] -acético; ácido (2-ciclo-hexiltiocarbamoil)-1,2,3,4-tetra-hidro-piri-do [4,3-Jb] indol-5-il] -acético; . ácido (2-benziltiocarbamoil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido- [4, 3-jb] indol-5-il] -acético; ácido [2-(2-cloro-feniltiocarbamoíl)-1,2,3,4-tetra-hidro--pirido [4,3-i)] indol-5-il] -acético; ácido (2-p-tóliltiocarbamoil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido-[4, 3-£>] indol-5-il] -acético; ácido (2-m-toliltiocarbaiaoil) -1,2,3, 4-tetra-hidro-pirido-[4, 3-jb] indol-5-il] -acético; e ácido (2-o-toliltiocarbamoil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido- [4, 3-jb] indol-5-il] -acético.
Um outro objectivo da presente invenção diz respeito a compostos ou aos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, para utilização como medicamento, em que os referidos compostos são escolhidos de entre o grupo que consiste em derivados de tetra-hidropiridoindole com a seguinte Fórmula geral (II): 34
(Π) na qual os símbolos R6, R7, R8 e R9 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C1-C5, alcoxi C1--C5, nitro, ciano ou formilo; o símbolo R10 representa um grupo alquil (C0-C5)-carbonilo, alcenilo (C2-C5)-carbonilo, alcoxi (C1-C5)-carbonilo, alquil (C1-C5)-carbamoilo, aril-carbonilo, aril-alquil (C1-C5)- -carbonilo, aril-alcoxi. (C1-C5)-carbonilo, aril-carbamoílo, aril-tiocarbamoílo, aril-alquil (Cx-Cs)-carbamoilo, aril- -alquil (C1-C5)-tiocarbamoílo, cicloalquil-carbonilo, cicloalquil-alquil (C1-C5)-carbonilo, cicloalquil-alcoxi (Cx-Cs)-carbonilo, cicloalquil-carbamoílo, heteroaril- carbonilo, heteroaril-alquil (Cx-C5)-carbonilo ou heteroaril-alcoxi (Ci-C5)-carbonilo. A presente invenção diz também respeito a compostos de Fórmula geral (II) para utilização como medicamento, em que os símbolos R6, R7, R8 e R9 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, nitro, ciano ou formilo; e o símbolo R10 representa um grupo alquil (C0-C5)-carbonilo, alcenilo (C2-C5)-carbonilo, alcoxi (C1-C5)-carbonilo, alquil (Cx-Cs)-carbamoilo, aril-carbonilo, aril-alquil (C1-C5)- 35 -carbonilo, aril-alcoxi (C1-C5)-carbonilo, aril-carbamoilo, cicloalquil-carbonilo, cicloalquil-alquil (C1-C5)-carbonilo, cicloalquil-alçoxi (C1-C5)-carbonilo, heteroaril--carbonilo, heteroaril-alquil (C1-C5)-carbonilo ou heteroaril-alcoxi (C1-C5)-carbonilo. A presente invenção refere-se também a composições farmacêuticas que compreendem pelo menos um derivado de tetra-hidropiridoindole de Fórmula geral (II) , ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, e materiais veiculares e/ou adjuvantes inertes.
As formas de realização preferidas descritas para os compostos de Fórmula geral (I) são também preferidas quanto à utilização farmacêutica dos compostos de acordo com a presente invenção tal como o seu uso como medicamento e o seu uso em composições farmacêuticas, especialmente para o tratamento das doenças mencionadas na presente memória descritiva.
As composições farmacêuticas que compreendem pelo menos um derivado de tetra-hidropiridoindole de Fórmula geral (II). são especialmente úteis para a prevenção ou o. tratamento de doenças escolhidas de entre o grupo que consiste em doenças alérgicas/do sistema imunitário tanto crónicas Como agudas tais como asma alérgica, rinite, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), dermatite, doença inflamatória intestinal, artrite reumatóide, nefrite alérgica, conjuntivite, dermatite atópica, asma brônquica, alergia a alimentos, doenças sistémicas relacionadas com os mastócitos, choque anafiláctico, urticária, eczema, prurido, processos inflamatórios, lesões devidas a reperfusão após isquémia, distúrbios cerebrovasculares, 36 pleurite, colite ulcerativa, doenças relacionadas com os eosinófilos, tais como sindrome de Churg-Strauss e sinusite, doenças relacionadas com os basófilos, tais como leucemia basofílica e leucocitose basofilica.
Em uma forma de realização preferida da presente invenção, a quantidade mencionada encontra-se compreendida entre 1 mg e 1000 mg por dia, especialmente entre 2 mg e 500 mg por dia, mais especialmente entre 5 mg e 200 mg por dia.
Além disso, a presente invenção diz também respeito a um processo para a preparação de uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um derivado de tetra-hidropiridoindole de acordo com a Fórmula geral (II) mediante mistura de um ou mais componentes activos de acordo com essa fórmula geral (II) com materiais veiculares e/ou adjuvantes inertes de acordo de um modo conhecido per se. A presente invenção também diz respeito à utilização de um derivado de tetra-hidropiridoindole de acordo com a Fórmula geral .(II) na preparação de um medicamento para a prevenção ou o tratamento das doenças mencionadas na presente memória descritiva.
Essas composições farmacêuticas podem administrar-se por via entérica, tais como a via oral (por exemplo sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas de gelatina dura e mole, soluções, emulsões ou suspensões), por via nasal (por exemplo sob a forma de sprays nasais), por via rectal (por exemplo sob a forma de supositórios) ou por via dérmicá. No entanto, a 37 administração pode realizar-se também por via parentérica, tal como por via intramuscular ou por via intravenosa (por exemplo sob a forma de soluções injectáveis).
As composições farmacêuticas que compreendem pelo menos um composto de Fórmula geral (II) podem preparar-se com materiais veiculares e/ou adjuvantes inorgânicos ou orgânicos e inertes sob o ponto de vista farmacêutico tendo em vista a fabricação de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas de gelatina dura. Para comprimidos, drageias e cápsulas de gelatina dura pode utilizar-se lactose, amido de milho ou os seus derivados, talco, ácido esteárico ou os seus sais etc., por exemplo, como materiais veiculares ou adjuvantes. Os materiais veiculares ou adjuvantes apropriados para cápsulas de gelatina mole são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, substâncias semi-sólidas e polióis líquidos, etc.
Materiais veiculares ou adjuvantes apropriados para a preparação de soluções e de xaropes são, por exemplo, água, polióis, sacarose. açúcar invertido, glucose, etc. . Materiais veiculares ou adjuvantes apropriados para soluções injectáveis são, por exemplo , água, álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais, etc... Materiais veiculares ou adjuvantes apropriados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou. endurecidos, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos ou líquidos, etc..
Os componentes descritos antes para as composições administradas por via oral ou injectáveis são meramente representativos. Outras matérias bem como técnicas de fabrico e similares estão publicadas em Remington's Pharmaceutical Sciences, 20a Edição, 2001, Marck Publishing 38
Company, Easton, Pennsylvania, as quais se incorporam na presente memória descritiva a titulo de referência.
Essas composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem também administrar-se sob formas de libertação constante ou através da utilização de sistemas de libertação de fármacos do tipo libertação constante.
Um outro objectivo da presente invenção é um processo para a preparação de derivados de tetra-hidropiridoindole de acordo com a Fórmula geral (I). Compostos de acordo com a fórmula geral (I) da presente invenção preparam-se de acordo com uma sequência geral de reacções descrita nos esquemas apresentados a seguir, em que os símbolos R1, R2, R3, R4 e R5 têm os significados definidos antes na Fórmula geral (I) . Os compostos obtidos podem converter-se também em um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico de um modo conhecido per se.
Compostos de acordo com a presente invenção podem preparar-se mediante utilização ou adaptação de processos conhecidos, com o que se pretende significar processos utilizados a seguir ou descritos na literatura, por exemplo os descritos por Larock R. C. em "Comprehensive organic transfomations: a guide to functional group preparations", VCH publishers, (1999).
Nas reacções descritas a seguir, pode ser necessário proteger grupos funcionais reactivos, por exemplo grupos hidroxi, amino, imino, tio ou carboxi, quando se pretende que os mesmos permaneçam no produto final, para evitar a sua participação indesejada nas reacções. Podem utilizar-se grupos protectores convencionais de acordo com a prática 39 oficial, por exemplo veja-se Greene T.W. e Wuts P. G. em "Protective groups in organic synthesis" Wiley-Interscience (1999) .
Geralmente, preparam-se derivados de tetra-hidropiri-doindole de Fórmula geral (I) conforme se apresenta nos Esquemas 1 e 2, mediante condensação de uma fenil-hidrazina de Fórmula geral 1 e de cloridrató de 4-p.iperidona mono-hi-dratada de Fórmula 2 em uma síntese indólica de Fischer para produzir um tetra-hidropiridoindole de Fórmula geral 3, utilizando condições que qualquer especialista na matéria conhece (por exemplo Μ. H. Block et al·., J. Med. Chem. (2002), 45, 3509-3523). O átomo de azoto na Fórmula geral 3 protege-se com um grupo protector (GP) , tal como alcoxicarbonilo, de preferência terc.-butoxicarbonilo ou benzilocarbonilo, sob condições convencionais, para se obter um composto de Fórmula geral 4. Em seguida, faz-se reagir um composto de Fórmula geral 4 com um composto de fórmula geral L-CH2C02R na qual o símbolo R representa um grupo alquilo, de preferência um grupo etilo ou terc.-buti-lo e o símbolo L representa um grupo eliminável, na presença de uma base, tal como carbonato de césio, hidreto de sódio, terc.-butanolato de potássio ou similar, no seio de um solvente apropriado, tal como acetona, tetra-hidrofu-rano ou dioxano, para se obter um composto de Fórmula geral 5. 0 grupo apropriado representado pelo símbolo L é um grupo eliminável tal como um átomo de halogéneo, em especial um átomo de bromo ou de cloro; um grupo mesiloxi ou tosiloxi. De preferência, o composto de Fórmula geral L-CH2CO2R é o bromo-acetato de etilo. A desprotecção sob condições convencionais proporciona um composto intermédio de Fórmula geral 6. 40
Esquema 1 41
Fase a)
Esquema 2
Como elucidado no Esquema 2, o composto intermédio de Fórmula geral 6 reage na Fase a) com um reagente de Fórmula geral L-R5, na qual o simbolo R5 tem os significados definidos antes na Fórmula geral (I) definida antes na presente memória descritiva e o simbolo L representa um grupo eliminável, tal como um grupo hidroxi, ou um átomo de halogéneo, em especial um átomo de cloro ou de bromo. 0 reagente de transferência representado pelo simbolo R5 da Fórmula geral L-R5 pode ser um cloroformato (Processo A) ; ou um halogeneto de acilor de preferência um cloreto ou um brometo de ácido, utilizado como tal (Processo B) ; ou produzido in situ a partir do ácido correspondente com um reagente de halogenação sob condições que qualquer perito na especialidade conhecerá, de preferência por meio de cloreto de oxalilo ou oxicloreto fosforoso (Processo C); ou um anidrido de acilo, que transfere o grupo representado pelo simbolo R5 na presença de uma base, tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, N-etil-morfolina, 42 N-metilpiperidina ou piridina, no seio de um solvente apropriado, tal como dicloro-metano, tetra-hidrofurano ou Ν,Ν-dimetilformamida, para se obter um produto de Fórmula geral 7.
Em um outro objectivo, utiliza-se um ácido carboxílico na presença de um reagente de acoplamento (Processo D), tal como 1,3-diciclo-hexilcarbodiimida, diisopropilcarbodiimi-da, hexafluorofosfato. de O- {7-azaben-zotriazol-il) -Ν,Ν,Ν', -Ν'-tetrametilurónio e similares, na presença de uma base descrita antes, para se obter uma amida de Fórmula geral 7.
Em mais um objectivo, utilizam-se isocianatos ou isotiocianatos (Processo E) na presença de uma base para formar produtos de Fórmula geral 1. A hidrólise do grupo éster representado pelo símbolo R na Fórmula geral 7· pode realizar-se utilizando métodos habituais., como os descritos no Esquema. 2, Fase b) , por exemplo mediante agitação com uma solução aquosa de hidróxido de sódio, ou ácido trifluoroacético para se obter um composto de Fórmula geral (I).
Como alternativa, podem sintetizar-se tetra-hidropiri-doindoles de Fórmula geral (I) em três fases consecutivas conforme representadas no Esquema 3, a partir do produto indólico de Fischer mencionado anteriormente de Fórmula geral 3, o qual se faz reagir primeiro em uma reacção de substituição com o reagente mencionado antes de fórmula geral L-R5, utilizando, condições como as descritas nos Processos A a E, para se obter um composto de Fórmula geral 8. A alquilação subsequente do azoto do grupo indole pode realizar-se com um composto de Fórmula geral L-CH2-CO2R 43 mencionada antes, na qual os símbolos R e L têm os significados definidos antes, sob condições como as descritas no Esquema 1 para a alquilaçâo de um composto de Fórmula geral 4, para se obter um precursor de Fórmula geral 7. A desprotecção final sob condições convencionais, como descrita no Esquema 2, Fase b) fornece um composto de Fórmula geral (I).
Esquema 3
No que segue, a presente invenção será ilustrada por meio de exemplos, que não estão construídos para se considerarem limitativos do âmbito da mesma.
Secção experimental:
Abreviaturas:
Ac OH Ácido acético BSA Albumina de soro bovino calcul. calculada ch2ci2 Diclorometano DIEA N,B-diisopropiletilamina DMF Dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido EDTA Ácido etilenodiamina tetraacético Et-s Trietilamina ETOAc Acetato de etilo EtOH Etanol Ex. Exemplo(s) FLIPR Leitor de Placas de Imagens Fluorescente g grama 44 h hora H20 Água HCl Ácido clorídrico HBSS Solução de Sal de Hank Equilibrada HEPES Ácido 4-(2-hidroxietil)-piperazina-i-etano-sulfónico HPLC Cromatografia Liquida de Alta Resolução kg Quilograma K2C03 Carbonato de potássio KHSOa Hidrogeno-sulfato de potássio 1 litro CL Cromatografia Líquida LDA Di-isopropilamida de litio MeOH Metanol MgCl2 Cloreto de magnésio MgS Ot Sulfato de magnésio micro m mili M molar Me metilo MeOH metanol min minutos mol mole ESI-FM Espectro de Massa com Ionização por Electro-spray N Normalidade da Solução WaHCOs Hidrogenocarbonato de sódio NaN3 Azida de sódio NCI2CO3 Carbonato de sódio NaCl Cloreto de sódio NaOH Hidróxido de sódio Na2S04 Sulfato de sódio nh4oh Acetato de amónio PyBOP Hexafluorofosfato de benzotríazole—1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfónio PBS Solução salina de tampão de fosfato pgd2 Prostaglandina D2 FMSF Fluoreto de fenil-metilsulfonilo poci3 Oxicloreto de fósforo Tempo de retenção sat. Saturado THF Tetra-hidrofurano Tris Tampão de tris-(hidroximetil)aminometano
Química:
Observações gerais:
As temperaturas estão indicadas em graus Celsius (°C). A menos que se indique de outro modo, as reacções têm lugar à temperatura ambiente (ta).
Nas misturas, as proporções entre as partes do solvente ou do eluente ou de misturas de reagentes sob a forma líquida apresentam-se em proporções em volume (v/v), a menos que se indique de outro modo. 45
Condições da HPLC analítica quando utilizada nos Exemplos apresentados seguidamente: - LC-1: HPLC Analítica em uma coluna Xterra™ MS Cie (50 x 2.1 mm, 5 μη, Waters): gradiente linear de água/ácido fórmico a 0,06% (LC-1) e acetonitrilo/ácido fórmico a 0,06% (B) a partir de 5% até 95% de B no decurso de 6 minutos; caudal 0,25 ml/min, detecção a 215 nm. - LC-2: HPLC Analítica- em uma coluna GromSil MS Cie (50 x 2.1 mm, 5 μη, Waters): gradiente linear de água/ácido fórmico a 0,06% (LC-1) e acetonitrilo/ácido fórmico a 0,06% (B) a partir de 5% até 95% de B no decurso de 6 minutos; caudal 0,25 ml/min, detecção a 215 nm. - LC-3: HPLC Analítica em uma coluna Waters Xterra™ MS Cie (4,6-x 50 mm, 5 mm): gradiente linear de água/ácido fórmico a 0,06% (A) e acetonitrilo/ácido fórmico a 0,06% (B) a partir de 5% até 95% de B no decurso de 1 minuto; caudal 3 ml/min. - LC-4: HPLC Analítica em uma coluna Zorbax SB-AQ (4,6 x 50 mm, 5 mm): gradiente linear de água/ácido fórmico a 0,0 6% (A) e acetonitrilo/ácido fórmico a 0,06% (B) a partir de 5% até 95% de B no decurso de 6 minutos; caudal 3 ml/min. - LC-5: HPLC Analítica em uma coluna Zorbax SB-AQ (50 x 4,6 mm, 5 mm, Agilent 1100 equipada com uma bomba binária Dionex P580, um Detector de Rede de Fotodiodos Dionex PDA--100 e um espectrómetro de massa Finnigan AQA): gradiente linear de água/TFA a 0,04% (A) e acetonitrilo (B) a partir de 5% até 95% de B no decurso de 1 minuto; caudal 4,5 ml/min, detecção a 210, 220, 230, 254 e 280 nm. 46 - LC-6: HPLC Analítica em uma coluna Waters Xterra™ MS Cie (2,1 x 50 mm, 5 mm): gradiente linear de água/ácido fórmico a 0,06% (A) e acetonitrilo/ácido fórmico a 0,06% (B) a partir de 5% até 95% de B no decurso de 2 minutos; caudal 0,75 ml/min.
