TW201620909A - 氮雜吲哚乙酸衍生物及彼等作為前列腺素ｄ２受體調節劑之用途 - Google Patents

氮雜吲哚乙酸衍生物及彼等作為前列腺素ｄ２受體調節劑之用途 Download PDF

Info

Publication number
TW201620909A
TW201620909A TW104108527A TW104108527A TW201620909A TW 201620909 A TW201620909 A TW 201620909A TW 104108527 A TW104108527 A TW 104108527A TW 104108527 A TW104108527 A TW 104108527A TW 201620909 A TW201620909 A TW 201620909A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
eosinophilic
compound
allergic
asthma
syndrome
Prior art date
Application number
TW104108527A
Other languages
English (en)
Inventor
漢姆德 艾賽奧
克里斯多夫 博斯
派屈克 鮑伊斯
朱利安 海茲曼
霍曼 希吉斯特
Original Assignee
艾克泰聯製藥有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 艾克泰聯製藥有限公司 filed Critical 艾克泰聯製藥有限公司
Publication of TW201620909A publication Critical patent/TW201620909A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本發明係關於式(I)之氮雜吲哚乙酸衍生物， □其中R1及R2為如說明書中所述，及其作為前列腺素受體調節劑、最特別作為前列腺素D2受體調節劑在治療各種前列腺素介導疾病及病症之用途，含有此等化合物之醫藥組合物及其製備方法。

Description

氮雜吲哚乙酸衍生物及彼等作為前列腺素D2受體調節劑之用途
本發明係關於式(I)之氮雜吲哚乙酸衍生物及其作為前列腺素受體調節劑、最特定言之作為前列腺素D2受體(「DP受體」)調節劑在治療各種前列腺素介導疾病及病症中之用途，含有此等化合物之醫藥組合物及其製備方法。特定言之，該等衍生物可單獨或以醫藥組合物形式使用，以便治療慢性及急性過敏性/免疫疾病/病症，諸如哮喘、過敏性哮喘、嗜伊紅血球性哮喘、重度哮喘、鼻炎、過敏性鼻炎、血管性水腫、昆蟲毒液過敏、藥物過敏、過敏性竇炎、過敏性腎炎、過敏性結膜炎、異位性皮膚炎、支氣管哮喘、食物過敏、系統性肥大細胞病症、過敏性休克、蕁麻疹、濕疹、潰瘍性結腸炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、發炎性腸病及類風濕性關節炎；嗜伊紅血球相關疾病，包含小血管血管炎，如查格-史特勞斯氏症候群(Churg-Strauss syndrome)、韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)、顯微性多血管炎(及後者之器官特異性亞群)，高嗜伊紅血球症候群，如嗜伊紅血球性肺炎、嗜伊紅血球性食道炎、逆流性食道炎、嗜伊紅血球性心內膜炎(呂佛勒氏心內膜炎(Loeffler's endocarditis))、嗜伊紅血球增多-肌痛症候群、嗜伊紅血球性筋膜炎、嗜伊紅血球性膿疱性毛囊炎(太藤氏病(Ofuji's disease))、嗜伊紅血球性潰瘍、血管淋巴樣增生伴嗜伊紅血球增多(ALHE)、嗜伊紅血球性蜂窩組織炎(韋爾斯症候群(Wells syndrome))、慢性嗜伊紅血球性白血病及DRESS症候群(藥疹伴嗜伊紅血球增多及全身性症狀)；及嗜鹼性血球相關疾病，包含嗜鹼性白血病及嗜鹼性白血球增多。
作為對在過敏性條件中過敏原暴露之反應，肥大細胞經活化且釋放介體，如組織胺、血栓素A2(TxA2)、半胱胺醯基白三烯(CysLT)及前列腺素D2(PGD2)。此等介體與其各別受體相互作用且產生生理效應，諸如增加之血管滲透性、水腫、瘙癢、鼻及肺充血、支氣管收縮及黏液分泌。舉例而言，增加之血管滲透性使得嗜伊紅血球及嗜鹼性白血球過度滲透至組織中，且因此放大過敏性反應。
過敏性疾病之當前治療包含可阻斷或以其他方式中斷該等相互作用之藥劑，例如抗組織胺(組織胺H1受體拮抗劑)、白三烯受體拮抗劑、β-腎上腺素激導性受體促效劑及皮質類固醇。一般而言，用抗組織胺及白三烯拮抗劑治療之功效有限，且長期使用皮質類固醇通常與非吾人所樂見之副作用有關。
PGD2為已知對兩種G蛋白質偶合受體(PGD2受體DP1及最近識別之CRTH2(表現於Th2細胞上的與趨化受體同源之分子)受體(亦稱為「DP2受體」))起作用之促效劑。
認為較高之PGD2含量引起如在過敏性疾病中所觀測到之發炎，所述過敏性疾病諸如過敏性鼻炎、過敏性哮喘、過敏性結膜炎、異位性皮膚炎及其類似者。因此，認為阻斷PGD2與其受體之相互作用為治療該等疾病之適用治療策略。
GB 2388540揭示雷馬曲班(ramatroban)((3R)-3-(4-氟苯-磺醯胺基)-1,2,3,4-四氫咔唑-9-丙酸)，一種對CRTH2具有額外拮抗活性之TxA2受體(亦稱為「TP受體」)拮抗劑，用於預防及治療過敏性疾病，諸如哮喘、過敏性鼻炎或過敏性結膜炎之用途。在T.Ishizuka等 人，Cardiovascular Drug Rev.2004,22(2),71-90中，描述雷馬曲班對晚期發炎之影響。此外，已報導雷馬曲班之口服生物可用性及其抑制前列腺素D2誘導之嗜伊紅血球活體外遷移之能力(Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics ,305(1)，第347-352頁(2003))。
具有CRTH2拮抗活性之氮雜吲哚乙酸衍生物已揭示於WO 2010/054113、WO 2010/054114及B.A.Stearns等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2009,19,4647-4651中。
WO 2011/117798及WO 2012/140612分別揭示(3-雜芳基胺基-1,2,3,4-四氫-9H-咔唑-9-基)-乙酸及(7-雜芳基胺基-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸衍生物，該等衍生物具有CRTH2拮抗活性。
現已出人意料地發現經鹵化苯并噁唑-2-基胺基取代之特定氮雜吲哚乙酸衍生物在原代培養大鼠肝細胞中之活體外細胞毒性分析中具有顯著改良之特性。因此預期本發明化合物具有改良之活體內毒性概況。
1)本發明係關於式(I)之氮雜吲哚乙酸衍生物，
其中R1及R2中之一者表示氫且另一者表示鹵素；及關於該等化合物之鹽(特定言之醫藥學上可接受之鹽)。
在整個說明書及申請專利範圍中，除非另外明確陳述之定義提 供較寬或較窄定義，否則本文所提供之定義意欲一律應用於如實施例1)至13)中之任一者中所定義之式(I)化合物，且在細節上做必要的修正。很好理解的是，一術語之定義或較佳定義與如本文所定義之任何或所有其他術語之任何定義或較佳定義獨立(及與其結合)地定義且可替換各別術語。
如實施例1)至13)中之任一者中所定義之式(I)化合物可含有一或多個立體對稱或不對稱中心，諸如一或多個不對稱碳原子。式(I)化合物可因此以立體異構體之混合物形式或以立體異構體增濃形式，較佳以純立體異構體形式存在。立體異構體之混合物可以熟習此項技術者已知之方式來分離。
術語「增濃」(例如當用於對映異構體之上下文中時)在本發明的上下文中理解為尤其意謂各別對映異構體關於各別另一對映異構體以至少70：30之比率(細節上作必要修改：純度)，且尤其以至少90：10(細節上作必要修改：70%/90%之純度)存在。較佳地，該術語係指各別基本純對映異構體。術語「基本上」(例如當用於諸如「基本純」之術語中時)在本發明的上下文中理解為尤其意謂各別立體異構體/組合物/化合物等由按重量計至少90%，尤其至少95%且尤其至少99%之量的各別純立體異構體/組合物/化合物等組成。