Preparação de 1,2,3,4 -tetra-hidro-pirido [ 4,3-±>] indole (Compostos Intermédios de Fórmula geral 6):
Composto Intermédio 1: Cloridrato de (1,2,3,4-tetra-hidro--pirido [4,3-b] indol-5-il) -acetato de etilo
Tratou-se uma solução de (2-terc.-butoxicarbonil-1,2,-3, 4-tetra-hidro-pirido [4,3-jb] indol-5-il) -acetato de etilo (8,45 g, 23,6 mmol) em 80 ml de acetato' de etilo com uma solução de HC1 3M em 39,3 ml de acetato de etilo. Após agitação à temperatura ambiente durante 3 horas, eliminou--se o solvente sob vazio e submeteu-se o resíduo duas vezes a destilação azeotrópica com tolueno. Suspendeu-se o produto bruto em éter dietílico, separou-se por filtração, lavou-se com éter dietílico e secou-se. Finalmente, obteve--se o composto do título puro sob a forma de um sólido de cor bege (5,49 g) com um rendimento de 79%. tR (LC-2) 1,41 miri; ESI-EM (ião positivo): m/z 259,33 [M+H]+ (calcul. 258,32 para Ci5Hi8N202) . la) Cloridrato de 2, 3, 4,5-tetra-hidro-lH-pirido [4,3-jb]-indole:
Suspenderam-se cloridrato de 4-piperidona mono-hidra-tada (10 g, 65,1 mmol) e cloridrato de fenil-hidrazina (9,4 g, 65,1 mmol) em 200 ml de etanol e agitou-se a refluxo durante a noite. Separou-se o sólido resultante mediante 47 filtração e lavou-se com éter díetílico para se obter o composto do subtítulo puro (11,9 g) com um rendimento de 88%. tR (LC-2) 0,89; ESI-EM (ião positivo): m/z 173,34 [M+H]+ (calcul. 172,23 para C11H12N2) · lb) 2-terc.-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3— -jb] índole:
Adicionou-se uma solução de di-terc.-butil-dicarbonato (7,3 ml, 35,2 mmol) em 100 ml de diclorometano anidro a uma mistura de cloridrato de 2,3,4,5-tetra-hidro-lH-pirido[4,3--Jb] indole (7,0, 33,5 mmol) e DIEA (20 ml, 117 mmol) em 200 ml de diclorometano anidro. Após agitação à temperatura ambiente durante 2 horas, adicionaram-se 100 ml de água e 60 ml de uma solução aquosa de KHSO4 2N. Separou-se a camada orgânica e lavou-se sucessivamente com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre Mg2S04, filtrou-se e evaporou-se, para se obter o composto do subtítulo bruto sob a forma de um óleo de cor amarela, que se solidificou por repouso e se utilizou na fase seguinte sem purificação ulterior. tR (LC-2) 2,31; ESI-EM (ião positivo): m/z 295,37 [M+Na]+ (calcul. 272,34 para CiSH20N2O2) . lc) (2-terc.-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3--jb] indol-5-il) -acetato de etilo A uma suspensão agitada de 2-terc.-butoxícarbonil--1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol bruto (33,5 mmol) e de carbonato de césio (25,1 g, 77,1 mmol) em acetona anidra adicionou-se bromoacetato de etilo (5,6 ml, 50,3 mmol). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante a noite e filtrou-se então sobre um pequeno tampão 48 de Celite. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo mediante cromatografia em coluna sobre gel de sílica (hexano/EtOAc a 5:1) para se obter o composto do subtítulo puro sob a forma de um óleo de cor amarela (8,45 g) com um rendimento de 70% (no decurso de duas fases). tR (LC-2) 2,46 min; ESI-EM (ião positivo): m/z 381,54 [M-t-Na] + (calcul. 358, 43 para C20H26N2O4) ·
Composto Intermédio 2: Cloridrato de (8-bromo-l,2,3,4--tetra-hidro. [4,3-b] indol-5-il) -acetato de etilo
Preparou-se o composto do título utilizando um processo análogo ao descrito para o Composto Intermédio 1, mas substituindo a fenil-hidrazina na Fase la) pela 4-bro-mofenil-hidrazina.
Composto Intermédio 3: Cloridrato de (8-metil-l,2,3,4--tetra-hidro[4,3-b]indol-5-il)-acetato de etilo
Preparou-se o composto do título utilizando um processo análogo ao descrito para o Composto Intermédio 1, mas substituindo a fenil-hidrazina na Fase la) pela 4-me-tilfenil-hidrazina.
Composto Intermédio 4: Cloridrato de (7-metil-l,2,3, 4-te-tra-hidro[4,3-b]indol-5-il)-acetato de etilo
Preparou-se o composto do título utilizando um processo análogo ao descrito para o Composto Intermédio 1, mas substituindo a fenil-hidrazina na Fase la) pela 3-me-tilfenil-hidrazina. 49
Composto Intermédio 5: Cloridrato de (7-cloro-l,2,3,4-te-tra-hidro [4,3-jb] indol-5-il) -acetato de etilo
Preparou-se o composto do titulo utilizando um processo análogo ao descrito para o Composto Intermédio 1, mas substituindo a fenil-hidrazina na Fase la) pela 3-clo-rof.enil-hidrazina.
Composto Intermédio 6: Cloridrato de Ç8-cloro--l, 2,3, 4-te-tra-hidro[4,3-b]indol-5-il)-acetato de etilo
Preparou-se o composto do titulo utilizando um processo análogo ao descrito para o Composto Intermédio 1, mas substituindo a fenil-hidrazina na Fase la) pela 4-clo-rofenil-hidrazina.
Intermediário 7: Cloridrato de (6-cloro-l,2,3,4-tetra--hidro[4,3-b]indol-5-il)-acetato de etilo
Preparou-se o composto do titulo utilizando um processo análogo ao descrito para o Composto Intermédio 1, mas substituindo a fenil-hidrazina na Fase la) pela 2-clo-rofenil-hidrazina.
Composto Intermédio 8: Cloridrato de (8-bromo-lf2,3f4-te-tra-hidro[4,3-b]indol-5-il)-acetato de etilo
Preparou-se o composto do titulo utilizando um processo análogo ao descrito para o Composto Intermédio 1, mas substituindo a fenil-hidrazina na Fase la) pela 4-fluo-rofenil-hidrazina. 50
Composto Intermédio 9: Cloridrato de (6-metil-l,2,3,4--tetra-hidro [4, 3—jb] indol-5-il) -acetato de etilo
Preparou-se o composto do título utilizando um processo análogo ao descrito para o Composto Intermédio 1, mas substituindo a fenil-hidrazina na Fase la) pela 2-me-tilfenil-hidrazina.
Composto Intermédio 10: Cloridrato de (7-cloro-l,2,3,4-te-tra-hidro[4,3-b]indol-5-il)-acetato de etilo
Preparou-se o composto do título utilizando um processo análogo ao descrito para o Composto Intermédio 1, mas substituindo a fenil-hidrazina na Fase la) pela 3-fluo-rofenil-hidrazina.
Composto Intermédio 11: Cloridrato de (7,8-dicloro-l,2,3,4--tetra-hidro [4,3'-jb] indol-5-il)-acetato de etilo
Preparou-se o composto do título utilizando um processo análogo ao descrito para o Composto Intermédio 1, mas substituindo a fenil-hidrazina na Fase la) pela 3,4--diclorofenil-hidrazina.
Composto Intermédio 12: Cloridrato de (8-trifluorometil--1,2,3,4-tetra-hidro[4,3-b]indol-5-il)-acetato de etilo
Preparou-se o composto do título utilizando um processo análogo ao descrito para o Composto Intermédio 1, mas substituindo a fenil-hidrazina na Fase la) pela 4-tri-fluorometil-hidrazina. 51
Composto Intermédio 13: Cloridrato de (8-fcerc.-butil--1,2,3,4-tetra-hidro [4,3—Jb] indol-5-il) -acetato de etilo
Preparou-se o composto do título utilizando um processo análogo ao descrito para o Composto Intermédio 1, mas substituindo a fenil-hidrazina na Fase la) pela 4--terc.-butilhidrazina.
Composto Intermédio 14: Cloridrato de (7-cloro-8-metil--1,2,3,4-tetra-hidro[4,3-b]indol-5-il)-acetato de etilo
Preparou-se o composto do título utilizando um processo análogo ao descrito para o Composto Intermédio 1, mas substituindo a fenil-hidrazina na Fase la) pela 3-clo-ro-4-metil-hidrazina..
Composto Intermédio 15: Cloridrato de (7,8-dimetil-l,· 2,3,4--tetra-hidro[4,3-b]indol-5-il)-acetato de etilo
Preparou-se o composto do título utilizando um processo análogo ao descrito para o Composto Intermédio 1, mas substituindo a fenil-hidrazina na Fase la) pela 3,4-di-metil-hidrazina.
Composto Intermédio 16: Cloridrato de (8-isopropil-l,2,3,4--tetra-hidro [4,3—Jb] indol-5-il) -acetato de etilo
Preparou-se o composto do título utilizando um processo análogo ao descrito para o Composto Intermédio 1, mas substituindo a fenil-hidrazina na Fase la) pela 4-iso-propil-hidrazina. 52
Composto Intermédio 17: Cloridrato de (3-metoxi-l,2,3,4--tetra-hidro [4,3-jb] indol-5-il)-acetato de etilo
Preparou-se o composto do titulo utilizando um processo análogo ao descrito para o Composto Intermédio 1, mas substituindo a fenil-hidrazina na Fase la) pela 3-clo-ro-4-metil-hidrazina.
Exemplo 1: ácido (2-terc.-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetra--hidro [4,3-£>] indol-5-il) -acético
Tratou-se uma solução agitada de (2-terc.- -butoxicarbonil-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5--il)-acetato de etilo (15 mg, 0,039 mmol) em THF (0,6 ml) com uma solução aquosa de NaOH a 0,2N (0,29 ml, 0,058 mmol) à temperatura ambiente durante 15 minutos. Diluiu-se a mistura reaccional com 2 ml de água e lavou-se com 2 ml de éter dietílico, neutralizou-se então com 58 μΐ de HC1 concentrado e extraiu-se com diclorometano. Evaporou-se o solvente e recristalizou-se o produto bruto em acetonitrilo para se obter o composto puro sob a forma de um sólido de cor amarela.: tR (LC-1) 2,16 min; ESI-EM (ião positivo) : m/z 353,32 [M+Na]+ (calcul. 330,38 para C18H22N2O4) . .
Exemplo 2 : ácido (2-benziloxicarbonil-l,2,3,4-tetra-hidro-[4,3-b]indol-5-il)-acético (Processo A) A uma solução agitada do Composto Intermédio 1 (29,5 mg, 0,10 mmol) e de DIEA {51 μΐ, 0,11 mmol) em 1 ml de diclorometano adicionou-se cloroformato de benzilo (16 μΐ, 0,11 mmol). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura 53 ambiente durante 1 hora, e adicionou-se 2 ml de uma solução aquosa de HC1 IN. Extraiu-se a camada aquosa duas vezes com diclorometano. Lavaram-se as camadas orgânicas reunidas com água, com uma solução saturada de NaHCCb, concentraram-se até à secura para se obter (2-terc.-benziloxicarbonil--1,2,3,4-tetra-hidro-pirido [4,3 —Jb] indol-5-il) -acetato: tR (LC-1) 2,52 min; ESI-EM (ião positivo): m/z 393,19 [M] + (calcul. 392,45 para C23H24N2O4) . 0 composto do titulo obteve-se utilizando as condições da hidrólise do análogo bruto anterior do Exemplo 1: tR (LC-1) 2,22 min; ESI-EM (ião positivo): m/z 387,14 [M+Na]+ (calcul. 364,40 para C21H20N2O4) .
Os Exemplos 3 a 5 do Quadro 1 seguinte preparam-se utilizando um processo análogo ao descrito para o Exemplo 2, mas substituindo o cloroformato de benzilo pelos clorofornatos apropriados.
Quadro 1
Ex. Home Fórmula Mol Peso Mol tK [min] (Processo) Valores em m/z [M+H] * 3 ácido (2-butoxicarbonil-l,2,3,4-tetra--hidro-pirido[4,3-±>] indol-5-il) -acético C18H22N204 330,38 2,22 (LC-1) 331,22 4 ácido (2-etoxicarbonil-l, 2,3, 4-tetra--hidro-pirido[4,3-i>] indol-5-il) -acético C16H18N204 302,33 1,95 (LC-1) 303,33 5 ácido (2-9fí-fluoren-ilmetoxicarbonil--1,2,3,4-tetra-hidro-pirido [4,3-£>]indol-5--il)-acético C28H24N204 452,51 2,46 (LC-1) 453,21
Exemplo 6: ácido [2-(naftaleno-l-carbonil)-1,2,3,4-tetra--hidro-pirido [4,3-£>] indol-5-il] -acético (Processo B)
Fase a) : A uma solução agitada do Composto Intermédio 1 (cloridrato de (1, 2,3,4-tetra-hidro-pirido [4,3-jb] indol-5--il)-acetato de etilo, 25,0 mg, 0, 085 mmol) e de DIEA (73 μΐ, 0,425 mmol) em 0,5 ml de diclorometano adicionou-se cloreto de naftoilo (15 mg, 0,11 mmol). Deixou-se a solução 54 resultante de cor amarela sob agitação à temperatura ambiente durante 1 hora e interrompeu-se depois a reacção adicionando 2 ml de uma solução aquosa saturada de NaHC03. Separou-se a camada orgânica e lavou-se com 2 ml. de água. Após eliminação do solvente, obteve-se o (1-benzoíl--1,2,3,4-tetra-hidro-pirido [4,3 — Jb] indol-5-il) -acetato de etilo bruto sob a forma de um sólido vítreo e de cor amarela: tR (LC-2) 2,20 min; ESI-EM (ião positivo) : m/z 386, 31 [M+Na]+ (calcul. 362, 42 para C22H22N2O3) .
Fase b) : Tratou-se uma solução de (2-benzoíl-l,2,3,4--pirido[4,3-b]indol-5-il)-acetato. de etilo bruto {0,085 mmol) em 0,5 ml de THF com 0,64 ml de uma solução aquosa saturada de NaOH 0,2N à temperatura ambiente durante 15 minutos. Em seguida, diluiu-se a mistura reaccional de cor amarela com 2 ml de água, lavou-se com 2 ml de éter dietílico, acidificou-se com HCl concentrado até pH 1 e extraiu-se com diclorometano. Lavaram-se as fases orgânicas reunidas com água, secaram-se em seguida sobre Na2SC>4, filtraram-se e evaporou-se o solvente. Recristalizou-se o produto bruto em éter diisopropílico para se obter o composto do título puro sob a forma de um sólido de cor amarela: tR (LC-1) 2,95 min; ESI-EM (ião positivo): m/z 335,17 [M+H] + ' (calcul. 334,37 para C20H13N2O3) .
Os Exemplos 7 a 31 do Quadro 2 seguinte preparam-se utilizando um processo análogo ao descrito para o Exemplo 6, mas substituindo o cloreto de naftoílo por um1 cloreto de ácido apropriado. 55
Quadro 2
Ex. Nome Fórmula Mol Peso Mol ta [min] (Processo) Valores EM m/z [M+H]+ 7 ácido (2-acetil-l,2,3,4-tetra-hidro--pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético C15H16N203 272,30 1, 65 (LC-2) 273,21 8 ácido (2-fenilacetil-l,2,3,4-tetra-hidro--pirido [4,3—jb] indol-5-il) -acético C21H20H203 348,40 1,97 (LC-1) 349,37 9 ácido (2-benzoil-l,2,3,4-tetra-hidro--pirido [4,3-b] indol-5-il) -acético C20H18N2O3 334,37 1,95 (LC-1) 335,17 10 ácido [2-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)- 1,2,3,4-tetra-hidro-pirido [4,3 —2>] indol-5--il)-acético C23H24N203 424,45 1, 92 (LC-1) 425,17 11 ácido (2-ciclo-hexanocarbonil-l,2,3,4--tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)--acético C20H24N203 340,42 2,08 (LC-1) 341,22 12 ácido [2*(4-metoKÍ-benzoil)-1,2,3,4-tetra--hidro-pirido [4,3 —Jb] indol-5-il) -acético C21H20N2O4 364,40 1, 96 (LC-1) 365,17 13 ácido [2-(tiofeno-2-carhonil)-1,2,3,4--tetra-hidro-pirido [4,3—Jb] indol-5-il) --acético C18H16N203S 340,40 1, 94 (LC-1) 341,09 14 ácido [2-(furan-2-carbonil)-1,2,3,4-tetra--hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético C18H15N204 324,34 1,86 (LC-1) 325,11 15 ácido (2~ciclopropanocarbonil-l,2,3,4--tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)--acético C17H18N203 298,34 1,82 (LC-1) 299,12 16 ácido Í2-(2-metoxi-benzoil)-1,2,3, 4-tetra--hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético C21H20H2O4 364,40 1,94 (LC-1) 365,17 17 ácido [2-(4-trifluorometil-benzoi.l) --1,2,3, 4-tetra-hidro-pirido [4,3-b] in.dol-5--il)-acético C21H17K203F3 402,37' 2,16 (LC-1) 403,13 18 ácido [2- (3,5-bis-trifluorometil-benzoil)--1,2,3,4-tetra-hidro-pirido [4,3-b] in.dol-5--il)-acético C22H16H203F6 470,37 2,34 (LC-1) 471,11 19 ácido [2-(3-ciclopentil-propionil)-1,2,3,4--tetra-hidro-pirído[4,3-b]indol-5-il)--acético C21H26N203 354,45 2,22 (LC-1) 355,17 20 ácido [2-(3-fenil-propíonil)-1,2,3,4-tetra--hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético C22H22N203 362,43 2,09 (LC-1) 363,19 21 ácido [2-(bifenil-4-carbonil)-1,2,3,4--tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)--acético C26H22N203 410,47 2,26 (LC-1) 411,16 22 ácido [2- (4-terc,-butil-benz'oíl) -1,2, 3,4--tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)--acético C24H26H203 390,48 2,29 (LC-1) 391,22 23 ácido [2-(4-trifluorometoxi-benzoil>--1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5--il)-acético C21H17N204F3 418,37 2,20 (LC-1) 419,06 24 ácido [2-((E)-but-2-enoil)-1,2,3,4-tetra--hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético C17H18N203 298,34 1, 82 (LC-1) 299,12 25 ácido [2-(4-cloro-benzoíl)-1,2,3,4-tetra-. -hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético C20H17N2O3C1 368,82 .2,10 (LC-1) 369, 12 26 ácido [2-(3, 5-dimetoxi-benzoíl·)-1,2,3,4--tetra-hidro-pírido[4,3-b]indol-5-il)--acético C22H22N205 394,43 2,01 (LC-1) 395,17 27 ácido (2-difenilacetil-l,2,3,4-tetra--hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético C27H24N203 424,50 2,27 (LC-1) 425,17 28 ácido (2-hexanoil-l,2,3,4-tetra--hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético C19H24N203 328,41 2,10 (LC-1) 329,25 29 ácido [2- (3-cloro-benzoil) -1, 2,.3,4-tetra--hidro-pírido[4,3-b]indol-5-il)-acético C20H17N2O3C1 368,82 2,08 (LC-1) 369,12 30 ácido [2-(4-bromo-benzoíl)-1,2,3,4-tetra--hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético C20H17N2O3Br 413,27 2,11 (LC-1) 415,05 31 ácido [2-(piridina-3-carbonil)-1,2,3,4--tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)--acético C19K17K303 335,36 1, 62 (LC-1) 336,25 56
Exemplo 32 Ácido (2-benzoíl-8-metoxi)-1,2,3,4-tetra-hidro--pirido [4,3-jb] -5-il) -acético 0 composto do titulo obteve-se utilizando as condições para a hidrólise do (8-metoxi-2-fenilcarbamoíl-l,2,3,4-te-tra-hidro-pirido [4,3-jb] indol-5-il)-acetato de etilo análogas às descritas no Exemplo 1: tR (LC-1) 1,92 min; ESI-EM (ião positivo): m/z 364,23 [M]+ (calcul. 364,39 para C21H20N2O4) . 32a) 8-Metoxi-2,3,4, 5-tetra-hidro-lIf-pirido [4,3-jb] indole
Deixou-se sob agitação a refluxo durante a noite uma suspensão de cloridrato de 4-piperidona mono-hidratado {1,0 g, 6,5 mmol) e de cloridrato de 4-metoxifenil-hidrazina (1,14 g, 6,5 inmol) em 17 ml de etanol. Separou-se o sólido resultante mediante filtração e lavou-se com éter dietilico para se obter o composto bruto do subtítulo, o qual se utilizou sem purificação ulterior: tR (LC-1) 0,38; ESI-EM (ião positivo): m/z 203,19 [M+H]+ (calcul. 202,25 para C12H14N2O) . 32b) Fenilamida do ácido 8-Metoxi-l,3,4,5-tetra-hidro-piri-do[4,3-b]indole-2-carboxílico 0 composto do subtítulo preparou-sè utilizando o Processo B como descrito no Exemplo 6, substituindo o Composto Intermédio 1 pelo 8-metoxi-2,3,4,5-tetra--hidro-ltf-pirido[4,3-b]indole: tR (LC-1) 2,03; ESI-EM (ião positivo): m/z 307,21 [M+H]+ (calcul. 306,36 para C19H18N2O2) . 57 32c) (8-Metoxi-2-fenilcarbamoíl-l,2,3,4-tetra-hidro-piri-do [4,3-£>] indol-5) -acetato de etilo 0 composto do subtítulo preparou-se de acordo com a Fase lc) do processo descrito para a síntese do Composto Intermédio 1, mas substituindo o 2-terc.-butoxicarbonil--1,2,3,4-tetra-hidro-pirido [4,3-Jb] indole pela fenilamida do ácido 8-metoxi-l,3,4,5-tetra-hidro-pirido[4,3-b]indole-2--carboxílico: tR (LC-1) 2,21; ESI-EM (ião positivo): m/z 393,32 [M+H]+ (calcul. 392,17 para C23H24N2O4) .
Os Exemplos 33 a 36 do Quadro 3 seguinte preparam-se utilizando um processo análogo ao descrito para o Exemplo 32, substituindo a 4-metoxifenil-hidrazina por uma fenil--hidrazina apropriada.
Quadro 3
Ex, Ncate Fórmula Mol Peso Mol (Processo) Valores EM m/z [M+H]+ 33 ácido (2-benzoil“7-metil-l,2,3,4-tetra--hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il) -acético C21H20N2O3 348,40 2,03 (LC-1) 349,24 34 ácido [2-benzoil-8-bronio-l,2,3,4-tetra--hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il) -acético C20H17BrN2O3 413,26 2,11 (LC-1) 413,13 35 ácido (2-benzoil-8-metil-l,2,3,4-tetra--h.i.dro pi rido [ 4,3-b] indol-5-il) -acético C21H20N2O3 348,40 2,05 (LC-1) 349,18 36 ácido (2-benzoil-6-iaetil-l,2,3,4-tetra--hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il) -acético C21H20N2O3 . 348,40 2,01 (LC-1) 349,24
Exemplo 37: ácido [2-(2-cilo-hexil-2-fenil-acetil)-1,2,3,4--tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético (Processo C)
Fase a) : A uma solução agitada de Composto Intermédio 1 (25 mg, 0,085 mmol), ácido ciclo-hexilacético (27,7 mg, 0,127 mmol) e DIEA (73 μΐ, 0,424 mmol) em 1 ml de diclorometano adicionou-se POCI3 (9 μΐ, 0,093 mmol). Agitou-se a mistura reaccional resultante de cor amarela à temperatura ambiente durante a noite e adicionaram-se então 2 ml de uma solução aquosa saturada de NaHC03. Separou-se a 58 camada orgânica e lavou-se com 2 ml de água. A evaporação do solvente forneceu um produto bruto que se purificou por cromatografia sobre gel de silica (hexano/EtOAc a 3:1) para se obterem 29 mg de [2- (2-ciclo-~hexil-2-fenil-acetil} --1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4, 3-b]indol-5-il]-acetato de etilo sob a forma de um sólido de cor branco com um rendimento de 74%: tR (LC-2) 2,74 min; ESI-EM (ião positivo): m/z 459,25 [M-HH] + (calcul. 458,59 para C29H34N203) .
Fase b) : 0 composto do titulo obteve-se utilizando as condições para a hidrólise do éster anterior análogas às do Exemplo 1: tR (LC-2) 2,47 min; ESI-EM (ião positivo): m/z 431,22 [M+H]+ (calcul. 430,55 para C27H30N2O3) .
Os Exemplos 38 a 52 do Quadro 4 seguinte prepararam-se utilizando um processo análogo ao descrito no Exemplo 37, mas substituindo o ácido ciclo-hexilfenilacético por um ácido apropriado.
Quadro 4
Ex. Hom» Fórmula Mol Paso Mol tsttnin] (Processo) Valores EM m/z [M+H] * 38 ácido [2-(pirazina-2-carbonil)-1,2,3,4--tetra-hidro-pirido [4,3-b] indol-5-il) --acético C18H16N403 336,35 1,80 (LC-1) 337,14 39 ácido [2-(4'-etil-bifenil-4-carbonil)--1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3-b] indol-5--il)-acético C28H26H203 438,53 2,50 (LC-1) 439,18 40 ácido [2-(2-bromo-3-metil-benzoíl)--1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3-b] indol-5--il)-acético C21H19N203Br 427,30 2, 15 (LC-1) 429,05 41 ácido [2-(2-bromo-5~metil-benzoil)-1,2,3,4--tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)--acético C21H19H203Br 427,30 2,17 (LC-1) 429,05 42 ácido [2-(2-cloro-6-m«til-piridina-4--carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4, 3--b]indol-5-il)-acético C20H18N3O3C1 383,83 2, 00 (LC-1) 384,08 43 ácido [2-(bifenil-2-carbonil)-1,2,3,4--tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)--acético C26H22N203 410,47 2,23 (LC-1) 411,15 44 ácido [2-(5-bromo-furan-2-carbonil)--1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5--il)-acético C18H15K204Br 403,23 2,10 (LC-1) 403,00 45 ácido [2-(3-metil-furan-2-carbonil)--1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5--il)-acético C19H18N204 338,36 2,01 (LC-1) 339,12 46 ácido [2-(2-metil-furan-3-carbonil)--1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5--il)-acético C19H18N404 338,36 1, 97 (LC-1) 339,18 59
Quadro 4 (cont.) 47 ácido [2-(benzo[b]tiofeno-2-carbonil)--1,2,3,4-tetra-hidro-pirido [4,3-Jb] indol-5--il)-acético C22H18N203S 390,46 2,23 (LC-1) 391,09 48 ácido [2-(5-cloro-tiofeno-2-ca£bonil)--1,2,3,4-tetra-hidro-piridO [4,3-Jb]indol-5--il)-acético C18H15N203 CIS 374,85 2,20 (LC-1J 375,04 49 ácido [2-[furan-3-carbonil)-1,2,3,4--tetra-hidro-pirido[4,3-jb] indol-5-il) --acético C18H16N204 324,34 1,89 (LC-1) 325,17 50 ácido [2-(2-naftalen-2-il-acetil)-1,2,3,4--tetra-hidro-pirido[4,3-jb] indol-5-il) --acético C25H22N203 398,46 2,23 (LC-1) 399,18 51 ácido [2-(tiofeno-3-carbonil)-1,2,3,4--tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)--acético C18H16N203S 340,40 1,96 (LC-1) 341,09 52 ácido [2- (2-naftalen-l-il-acetil) -1., 2, 3,4--tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)- -acético C25H22N203 398,46 2,24 (LC-1) 399,18
Exemplo 53: Ácido [2-(2-etoxi-naftaleno-l-carbonil)- 1,2,3, 4-tetra-hidro-pirido [4,3—Jb] indol-5-il] -acético (Processo D)
Fase a): A uma solução de ácido 2-etoxinaftóico (22 mg, 0,1 mmol), N',N',Ν'ΚΓ-tetrametil-O-(7-azabenzotriazole-l-il)--urónio-hezafluorofosfato (38 mg, 0,1 mmol) e de DIEA (51 μΐ, 0,3 mmol) em THF/DMF (4:1, 1 ml) adicionou-se o Composto Intermédio 1 (29 mg, 0,1 mmol) de uma só vez e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante a noite. Em seguida·, evaporou-se o solvente e purificou-se o resíduo mediante cromatografia em coluna sobre gel de silica (MeOH a 6% em CH2CI2/NH4OH aquoso a 9:1) para se obter o [2-(2-etoxi-naftaleno-l-carbonil)-l,2,3,4--tetra-hidro-pirido-[4,3-b]indol-5-il]-acetato de etilo (43 mg) sob a forma de um sólido vítreo de cor castanho com um rendimento de 93%.
Fase b) : 0 composto do título obteve-se utilizando as condições para a hidrólise do éster anterior análogas às descritas no Exemplo 1: tR (LC-2) 2,49 min; ESI-EM (ião positivo): m/z 429,22 [Dí+H]+ (calcul. 428, 48 para C26H24N2O4) . 60
Os Exemplos 54-56 do Quadro 5 seguinte prepararam-se utilizando um processo análogo ao descrito no Exemplo 53, mas substituindo o ácido 2-etoxinaftóico pelo ácido apropriado.
Quadro 5
Ex. Nome Fórmula Mol Peso Mol tK[min] (Processo) Valores em m/z [M+H]+ 54 ácido [2-(3-metil-tiofeno-2-carbonil)--1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3-Jb] indol-5--il)-acético C19H18N203S 354,43 2,33 (LC-2) 355,23 55 . ácido [2-(5-inetil-tiofeno-2-carbonil)--1,2,3, 4-tetra-hidro-pirido[4,3-5]indol-5--il)-acético C19H18N203S 354,43 2,38 (LC-2) 355,23 56 ácido [2-(piridina-4-carbonil)-1,2,3,4--tetra-hidro-pirido[4,3-Jb]indol-5-il)--acético C19H18N303 335,36 1,90 (LC-2) 336,25
Exemplo 57: Ácido (2-fenilcarbamoíl-l,2,3,4-tetra-hidro--pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético (Processo E)
Fase a): A uma solução agitada do Composto Intermédio 1 (20 mg, 0, 068 mmol) e de DIEA (35 μΐ, 0,20 mmol) em 1 ml de diclorometano adicionou-se isocianato de fenilo (8,2 μΐ, 0,075 mmol). Manteve-se a mistura reaccional sob agitação à temperatura ambiente durante 1 hora, depois do que se adicionaram 2 ml de HC1 IN. Extraiu-se a camada aquosa duas vezes com diclorometano. Reuniram-se as camadas orgânicas e evaporou-se o solvente para se obter o ácido (2-fenilcarba-moíl-1,2,3,4-tetra-hidro[4,3-b]indol-5-il)-acético: tR (LC--2) 2,23 min; ESI-EM (ião positivo): m/z 400,39 [M+Na]+ (calcul. 377, 44 para C22H23N3O3) . RMN hl (CDC13): 1.19 {t, >7.Q Hz, 3H); 2.77 <t, >5.3 Hz, 2H); 3.91 ft, >5.3 Hz, 2H); 4.14 (q, >7.0 Hz, 2H); 4.65 {s, 2H£4.6& (s, 2H); 6.46 {S, 1¾ 6.98 (t, >7.0 Hz, 1H); 7.04-7.09 {ra, 1.H); 7.14-7.16 (m, 2H); 7.20-7.26 {m, 2H); 7.32 - 7.35 (m, 2K); 7.40 (d, >7.6 Hz, 1H).
Fase b) : 0 composto do titulo obteve-se utilizando as condições de hidrólise do análogo bruto anterior do Exemplo 1: tR (LC-2) 1,95 min; ESI-EM (ião positivo): m/z 350,26 [M+H]* (calcul. 349,39 para C20H19N3O3) . RMN ^ (DMSO-Ds): 2.77 (m. 2H); 3.83 (t, >5.3 Hz, 2H): 4.67 (s, 2H}; 4.91 {s, 2HJ; 6.91 <f, >7.0 Hz, 1KJ; 6.99-7.10 (m, 2H); 7.19-7.24 (m, 2H); 7.35-7.47 (m. 4H); 3.64 (s, IH); 13,0 (brs, 1H). 61
Exemplo 58: Ácido (2-etilcarbamoil-l,2,3,4-tetra-hidro--pirido [4,3-jb] indol-5-il) -acético 0 composto do titulo preparou-se utilizando um processo análogo ao do Exemplo 57, substituindo o isocianato de fenilo por isocianato de etilo: tR (LC-2) 1,68 min; ESI-EM (ião positivo): m/z 302,24 [M+H]+ (calcul. 301,35 para C16H19N3O3) .
Os Exemplos 59 a 65 do Quadro 6 seguinte prepararam-se utilizando um processo análogo ao descrito para o Exemplo 1, substituindo o (2-terc.-butoxicarbonil-l,2,3,4--tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acetato pelo (2--terc.-butoxicarbonil-l,2,3, 4-tetra-hidro-pirido [4,3-i>] in-dol-5-il)-acetato.