術語鹵素意謂氟、氯、溴或碘；較佳為氟及氯。
2)本發明之另一實施例係關於如實施例1)之式(I)化合物，其中R1表示鹵素且R2表示氫；及關於該等化合物之鹽(特定言之醫藥學上可接受之鹽)。
3)本發明之另一實施例係關於如實施例1)之式(I)化合物，其中R1表示氯且R2表示氫；及關於該等化合物之鹽(特定言之醫藥學上可接受之鹽)。
4)本發明之另一實施例係關於如實施例1)之式(I)化合物，其中 R1表示氫且R2表示鹵素；及關於該等化合物之鹽(特定言之醫藥學上可接受之鹽)。
5)本發明之另一實施例係關於如實施例1)之式(I)化合物，其中R1表示氫且R2表示氟或氯；及關於該等化合物之鹽(特定言之醫藥學上可接受之鹽)。
6)本發明之另一實施例係關於如實施例1)至5)中任一項之化合物，其中立體源中心之絕對組態如式(ISt1)中所描繪
及關於該等化合物之鹽(特定言之醫藥學上可接受之鹽)。
7)本發明之另一實施例係關於如實施例1)至5)中任一項之化合物，其中立體源中心之絕對組態如式(ISt2)中所描繪
及關於該等化合物之鹽(特定言之醫藥學上可接受之鹽)。
8)如實施例1)中所定義之式(I)化合物之實例係選自由以下組成之群：2-(8-((5-氯苯并[d]噁唑-2-基)(甲基)胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸；2-(8-((5-氟苯并[d]噁唑-2-基)(甲基)胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸；及 2-(8-((6-氯苯并[d]噁唑-2-基)(甲基)胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸；或該等化合物之鹽(特定言之醫藥學上可接受之鹽)；應瞭解，對於上列化合物中之任一者，並非特定指定之立體源中心可為絕對(R)-或絕對(S)-構型；舉例而言，列為2-(8-((6-氯苯并[d]噁唑-2-基)(甲基)胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸之化合物可為(R)-2-(8-((6-氯苯并[d]噁唑-2-基)(甲基)胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸、(S)-2-(8-((6-氯苯并[d]噁唑-2-基)(甲基)胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸或其任何混合物。
9)如實施例1)中所定義之式(I)化合物之較佳實例係選自由以下組成之群：(S)-2-(8-((5-氯苯并[d]噁唑-2-基)(甲基)胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸；(S)-2-(8-((5-氟苯并[d]噁唑-2-基)(甲基)胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸；及(S)-2-(8-((6-氯苯并[d]噁唑-2-基)(甲基)胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸；或該等化合物之鹽(特定言之醫藥學上可接受之鹽)；10)在一較佳實施例中，如實施例1)中所定義之式(I)化合物為：2-(8-((5-氯苯并[d]噁唑-2-基)(甲基)胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸(且尤其為(S)-2-(8-((5-氯苯并[d]噁唑-2-基)(甲基)胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸)；或該化合物之鹽(特定言之醫藥學上可接受之鹽)；11)在另一較佳實施例中，如實施例1)中所定義之式(I)化合物為： 2-(8-((5-氟苯并[d]噁唑-2-基)(甲基)胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸(且尤其為(S)-2-(8-((5-氟苯并[d]噁唑-2-基)(甲基)胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸)；或該化合物之鹽(特定言之醫藥學上可接受之鹽)；12)在另一較佳實施例中，如實施例1)中所定義之式(I)化合物為：2-(8-((6-氯苯并[d]噁唑-2-基)(甲基)胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸(且尤其為(S)-2-(8-((6-氯苯并[d]噁唑-2-基)(甲基)胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸)；或該化合物之鹽(特別是醫藥學上可接受之鹽)；13)因此，本發明係關於如實施例1)中所定義之式(I)化合物，及進一步由實施例2)至12)中任一項之特徵限制之該等化合物，全部在其各別相依性之考慮下；其醫藥學上可接受之鹽；及該等化合物作為藥物，尤其在治療選自由以下組成之群的疾病之用途：慢性及急性過敏性/免疫疾病/病症，包含哮喘、過敏性哮喘、嗜伊紅血球性哮喘、重度哮喘、鼻炎、過敏性鼻炎、血管性水腫、昆蟲毒液過敏、藥物過敏、過敏性竇炎、過敏性腎炎、過敏性結膜炎、異位性皮膚炎、支氣管哮喘、食物過敏、系統性肥大細胞病症、過敏性休克、蕁麻疹、濕疹、潰瘍性結腸炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、發炎性腸病及類風濕性關節炎；嗜伊紅血球相關疾病，包含小血管血管炎，如查格-史特勞斯氏症候群、韋格納氏肉芽腫病、顯微性多血管炎(及後者之器官特異性亞群)，高嗜伊紅血球症候群，如嗜伊紅血球性肺炎、嗜伊紅血球性食道炎、逆流性食道炎、嗜伊紅血球性心內膜炎(呂佛勒氏心內膜炎)、嗜伊紅血球增多-肌痛症候群、嗜伊紅血球性筋膜炎、嗜伊紅血球性膿疱性毛囊炎(太藤氏病)、嗜伊紅血球性潰瘍、血管淋巴樣增生伴嗜伊紅血球增多(ALHE)、嗜伊紅血球性蜂窩組織炎(韋爾斯症 候群)、慢性嗜伊紅血球性白血病及DRESS症候群(藥疹伴嗜伊紅血球增多及全身性症狀)；及嗜鹼性血球相關疾病，包含嗜鹼性白血病及嗜鹼性白血球增多。與式(I)化合物相關之以下實施例因此尤其可能及預期且在此特別以個別化形式揭示：1，2+1，3+1，4+1，5+1，6+1，6+2+1，6+3+1，6+4+1，6+5+1，7+1，7+2+1，7+3+1，7+4+1，7+5+1，8+1，9+1，10+1，11+1及12+1；在以上清單中，數字係指根據上文提供之編號的實施例，而「+」指示與另一實施例之相依性。不同個別化實施例藉由逗號分開。換言之，例如「6+2+1」係指實施例6)依附於實施例2)，依附於實施例1)，亦即實施例「6+2+1」對應於進一步由實施例2)及6)之特徵限制的實施例1)之化合物。
當複數形式用於化合物、鹽、醫藥組合物、疾病或其類似物時，此亦欲意謂單一化合物、鹽、醫藥組合物、疾病或其類似物。
適當且有利時，對如實施例1)至13)中任一項所定義之式(I)化合物之任何提及應理解為亦提及該等化合物之鹽(且尤其醫藥學上可接受之鹽)。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保持本發明化合物之所需生物活性且呈現最小非所需毒理學作用之鹽。視本發明化合物中鹼基及/或酸基之存在而定，此類鹽包括無機或有機酸及/或鹼加成鹽。關於參考文獻，參見例如『Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties,Selection and Use.』,P.Heinrich Stahl,Camille G.Wermuth(編)，Wiley-VCH,2008及『Pharmaceutical Salts and Co-crystals』,Johan Wouters及Luc Quéré(編)，RSC Publishing,2012。