Quadro 6
Ex. Nonlê Fórmula Mol Paso Mol ts[min] (Processo) Valores EM m/z [M+H]+ 59 Éster terc.-butílico do ácido 5--carboximetil-7-cloro-l, 3,4,5-tetra-hidro--pirido[4,3-b]indole-2-carboxílico C18H21N204C1 364,828 1,10 (LC-4) 363,09 [M-H]+ 60 Éster terc.-butílico do ácido 5--carboximetil-8-cloro-l,3,4,5-tetra-hidro--pirido[4,3-b] indole-2-carboxilico C18H21N204C1 364,828 1,10 (LC-4) 363,09 [M-H]+ 61 Éster terc.-butílico do ácido 5--carboximetil-6-cloro-l,3,4,5-tetra-hidrO--pirido[4, 3-b]indole-2-carboxílico C18H21N204C1 364,828 1,15 (LC-4) 363,09 [M-H]+ 62 Éster terc.-butílico do ácido 5--carboximetil-7-metil-l,3,4,5-tetra-hidro--pirido[4,3-b] indole-2-carboxílico C19H24N204 344,41 1,13 (LC-4) 343,22 [M-H] + 63 Éster terc.-butílico do ácido 5--carboximetil-8-metil-l,3,4,5-tetra-hidro--pirido[4, 3-b]indole-2-carboxílico C19H24N204 344,41 1,14 (LC-4) 343,08 [M-H]+ 59 Éster terc.-butílico do ácido 8-bromo-5--carboximetil-1,3,4,5-tetra-hidro-pirido-[4,3-b]indole-2-carboxílico C18H21N204Br 409,279 1,11 (LC-4) 410,83 65 Éster terc.-butílico do ácido 5--carboximetil-S-fluoro-l,3,4,5-tetra-hidro--pirido[4,3-b] indole-2-carboxílico C18H21N204F 348,373 1,07 (LC-4) 347,17 [M-H]+
Os Exemplos 66 a 94 do Quadro 7 seguinte prepararam-se utilizando um processo análogo ao descrito no Exemplo 6, substituindo o cloreto de naftoilo pelo cloreto de ácido apropriado e substituindo o Composto Intermédio 1 por um Composto Intermédio apropriado. 62
Quadro 7
Ex. Nome Fórmula Mol Peso Mol txEmin] (Processo) Valores EM m/z [M+H]+ 66 Ácido [7-cloro-2-(3-cloro-benzoíl)-1,2,3,4--tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)--acético C20H16N2O3 C12 403,264 1,10 (LC-4) 402,87 [M-H]+ 67 Ácido [6-cloro-2-(3-cloro-benzoíl)-1,2,3,4--tetra-hidro-pirido ί 4,3—jb] indol-5-il) --acético C20H16H2O3 C12 403,264 1, 08 (LC-4) 402,97 [M-H]+ 68 Ácido [8-cloro-2-(3-cloro-benzoíl)-1,2,3,4--tetra-hidro-pirido E 4,3-b]indol-5-il)--acético C20H16N2O3 C12 403,264 1,10 (LC-4) 402,87 [M-H]+ 69 Ácido [2-(3-cloro-benzoíl)-7-metil-l,2,3,4--tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)--acético C21H19N203 C12 382,846 1,04 (LC-4) 383,10 70 Ácido [2-(3-cloro-benzoíl)-8-metil-l,2,3,4--tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)--acético C21H19N203 C12 382,846 1,07 (LC-4) 82,87 [M] + 71 Ácido [8-bromo-2-(3-cloro-benzoíl)-1,2,3,4--tetra-hidro-pírido E 4,3-b]indol-5-il)--acético C20H16N2O3 BrCl 447,715 1,11 (LC-4) 448,83 72 Ácido [2-(3-cloro-benzoíl)-8-fluoro--1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5--il)-acético C20H16N2O3 CIF 386,809 1,03 (LC-4) 385,09 [M-H] + 73 Ácido [8-cloro-2-(tiofeno-2-carbonilo)--1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5--il)-acético C18H15N203 CIS 374,847 1,06 (LC-4) 373,05 [M-H] + 74 Ácido [6-cloro-2-(tiofeno-2-carbonilo)--1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5--il)-acético C18H15N203 CIS 374,847 1,05 (LC-4) 375,06 75 Ácido [8-bromo-2-(tiofeno-2-carbonilo)--1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5--il)-acético C18H15N203 BrS 419,298 1,08 (LC-4) 421,01 76 Ácido [8-fluoro-2-(tiofeno-2-carbonilo)--1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5--il)-acético C18H15N203 FS 358,392 1,03 (LC-4) 359,00 77 Ácido [7-cloro-2-(tiofeno-2-carbonílo)--1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5--íl)-acético C18H15N203 CIS 374,847 1,01 (LC-4) 375,00 78 Ácido E7-metil-2-(tíofeno-2-carbonilo)--1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5--íl)-acético C19H18N203 S 354, 429 1,01 (LC-4) 355,06 79 Ácido [8-metil-2-(tiofeno-2-carbonilo)--1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5--il)-acético C19H18N203 S 354,429 1,04 (LC-4) 355,06 80 Ácido [8-fluoro-2-(2-metoxi-naftalano-l--carbonilo)-1, 2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3--b]indol-5-il)-acético C25H21N204 F 432,45 1,04 (LC-4) 431,12 [M-H]+ 81 Ácido [8-fluoro-2-(4-metoxi-naftaleno-l--carbonilo)-l,2,3,4-tetra-hídro-pirido[4,3--b]indol-5-il)-acético C25H21H204 F 432,45 1,05 (LC-4) 431,12 [M-H]+ 82 Ácido [8-cloro-2-(2-metoxi-naftaleno-l--carbonilo)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3--b]indol-5-il)-acético C25H21H204 Cl 448,905 1,07 (LC-4) 447,04 [M-H]* 83 Ácido [8-cloro-2-(4-metoxi-naftaleno-l--carbonilo)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3--b]indol-5-il)-acético C25H21N204 Cl 448,905 1,08 (LC-4) 448,82 [M] + 84 Ácido [2-(2-metoxi-naftaleno-l-carbanilo)--8-metil-l,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3-b]-indol-5-il)-acético C26H24N204 428,487 1,04 (LC-4) 429,04 85 Ácido [2-(4-metoxi-naftaleno-l-carbonilo)--8-metil-l,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3-b]-indol-5-il)-acético C26H24N204 428,487 1,08 (LC-4) 429,04 86 Ácido [2-(2-metoxi-naftaleno-l-carbonilo)--7-metil-l,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3-b]-indol-5-il)-acético C26H24K204 428,487 1,04 (LC-4) 429,04 87 Ácido [2-(2-etoxi-naftaleno-l-carbonilo)--8-metil-l,2,3, 4-tetra-hidro-pirido[4,3-b]-indol-5-il)-acético C27H26H204 442,513 1, 07 (LC-4) 443,14 88 Ácido [2-(2-etoxi-naftaleno-l-carbonilo)--7-metil-l,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3-b]-indol-5-il)-acético C27H2 6N204 442,513 1, 07 (LC-4) 443,14 63
Quadro 7 (cont.) 89 Ácido [2-(4-metoxi-naftaleno-l-carbonilo)--7-metil-l, 2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3-b] -indol-5-il)-acético C26H24N204 420,487 1,06 (LC-4) 429,15 90 Ácido [2-(2-fluoro-benzoíl)-l,2,3,4-tetra--hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético C20H17H203 F 352,364 0,87 (LC-5) 353,18 91 Ácido [2-(3-fluoro-benzoíl)-l,2,3,4-tetra--hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético C20H17H2O3 F 352,364 0,88 (LC-5) 353,18 92 Ácido (2-(3,5-difluoro-benzoil)-1,2,3,4--tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)--acético C20H16N2O3 F2 370,354 0,90 (LC-5) 371,17 93 Ácido [2-(3,4,5-trifluoro-benzoil)-1,2,3,4--tetra-hidro-pirido[4,3b]indol-5-il)--acético C20H15N2O3 F3 388,3.44 0,92 (LC-5) 389,14 94 Ácido [2-(2,3,4,5-tetrafluoro-benzoil)--1,2,3, 4-tetra-hidro-pirido[4,3-jb] indol-5--il)-acético C20H14H2O3 F4 406,334 0,94 (LC-5) 407,13
Os Exemplos 95 a 104 do Quadro 8 seguinte prepararam--se utilizando um processo análogo ao descrito no Exemplo 32, substituindo o Composto Intermédio 1 por um Composto Intermédio apropriado e a 4-metoxifenil—hidrazina pela fenil-hidrazina apropriada.
Quadro 8
Ex. Nome Fórmula Mol Paso Mol taEmin] (Processo) Valores SM m/z [M+H]+ 95 Ácido (2-benzoíl-8-fluoro-l,2,3,4-tetra--hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético C20H17N2O3 F 352,36.4 1,99 (LC-6) 353,13 96 Ácido (2-benzoil-6-cloro-l,2,3,4-tetra--hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético C20H17N203 Cl 368, 819 1,35 (LC-7) 369,44 97 Ácido (2-benzoíl-8-isopropil-l,2,3,4-tetra--hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético C23H24N203 376, 455 1,45 (LC-7) 377,51 98 Ácido (2-benzoil-8-cloro-l,2,3,4-tetra--hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético C20H17N2O3 Cl 368,819 1,35 (LC-7) 369, 44 99 Ácido (2-benzoíl-7,8-dicloro-l,2,3,4-tetra--hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético C20H16N2O3 C12 403,264 1,08 (LC-4) 402,97 [M-H]+ 100 Ácido (2-benzoíl-8~trifluorometil-l,2,3,4--tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)--acético C21H17N203 F3 402,371 1,03 (LC-4) 403,01 101 Ácido (2~benzoíl-8-terc.-butil-1,2,3,4--tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)--acético C24H26N203 390,481 1,07 (LC-4) 389,17 [M-H]+ 102 Ácido (2-benzoil-7-cloro-8-metil-l,2,3,4--tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)--acético C21H19N203 Cl 382,846 1, 04 (LC-4) 381,14 [M-H]+ 103 Ácido (2-benzoil-7,8-dimetil-l, 2,3,4-tetra--hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético C22H22N203 362, 428 1,01 (LC-4) 363,09 104 Ácido (2-benzoíl-7-fluoro-l,2,3,4-tetra--hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético C20H17H2O3 F 352,364 0,97 (LC-4) 351,19 [M-H]+
Os Exemplos 105 a 147 do Quadro 9 seguinte prepararam--se utilizando um processo análogo ao descrito no Exemplo 53, substituindo o ácido 2-etoxinaftóico pelo ácido apropriado. 64
Quadro 9
Ex. Nome Fónfiula Mol Peso Mol tE[min] (Processo) Valores EM m/z [M+H] * 105 Ácido [7-cloro-2-(2-naftalen-l-il-acetil)--1, 2,3, 4-tetra-hidro-pirido [4,3—jb] indol-5--il]-acético C25H21N203 Cl 432,906 1,13 (LC-4) 433,03' 106 Ácido [8-cloro-2-(2-naftalen-l-il-acetil)--1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5--il]-acético C25H21N203 Cl 432,906 1,09 (LC-4) 431,05 [M-H] + 107 Ácido [7-metil-2-(2-naftalen-l-il-acetil)--1,2,3,4-tetra-hidro-pirido [4,3-i>] indol-5--il]-acético C26H24N203 412,488 1,11 (LC-4) 413,09 108 Ácido [8-bromo-2-(2-naftalen-l-il-acetil)--1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3-h]indol-5--il]-acético C25H21N203 Br 477,357 1,16 (LC-4) 477,01 [M] + 109 Ácido [2-(4'-etil-bifenil-4-carbonil)-7--raetil-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3 b] -indol-5-il]-acético C29H28N203 452,552 1,25 (LC-4) 453,19 110 Ácido [8-broitio-2-(4'-etil-bifenil-4-carbo-nil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3-b]-indol-5-il]-acético C28H25N203 Br 517,422 1,30 (LC-4) 519,06 111 ácido [2-(4'-etil-bifenil-4-carbonil)-8--fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3-b]-indol-5-il]-acético C28H25N203 F 456,516 1,22 (LC-4) 457,14 112 Ácido [6-cloro-2-(4'-etil-bifeníl-4--carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4, 3--b]indol-5-il]-acético C28H25N203 Cl 472,971 1,17 (LC-4) 473,14 113 Ácido [7-cloro-2-(4'-etil-bifénil-4--carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4, 3--b]indol-5-il]-acético C28H25N203 Cl 472,971 1,27 (LC-4) 473,14 114 Ácido [8-cloro-2-(4'-etil-bifenil-4-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3--b]indol-5-il]-acético C28H25H203 Cl 472,971 1,28 (LC-4) 473,07 115 Ácido [2-(4'-etil-bifenil-4-carbonilJ-5--metil-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3-b]-indol-b-il]-acético C29H2SN203 452,552 1,25 (LC-4) 453,19 116 Ácido [8-metil-2-(2-naftalen-l-il-acetil)--1,2,3,4-tetra-hidro-pirido [4,3-b]indol-5--il]-acético C26H24N203 412,488 1,08 (LC-4) 413,16 117 Ácido [6-cloro-2-(2-naftalen-l-il-acetil)--1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5--il]-acético C25H21N203 Cl 432,906 1,12 (LC-4) 433,03 118 Ácido [8-cloro-2-(naftaleno-l-il-carbonil)--1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5--il]-acético C24H19W203 Cl 418,879 1,19 (LC-4) 419,07 119 Ácido [6-cloro-2- (naftaleno-l-il-carbonil·-)"--1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5--il]-acético C24H19N203 Cl 418,879 · 1,09' (LC-4) 419, 0-4 120 Ácido [7-metil-2-(naftaleno-l-il-carbonil)--1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5--il]-acético C25H22H203 398,461 0, 95 (LC-5) 399,25 121 Ácido [S-metil-2-(naftaleno-l-carbonil)--1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5--il]-acético C25H22S203 398,461 0,95 (LC-5) 399,22 122 Ácido [8-brorao-2-(naftaleno-l-il-carbonil)--1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5--il]-acético C24H19N203 Br 463,33 1,12 (LC-4) 464,96 123 Ácido [8-fluoro-2-(naftaleno-l-il-carbo- nil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3-b]-indol-5-il]-acético C24H19N203 F 402,424 1,08 (LC-4) 403,01 124 Ácido [8~fluoro-2-(2-naftalen-l-il-acetil)--1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3-b]índol-5-. -il]-acético C25H21N203 F 416,451 1,06 (LC-4) 415,05 [M-H] + 125 Ácido [2-(2-bromo-3-metil-benzoíl)-7-cloro--1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5--il]-acético C21H18K203 BrC 4 61.,7 42 1,11 (LC-3) 462,82 126 Ácido [2-(2-bromo-3-metil-benzoil)-8-cloro--1, 2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5--il]-acético C21H18N203 BrCl 461,742 1,13 (LC-3) 462,82 127 Ácido [2- (2-broirto-3-metil-benzoíl) -6-cloro--1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5--il]-acético C21H18K203 BrCl '461, 742 1,11 (LC-3) 462,82 65
Quadro 9 (cont.) 65Os Exemplos 148 169 do Quadro 10 seguinte 128 Ácido [2- (2-broirio-3-metil-benzoil) -7-metil--1,2,3,4-tetra-hidro-pirido [4,3—Jb] indol-5--il]-acético Ç22H21U203 Br 441,324 1,11 (LC-3) 442,88 129 Ácido [2-(2-bromo-3-metil-benzoil)-8-melil--1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5--il]-acético C22H21N203 Br 441,324 1,10 (LC-3) 442,95 130 Ácido [8-bromo-2-(2-bromo-3-metil-benzoil) --7-cloro-l,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3-b]-indol-5-ilJ-acético C21H18W203 Br2 506,193 1,15 (LC-3) 506,85 [M] + 131 Ácido [2-(2-bromo-3-metil-benzoil)-8-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3-b) -indol-5-il]-acético C21H18N203 BrF 506,193 1,05 (LC-3) 446,89 132 Ácido [8-bromo-2-(2-etoxi-naftaleno-l--carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3--b)indol-5-il)-acético C26H23K204 Br 507,383 1,12 (LC-4) 508,79 133 Ácido [2-(2-etoxi-naftaleno-l-carbonilo)-8--fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3-b]-indol-5-il]-acético C26H23N204 F 446,477 1,06 (LC-4) 44 6,97 134 Ácido [8-cloro-2-(2-etoxi-naftaleno-l--carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido [4,3--b]indol-5-il]-acético C26H23N204 Cl 462,932 1,09 (LC-4) 463,04 135 Ácido [2-(4-metoxi-naftaleno-l-carbonil)--1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5--il]-acético C25H22H204 414,46 1,04 (LC-4) 413,19 [M-H] + 136 Ácido [2-(5-bromo-naftaleno-l-earbonil)--1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5--il]-acético C24H19H203 Br 463,33 1,06 (LC-4) 464,82 137 Ácido [2-(4-metil-naftaleno-l-carbonil)--1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4, 3-b]indol-5--il]-acético C25H22N203 398,461 1,04 (LC-4) 397,13 [M-Hp 138 Ácido [2-(2-metil-naftaleno-l-carbonil)--1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5--il]-acético C25H22N203 398,461 1,03 (LC-4) 397,20 [M-H]* 13 9 Ácido [2-(bifenil-3-carbonil)-1,2,3,4--tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5-ίΐ]--acético C26H22N203 410,472 1,07 (LC-4) 409,17 [M-H]+ 140 Ácido [2-'(4-fluoro-naftaleno-l-carbonil) --1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5--il]-acético . C24H19N203 F 402,424 1,04 (LC-4) 401,14 [M-H]* 141 Ácido [2-(2-metoxi-naftaleno-l-carbonil)--1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4, 3-b]indol-5--il]-acético C25H22M204 414,46 1,01 (LC-4) 413,19 [M-H]+ 142 Ácido [2- (9-oxo-9Jí-fluoreno-2-carbonil) --1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5-—il]—acético C27H20N2O4 436,466 1,04 (LC-4) 435,20 [M-H] + 143 Ácido [2- (9ií-fluoreno-l-carbonil) --1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5--il]-acético C27H22N203 422,483 1,07 (LC-4) 423,01 144 Ácido [2-(9fi-fluoreno-4-carbonil)“ -1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3-b]Índol-5--11]-acético C27H22N203 422,483 1,05 (LC-4) 421,21 [M-H]+ 145 Ácido [2-(2,4,6-trifluoro-benzoxl)-1,2,3,4--tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]--acético C20H15N2O3 F3 388,344 0,90 (LC-5) 389,1 146 Ácido [2-(4-ciclo-hexil-benzcil)-1,2,3,4--tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]--acético C26H28N203 416,519 1,03 (LC-5) 417,22 147 Ácido [2-ílJí-indole-4-carbonil) -1,2,3, 4--tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]--acético C22H19W203 373,411 0, 84 (LC-5) 374,19 prepararam-se utilizando um processo análogo ao descrito no Exemplo 57, substituindo o isocian-ato- de fenilo pelo isocianato ou isotioacianato apropriado, respectivamente. 66
Quadro 10
Ex. Nome Fórmula Mol Peso Mol tH[min] (Processo) Valores EM m/z [M+H] + 148 Ácido [2-(2-fluoro-fenilcarbamoíl)-1,2,3,4--tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]--acético C20H17N3O3 F 367,379 0,99 (LC-3) 368,00 149 Ácido [2-(3-fluoro-fenilcarbamoíl)-1,2,3,4--tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]--acético C20H17N3O3 F 367,379 1,02 (LC-3) 368,00 150 Ácido [2-(4-fluoro-ienilcarbamoil)-1,2,3,4--tetra-hidro-pírido[4,3—Jb] indol-5-il9--acético C20H18H3O3 F 367,379 1,00 (LC-3) 368,07 151 Ácido (2-o-tolilcarbamoxl-l, 2,3,4-tetra--hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético C21H21H303 363,416 0,99 (LC-3) 364, 03 152 Ácido (2-m-tolilcarbamoil-l, 2,3,4-tetra--hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético C21H21H303 363,416 1,03 (LC-3) 364,06 153 Ácido (2-p-tolilcarbamoíl-l, 2,3,4-tetra--hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético C21H21B303 363,416 1,02 (LC-3) 363,57 154 Ácido (2-ben2ilcarbamoil-l,2,3,4-tetra--hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético C21H21N303 363,416 0, 98 (LC-3) 364,47 155 Ácido (2-fenetilcarbamoíl-l,2,3,4-tetra--bidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético C22H22H303 377,443 1,00 (LC-3) 378,04 156 Ácido [2-(naftalen-l-ilcarbamoil-1,2,3,4--tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]--acético C24H21N303 399,449 1,03 (LC-3) 399,97 157 Ácido [2- (naftalen-l-ilcarbaiELOíl-1,2,3,4--tetra-hidro-pirido [4,3-b] indol-5-il) -. -acético C24H21N303 399,449 1,08 (LC-3) 400,14 158 Ácido [2- (bifen.íl-2-ílcarbamoíl) -1, 2,3, 4--tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]--acético C26H23B303 425,487 1,09 (LC-3) 426,18 159 Ácido (2-ciclo-hexilcarbanioil-l,2, 3, 4--tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]--acético C2DH25N303 355,437 1, 01 (LC-3) 356,16 160 Ácido [2-(2-cloro-fenilcarbamoil)-1,2,3,4-. -tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]--acético C20H18H3O3 Cl 383,834 1,03 (LC-3) 383,96 161 Ácido [2-(4-fluoro-feniltiocarbamoil)--1,2,3, 4-tetra-hidro-pirido[4,3~b] in.dol-5--il]-acético C20H18N3O3 FS 383,446 1,02 (LC-4) 383,91 [M] + 162 Ácido (2-feniltiocarbamoíl)-1,2,3,4-tetra--hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético C20H19H3O2 S 365,456 1,01 (LC-4) 364,12 [M-H] + 163 Ácido (2 — fenetiltiocarbamoil)-1,2,3,4--tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)--acético C22H23K302 . S 393,51 1,07 (LC-4) 392,08 [M-H] + 164 Ácido (2-ciclo-hexiltiocarbamoil)-1,2,3,4--tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)--acético C20H25N3O2 S 371,504 1, 07 (LC-4) 372,01 165 Ácido (2-benziltiocarbamoil)-1,2,3,4-tetra--hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético C21H21N302 S 379,483 1,05 (LC-4) 378,10 [M-H]+ 166 Ácido [2-(2-cloro-feniltiocarbamoil)--1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5--il)-acético C20H18N3O2 CIS 399,901 1,03 (LC-4) 398,10 [M-H] + 167 Ácido (2-p-toliltiocarbamoil)-1, 2, 3,4--tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)--acético C21H21H302 S 379,483 1,05 (LC-4) 378,10 [M-H]+ 168 Ácido (2-jn-toliltiocarbamoil} -1, 2, 3, 4--tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)--acético C21H21N302 S 379,483 1,07 (LC-4) 380,05 169 Ácido (2-o-toliltiocarbamoil)-1,2,3,4--tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)--acético C21H21H302 Ξ 379,483 1,05 (LC-4) 378,10 [M-H] + 67
Quadro 11: Ά seguir apresentam-se os dados de RMN dos Compostos Intermédios 1 a 8
Desvios químicos (5) em partes por milhão Ippm), solvente DMS0-d6 Composto Intermédio 1 1.20 (t J=7.0 Hz, 3H); 2.97 (t, J=5.B Hz, 2H); 3,45 (t, J=5.B Hz, 2B}; 4.13 (¾ J=7.0 Hz, 2H); 4.30 (s, 2H); 5-08 (s, 2H); 7.05: (t, J=7.6 Hz, 1H); 7.14 ft. ./=7.6 Hz, 1H); 7.41 (d, J-8.2 Hz):; 7.48 (d, J=7.6 Hz, 1 H); 9.55 {br s, 2H). Composto Intermédio 2 1.20 (i J=7.0 Hz, 3H); 2.97 {ps í, J=5JB, 5.3 Hz, 2H); 3.43 fps t, J=5.3, 4.7 Hz, 2H); 4.13 (q, J=7.0 Hz, 2H): 4.28 {br s, 2H); 5.10 (S, 2H); 7.25 fdd, J=8.8,1.8 Hz, 1H); 7.42 fd, J=B.8 Hz, 1H); 7.73 (d, J=1.8 Hz, 1H>; 9.61 (brs, 2H). Composto Intermédio 3 1.20 (t, «/=7.0 HZ, 3H); 2.36 (s; 3H); 2.34 (t J=5.B Hz. 2H); 3.44 (m, 2H);4.12 |q, J=7.0 Hz, 2H); 4.27 (brs, 2H); 5.03 (s, 2H); 7.DQ (dd, J=8La, 1.8 Hz, 1H); 7.25 - 7.30 (m. 2H);9.45 {brs, 2HJ. Composto Intermédio 4 1,21 (lt J=7JG Hz, 3H); 2.33 (s, 3H); 2.34 (m, 2H); 3.43 (m, 2H); 4.13 [q. J=7.0 Hz, 2H); 4.27 (brs, 2H); 5.Q2 (s,2H£ 6,88 (d, J=8.2 Hz, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.35 (d, 4=3.2 Hz, 1iH); 9.50 (br s, 2H). Composto Intermédio 5 1.21 (t J=7.0 Hz, 3H); 2.95 (t, J=5.8 Hz, 2H); 3,44 (m, 2H); 4.14 (q, J=7.0 Hz, 2H); 4.20: (S, 2H£ 5.12 (S, 2H); 7.08 (dd, J=8,2, 18 Hz, 1H): 7.50 (d, *N8,2: Hz, 1Hfc 7.62 (d, J=1.8 Hz, 1H); 9.52 {brs, 2H).. Composto Intermédio 6 1.20 lt J=7.0 HZ, 3H); 2.96 (t, J=5.8 Hz, 2H); 3.45 {1, J=5.8 Hz, 2H); 4.13 (q, J=7.0 HZ, 2H)' 4.29 (s, 2H}; 5.11 (S, 2H); 7.14 (dd, J=8.8, IS Hz,: 1H); 7.47 (d, J= B.B Hz, 1H); 7.60: j=2.3 Hz, 1 Hf); 9.41 φΐ s, 2H). Composto Intermédio 7 120 (t ./=7.0 Hz, 3H); 2.98 (t .*=5.8 Hz, 2H); 3.46 (m, 2H); 4.16 (q, Jf=7.0 Hz, 2H); 4.29: pr s, 2H); 5.26: (S, 2H); 7.Θ5 (í, J=l£ Hz, 1H); 7.15 (dd. ^7.6„ 1.2. Hz, 1H): 7.48 (dd, J=T.6,12 Hz, 1H); 9.62 (brsJ2H). Composto. Intermédio 8 120 ft, J=7.0 Hz, 3H); 2.96 (ps t J=5,a, 5.3 Hz, 2H); 3.44 (m, 2H); 4.13 (q, J=7..0 Hz, 2H); 4.26 (br s, 2H)Ç 5.09 {*, 2H£ 6.97 {tó, J=9.4,2.3 Hz, 1H); 7.32 1¾ ,/=10.0, 2.3 Hz, 1HX 7.41 - 7.46 (ro. 1H); 9.62: (br s, 2H). 68
Quadro 12: A seguir apresentam-se Os dados de RMN de Exemplos seleccionados.
Exenplo N. ° Desvios químicos (5) em partes por milhão (ppm) , solvente DMSO-dÈ 1 1.43 (s, 9H); 2.70 (ps t. >5,8, 5.3 Hz, 2H); 3,70 (ps t, >5,®, 5.3 Hz, 2H); 4.53 (s,. 4.89 (s, 2H>; 7.00 ft >7.6 Hz, 1H); 7.07 (M, >8-2, 1.2 Hz, 1H); 7.350, >8.2 Hz, 7.40 0, >7.6 Hz, 1H). 8 Mistura de rotâmeros : 2.79 {m. 2H); 3.65 / 3.39 (m, 2HJ; 4.59 í 4.79 {Hl, 2H); 4.91 fS, 2H); 6.94 - 7.18 {1TI, 2Hj; 7.37 (d, >7.6 Hz, 1H); 7..42 - 7.49 Çm, 6H); 13.# (br S, 1H). 12 Mistura de rotâmeros: 2.84{rnr 2H); 3.96 (ps f, J=5.3, 5.9 Hz, 2H); 4,83 (br S, 2H>; 4,30 (S, 2H); 6.99 (ps 1, >=7.6,7.0 Hz, 1iH); 7.07 {ps i >7.6,7.0 Hz, 1H}; 7.13 - 7.16 (m, 1H); 7.36 {d, >7.6 Hz, IH}; 7.42 0. >7.6 Hz, 1 H); 7.63 (d, >2.9 Hz, 1H); 7.76 (d, >4.7 Hz, 1H); 13.0 (brs, 1H). 33 Mistura de rotâmeros/atropisómeros: 2.33 / 2.36 fs, 3H); 2.58 - 2.73 (n* 2H); 3.46 / 3.99 (t >5# Hz. 2H);2.30-4.92 (m, 2H); 4.82 /4.87 (s. 2HJ.; S.04 - 7.17 (m, 3HJ; 7.28 - 7.39 (m, 3H}; 7.46 (d, >7.6 Hz, 1H); 12.9 (br S, 1H). 51 Mistura de rotâmeros/atropisómeros: 2.71 -2.76 (m, 2H); 3.87 - 3.36 (m, 2H); 4.31 (S, 2H); 4.69 (s, 1H); 4.88 - 4.92 (m, 3H); 6.97 - 7.11 (mr 2H); 7.33 - 7.51 (m, 6H); 7.76-7.82 (m, 1 H); 7JB8 - 7.98 (ra, 2H); 13. D {br s, IH). 57 2.77 {m, 2H); 3.63 (1, >5.3 Hz, 2H); 4.67 (s, 2H); 4.91 (s, 2H): 6.31 &. >7.0 Hz„ 1H); 6.39-7.10 (m, 2H>; 7.13-7.24 (m. 2H); 7.35-7.47 (m, 4H); 8.64 (S, 1H); 13.D (bf S, 1H). ~ 59 Mistura de rotâmeros: 1.41 (s, 9H); 2.64--2.70 (ra, 2H); 3.66 - 3...69 (m, 2H); 4.51 74.79 (brs. Si): 4-91 (s, 2H); 7.00 0, >8.8 Hz, 1H); 7,36 {d, >8.8 Hz, IH); 7.54 (s, 1H); 12.9 (brs, 1H). 61 1.42 (s, 9H); 2.63 ff, >5.3 Hz, 2H); 3.70 {í, >5.3 Hz, 2H); 4.51 (s, 2H); 5.13 (S, 2H); 6.39 (t, >7.6 Hz, 1ΗΪ 7.Q9 (d, >7.0 Hz, IH); 7.41 (d, >7.6 Hz, 1 Hfc 13.0{brs, 1 H). . 62 1.42 (s, 9H}; 2.38 (s, 3H); 2.67 (t, >5.3- Hz, 2H); 3.69 ff. >5.3 Hz, 2H); 4.49 (s, 2H): 4,84 Is-, 2H); 6.84 {d,. >7.6 Hz, 1H); 7.15 (s, 1H); 7.28 0. >7# Hz, 1H); 12.9 (brs, 1 Hl. 63 1.42 {s, 9HJ; 2.67 ff, >5.3 Hz, 2H); 3.69 ff, >5.3 Hz, 2H}; 4.49 (s, 2H); 4.85 (s, 2H); 6.30 (d, >8.2 Hz, 1H); 7.18 {s, IH}; 7.23 0 >8.2 HZ, 1H); 12.3 (brs, 1H). 65 1.42 (s, 9H); 2.68 (m, 2H% 3.68 (m, 2H); 4.43 (m, 2H); 4.90 (s, 2H); 6.90 (Id, >9.3, 2.1 Hz, 1 H); 7.22 (dd, >9.3, 2.1 Hz, 1 !H); 7.38 {dd, >8.8,3.9 Hz IH); 13.0 (br 5, 1H). 66 Mistura de rotâmeros: 2.79 (m, 2H): 3.64 2H); 4.56 / 4.7S (m, 2H); 5.13 (5, 2H); 6,92-7.11 (m, 2H); 7.28-7.57 (m, 5H); 13.1 (brs, IH). 71 Mistura de rotâmeros (ráoio 1,5 : 1): 2.79 (m·., 2H); 3.63 / 3.98 ra, 2H); 4.56 / 4.77 (m, 2H); 4.93 (s, 2H); 7.16 - 7.22: (m, 1H); 7.36-7.41 (m, 2H); 7.46 -7.73 13.1 (brs, 1H). 72 2.78 (br s, 2H); 3.63 and 3.99 (m, 2H); 4.54 and 4.76 (rn, 2H); 4.92 (s, 2H); 6.92 fm3IH); 7.36 Cm:, 3H); 7.51 (m. 3H); 13.02 (s, IH). 73 Mistura de rotâmeros: 2.83 (m, 2H); 3,95 ff, >5.3 Hz 2H); 4.82 (bf sr 2H); 4.93 (s, 2H); 7.07 (dd, >6.8, 1.7 Hz, 1HJ; 7.15 ff. >5.3 Hz, 1H|; 7.41 (d, >8.6 Hz, 1H); 7.53-7.55 (m, 2H); 7.77 {d, >5.3 Hz, 1H); 13.0 (br s, 1H). 75 Mistura de rotâmeros: 69 2.84 (m, 2H); 3.96 (t, J= 5.3- Hz, 2H); 4.84 (br s, 2H); 4.94 (s, 2H); 7.16 £t, J= 4.7 Hz, 1H); 7.19 (d, 4=8,8 Hz, 1H); 7.38 (d, 4=8.8 Hz, IH); 7.55 (ti, J=2.3 Hz, 1H|; 7.70 (s, TH); 7.78 {d, 4^4.7 Hz, 1H}; 13.0 (brs, 1H). 76 2.84 (m, 2H>; 3.97 (pst, 4=5.8, 5.3 Hz, 2H); 4.81 {brs, 2H); 4.93 (s, 2H); 6.91 (td, 4^8.8, 2.3 HZ, 1H); 7.16 (t, 4=4.1 Hz, 1H);7.2S (dd, 4=9.9,1.8 Hz, 1H); 7.37-7.42 (m, 1H); 7.53 (d, 4=2.9 Hz, 1 H); 7.78 (d, 4=4.7 Hz, 1HJ; 13.0 (br S, IH). 77 Mi s tura de rotâmeros: 2.84 (m, 2H); 3.96 (t, 4=5..3 Hz, 2H); 4.83/5.11 (br s, 2H); 4.95 (s, 2H); 7.01 (dd, J= 8.2,1.7 Hz, 1H); 7.14 td, 4=5.3,1.7 Hz, 1H); 7.37 - 7.54 (m, 2h); 7.56 (ti, J= 1.7 Hz, 1 H); 7.78 (d, J=5.3 HÍZ, 1HX 13.0 (brs, IHJl 80 Mistura de rotâmeros/atropisómeros: 2.51 - 2.89 (m, 2H); 3,47 f 3.96 (m, 2H); 3.73 / 3..891 (s, 3H); 4.1B - 4,38. (m, 1H); 4.87 - 5.01 (m, 3H£ 6.79 - 6..98 (m, 1 H); 7.31 - 7.54 (m, SH); T.S7- 7.94 (m, 1H): 7.99 - 8.04 (m, IH); 13.0 (br s, 1 H). 105 2.B5 - 7.72 (m, 2H); 3.81 - 3.90 (m, 2H); 4.25 (s, 2H); 4.63 / 4.83 (s, 2H); 4.89 (s, 2H); 6.94 - 70Q (m, 1H); 7.27 - 7,46 (m, 5H); 7.52 (d, 7=2.9 Hz, 1H); 7.74 (t, 4=8.8 Hz, 1H); 7.83 - 7.94 {m, 2H>; 13.0 (s br, 1H>. 