本發明亦包括經同位素標記、尤其經2H(氘)標記之式(I)化合物，除一或多個原子各自置換為具有相同原子序數但原子質量不同於自然界中通常發現之原子質量的原子外，該等化合物與式(I)化合物相 同。經同位素標記、尤其經2H(氘)標記之式(I)化合物及其鹽在本發明範疇之內。用較重同位素2H(氘)取代氫可產生較大代謝穩定性，使得例如活體內半衰期增加或劑量需求降低，或可導致對細胞色素P450酶之抑制降低，產生例如改良之安全型態。在本發明之一個實施例中，式(I)化合物未經同位素標記或其僅用一或多個氘原子標記。在一子實施例中，式(I)化合物完全未經同位素標記。同位素標記之式(I)化合物可類似於下文所述之方法來製備，但使用適合試劑或起始物質之適當同位素變體。
每當使用字語「之間」來描述數值範圍時，應瞭解所指示範圍之端點明確地包括於範圍內。舉例而言：若溫度範圍描述為在40℃與80℃之間，則此意謂在該範圍內包括端點40℃及80℃；或若變量定義為1與4之間的一整數，則此意謂該變量為整數1、2、3或4。
除非關於溫度使用，否則置放在數值「X」之前的術語「約(about)」(或者「約(around)」)在本申請案中係指自X減去10% X延伸至X加上10% X之間隔，且較佳係指自X減去5% X延伸至X加上5% X之間隔。在溫度之特定情況下，置放在溫度「Y」之前的術語「約(about)」(或者「約(around)」)在本申請案中係指自溫度Y減去10℃延伸至Y加上10℃之間隔，且較佳係指自Y減去5℃延伸至Y加上5℃之間隔。此外，如本文所用之術語「室溫」係指約25℃之溫度。
如實施例1)至13)中任一項所定義之式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽可用作藥物，例如呈用於經腸(尤其諸如經口)或非經腸投藥(包括局部施用或吸入)之醫藥組合物形式。
可以任何熟習此項技術者熟知之方式(參見例如Remington,The Science and Practice of Pharmacy，第21版(2005)，第5部分，「Pharmaceutical Manufacturing」[Lippincott Williams & Wilkins出版])藉由使所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽視情況與其 他有治療價值之物質組合與適合無毒、惰性、治療上相容之固體或液體載劑物質及必要時常用醫藥佐劑一起製成蓋倫投藥劑型(galenical administration form)來實現醫藥組合物之製造。
本發明亦關於一種預防或治療本文中提及之疾病或病症之方法，其包含向個體投與醫藥活性量之如實施例1)至13)中任一項所定義之式(I)化合物。
在本發明之一較佳實施例中，投與量包含於每天1mg與1000mg之間，特定言之每天5mg與500mg之間，更特定言之每天25mg與400mg之間，尤其為每天50mg與200mg之間。
為避免任何疑慮，若化合物描述為適用於預防或治療某些疾病，則該等化合物同樣適用於製備用於預防或治療該等疾病之藥物。
本發明之另一態樣係關於一種預防或治療患者中之如下文所提及之疾病或病症之方法，其包含向該患者投與醫藥活性量之如實施例1)至13)中任一項所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
如實施例1)至13)中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用於製備藥物且適合於預防及/或治療選自由以下組成之群的疾病：慢性及急性過敏性/免疫疾病/病症，包含哮喘、過敏性哮喘、嗜伊紅血球性哮喘、重度哮喘、鼻炎、過敏性鼻炎、血管性水腫、昆蟲毒液過敏、藥物過敏、過敏性竇炎、過敏性腎炎、過敏性結膜炎、異位性皮膚炎、支氣管哮喘、食物過敏、系統性肥大細胞病症、過敏性休克、蕁麻疹、濕疹、潰瘍性結腸炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、發炎腸道疾病及類風濕性關節炎；嗜伊紅血球相關疾病，包含小血管血管炎，如查格-史特勞斯氏症候群、韋格納氏肉芽腫病、顯微性多血管炎(及後者之器官特異性亞群)，高嗜伊紅血球症候群，如嗜伊紅血球性肺炎、嗜伊紅血球性食道炎、逆流性食道炎、嗜伊紅血球性心內膜炎(呂佛勒氏心內膜炎)、嗜伊紅血球增多-肌痛症候群、嗜伊紅血球 性筋膜炎、嗜伊紅血球性膿疱性毛囊炎(太藤氏病)、嗜伊紅血球性潰瘍、血管淋巴樣增生伴嗜伊紅血球增多(ALHE)、嗜伊紅血球性蜂窩組織炎(韋爾斯症候群)、慢性嗜伊紅血球性白血病及DRESS症候群(藥疹伴嗜伊紅血球增多及全身性症狀)；及嗜鹼性血球相關疾病，包含嗜鹼性白血病及嗜鹼性白血球增多。
在另一實施例中，如實施例1)至13)中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用於製備藥物，且適合於預防及/或治療選自由以下組成之群的疾病：鼻息肉病、斯蒂爾病(Still's disease)(全身型幼年特發性關節炎)及囊腫性纖維化。
在一較佳實施例中，如實施例1)至13)中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用於製備藥物，且適合於預防及/或治療選自由以下組成之群的疾病：哮喘、過敏性哮喘、嗜伊紅血球性哮喘、重度哮喘、過敏性鼻炎、血管性水腫、昆蟲毒液過敏、藥物過敏、過敏性竇炎、過敏性腎炎、過敏性結膜炎、異位性皮膚炎、食物過敏、系統性肥大細胞病症、過敏性休克、蕁麻疹及濕疹。
在另一較佳實施例中，如實施例1)至13)中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用於製備藥物，且適合於預防及/或治療選自由以下組成之群的疾病：嗜伊紅血球相關疾病，包含小血管血管炎，如查格-史特勞斯氏症候群、韋格納氏肉芽腫病、顯微性多血管炎(及後者之器官特異性亞群)，高嗜伊紅血球症候群，如嗜伊紅血球性肺炎、嗜伊紅血球性食道炎、逆流性食道炎、嗜伊紅血球性心內膜炎(呂佛勒氏心內膜炎)、嗜伊紅血球增多-肌痛症候群、嗜伊紅血球性筋膜炎、嗜伊紅血球性膿疱性毛囊炎(太藤氏病)、嗜伊紅血球性潰瘍、血管淋巴樣增生伴嗜伊紅血球增多(ALHE)、嗜伊紅血球性蜂窩組織炎(韋爾斯症候群)、慢性嗜伊紅血球性白血病及DRESS症候群(藥疹伴嗜伊紅血球增多及全身性症狀)。
在又另一較佳實施例中，如實施例1)至13)中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用於製備藥物，且適合於預防及/或治療選自由嗜鹼性血球相關疾病組成之群的疾病，包含嗜鹼性白血病及嗜鹼性白血球增多。
在一個最佳實施例中，如實施例1)至13)中任一項之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用於製備藥物，且適合於預防及/或治療選自由以下組成之群的疾病：哮喘、嗜伊紅血球性哮喘、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、鼻息肉病、食物過敏(尤其為IgE介導之食物過敏)、蕁麻疹(尤其為慢性蕁麻疹)、嗜伊紅血球性食道炎、查格-史特勞斯氏症候群、高嗜伊紅血球症候群、嗜伊紅血球性肺炎(尤其為慢性嗜伊紅血球性肺炎)、DRESS症候群、斯蒂爾病、COPD及囊腫性纖維化(且尤其為哮喘、嗜伊紅血球性哮喘、過敏性鼻炎、異位性皮膚炎、IgE介導之食物過敏、慢性蕁麻疹、嗜伊紅血球性食道炎及查格-史特勞斯氏症候群)。
本發明亦關於如實施例1)至13)中任一項之式(I)化合物用於製備治療及/或預防上文所提及疾病之醫藥組合物的用途。
本發明亦關於如實施例1)至13)中任一項之式(I)化合物的醫藥學上可接受之鹽及醫藥組合物及調配物。
根據本發明之醫藥組合物含有至少一種如實施例1)至13)中任一項之式(I)化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)作為活性劑且視情況含有載劑及/或稀釋劑及/或佐劑。
在本文中任何提及式(I)、(IST1)或(IST2)之化合物應理解為亦提及該等化合物之鹽(且尤其醫藥學上可接受之鹽)，如適當且合宜。對於式(I)化合物所指示之優選當然準用於式(IST1)化合物及式(IST2)化合物以及式(I)、式(IST1)或式(IST2)之化合物之鹽及醫藥學上可接受之鹽。 同樣適用於作為藥物之此等化合物、含有此等化合物作為活性成分之 醫藥組合物或此等化合物用於製造供治療根據本發明疾病之藥物的用途。
如先前所提及，式(I)化合物作為拮抗劑調節CRTH2受體之PGD2活化。可在各種活體外、離體及活體內分析中測試該等化合物之生物效應。可藉由與文獻(分別為Arimura A.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2001,298(2),411-419；及Sawyer N.等人，Br.J.Pharmacol,2002,137,1163-1172)中所描述之方法類似的方法及下文在實驗部分中所述之分析來量測式(I)化合物與CRTH2受體結合之能力。
本發明之另一態樣為一種用於製備式(I)化合物之方法。本發明之根據式(I)之化合物可根據下文流程中概述之反應順序製備，其中R1及R2為如對於式(I)所定義。所使用之其他縮寫定義於實驗部分中。
一般而言，可根據如文獻中所描述或如以下程序中所描述之熟知標準方法進行所有化學轉變。所獲得之化合物亦可以本身已知之方式轉化成其醫藥學上可接受之鹽。
式(I)化合物可製備自氮雜吲哚衍生物(4)，其自身可藉由3-胺基-2-溴-吡啶(1)與N-甲基-1,4-二氧雜螺[4,5]癸-8-胺(2)在諸如Pd(Ph3P)4之催化劑存在下在吡啶中經MW照射合成。N-甲基-1,4-二氧雜螺[4,5]癸-8-胺(2)可藉由市售1,4-二氧雜螺[4,5]癸-8-酮(3)與甲胺在諸如NaBH(OAc)3之還原劑存在下於諸如MeCN之非質子性溶劑中之還原胺化製備。氮雜吲哚衍生物(4)與溴乙酸乙酯在諸如NaH之鹼存在下於諸如DMF之非質子性溶劑中烷基化，得到所需氮雜吲哚乙酸乙酯(5)；對映異構性增濃氮雜吲哚衍生物(5)可根據實驗部分中給出之程序製備。胺(5)與各別2-氯-苯并噁唑衍生物在諸如K2CO3之鹼存在下於諸如DMA之非質子性溶劑中反應，接著用諸如NaOH之鹼皂化，得到式(I)化合物。
流程1：製備式(I)化合物之一般合成途徑
每當式(I)化合物或結構4或5之中間物係以對映異構體之混合物之形式獲得時，該等對映異構體可使用熟習此項技術者已知之方法分離：例如藉由形成及分離非對映異構鹽或藉由對掌性固定相，諸如Regis Whelk-O1(R,R)(10μm)管柱、Daicel ChiralCel OD-H(5-10μm)管柱或Daicel ChiralPak IA(10μm)或AD-H(5μm)管柱上之HPLC。對掌性HPLC之典型條件為在0.8至150mL/min之流動速率下，溶離劑A(EtOH，在存在或不存在胺(諸如TEA及/或DEA)之情況下)及溶離劑B(己烷)之等位溶劑混合物。
實驗部分： 縮寫(如本文所用)：
Ac 乙醯基
aq. 水溶液
APC 別藻藍蛋白
Boc 第三丁氧基羰基
BSA 牛血清白蛋白
d 雙重峰
DCM 二氯甲烷
DEA 二乙胺
DMA 二甲基乙醯胺
DMF 二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
dpm 衰變/分鐘
EA 乙酸乙酯
EDTA 乙二胺四乙酸
eq 當量
ESI-MS 電噴霧電離質譜
Et 乙基
FC 急驟層析
h 小時
HEPES 4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸
HPLC 高效液相層析
HSA 人血清白蛋白
iPrOH 異丙醇
L 公升
LC-MS 液相層析-質譜
m 多重峰
Me 甲基
MeCN 乙腈
min 分鐘
MS 質譜
MW 微波
N 溶液之當量濃度
NMR 核磁共振
PBS 磷酸鹽緩衝鹽水
PEI 聚乙二亞胺
PGD2 前列腺素D2
Ph 苯基
Pr 丙基
RT 室溫
s 秒
s 單重峰
sat 飽和
t 三重峰
tBu 第三丁基
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
tR 滯留時間
Tris 參-(羥基甲基)胺基甲烷緩衝液
化學方法 一般註解
除非另外指明，否則所用之所有溶劑及試劑係自商業來源獲得。
溫度用攝氏度(℃)指定。除非另外指明，否則反應發生在室溫 (RT)下。
除非另外指明，否則在混合物中，呈液體形式之溶劑或溶離劑或試劑混合物之份數的關係係以體積關係(v/v)給出。
如實例中所用之分析HPLC條件如下：HPLC/MS分析係在裝備有Dionex P580二元泵、Dionex PDA-100光電二極體陣列偵測器及Finnigan AQA質譜儀之Agilent 1100系統上進行。
使用以下溶離條件獲得LC滯留時間：- Zorbax® SB-AQ管柱(4.6×50mm，3.5μm，Agilent)上之分析型HPLC；水/0.04% TFA(A)及MeCN(B)之線性梯度：經1.5min 5%至95% B；流動速率4.5ml/min，偵測於210nm處。
製備型HPLC/MS純化(酸性條件)係在具有Gilson 215自動取樣器及溶離份收集器、Dionex UVD340U DAD偵測器、polymerlabs PL-ELS 1000 ELS偵測器及Thermo MSQ Plus MS偵測器之Gilson 333/334二元高壓力梯度泵系統上，使用Waters Atlantis T3管柱(10μm，30×75mm)用水/0.5%甲酸(B)及MeCN(A)以80/20起始經5min至5/95(B)/(A)之線性梯度進行；流動速率為75ml/min。
製備型HPLC/MS純化(鹼性條件)係在具有Gilson 215自動取樣器及溶離份收集器、Dionex UVD340U DAD偵測器、polymerlabs PL-ELS 1000 ELS偵測器及Thermo MSQ Plus MS偵測器之Gilson 333/334二元高壓力梯度泵系統上，使用Waters XBridge C18管柱(10μm，30×75mm)用水/0.5% 25% NH4OH(B)及MeCN(A)以80/20起始經5min至5/95(B)/(A)之線性梯度進行；流動速率為75ml/min。
經對掌性固定相之分析型HPLC係在Daicel ChiralPak AD-H(4.6×250mm，5μm)管柱或Chiralpak AY-H(4.6×250mm，5μm)管柱上進行。對掌性HPLC之典型條件為30%庚烷+0.05% DEA及70% EtOH+0.05% DEA之等位溶劑混合物，於0.8mL/min之流動速率下，偵測於210nm處(對掌性HPLC-1)，或40%庚烷及60% EtOH+0.1% TFA之等位溶劑混合物，於1.0mL/min之流動速率下，偵測於210nm處(對掌性HPLC-2)。
經對掌性固定相之製備型HPLC係在Daicel ChiralPak AD-H(20×250mm，5μm)管柱上進行。對掌性HPLC之典型條件為50% EtOH及50%庚烷之等位溶劑混合物，於16mL/min之流動速率下，偵測於210nm處(對掌性HPLC-3)。
A. 合成2-(8-((苯并[d]噁唑-2-基)(甲基)胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸衍生物 A.1. 合成N-甲基-1,4-二氧雜螺[4,5]癸-8-胺