106 Mistura de rotâmeros e atropisómeros: 2.51 - 2.69 £m, 2H); 3.30/3,47 (m, 2H); 3,73 / 3.38 (s, 3H); 4.18 -4.38 {m, 1H); 4.87 -5.01 (m, 3H};. 6.79 - 6.98 (m, 1HJ; 7.31 -7.54 (m, 6H); 7.87 - 7.94 (m, 1 H); 7.99 - 8.04 (m, 1 hfj; 13,0 (brs, 1HJ. 107 Mistura de rotâmeros: 2.36 /2.51 (a, 3H); 2.69 - 2.74 (m, 2H); 3.81 -3.92 (m,. 2H); 4.28 (s, 2H); 4.65 (s, 1 HJ; 4.83 - 5.00 (m, 3iH); 6.82 (á. J= 8,2 Hz, 1H); 7.13 - 7.16 (m,. 1H>; 7.28 - 7.50 (m, 5H); 7,78 ft 4=8.2 Hz. 1 H); 7.87 - 7.38 (m, 2BX 12.9 (br S, 1 H>. 108 Mistura de rotâmeros: 2.71 -2.79 (m, 2H); 3.8643.95 (m, 2H); 4.2:8 / 4.30 (S, 2H); 4.67 /4.88 (S. 2Hfc 4.93 /4.95 (s, 2H); 7.20 (d, 4=&q Hz, 1H); 7.33 - 7.52 (m, 5HK 7.66 (S. 1 H); 7.88 (1, 4=8.0 Hz, 1 H); 7.83 - 7.98 (m,:.2H);. 13.0 (br s„ IH). 109 Mistura de rotâmeros: 1.19-(1. J=7M HZ, 3H); 3.36 (S, 3H); 2.63 (q. 4=7.6 Hz. 2H); 2.78 {m. 2H); 3.71 / 3.S8 (m, 2H); 4.63-4.75 / 5.03 (m, 2H); 4.85 /4.86 (s. 2H); 6.75 - 6.93 / 7.36 (m, 2HJ; 7.15 (s, 1H); 7.30 (d, J=&,2 Hz, 2H);7.50 (d, 4=8.2 Hz,2H); 7.61 (d, 4=8.2 Hz, 2.H); 7.72 (d, 4=8.2 Hz, 2H); 13,0 {br s, 1H). 110 Mistura de rotâmeros: 1..20 (t, 4=7.6 HZ, 3H); 2.64 {q, J=7.6 Hz, 2H); 2.81 £:m, 2H£ 3.721 3.99 (m, 2H); 4jB6 - 4.81 (m, 2.H};; 4.94 (s, 2Hj; 720 (br s, 1H);7.32 (d, J= 8,2 Hz, 2H); 7.38 (d, ã-B.2 Hz, IH); 7.52 (d, 4=8.2 Hz, 2H); 7.63 (d, J=8.2 Hz, 2H); 7.73 (d, J=8.2 Hz, 3H); 13.1 (brs, IH). 111 Mistura de rotâmeros: 1.18 ft J=7jS- HZ, 3H); 2.62 (q, J=7.6 Hz. 2H% 2.79 (m, 2H); 3.711 3.97 {m, 2:H); 4.62 - 4.74 (m, 2H); 4.91 (s. 2H); 6.86 - 7..14 (m, 2H); 7.30 (d, 4=8.2 Hz, 2H); 7.35 - 7.39 (m. 1H).; 7.50 (Cf, 4=8.2 Hz, 2H); 7.61 (d, 4=6.2 HZ. 2H); 7.71 (d, 4=8.2 Hz, 2H); 13.0 (br s, 1H). 112 Mistura de rotâmeros: 1.19 (t J=7.6 Hz, 3H); 2.63 (q. ^=7.6 Hz, 2H); 2.82 (m., 2H); 3.6Θ - 4.03 (m, 2H); 4.64 - 4.81 (m, 2H); 5.14 (s, 2H); 6.96 - 7.14 (m, 2H); 7.31 (d, 4=8.2 Hz, 3H); 7.52 (d, 4=8.2 Hz, 2B); 7.62 (d, J=8.2 Hz, 2H};7.72 (d, 4=8.2 Hz. 2H); 13.1 (brs, 1H). 113 Mistura de rotâmeros: 1.20 (t, J=7.6 Hz, 3H); 2.64 (q, J=7.6 Hz, 2H% 2.30 (m, 2H); 3.71 / 70 3.99 (Kl, 2H); 4.66 - 4,79 / 5..00 - 5.08 (m, 2H); 4.96(3, 2H); 6.91 -7.08 (m, 1HJ; 7.32 (d, J=8.2: Hz, 2H); 7.53 - 741 (m, 1H); 7.52. (¾ J=8.2 Hz, 2H); 7.56 (5, 1H}; 7.63 (d, J=&2 Hz,,2fí); 7.73 {d, J=8.8 Hz, 2HJ; 13,0 (brs, 1H). 114 Mistura de rotâmeros: 1.20 (t, J= 7.6 Hz, 3H); 2.64 (q, J=7'.6 Hz, 2H); 2J1 (m, 2H); 3.73 / 4.0G (m, 2H); 4.67 - 4.78 (m, 2H); 4,94 (s, 2H); 7.08 (m, 1H); 7.32(d, J=8.2 Hz, 2H); 7.42 (d, J=8.8 Hz.r 1H); 7.52 (d, J=8,2 Hz, 2H); 7.63 (d, J=8.2 Hz, 2H); 7.73 (d, 3=8,2 Hz, 2H£ 13. G (br s, 1H). 115 Mistura de rotâmeros: 1.20 |tf J=1M HZ, 3H); 2.37 (s, 3H);2.64 (q. ^7.6 Hz. 2H); 2.79 (m, 2H>; 3.72/4..00 (m, 2H); 4.64 - 4.77 (m. 2H); 4.86 (s, 2H£ 6.90 (m, 1H); 7.03 - 7.16 (m, 1H); 7.24 (d,J=8J2 Hz, 1H):; 7.32 (d, J=Q2 Hz, 2H); 7.52 (d, J=8.2 Hz, 2H); 7.63 (d, J=a2 Hz, 2B); 7.73 {d, 4=8.2 Hz, 2H); 13.0.(br s, 1H). 117 Mistura de rotâmeros: 2.71 - 2.81 {m. 2H): 3.87 - 3.96 {τη. 2H£ 4.2914.31 fs, 2H}.; 4.68 / 4.87 (br s, 2H); 5.13 / 5.15 {s, 2H); 6.98/6.99 (t, J=l.&Hz, 1B); 7.09 / 7.10 {d, J=7.S Hz, 1H); 7.32 - 7.52 (m, 5H); 7.79 (t J=8.8 Hz, 1H); 7.88-7.98 (m, 2H); 13.1 (brs, 1H). 118 Mistura de rotâmeros/atropisómeros: 2.51 - 2.90 fm, 2H); 3,22 - 3.47 (m, 2B); 4.01 -4.35 (m, 1H); 4.87 - 5.02 (m, 3H); 6..96 - 7.13 (m, 1H); 7.34 - 7.72 (m, 7H): 7.94 - 8.00 (m, 2H); 13.0 (br s, 1H). 119 Mistura de rotâmeros: 2.41 -2.93 (ra, 2H); 3.30 / 3.49 (m, 2H); 4.01 -4.37 /4.89 - 5.00 {m, 2H); 5.09/5,18 (s, 2H); 6.76 / 6,82 / 6.98 - 7.03 (m, 1 H|; 7.06/7.14 (d, J= 7.6 Hz. 1 H}; 7.41 - 7.60 (m, 5H); 7.68/7.73 (d, ^=8.2 Hz, 1 H); 7.S7 - 8.02 (dl, J=7.6 Hz, 2H£ 13.1 (br s, 1::H1 122 Mistura de rotâmeros/atropisómeros: 2.53 - 2.90 (m, 2H); 3.23- 3.47 (ra, 2H|; 4.01 - 4.36 4.87-5.02 7.10/7.21 (dd;^, 1.2 Hz, 1H); 7.28-7.77 7.95 -8.01 (nu, 2H); 13.0 {brSs 1H), 126 Mistura de rotâmeros e atropisómeros: 2.38/2.40 (s, 3H); 2.65-2.84 (m, 2H); 3.49 /4.01 (t 4=5.9 Hz, 2H); 4.33 i 4.74 (s, 2H>; 4.9D í 4.94 (s, 2H); 7,02- 7.18 (m, 2H); 7.30-7.41 (IT), 3H); 7.44 / 7.60 (s,: 1H); 13..Θ (brs, 1H), 127 Mistura de rotâmeros e atropisómeros: 2.35/ 2.40 {&, 3H), 2.67 - 2.74 / 2.81 - 2.86 (m, 2HJ; 3.49 - 3.52 / 3.95 - 4.10 (m, 2H); 4.32 /4.70/ 4.78 / 4.89 í 4.94 (5, 2H); 5.1115.16 (S. 2H); 6.86 - 7.21 (m. 3H); 7.S0 - 7.52 (m, 3H); 13.0 (br s, 1H). 128 Mistura de rotâmeros e atropisómeros: 2.31 /2.33 (s, 3H£ 2.36 /2.37(s, 3H)I2.60-2.79 (m, 2.H); 3.46 / 3.99 & 4=5,3 Hz, 2H); 4.2B - 4.30 (ra, 2H); 4.79 / 4,84 (s, 2H); 6.71 /6,85 fd. J=82 Hz. 1ΗΪ: 7.03 - 7.40 ím„ 5HV: 12.9 /br S. 1H1. 129 Mistura de rotâmeros e atropisómeros: 2.26 / 2.40 (5, 3H); 2.37 (s, 3HK 2.59- 2.81 (m, 2H); 3.49 í 4.02. (m, 2H); 4.30 / 4.72 (s, 2H); 4.83 i 4.87 (s, 2H); 6.85 - 6.97 {m, 1H); 7.0S -7.42 (ra, 5H); 12.9 £brs, 1H). 130 Mistura de rotâmeros e atropisómeros: 2.3612.40(5,3H); 2.63-2.84 (m, 2H% 3.49 /4.01 (t, J=53Hz,2tí);4.33/4.74 (s.2H};4.90/4.94 (S.2H);7.02-7.23(m, 2H);7.30-7.42 (m, 3H); 7.47 f 7.74 (d, J=1,8 Hz, 1 H); 13.0 (br s, 1H), 131 Mistura de rotâmeros e atropisómeros: eimpeireduieq e ©s-uiexexefiuoo θ oeóeÊnxTjqueo ep soqnq e:red es-uieaxjegfsupaq s (creqqru: θοΐχοά) ,,ρχοτχοά eqoejxoq^ evun opupzTXTqn (euxxoxqueuej rui X'0 'dSWd wra χ'ο 'OzH 9x2IDÉ!a[ WUX X "STJJ, wm ç) EOHxd ctod y oeduieq ep pui g ui0 ρχηχχηο 0p seoepd sep δρχηχθο se as-uiexBDeqseçi * sequeuxquiooex 2H.LH0H S0aoqd0O0x ap sxsaxu εορΡΛθχθ opuesssxdxa '£qz >[3H δεχηχοο ap equjx eum sp χειιοχο oeóosxss e as-nepaooxd seue/quisin sep oçòexedexd e BJej ' (ZLTl-ZSlX 4 L£T 4Z00Z 4' rooenrjetfj Ί? *-X£T} *xe qo 'N xoAmbs oxdui0X0 jod 'sopiosquoo sosseooxd uioo opiooe θρ es-uiexezxxeox opuebxxoxpex sop s0oóeÊTX sep e seueaqiueui ep soxesue sop oeòexedexd γ '2H1H0 sop s0oôeÉ>xx ã soptiebxxoxpex ~ã seuexqurauí ip sotesus sop oeóexedáxl :οοτΡοχοχ9 oxesuã ÍHE !s iq) 0'SÍ* -ÍHl· ‘S) m % tHJ? 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ÍHE ZH S'Z=f ‘PJ 9E"i ΪΗ9 "Ul) IZL- 9Vi tH!- ‘ZH 9'Z=f T) Wfl XHl ‘m 9'Z=f t) J.Q‘2 tHS ‘s) 06' p Xhs ’s) ** Xhz ‘zh sw *p) 8si? :íH2 ‘zh trs=ir *tf we ΪΗ2 *ζη ctb=t %} oiz frST "(;HL 'S iq) ΟΈΙ tH 1- ’S) 9S"B -ÍHt ‘ω)1 £VL ~ 68'Z -ÍHt Ό0 l· VL ~ 66'9 tH2 :¾) I6't ‘(H2 ‘S) gg-t? tH2 “ZH EW 1) S8"E -ÍHE “ZH W ί) 9Ζ"2 tHE *s) ΕΓ2 EST tH l *S jq) 6‘21- -(H l ‘S) cg-e “ÍH l lZH 3'Ζ=Γ ’ΡΪ ΖΕΓΖ tH t "ZH 9'Ζ=Γ ’Ρ) SE Z tH l % VZL -CHt 'zh 8*e=f ‘P) 22‘Z :(HS ‘ui) 20'i - S6‘9 tH l *ZH 9'2=f W 69'9 tH:2 'S) ZS17 tH2 ’β) IS'P tHS ‘ZH €'S=f 1) ΖΖΈ tH2 ‘ZH ΓΨ=Γ “Ô Í-ZK tHE ’s) 8Γ2 2ST th(!t “S iq) :0'Si tHí- 81'8 .‘(H2 rUi) ZYL -9TZ tH9 ’ω) 6ΓΖ -66'3 tH2 ‘s) 2S'F t;HS '*) 931? tH2 “ZH E'S=T Ό Ε8Έ tHS ‘Mil). WZ - ΡΓΖ tHE ‘s) §1'2 TST tH í ‘S iq) 0'S i, tH !· ’S) 69'8 tHí? *«0 6VI" 96 Z tHí? 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U 72 de -80 °C. Após descongelamento, centrifugaram- -se as células a 500 g durante 5 minutos e voltaram a suspender-se em tampão A. Fragmentaram-se depois as células mediante homogeneização com um homogeneizador Polytron durante 30 s. Centrifugaram-se os fragmentos da membrana a 3 000 g durante 40 minutos e voltaram a suspender-se as membranas em tampão B (50 mM Tris, 25 mM MgCl2, 250 mM sacarose, pH 7,4) e guardaram-se alíquotas congeladas. O ensaio de ligação realizou-se em um volume total de 250 μΐ. Em cada cavidade, misturaram-se 75 μΐ de tampão C (50 mM Tris, 100 mM de NaCl, 1 mM de EDTA, 0,1% de EDTA, 0,1% BSA (isenta de protease), 0,01% NaN3, pH 7,4) com 50 μΐ de {3H} -PGD2 (a 2,5 nM (220 000 dpm por cavidade) fornecida por Amersham, TRK734), 100 μΐ de membranas dos CRTH2 para. se obterem 80 μg por cavidade e 25 μΐ _ do composto em ensaio no tampão C que contém DMSO a 1%. Para a ligação não especifica, adicionou-se PGD2 à mistura reaccional até à concentração final de 1 μΜ. Incubou-se esta mistura para o ensaio das ligações à temperatura ambiente durante.. 20 minutos e fi.lt roo-se então através de uma placa de filtro GF/C. Lavou-se o filtro três vezes com tampão de. ligação arrefecido, com gelo. Em seguida, adicionaram-se 40 μΐ por cavidade de Microscint-40 (Packard) e quantificou-se a radioactividade ligada por meio de um Topcount (Packard).
Teste de ligação de antagonistas aos receptores CRTH2:
Os compostos de Fórmula geral (I) exibem valores de CI50 compreendidos entre 0,1 nM e 1 μΜ, especialmente situados entre 1 nM e 100 nM. O Quadro 13 seguinte 73 exemplifica valores de CI50 de compostos de acordo com a presente invenção.
Quadro 13
Nome Ciso [μΜ] da Ligação aos CRTH2 Ácido [2-(naftaleno-l-carbonil)-l, 2,3,4-tetra-hldro-pi.rido[4,3-b) in-dol-5-il]-acético 0,012 Ácido [2-(3-cloro-benzoil)-1,2,3, 4-tetra-hidro-pirido[4, 3-b]indol-5--il]-acético 0,015 Ácido [2-(2-bromo-3—metil-benzoil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3--b]indol-5-il]-acético 0,014 Ácido [2-(4'-etil-bifenil-4-carbonil) -1,2,3,4-tetra-hidro-pirido-[4,3-b]indol-5-il]-acético 0,007 Ácido [2-(4'-etil-bifenil-4-carbonil)-8-fluoro-l,2,3,4-tetra-hidro--pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético 0,001 Ácido (2-benzoil-8-trifluorometil-l,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3-b]-indol-5-il]-acético 0,001 Ácido (8-fluoro-2-(naftalen-l-acetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido-[4,3-b]indol-5-il]-acético 0,003 Ácido [8-bromo-2-(tiofeno-2-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido-[4,3-b]indol-5-il]-acético 0,004 Ácido [2-(5-bromonaftaleno-l-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido-14,3-b] indol-5-il]-acético 0,012
Ensaio de mobilização intracelular do cálcio [Fluorimetric Imaqinq Plate Reader (FLIPR)]: Células (HEK-293) , expressando de maneira estável receptores hCRTH2 sob o controlo do promotor citomegalovlrus a partir de uma única inserção do vector de expressão pcDNA5 (Invitrogen), desenvolveram-se até atingirem a confluência no meio DMEM (baixo teor de glucose, Gibco) suplementado com 10% de soro fetal de vitela (ambos de Bioconcept, Suíça) sob condições padrão para a cultura de células de mamífero (37 °C em uma atmosfera de C02 a 5% humidificada) . Destacaram-se as células das placas de cultura utilizando um tampão de dissociação (0,02% EDTA em PBS, Gibco) durante 1 minuto e isolaram-se mediante centrifugação a 200. g à temperatura ambiente durante 5 minutos em tampão do ensaio [partes iguais de Hank's BSS (HBSS, Bioconcept] e DMEM (baixo teor de-glucose, sem vermelho de fenol, Gibco)]. Após incubação durante 45 minutos (37 °C e C02 a 5%) na presença de 1 μΜ 74 de Fluo-4 e de 0,04% de Pluronic F-127 (ambos de Molecular Probes), 20 mM HEPES (Gibco) no tampão do ensaio, lavaram--se as células e voltaram a suspender-se no tampão do ensaio, semearam-se depois em placas de ensaio de 384 cavidades para FLIPR (Fluorimetric Imaging Plate Reader) (Greiner) à razão de 50 000 células em 66 μΐ por cavidade, e sedimentaram-se por centrifugação.
Prepararam-se soluções de stock dos. compostos em ensaio na concentração de 10 mM em DMSO, e diluíram-se em série com o tampão do ensaio até às concentrações necessárias para inibição com base em curvas dose-resposta. Como agonista utilizou-se a prostaglandina D2 (Biomol, Plymouth Meeting, PA).
Utilizou-se um aparelho FLIPR384 (Molecular Devices) de-, acordo com as instruções convencionais do fabricante, adicionando 4 μΐ do composto em ensaio dissolvido em 10 mM de DMSO e diluído antes da experiência com o tampão do ensaio para se obter a concentração final pretendida. Adicionaram-se depois 10 μΐ de prostaglandina D2 80 nM (Biomol, Plymouth Meeting, PA) no tampão, do ensaio, suplementado com 0,8% de albumina sérica bovina (teor em ácido gordo <0,02%, Sigma), para se obter uma concentração final de 10 nM e 0,1%, respectivamente. Monitorizaram-se as alterações da fluorescência antes e após a adição dos compostos em ensaio a λβχ = 488 nm e = 540 nm. Os valores dos picos de emissão acima do nível básico após a adição da prostaglandina D2 eliminam-se após a subtracçâo da linha de base. Os valores são normalizados por um controlo de nível elevado (sem a adição de qualquer composto em ensaio) após subtracçâo do valor da linha de base (sem a adição da prostaglandina D2) . Para ajustar os 75 dados a uma curva da equação (A+ ( (B-A) / (1+ ( (C/x) AD) ) ) ) de dose-resposta de um único sitio e para calcular os valores da CI50 utilizou-se o programa XLlfit 3.0 (IDBS).
Análise dos antagonistas
Os compostos de Fórmula geral (I) antagonizam a actividade dos receptores hCRTH2 mediada pela prostaglandina D2 era uma CI50 inferior a 10 μΜ, especialmente inferior a 300 nM como exemplificado no Quadro 14 seguinte.