將1,4-二氧雜螺[4,5]癸-8-酮(1.0當量)、甲胺(8M，於EtOH中，1.0當量)及NaBH(OAc)3(3.0當量)於MeCN(10mL/6.2mmol)中之混合物在室溫下攪拌20h。隨後將反應混合物在真空中濃縮，溶解於混合物EA/iPrOH(4/1)中且用飽和NaHCO3及鹽水洗滌。用EA/iPrOH(4/1)萃取水相。經合併之有機萃取物經乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中濃縮，得到所需產物，其不經進一步純化即用於下一步驟。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.35(m,2H)；1.45(m,2H)；1.75(m,2H)；1.95(m,2H)；3.45(m,4H)；3.95(s,4H)
A.2. 合成N-甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-8-胺
將3-胺基-2-溴吡啶(1.0當量)、N-甲基-1,4-二氧雜螺[4,5]癸-8-胺(1.2當量)及(Ph3P)4Pd(0.05當量)於吡啶(1mL/0.07mmol)中之溶液在 160℃下藉由MW照射1h。在室溫下冷卻之後，將反應混合物倒入水中且用EA萃取。將經合併之有機萃取物在真空中濃縮且藉由製備型HPLC(鹼性條件)純化殘餘物，得到所需化合物。
LC-MS：tR=0.37min；[M+H]+=202.21。
A.3 合成2-(8-(甲胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[3,2-b]-吲哚-5-基)乙酸乙酯
向N-甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-8-胺(1.0當量)於無水DMF(1mL/0.04mmol)中之冷(0℃)溶液中添加NaH(1.1當量，於礦物油中之60%分散液)。在0℃下攪拌反應混合物10min，添加溴乙酸乙酯(1.0當量)且使反應混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。添加水且藉由製備型HPLC(鹼性條件)直接純化反應混合物，得到所需化合物。
LC-MS：tR=0.38min；[M+H]+=288.28。
A.4 合成2-(8-((苯并[d]噁唑-2-基)(甲基)胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸衍生物 一般程序：
將2-(8-(甲胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[3,2-b]-吲哚-5-基)乙酸乙酯(0.06mmol)、各別2-氯-苯并[d]噁唑衍生物(0.06mmol)及K2CO3(0.24mmol)於DMA(0.5mL)中之混合物在80℃下攪拌12h。在冷卻至室溫之後，將水(0.07mL)及30% NaOH水溶液(0.07mL)添加至反應混合物中。在50℃下攪拌反應混合物2h，且隨後添加37% HCl水溶液(0.07mL)。藉由製備型HPLC(酸性條件)直接純化產物，得到各別式(I)化合物。
實例之製備
以下2-(8-((苯并[d]噁唑-2-基)(甲基)胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸衍生物係根據以上一般程序合成。
A.5 合成(S)-2-(8-(甲胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸乙酯 A.5.1 合成甲基(6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-8-基)胺基甲酸第三丁酯
在小瓶中，將3-胺基-2-溴吡啶(2.0g，11.6mmol，1.0當量)、4-(N-Boc-N-甲胺基)環己酮(3.15g，13.9mmol，1.2當量)及(Ph3P)4Pd(668mg，0.58mmol，0.05當量)溶解於吡啶(7.6mL)中。藉由MW照射在160℃下加熱小瓶60min。將反應混合物倒入水(9.5mL)中且藉由過濾來收集所得固體，乾燥，在二乙醚中濕磨且再次藉由過濾收集，獲得標題化合物。
LC-MS：tR=0.63min；[M+H]+=302.15。
A.5.2 合成(S)-2-(8-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸乙酯及(R)-2-(8-((第三丁氧基羰基)(甲基) 胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸乙酯
向甲基(6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-8-基)胺基甲酸第三丁酯(1.37g，4.56mmol)於無水DMF(12.5mL)中之冷(0℃)溶液中添加NaH(120mg，5.02mmol，於礦物油中之60%分散液)。在0℃下攪拌反應混合物10min，添加溴乙酸乙酯(0.52mL，4.56mmol)且使反應混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。添加水且藉由過濾來收集所得沈澱且用水洗滌。藉由FC(8% MeOH/DCM)純化粗固體，接著用二乙醚濕磨，得到呈外消旋體形式之所需產物。
LC-MS：tR：0.7min./[M+H]+：388.50
藉由製備型對掌性HPLC(對掌性HPLC-3)分離所得產物之兩種對映異構體：(R)-2-(8-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸乙酯
(487mg，28%)：HPLC(對掌性HPLC-1)：tR：6.03min；(S)-2-(8-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸乙酯
(491mg，28%)：HPLC(對掌性HPLC-1)：tR：7.36min。
A.5.3. 合成(S)-2-(8-(甲胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸乙酯
向(S)-2-(8-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸乙酯(100mg，0.258mmol)中添加二噁烷(0.895mL)中之4N HCl。在室溫下攪拌反應混合物1h且濃縮，得到呈鹽酸鹽形式之所需產物，其可不經進一步純化即用於下一步驟。
LC-MS：tR：0.38min./[M+H]+：288.25。
生物分析： 製備hCRTH2受體膜及放射性配位體置換分析：
首先，使用橡膠刮棒將重組HEK293-hCRTH2細胞自培養盤分離至5ml緩衝液A/盤(緩衝液A：5mM Tris，1mM MgCl2-6H2O pH=7.4)中。隨後將細胞轉移至離心管中且在400g下離心5min。將細胞集結粒再懸浮於相同緩衝液中且在-80℃下將管冷凍。將細胞解凍且使用寶創均質機(polytron homogenizer)藉由均質化作用(30秒)產生膜片段。隨後將膜片段以3000g離心20分鐘且再懸浮於緩衝液C(緩衝液C：75mM Tris，25mM MgCl2，250mM蔗糖pH 7.4)中。將膜片段之等分試樣儲存在-20℃下。
以250μl之最終分析體積進行結合分析。首先，將25μl預先稀釋於結合緩衝液(結合緩衝液：50mM Tris-Base，100mM NaCl，1mM EDTA，0.1% BSA(不含蛋白酶)，0.01% NaN3，10mM MnCl2 pH 7.0)中之測試化合物置放至各孔中。添加75μl結合緩衝液之後，向各孔中添加50μl放射性配位體3H-PGD2(在2.5nM下(每孔220.000dpm)，來自ANAWA ART0662)。藉由添加100μl CRTH2膜片段來開始結合分析，達至每孔20μg之最終濃度。對於非特異性結合，將PGD2添加至反應混合物中，達至10mM之最終濃度。將此分析混合物在室溫下培育90分鐘，且隨後經由GF/C過濾器96孔盤(其在0.5%聚乙二亞胺(PEI)中預浸泡3小時)過濾。用冰冷的結合緩衝液將過濾器-孔洗滌三次。隨後向各孔中添加40μl Microscint-40(Packard)且在Topcount (Packard)中定量所保留之放射性。
例示化合物之拮抗活性顯示於表2中。
放射性配位體置換分析-人血清白蛋白(HSA)：如上文所述進行在人血清白蛋白(HSA)存在下之放射性配位體置換分析，修改為如下。結合緩衝液-HSA：結合緩衝液+0.5% Sigma白蛋白，來自人血清A1887(而非0.1% BSA)。將預先稀釋於結合緩衝液-HSA中的體積為25μl之測試化合物置放至各孔中。添加75μl結合緩衝液-HSA之後，向各孔中添加50μl 3H-PGD2(在2.5nM下(每孔220.000dpm)，來自ANAWA ART0662)。其餘方案與上文所述相同。
例示化合物之拮抗活性顯示於表3中。
使用人類血漿之嗜伊紅血球形狀變化分析
在獲得知情同意書之後，根據經瑞士巴塞爾倫理學委員會(ethics committee of Basel,Switzerland)批准之方案藉由靜脈穿刺抽取血液樣品。使用PolymorphprepTM方法(Axis-Shield)分離多形核白血球(含有嗜伊紅血球、嗜鹼性血球及嗜中性白血球)。簡言之，使抗凝全血在Polymorphprep梯度(密度1.113g/ml)上分層且以500g離心30min。採集多形核細胞部分且藉由低滲鹽水溶解耗盡紅血球。
將多形核細胞以每毫升5×106個細胞再懸浮於分析緩衝液(具有Ca2+/Mg2+之1×PBS，補充有0.1% BSA、10mM HEPES及10mM葡萄 糖，pH 7.4)中，且在室溫下用抗CD49d-APC(APC=別藻藍蛋白)染色1小時。將各種濃度下之測試化合物在人類血漿(經凝血酶抑制劑抗凝)中預培育10min。隨後將人類血漿添加至多形核細胞中，達到50%之最終分析體積，且多形核細胞為每毫升4×106個細胞。在37℃下培育10分鐘後，在37℃下藉由以100nM最終濃度添加PGD2來將多形核細胞活化5min。藉由添加0.5ml多聚甲醛(1%)使活化停止。
在用多聚甲醛固定之後立即藉由FACSCanto流式細胞儀(BD Biosciences)分析樣品，且藉由細胞之前向散射(FSC)及側向散射(SSC)特徵來識別靶細胞。嗜伊紅血球藉由抗CD49d-APC信號及其特徵性側向散射(SSC)型態來識別。形狀變化反應(指示嗜伊紅血球活化)係以前向散射增加之細胞的百分比形式來定量。
例示化合物之拮抗活性顯示於表6中。
細胞內鈣移動分析(FLIPR)：
在標準哺乳動物細胞培養條件(37℃，在5% CO2之含濕氣氛圍中)下使細胞(HEK-293)(在來自單個插入表現載體pcDNA5(Invitrogen)的細胞巨大病毒促進子控制下穩定表現hCRTH2受體)在補充有10%胎牛血清(Bioconcept,Switzerland)之DMEM(低葡萄糖，Gibco)培養基中生長至融合。使用解離緩衝液(0.02% EDTA於PBS中，Gibco)將細胞自培養皿中分離1min，且藉由在室溫下在分析緩衝液(相等份數之亨克氏BSS(Hank's BSS)(HBSS,Bioconcept)與DMEM(低葡萄糖，不存在酚紅，Gibco))中以200g離心5min來收集。在1μM Fluo-4及0.04% Pluronic F-127(均為分子探針)及20mM HEPES(Gibco)存在下於分析緩衝液中培育(37℃及5% CO2)45min之後，將細胞用分析緩衝液洗滌 且再懸浮於分析緩衝液中，隨後以每孔66μl 50,000個細胞接種於384孔FLIPR分析盤(Greiner)上且藉由離心沈降。
以於DMSO中10mM之濃度製成測試化合物之儲備溶液，且在分析緩衝液中連續稀釋，達至抑制劑量反應曲線所需之濃度。前列腺素D2(Biomol,Plymouth Meeting,PA)用作促效劑。
根據製造商之標準說明操作FLIPR Tetra儀器(Molecular Devices)，添加以10mM溶解於DMSO中且在實驗之前在分析緩衝液稀釋以獲得所需最終濃度之4μl測試化合物。隨後添加10μl補充有0.8%牛血清白蛋白(脂肪酸含量<0.02%，Sigma)之分析緩衝液中之80nM前列腺素D2(Biomol,Plymouth Meeting,PA)，分別獲得10nM及0.1%之最終濃度。在添加測試化合物之前及之後監測λex=488nm及λem=540nm下之螢光變化。在扣除基線之後輸出添加前列腺素D2之後基線水準上方之發射峰值。在扣除基線值(不添加前列腺素D2)之後，將數值相對於高水準對照(不添加測試化合物)標準化。程式XLlfit 3.0(IDBS)用於將資料與方程式(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))之單位點劑量反應曲線擬合及計算IC50值。
原代培養之大鼠肝細胞中之活體外細胞毒性 1. 方法 1.1 分離及培養大鼠肝細胞
用戊巴比妥鈉使成年雄性韋斯大鼠(Wistar rat)麻醉且根據標準程序，亦即藉由用膠原蛋白酶溶液原位灌注肝臟來分離肝細胞。藉由錐蟲藍染料排斥法檢查的純化肝細胞之活力大於85%。將分離之肝細胞再懸浮於無酚紅、補充有運鐵蛋白(100μg/ml)、三碘甲狀腺素(10μg/ml)、慶大黴素(50μg/ml)、半丁二酸氫皮質酮(13.36μg/ml)、升糖素(5μg/ml)、HEPES(10mM)、肌苷(10μg/ml)、胰島素(10μg/ml)、鏈黴素(100μg/ml)及青黴素(100U/ml)及10%胎牛血清(FBS)之標準威 廉姆斯培養基E(Williams Medium E)(WME supp.)中。細胞以每孔2×105個細胞之初始密度接種於經膠原蛋白塗佈之24孔盤中。在用以附接至培養盤的4h之後，抽吸培養基且藉由無FBS、含有測試化合物之新鮮WME supp.替換且在37℃下在95% O2及5%CO2氛圍下培育24h。 對於各實驗，亦即在各批肝細胞之情況下，一式四份地進行使用測試化合物之處理。一式四份對照組(僅藉由媒劑處理)亦存在於各培養盤上。
1.2 活體外暴露於測試化合物
在處理開始之前數小時於DMSO中製備測試化合物之儲備溶液。恰好在處理之前將此等儲備溶液之適當稀釋液添加至培養基以得到0、3、10、30、100及300μM之最終濃度。媒劑DMSO之最終濃度為1%(v/v)。
1.3 細胞培養物之活力 1.3.1 監測單層形態
在暴露於測試化合物24小時之後藉由光學顯微法監測肝細胞單層之形態。根據以下分級描述治療相關效應：0 當相比於對照培養物時，在處理後未觀測到形態改變
1-3 處理導致任何形態變化，例如細胞內粒化、空泡形成或細胞死亡。視嚴重程度而定，將此等變化視為輕微(1)、中度(2)或強烈(3)。
K 處理導致100%死亡細胞及/或單層之完全分離，產生透明的無細胞培養皿。
1.3.2 乳酸脫氫酶之洩漏
在肝細胞培養物之24h處理之後，小心地收集培養基之等分試樣且用於使用購自Clontech之LDH細胞毒性偵測套組(目錄號630117,Mountain View,CA,USA)藉由分光光度法分析乳酸脫氫酶(LDH)活性。對於各實驗，額外培養物用於測定處理開始時的總細胞內LDH活性。出於此目的，在處理開始之前用冷生理食鹽水洗滌每實驗4孔的 細胞培養物，在新鮮培養基中經音波處理且分析均質物之總LDH活性。評估培養基中之酶活性且表現為處理開始時存在於經培養肝細胞中之總活性的百分比。
2. 資料分析
基於24h處理之後的細胞形態及LDH洩漏，對於各化合物給出最低細胞毒性濃度(LCC)及無效應濃度(NoEC)。LCC定義為對經培養大鼠肝細胞導致明顯效果(形態分級2或LDH洩漏增加2倍)之測試化合物之最低濃度。>300μM之LCC值指示在300μM之最高測試濃度下對兩個端點均不存在效果。將在最高測試濃度下僅展現略微細胞毒性(形態分級1或LDH洩漏增加<2倍)之化合物標記為「300s」。NoEC定義為對經培養大鼠肝細胞無效果(形態及LDH洩漏)之化合物之最高測試濃度。
3. 結果

Claims (10)

  1. 一種式(I)化合物， 其中R1及R2中之一者表示氫且另一者表示鹵素；或該化合物之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中R1表示鹵素且R2表示氫；或該化合物之鹽。