Quadro 14
Home Ciso [μΜ] dos CRTH2 por FLIPR Ácido [2-(3,4,S-trimetoxi-benzoil)-l,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol--5-il]-acético 0,091 Ácido [2- (3-cloro-benzoil) -1,2,3, 4-tetra-hidro-pirido [4, 3-b]indol-5-il]--acético 0,174 Ácido [2- (4-hromo-benzoil}-1,2, 3, 4-tetra-hidro-pirido[4,3-±>Jindol-5-il]--acético 0,083 Ácido [2 - (furan-2-carbonil) -1,2,3, 4-tetra-hidro-pirido [4,3—jb] indol-5-il]- -acético 0,088 Ácido [8-cloro-2-(2-metoxi-naftaleno-l-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro--pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético 0,003 Ácido [8-bromo-2- (2-broino-3-metil-benzoil) -1,2,3,4-tetra-hidro-pirido [4, 3-—Jb] iftdol-5-il] -acético 0,015 Ácido [2-(lií-indole-4-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3-b)indol-5--il]-acético 0,019 Éster terc.-butllico do ácido 5-carboximetil-8-fluoro-l,3,4,5-tetra-hidro--pirido [4,3-Jb] indole-2-carboxilico 0,022 Ácido [8-cloro-2-(tiofeno-2-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3-b]in-dol-5-il]-acético 0,050
Lisboa, 7 de Julho de 2008

Claims (15)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto escolhido de entre o grupo que consiste em derivados de tetra-hidropiridoindole de fórmula geral (I)
os símbolos R1, R2, R3 e R4, independentemente, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, nitro, ciano ou formilo; e o símbolo R5 representa um grupo alquil (C0-C5)-carbonilo, alcenil {C2-C5)-carbonilo, alcoxi (C1-C5) -carbonilo, alquil (C1-C5)-carbamoílo, aril-alquil (Ci^Cs) -carbonilo, aril--alcoxi {C1-C5)-carbonilo, aril-carbamoílo, aril-tiocarba-moílo, aril-alquil (C1-C5) -carbamoílo, aril-alquil (C1-C5)--tiocarbamoílo, cicloalquil-carbonilo, cicloalquil-alquil (C1-C5)-carbonilo, cicloalquil-carboxi (C1-C5}-carbonilo, cicloalquil-carbamoílo, heteroaril-carbonilo, .heteroaril--alquil (C1-C5)-carbonilo ou heteroaril-alcoxi (Ci-Cs)--carbonilo; ! em que "arilo" significa um grupo carbocíclico aromático com 6J a 14 átomos de carbono que comporta um anel individual ou anéis condensados múltiplos em que o(s) referido(s) anel(éis) é(são) eventualmente substituído(s) por um ou mais substituintes escolhidos independentemente de entre o 2 grupo que consiste em átomos de halogéneo e grupos oxo, ciano, hidroxi, alquilo C1-C5, alcenilo C2-C5, alcoxi C1-C5, alceniloxi C2-C5, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino e carboxi; "heteroarilo" significa um grupo heteroaromático monocíClico ou um grupo heteroaromático fundido com o anel bicíclico ou tricíclico com 5 a 14 membros no anel dos quais 1 a 3 são heteroátomos escolhidos de entre o grupo que consiste em átomos de oxigénio, azoto e enxofre, enquanto que os restantes membros do anel são átomos de carbono, em que o grupo heteroarilo é eventualmente substituído por um ou mais substituintes, cada um deles escolhido, independentemente, de entre átomos de halogéneo e grupos ciano, hidroxi, alquilo C1-C5, alcenilo C2-C5, alcoxi C1-C5, alceniloxi C2-C5, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino e carboxi; e "cicloalquilo" significa um radical hidrocarbonado insubstituido, saturado cíclico que contém 3 a 15 átomos de carbono, pelo que nos grupos cicloalquilo policíclicos um dos anéis distais pode ser aromático; com a condição de o símbolo R5 não representar um grupo etoxicarbonilo nem um grupo terc.-butoxicarbonilo quando os símbolos R1, R2, R3 e R4 representam um átomo de hidrogénio; ou um seu sal.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1., em que os símbolos R1, R2, R3 e R4 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C1-C5, alcoxi Ci~C5, nitro, ciano ou formilo; e 3 o símbolo R5 representa um grupo alquil (Co-C5)-carbonilo, alcenil (C2-C5) -carbonilo, alcoxi (C!-C5) -carbonilo, alquil (C1-C5)-carbamoílo, aril-carbonilo, aril-alquil {C1-C5)--carbonilo, aril-alcoxi (C1-C5)-carbonilo, aril-carbamoílo, cicloalquil-carbonilo, cicloalquil-alquil (C1-C5)-carbonilo, cicloalquil-alcoxi (C1-C5)-carbonilo, heteroaril-carbo-nilo, heteroaril-alquil (C1.-C5)-carbonilo ou heteroaril--alcoxi (C1-C5) -carbonilo; com a condição de o símbolo R5 não representar um grupo etoxi-carbonilo nem um grupo terc.-butoxicarbonilo quando os símbolos R1, R2, R3 e R4 representam um átomo de hidrogénio; ou um seu sal.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1-, em que os símbolos R1, R2, R3 e R4 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C1-C5 ou alcoxi C1-C5; e o símbolo R5 representa um grupo alquil (C0-C5)-carbonilo, alcenil (C2-C5) -carbonilo, alcoxi (C1-C5)-carbonilo, alquil (C1-C5) -carbamoílo, aril-carbonilo, aril-alquil (C1-C5)--carbonilo, aril-alcoxi (C1-C5)-carbonilo, aril-carbamoílo, aril-tiocarbamoílo, aril-alquil (C1-C5) -carbamoílo, aril-alquil (C1-C5)-tiocarbamoílo, cicloalquil-carbonilo, cicloalquil-alquil (C1-C5)-carbonilo, cicloalquil- -carbamoílo ou heteroaril-carbonilo; com a condição de o símbolo R5 não representar um grupo etoxi-carbonilo nem um grupo terc.-butoxicarbonilo quando os símbolos R1, R2, R3 e R4 representam um átomo de hidrogénio; 4 ou um seu sal.
4. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 3., em que os símbolos R1, R2, R3 e R4 representam, cada um, um átomo de hidrogénio; ou um seu sal.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1. ou 2., em que os símbolos R1, R2, R3 e R4 representam, cada um, independentemente, um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo C1-C5, alcoxi C1-C3, nitro, cíano ou formilo; ou um seu sal.
6. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 3., em que um ou dois substituintes escolhidos de entre os símbolos R1, R2, R3 e R4 representam, independentemente, um átomo de flúor., cloro ou bromo ou um grupo metilo, trifluorometilo ou metoxi; ou um seu sal..
7. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 6., em que o grupo representado pelo símbolo R5 é escolhido de entre o grupo que consiste em 2-ciclo-hexil-2-fenil-acetilo; 2-naftalen-l-il-acetilo; 2-naftalen-2-il-acetilo; 3-ciclopentil-propionilo; 3-fenil--propionilo; acetilo; difenilacetilo; hexanoílo; (E)-bu't-2--enoílo; 9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilo; benziloxicarboni-lo; butoxicarbonilo; fenilacetilo; etilcarbamoílo; 2-bromo--3-metil-benzoílo; 2-bromo-5-metil-benzoílo; 2-metoxi-ben-zoílo; 3,4,5-trimetoxi-benzoílo; 3,5-bis-trifluorometil- 5 -benzoílo; 3,5-dimetoxi-benzoílo; 3-cloro-benzoílo; 4-bromo-benzoílo; 4-cloro-benzoílo; 4-metoxi-benzoilo; 4-terc.-butil-benzoílo; 4-trifluorometoxi-benzoílo; 4-trifluorometil-benzoílo; benzoílo; fenilcarbamoílo; 4'--etil-bifenil-4-carbonilo; bifenil-2-carbonilo; bifenil-4--carbonilo; 2-metoxi-naftaleno-l-carbonilo; 4-metoxi-nafta-leno-l-carbonilo; 2-etoxi-naftaleno-l-carbonilo; naftaleno-1-carbonilo; ciclo-hexano-carbonilo; ciclopropano-carboni-lo; piridina-3-carbonilo; 2-cloro-6-metil-piridina-4--carbo-nilo; piridina-4-carbonilo; furan-2-carbonilo; furan-3-car-bonilo; 2-metil-furan-3-carbonilo; 3-metil-furan-2-carbni-lo; 5-bromo-furan-2-carbonilo; pirazina-2-carbonilo, benzo-[b]tiofeno-2-carbonilo; 5-cloro-tiofeno-2-carbonilo; 3-me-til-tiofeno-2-carbonilo; 5-metil-tiofeno-2-carbonilo; tio-feno-2-carbonilo e tiofeno-3-carbonilo; ou um seu sal.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1. , em que os símbolos R1, R2, R3 e R4 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo Ci-C5, alcoxi C1-C3; e o símbolo R5 representa um grupo alquil {C0-C5)-carbonilo; alquil (C1-C5)-carbamoílo; alcoxi (C1-C5)-carbonilo; alcenil {C2~C5) -carbonilo; cicloalquil (C3-C6) -carbonilo; cicloalquil (C3-Cg)-alquil {C1-C3)-carbonilo; cicloalquil (C3-C6)-carbamoílo; cicloalquil (C3-C6) -tiocarbamoílo; fenilcarbonilo ou fenil-alquil (C1-C3) -carbonilo em que o radical fenilo destes dois grupos pode ser mono-, di, tri-ou tetra-substituído por substituintes escolhidos independentemente de entre átomos de halogéneo e grupos alquilo C1-C4, alcoxi C1-C3, trifluorometilo e trifluorometoxi, mono-substituído por grupos cicloalquilo 6 C3-Cg, ou mono-substituído por um grupo fenilo o qual, por sua vez, pode ser substituído por um grupo alquilo C1-C3 ou por um grupo alcoxi C1-C3, fenil-alcoxi (C1-C3) -carbonilo; fenilo-carbamoílo ou fenil-tiocarbamoílo em que estes dois grupos são eventualmente mono- ou poli-substituídos por grupos alquilo Cx~Cs e/ou por átomos de halogéneo; grupos fenil-alquil (C1-C3}-carbamoilo; fenil-alquil (C1-C3}--'tiocarbamoílo; bif enil-carbamoilo; naftil-carbonilo, naftil-alquil. (C1-C3) -carbonilo ou naftil-carbamoílo em que os radicais naftilo destes 'três grupos são eventualmente mono- ou poli-substituídos por substituintes escolhidos, independentemente, de entre átomos de halogéneo e grupos alquilo C1-C3 e alcoxi C1-C3; fluorenil-carbonilo, eventualmente substituído por grupos oxo; fluorenil-alcoxi (C1-C3)-carbonilo; ou grupos heteroaril-carbonilo pentagonais a nonagonais contendo um a três heteroátomos escolhidos, independentemente, de entre· átomos de oxigénio, azoto e enxofre em que. os referidos grupos podem ser substituídos por um ou dois . grupos escolhidos, independentemente, de entre átomos de halogéneo e grupos alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 e trífluorometilo; com a condição de quando os símbolos R1, R2, R3 e R4 representam um átomo de hidrogénio, o símbolo R5 não representa um grupo etoxicarbonilo nem um grupo terc.-butoxicarbonilo; ou um seu sal.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1. ou 2., em que . os símbolos R1, R2, R3 e R4 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C1-C5 ou alcoxi Ci-C3; e 7 o símbolo R5 representa um grupo alquil (C0-C5)-carbonílo; alcoxi (C1-C5) -carbonilo; alcenil {C2-C5)-carbonílo; cicloalquil (C3-C6) -carbonilo, cicloalquil (C3-C6) -alquil (C1-C3)-carbonilo; cicloalquil (C3-C6) -alcoxi (Ci-C3)- -carbonilo; fenil-carbonilo ou fenil-alquil (C1-C3)- -carbonilo em que o radical fenilo dos referidos grupos pode ser independentemente mono-, di, tri-substituído por átomos de halogéneo ou por grupos alquilo C1-C4, alcoxi C3.-C3, trifluorometilo ou trifluorometoxi, ou mono-substituído por um grupo fenilo o qual, por sua vez, pode ser substituído por um grupo alquilo C1-C3 ou por um grupo alcoxi C1-C3; naftil-carbonilo; fluorenil-alcoxi (C1-C3)-carbonilo; ou grupos heteroaril-carbonilo pentagonais ou hexagonais que contêm um a três heteroátomos escolhidos independentemente de entre átomos de oxigénio, azoto e enxofre em que os referidos grupos podem ser substituídos por um ou dois grupos escolhidos independentemente de entre átomos de halogéneo e grupos alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 e trifluorometilo; com a condição de quando os símbolos R1, R2, R3 e R4 representam um átomo de hidrogénio, o símbolo R5 não representa nem um grupo etoxicarbonilo nem um grupo terc.--butoxicarbonilo; ou um seu sal.
10. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores escolhido de entre o grupo que consiste em: // ácido (2-benziloxicarbonil-l,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3--jb] indol-5-il) -acético; ácido (2-butoxicarbonil-l,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3-b]-indol-5-il)-acético; 8 ácido (2-9fí-fluoren-9-ilmetoxicarbonil-l,2,3,4-tetra-hidro--pirido [4,3-b] indol-5-il) -acético; ácido (2-acetil-l, 2,3, 4-tetra-hidro-pirido [4,3-b] indol-5--il)-acético; ácido (2-fenilacetil-l,2,3,4-tetra-hidro-pirído[4,3-bjin-dol-5-il)-acético; ácido (2-benzoil-l,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5--il)-acético; ácido [2-(3,4,5-trimetoxi-benzoíl)-1,2,3,4-tetra-hidro-pi-rido[4,3-b]indol-5-il)-acético; ácido (2-ciclo-hexanocarbonil-l,2,3,4-tetra-hidro-pirido-[4,3-b]indol-5-il)-acético; ácido [2-(4-metoxi-benzoíl-l,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3-—Jb] iridol-5-il)-acético; ácido [2-(tiofeno-2-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido-[4,3-b]indol-5-il)-acético; ácido [2-(furan-2-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3— -b]indol-5-il)-acético; ácido (2-ciclopropanocarbonil-l,2,3,4-tetra-hidro-pirido-[4,3-b]indol-5-il)-acético; ácido [2-(naftaleno-l-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido-[4,3-b]indol-5-il)-acético; ácido [2-(2-metoxi-benzoíl)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido [4,3--b]indol-5-il)-acético; ácido [2-(4-trifluorometil-benzoíl)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido [4,3-b]indol-5-il)-acético; ácido [2-(3,5-bis-trifluorometil-benzoíl)-1,2,3, 4-tetra-hidro-pirido [4,3-b]indol-5-il)-acético; ácido [2-(3-ciclopentil-propionil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pi-rido[4,3-b]indol-5-il)-acético; ácido [2-(3-fenii-propionil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido-[4,3-b]indol-5-il)-acético; 9 ácido [2-(bifenil-4-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido-[4,3—Jb] indol-5-il) -acético; ácido [2-(4-terc.-butil-benzoil)-1,2,3,4-tetra-hidro-piri-do [4,3-jb] indol-5-il) -acético; ácido [2-(4-trifluorometoxi-benzoíl)-1,2,3,4-tetra-hidro--pirido [ 4,3-jb] indol-5-il) -acético; ácido [2-((E)-but-2-enoíl)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3--jb] indol-5-il) -acético; ácido [2-(4-cloro-benzoíl)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3--b]indol-5-il)-acético; ácido [2-(3,5-dimetoxi-benzoíl)-1,2,3, 4-tetra-hidro-pirido-[4,3-i>] indol-5-il) -acético; ácido (2-difenilacetil-l, 2,3, 4-tetra-hidro-pirido [4,3-jb] in-dol-5-il)-acético; ácido (2-hexanoíl-l, 2,3,4-tetra-hidro-pirido [4,3-jb] indol-5--il)-acético; ácido [2-(3-cloro-benzoíl)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3--jb] indol-5-il) -acético; ácido [2-(4-bromo-benzoil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido-[4,3--b]indol-5-il)-acético; ácido [2-(piridina-3-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido-[4,3-jb] indol-5-il) -acético; ácido (2-benzoil-8-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3- -b]indol-5-il)-acético; ácido (2-benzoil-7-metil-l, 2, 3, 4-tetra-hidro-pirido [4, 3-jb] -indol-5-il)-acético; ácido (2-benzoil-8-bromo-l, 2,3, 4-tetra-hidro-pirido [4,3-jb] --indol-5-il)-acético; ácido (2-benzoíl-8-metil-l, 2,3,4-tetra-hidro-pirido [4,3-£>] --indol-5-il)-acético; ácido (2-benzoíl~6-metil-l,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3-b]--indol-5-il)-acético; 10 ácido [2-(pirazina-2-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido~ [4,3-b]indol-5-il)-acético; ácido [2-(2-bromo-3-metil-benzoíl)-1,2,3,4-tetra-hidro-pi-rido[4,3-b]indol-5-il)-acético; ácido [2-[4'-etil-bifenil-4-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro--pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético; ácido [2-(2-bromo-5-metil-benzoíl)-1,2,3,4-tetra-hidro-pi-rido[4,3-b]indol-5-il)-acético; ácido [2-(2-cloro-6-metil-piridina-4-carbonil)-1,2,3, 4-te-tra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético; ácido [2-(bifenil-2-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido-[4,3-b]indol-5-il)-acético; ácido [2-(5-bromo-furan-2-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pi-rido-[4,3-b]indol-5-il)-acético; ácido [2-(3-metil-furan-2-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pi-rido [4,3-b]indol-5-il)-acético; ácido [2- (2-metil-furan-3-carbon.il) —1,2,3, 4-tetra-hidro-pi-rido-[4,3-b]indol-5-il)-acético; ácido [2-(benzo[b]tiofeno-2-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro--pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético; ácido [2-(5-cloro-tiofeno-2-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro--pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético; ácido [2-(furan-3-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido- -[4,3-b]indol-5-il)-acético; ácido [2-(2-naftaleno-2-il~acetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pi-rido[4,3-b]indol-5-il)-acético; ácido [2-(tiofeno-3-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido- [4,3-b]indol-5-il)-acético; ácido [2-(2-naftalen-l-il-acetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-piri-do[4,3-b]indol-5-íl)-acético; ácido rac. [2-(2-ciclo-hexil-2-fenil-acetil)-1,2,3,4-tetra--hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético; 11 ácido (2-fenilcarbamoil-l,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3-Jb]-indol-5-il)-acético; ácido (2-etilcarbamoil-l, 2,3,4-tetra-hidro-pirido [4,3—Jb] -indol-5-il)-acético; ácido [2-(2-etoxi-naftaleno-l-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hi-dro-pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético; ácido [2-(3-metil-tiofeno-2-carbonil)—1,2,3,4-tetra-hidro--pirido [4,3—Jb] indol-5-il) -acético; ácido [2-(5-metil-tiofeno-2-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro--pirido [4,3-b] indol-5-il) -acético; e . ácido [2- (piridina-4-carbon.il) -1,2,3,4-tetra-hidro-pirido-[4,3-b] indol-5-il) -acético; ou um seu sal.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10., escolhido de entre o grupo que consiste em: ácido [[2-(naftaleno-l-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido [4, 3-jb] indol-5-il) -acético; ácido [2-(3-cloro-benzoíl)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3--b]indol-5-il)-acético; ácido [2-(4'-etil-bifenil-4-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro--pirido[4,3-b]indol-5-il)-acético; ácido [2-(2-bromo-3-metil-benzoil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pi-rido[4,3-b]indol-5-il)-acético; ácido (2-benzoíl-8-bromo-l, 2,3,4-tetra-hidro-pirido [4,3—Jb] -indol-5-il)-acético; ácido (2-benzoíl-l,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3-b] indol-5-— i1)-acético; ácido [2-(4-bromo-benzoil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3-—Jb] indol-5-il) -acético; e 12 ácido [2-(furan-2-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido- [4,3-jb] indol-5-il)-acético; ou um seu sal.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1., escolhido de entre o grupo que consiste em: éster terc.-butilico do ácido 5-carboximetil-7-cloro-l,3, 4.5- tetra-hidro-pirido [4,3-b] indole-2-carboxilico; éster terc.-butilico do ácido 5-carboximetil-8-cloro-l, 3, 4.5- tetra-hidro-pirido[4,3-b]indole-2-carboxílico; éster terc.-butilico do ácido 5-carboximetil-6-cloro-l,3, 4.5- tetra-hidro-pirido[4,3-b]indole-2-carboxilico; éster terc.-butilico do ácido 5-carboximetil-7-metil-l,3, 4.5- tetra-hidro-pirido [4,3-b] indole-2-carboxilico; éster terc.-butilico do ácido 5-carboximetil-8-metil-l,3, 4.5- tetra-hidro-pirido[4,3-b] indole-2-carboxílico; éster terc.-butilico do ácido 8-bromo-5-carboximetil-l,3, 4.5- tetra-hidro-pirido[4,3-b]indole-2-carboxílico; éster terc.-butilico do ácido 5-carboximetil-8-fluoro-1,3, 4.5- tetra-hidro-pirido[4,3-b]indole-2-carboxilico; ácido [7-cloro-2-(3-cloro-benzoil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pi-rido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [8-cloro-2-(3-cloro-benzoil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pi-rido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(3-cloro-benzoil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pi-rido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [2-(3-cloro-benzoil)-7-metil-l,2,3,4-tetra-hidro-pi-rido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [2-(3-cloro-benzoil)-8-metil-l,2,3,4-tetra-hidro-pi-rido[4,3-b]indol-5-il]-acético; 13 ácido [8-bromo-2-(3-cloro-benzoíl)-1,2,3,4-tetra-hidro-pi-rido' [4,3-b] indol-5-il] -acético; ácido [2-(3-cloro-benzoíl)-8-fluoro-l,2,3,4-tetra-hidro-pi-rido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [8-cloro-2-(tiofeno-2-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro--pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [6-cloro-2-(tiofeno-2-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro--pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [8-bromo-2-(tiofeno-2-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro--pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [8-fluoro-2-(tiofeno-2-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro--pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [7-cloro-2-(tiofeno-2-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro--pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [7-metil-2-(tiofeno-2-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro--pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [8-metil-2-(tiofeno-2-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro--pirido[4,3-b]índol-5-il]-acético; ácido [8-fluoro-2-(2-metoxi-naftaleno-l-carbonil)-1,2,3,4- -tetra-hidro-pírido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [8-fluoro-2-(4-metoxi-naftaleno-l-carbonil)-1,2,3,4- -tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [8-cloro-2-(2-metoxi-naftaleno-l-carbonil)-1,2,3,4- -tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [8-cloro-2-(4-metoxi-naftaleno-l-carbonil)-1,2,3,4- -tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [2-(2-metoxi-naftaleno-l-carbonil)-8-metil-l,2,3,4- .-tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [2-(4-metoxi-naftaleno-l-cârbonil)-8-metil-l,2,3,4- -tetra-hídro-pirido[4,3-b]indol-5-íl]-acético; ácido 2-(2-metoxi-naftaleno-l-carbonil)-7-metil-l, 2,3,4-te- tra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético; 14 ácido [2- (2-etoxi-naftaleno-l-carbonilo) -8-m.etil-l, 2,3,4- -tetra-hidro-pirido [4,3-b] in.dol-5-il] -acético; ácido [2-(2-etoxi-naftaleno-l-carbonil)-7-metil-l,2,3,4-te- tra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [2-(4-metoxi-naftaleno-l-carbonil)-7-metil-l,2,3,4- -tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [2-(2-fluoro-benzoíl)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3- jb] indol-5-il]-acético; ácido [2- (3-fluoro-benzoíl)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [2- (3,5-difluoro-benzoil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido-[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [2- (3,4,5-trifluoro-benzoil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido [4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [2-(2,3,4,5-tetrafluoro-benzoíl)-1,2,3,4-tetra-hidro--pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido (2-benzoíl-8-fluoro-l,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3--b]indol-5-il]-acético; ácido (2-benzoíl-6-cloro-l,2,3,.4-tetra-hidro-pirido[4,3--b]indol-5-il]-acético; ácido (2-benzoí1-8-isopropil-l,2,3,4-tetra-hidro-pirido-[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido (2-benzoil-8-cloro-l,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3— -b]indol-5-il]-acético; ácido (2-benzoil-7,8-dicloro-l,2,3,4-tetra-hidro-pirido-[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido (2-benzoil-8-trifluorometil-l,2,3,4-tetra-hidro-piri-do[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido (2-benzoil-8-terc.-butil-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido-[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido (2-benzoíl-7-cloro-8-metil-l,2,3,4-tetra-hidro-pirido [4,3-b]indol-5-il]-acético; 15 ácido (2-benzoíl-7,8-dimetil-l,2,3,4-tetra-hidro-pirido-[4,3-jb] indol-5-il]-acético; ácido (2-benzoil-7-fluoro-l,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3- -b]indol-5-il]-acético; ácido [7-cloro-2-(2-naftalen-l-il-acetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido [4,3-jb] indol-5-il] -acético; ácido [8-cloro-2-(2-naftalen-l-il-acetil)-1,2,3,4-tetra-hi-dro-pirido [4,3-b] indol-5-il] -acético; ácido [7-metil-2-(2-naftalen-l-il-acetil)-1,2,3,4-tetra-hi-dro-pirído [4,3 —jb] indol-5-il] -acético; ácido [8-bromo-2-(2-naftalen-l-il-acetil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido [4,3 —jb] indol-5-il] -acético; ácido [2-(4'-etil-bifeníl-4-carbonil)-7-metil-l,2,3,4-te-tra-hidro-pirido [4,3-b] indol-5-il] -acético; ácido [8-bromo-2-(4'-etil-bifenil-4-carbonil)-1,2,3,4-te-tra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [2-(4f-etil-bifenil-4-carbonil)-8-fluoro-l,2,3,4-tetra-hidro-pirido [4, 3-jb] indol-5-il] -acético; ácido.. [6-cloro-2-(4'-etil-bifenil-4-carbonil)-1,2,3,4-te tra-hidro-pirido [4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [7-cloro-2-(4'-etil-bifenil-4-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido [4, 3-b]indol-5-il]-acético; ácido [8-cloro-2-(4'-etil-bifenil-4-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido [4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [2-(4'-etil-bifenil-4-carbonil)-8-metil-l,2, 3, 4-te-tra-hidro-pirido[4,3-jb] indol-5-il] -acético; ácido [8-metil-2-(2-naftalen-l-il-acetil)-1,2,3,4-tetra-hi-dro-pirido [4,3-jb] indol-5-il] -acético; ácido [6-cloro-2-(2-naftalen-l-il-acetil)-1,2,3,4-tetra-hi-dro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [8-cloro-2-(naftaleno-l-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hi- dro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético; 16 ácido [6-cloro-2-(naftaleno-l-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hi-ro-pirido [4,3-b] indol-5-il] -acético; ácido [7-metil~2-(naftaleno-l-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hi-dro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [8-m.etil-2- (naftaleno-l-carbonil) -1,2,3,4-tetra-hi-dro-pirido[4,3-b] indol-5-il]-acético; ácido [8-bromo-2-(naftaleno-l-carbonilo)-1,2,3,4-tetra-hi-dro-pírido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [8-fluoro-2-(naftaleno-l-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hi-dro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético;. ácido [8-fluoro-2-(naftalen-l-il-acetil)-1,2,3,4-tetra-hi-dro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [2-(2-bromo-3-metil-benzoil)-7-cloro-l,2,3,4-tetra- -hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [2-(2-bromo-3-nietil-benzoil·)-8-cloro-l, 2, 3,4-tetra--hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [2- (2-broino-3-metil-benzoil) -6-cloro-l, 2,3, 4-tetra--hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [2-(2-bromo-3-metil-benzoíl)-7-metil-l, 2,3,4-tetra--hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [2- (2-broxno-3-metil-benzoil) -8-metil-l, 2,3, 4-tetra--hidro-pirido.[4,3-b] indol-5-il] -acético; ácido [8-bromo-2-(2-bromo-3-metil-benzoíl)-1, 2, 3, 4-tetra--hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [2-(2-bromo-3-metil-benzoíl)-8-fluoro-l,2,3,4-tetra--hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [8-bromo-2-(2-etoxi-naftaleno-l-carbonil)-1,2,3,4-te-tra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [2-(2-etoxi-naftaleno-l-carbonil)-8-fluoro-l,2,3,4--tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [8-cloro-2-(2-etoxi-naftaleno-l-carbonil)-1,2,3,4-te-tra-hidro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético; 17 ácido [2-(4-metoxi-naftaleno-l-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hi-dro-pirido[4,3-b]indol-5-il] -acético; ácido [2-(5-bromo-naftaleno-l-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hi-dro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [2-(4-metil-naftaleno-l-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hi-dro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [2-(2-metil-naftaleno-l-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hi-dro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [2-(bifenil-3-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido-[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [2-(4-fluoro-naftaleno-l-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hi-dro-pirido[4,3-b]indol-5-il] -acético; ácido [2-(2-metoxi-naftaleno-l-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hi-dro-pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [2- (9-oxo-9íT-fluoreno-2-carbonil)-1,2, 3,4-tetra-hi-dro-pirído[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácidò [2- ( 9if-fluoreno-l-carbon.il) -1,2,3, 4-tetra-hidro-piri-do[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [2- (9ií-fluoreno-4-carbonil) -1,2,3,4-tetra-hidro-piri-do[4,3-b]índol-5-il]-acético; ácido [2- (2,4,6-trifluoro-benzoíl') -1,2,3,4-tetra-hidro-pi-rido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [2-(4-ciclo-hexil-benzoil)-1,2,3,4-tetra-hidro-piri-do[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [2-(lH-indole-4-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro-piri-do[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [2-(2-fluoro-fenilcarbamoíl}-1,2,3,4-tetra-hidro-pi-rido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [2-(3-fluoro-fenilcarbamoil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pi-rido[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [2-(4-fluoro-fenilcarbamoíl)-1,2,3,4-tetra-hidro-pi-rido[4,3-b]indol-5-il]-acético; 18 ácido (2-o-tolilcarbamoíl-l,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3--b] indol-5-íl] -acético; ácido {2-m-tolilcarbamoil-l,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3--b]indol-5-il] -acético; ácido (2-p-tolilcarbamoíl-l,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3--b]indol-5-ill-acético; ácido {2-benzilcarbamoíl-l, 2,3,4-tetra-hidro-pirido [4,3-Jb] -indol-5-il]-acético; ácido {2-fenetilcarbamoil-l,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3--b]indol-5-il]-acético; ácido [2-(naftalen-l-ilcarbamoil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido [4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [2-(naftalen-2-ilcarbamoíl)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido [4 , 3-b] indol-5-il] -acético; ácido [2-(bifenil-2-ilcarbamoil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido [4 , 3-b] indol-5-il] -acético; ácido (2-ciclo-hexilcarbamoíl-l,2,3,4-tetra-hidro-pirido--[4,3-b]-indol-5-il]-acético; ácido [2-(2-cloro-fenilcarbamoil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido- [4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [2- {4-fluoro-feniltiocarbanioil·} -1,2,3, 4-tetra-hidro--pirido-[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido (2-feniltiocarbamoil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3--b]indol-5-il]-acético; ácido (2-feniltiocarbamoil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido[4,3--b]indol-5-il]-acético; ácido (2-ciclo-hexiltiocarbamoil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido [4 , 3-b]indol-5-il]-acético; ácido (2-benziltiocarbamoil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido-[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido [2-(2-cloro-feniltiocarbamoil)-1,2,3,4-tetra-hidro- -pirido[4,3-b]indol-5-il]-acético; 19 ácido (2-p-toliltiocarbamoil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido-[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido (2-m-toliltiocarbamoíl)-1,2 , 3,4-tetra-hidro-pirido-[4,3-b]indol-5-il]-acético; ácido (2-o-toliltiocarbamoil)-1,2,3,4-tetra-hidro-pirido-[4,3-b]indol-S-il]-acético; ou um seu sal.
13. Composto, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, para utilização como medicamento, em que o referido composto é escolhido de entre o grupo que consiste em derivados de tetra-hidropiridoindole de Fórmula geral
m na qual os símbolos R6, R7, R8 e R9 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, nitro, ciano ou formilo; e o símbolo R10 representa um grupo alquil (C0-C5)-carbonilo, alcenilo (C2-C5)-carbonilo, alcoxi (C1-C5) -carbonilo, alquil (Ci—C5) -carbamoílo, aril-carbonilo, aril-alquil (C1-C5)-carbonilo, aril-alcoxi (C1-C5}-carbonilo, aril-carbamoílo, aril-tiocarbamoílo, aril-alquil (C1-C5)-carbamoílo, aril- 20 alqu.il (C1-C5) -tiocarbamoílo, cicloalquil-carbonilo, cicloalquil-alquil (C1-C5)-carbonilo, cicloalquil-alcoxi (C1-C5)-carbonilo, cicloalquil-carbamoílo, heteroaril- carbonilo, heteroaril-alquil (C1-C5)-carbonilo ou heteroaril-alcoxi (C1-C5)-carbonilo; em que "arilo" significa um grupo carbociclico aromático com 6 a 14 átomos de carbono que comporta um anel individual ou anéis condensados múltiplos em que o(s) referido(s) anel(éis) é(são) eventualmente substituído(s) por um ou mais substituintes escolhidos independentemente de entre o grupo que consiste em átomos de halogéneo e grupos oxo, ciano, hidroxi, alquilo C1-C5, alcenilo C2-C5, alcoxi C;l-C5, alceniloxi C2-C5, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, trifluorometilo, trifluorometóxi, amino e carboxi; e "heteroarilo" significa um grupo heteròaromático monocíclico ou um grupo heteroaromático fundido com um anel bicíclico ou tricíclíco com 5 a 14 membros no anel dos quais 1 a 3 são. heteroátomos escolhidos de entre o grupo que consiste em átomos de oxigénio, azoto e enxofre, enquanto que os restantes membros do anel são átomos de carbono, em que o grupo heteroarilo é eventualmente substituído por um ou mais substituintes, cada um deles escolhido, independentemente, de entre átomos de halogéneo e grupos ciano, hidroxi, alquilo C1-C5, alcenilo C2“C5, alcoxi C1-C5,' alceniloxi C2-Cs, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino e carboxi; e "cicloalquilo" significa um radical hidrocarbonado insubstituído, saturado cíclico que contém 3 a 15 átomos de 21 carbono, pelo que nos grupos cicloalquilo policíclicos um dos anéis distais pode ser aromático.
14. Composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 13., ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, e um material veicular e/ou adjuvante inerte.
15. Utilização de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 13., ou de um seu sal aceitável, sob o ponto de vista farmacêutico, na preparação de um medicamento para a prevenção ou para o tratamento de uma doença escolhida de entre o grupo que consiste em doenças alérgicas/doenças do sistema imunitário tanto crónicas como agudas tais como asma alérgica, rinite, doença pulmonar obstrutiva crónica, dermatite, doença inflamatória intestinal, artrite reumatóide, nefrite alérgica, conjuntivite, dermatite atópica, asma brônquica, alergia a alimentos, doenças sistémicas relacionadas . com os mastócitos, choque anafiláctico, urticária, eczema, prurido, inflamação, lesões devidas a reperfusão após isquémía, distúrbios cerebrovasculares, pleurite, colite ulcerativa, doenças relacionadas com os eosinófilos, tais como síndror^e de Churg-Strauss e sinusite, e doenças relacionadas com os basófilos, tais , como leucemia basofilica e leucocitose basofílica. Lisboa, 7 de Julho de 2008
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