  3. 如請求項1之化合物，其中R1表示氫且R2表示鹵素；或該化合物之鹽。
  4. 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物，其中立體源中心(stereogenic center)之絕對組態為如式(ISt1)中所描繪 或該化合物之鹽。
  5. 如請求項1之化合物，其選自由以下組成之群：2-(8-((5-氯苯并[d]噁唑-2-基)(甲基)胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸； 2-(8-((5-氟苯并[d]噁唑-2-基)(甲基)胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸；及2-(8-((6-氯苯并[d]噁唑-2-基)(甲基)胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸；或該化合物之鹽。
  6. 如請求項1之化合物，其選自由以下組成之群：(S)-2-(8-((5-氯苯并[d]噁唑-2-基)(甲基)胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸；(S)-2-(8-((5-氟苯并[d]噁唑-2-基)(甲基)胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸；及(S)-2-(8-((6-氯苯并[d]噁唑-2-基)(甲基)胺基)-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-5-基)乙酸；或該化合物之鹽。
  7. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
  8. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用作藥物。
  9. 一種如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製備預防及/或治療選自由以下組成之群的疾病的藥物：慢性及急性過敏性/免疫疾病/病症，包含哮喘、過敏性哮喘、嗜伊紅血球性哮喘、重度哮喘、鼻炎、過敏性鼻炎、血管性水腫、昆蟲毒液過敏、藥物過敏、過敏性竇炎、過敏性腎炎、過敏性結膜炎、異位性皮膚炎、支氣管哮喘、食物過敏、系統性肥大細胞病症、過敏性休克、蕁麻疹、濕疹、潰瘍性結腸炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、發炎性腸病及類風濕性關節炎；嗜伊紅血球相關疾病，包含小血管血管炎，如查格-史特勞 斯氏症候群(Churg-Strauss syndrome)、韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)、顯微性多血管炎(及後者之器官特異性亞群)，高嗜伊紅血球症候群，如嗜伊紅血球性肺炎、嗜伊紅血球性食道炎、逆流性食道炎、嗜伊紅血球性心內膜炎(呂佛勒氏心內膜炎(Loeffler's endocarditis))、嗜伊紅血球增多-肌痛症候群、嗜伊紅血球性筋膜炎、嗜伊紅血球性膿疱性毛囊炎(太藤氏病(Ofuji's disease))、嗜伊紅血球性潰瘍、血管淋巴樣增生伴嗜伊紅血球增多(ALHE)、嗜伊紅血球性蜂窩組織炎(韋爾斯症候群(Wells syndrome))、慢性嗜伊紅血球性白血病及DRESS症候群(藥疹伴嗜伊紅血球增多及全身性症狀)；及嗜鹼性血球相關疾病，包含嗜鹼性白血病及嗜鹼性白血球增多。
  10. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於預防及/或治療選自由以下組成之群的疾病：慢性及急性過敏性/免疫疾病/病症，包含哮喘、過敏性哮喘、嗜伊紅血球性哮喘、重度哮喘、鼻炎、過敏性鼻炎、血管性水腫、昆蟲毒液過敏、藥物過敏、過敏性竇炎、過敏性腎炎、過敏性結膜炎、異位性皮膚炎、支氣管哮喘、食物過敏、系統性肥大細胞病症、過敏性休克、蕁麻疹、濕疹、潰瘍性結腸炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、發炎性腸病及類風濕性關節炎；嗜伊紅血球相關疾病，包含小血管血管炎，如查格-史特勞斯氏症候群、韋格納氏肉芽腫病、顯微性多血管炎(及後者之器官特異性亞群)，高嗜伊紅血球症候群，如嗜伊紅血球性肺炎、嗜伊紅血球性食道炎、逆流性食道炎、嗜伊紅血球性心內膜炎(呂佛勒氏心內膜炎)、嗜伊紅血球增多-肌痛症候群、嗜伊紅血球性筋膜炎、嗜伊紅血球性膿疱性毛囊炎(太藤氏病)、嗜伊紅血球性潰瘍、血管淋巴樣增生伴嗜伊紅血球增多(ALHE)、嗜伊紅血球性蜂窩組織炎(韋爾斯 症候群)、慢性嗜伊紅血球性白血病及DRESS症候群(藥疹伴嗜伊紅血球增多及全身性症狀)；及嗜鹼性血球相關疾病，包含嗜鹼性白血病及嗜鹼性白血球增多。
TW104108527A 2014-03-18 2015-03-17 氮雜吲哚乙酸衍生物及彼等作為前列腺素ｄ２受體調節劑之用途 TW201620909A (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IB2014059927 2014-03-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201620909A true TW201620909A (zh) 2016-06-16

Family

ID=52808087

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW104108527A TW201620909A (zh) 2014-03-18 2015-03-17 氮雜吲哚乙酸衍生物及彼等作為前列腺素ｄ２受體調節劑之用途

Country Status (13)

Country Link
US (1) US9850241B2 (zh)
EP (1) EP3119780B1 (zh)
JP (1) JP6484644B2 (zh)
KR (1) KR20160133536A (zh)
CN (1) CN106103437A (zh)
AU (1) AU2015233046A1 (zh)
BR (1) BR112016021443A8 (zh)
CA (1) CA2938107A1 (zh)
ES (1) ES2699379T3 (zh)
MX (1) MX2016011900A (zh)
RU (1) RU2016140708A (zh)
TW (1) TW201620909A (zh)
WO (1) WO2015140701A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106103435B (zh) 2014-03-17 2018-11-16 爱杜西亚药品有限公司 氮杂吲哚乙酸衍生物及彼等作为前列腺素d2受体调节剂的用途
PL3350179T3 (pl) 2015-09-15 2021-08-02 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Krystaliczne postacie

Family Cites Families (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4808608A (en) 1986-01-23 1989-02-28 Merck & Co., Inc. Tetrahydrocarbazole 1-alkanoic acids, pharmaceutical compositions and use
DE3603910A1 (de) 1986-02-07 1987-08-20 Burgmann Dichtungswerk Feodor Vorrichtung zur lagerung und/oder abdichtung einer welle
DE3631824A1 (de) 1986-02-21 1988-03-31 Bayer Ag Cycloalkano(1.2-b)indol-sulfonamide
ATE110321T1 (de) 1989-11-02 1994-09-15 Uniroyal Goodrich Licensing Behälter für einen unvulkanisierten radialreifen.
US20010047027A1 (en) 2000-04-12 2001-11-29 Marc Labelle Prostaglandin D2 receptor antagonists
JP2003530426A (ja) 2000-04-12 2003-10-14 メルク フロスト カナダ アンド カンパニー Ｐｇｄ２受容体拮抗薬を用いるアレルギー状態の治療のための方法および組成物
ES2272712T3 (es) 2001-05-23 2007-05-01 Merck Frosst Canada Ltd. Derivados de dihidropirrolo-1,2-aiindol y tetrahidropirido -1,2-aiindol como antagonistas de receptores de prostaglandina d2.
WO2003051837A2 (de) 2001-12-14 2003-06-26 Zentaris Gmbh Tetrahydrocarbazolderivate als liganden für g-protein gekoppelte rezeptoren (gpcr)
AR038136A1 (es) 2002-01-24 2004-12-29 Merck Frosst Canada Inc Cicloalcanindoles con sustitucion con fluor composiciones que contienen estos compuestos y metodos de tratamiento
SE0200411D0 (sv) 2002-02-05 2002-02-05 Astrazeneca Ab Novel use
SE0200356D0 (sv) 2002-02-05 2002-02-05 Astrazeneca Ab Novel use
US6573294B1 (en) 2002-05-14 2003-06-03 Allergan, Inc. 8-azaprostaglandin analogs as agents for lowering intraocular pressure
JP4484108B2 (ja) 2002-05-16 2010-06-16 塩野義製薬株式会社 Ｐｇｄ２受容体拮抗作用を有する化合物
WO2003097042A1 (fr) 2002-05-16 2003-11-27 Shionogi & Co., Ltd. Antagoniste de recepteur de pdg2
GB2388540A (en) 2002-05-17 2003-11-19 Bayer Ag New use of Ramatroban
SE0201635D0 (sv) 2002-05-30 2002-05-30 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200307542A (en) 2002-05-30 2003-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0202241D0 (sv) 2002-07-17 2002-07-17 Astrazeneca Ab Novel Compounds
EP1558614B1 (en) 2002-10-30 2010-09-01 Merck Frosst Canada Ltd. Pyridopyrrolizine and pyridoindolizine derivatives
JPWO2004078719A1 (ja) 2003-03-06 2006-06-08 小野薬品工業株式会社 インドール誘導体化合物およびその化合物を有効成分とする薬剤
US20070054951A1 (en) 2003-05-20 2007-03-08 Lianhai Li Fluoro-methanesulfonyl-substituted cycloalkanoindoles and their use as prostaglandin D2 antagonists
SE0301569D0 (sv) 2003-05-27 2003-05-27 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20070027171A1 (en) 2003-06-12 2007-02-01 Lachance Nicolas Cycloalkanepyrrolopyridines as dp receptor antagonists
SE0302232D0 (sv) 2003-08-18 2003-08-18 Astrazeneca Ab Novel Compounds
WO2005033099A2 (en) 2003-10-03 2005-04-14 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof
WO2005040114A1 (en) 2003-10-14 2005-05-06 Oxagen Limited Compounds having crth2 antagonist activity
WO2005040112A1 (en) 2003-10-14 2005-05-06 Oxagen Limited Compounds with pgd2 antagonist activity
GB0324763D0 (en) 2003-10-23 2003-11-26 Oxagen Ltd Use of compounds in therapy
GB2407318A (en) 2003-10-23 2005-04-27 Oxagen Ltd Substituted Indol-3-yl acetic acid derivatives
SE0303180D0 (sv) 2003-11-26 2003-11-26 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7019022B2 (en) 2003-12-15 2006-03-28 Merck Frosst Canada & Co. Substituted tetrahydrocarbazole and cyclopentanoindole derivatives
US7750014B2 (en) 2004-01-31 2010-07-06 Actimis Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-C]pyrimidinylacetic acid derivatives
RU2387652C2 (ru) 2004-03-11 2010-04-27 Актелион Фармасьютиклз Лтд Производные тетрагидропиридоиндола
KR101165863B1 (ko) 2004-03-11 2012-07-13 액테리온 파마슈티칼 리미티드 인돌-1-일-아세트산 유도체
US20050234030A1 (en) 2004-04-20 2005-10-20 Wilmin Bartolini Modulators of CRTH2, COX-2 and FAAH
GB0412914D0 (en) 2004-06-10 2004-07-14 Oxagen Ltd Compounds
MY144903A (en) 2004-06-17 2011-11-30 Novartis Ag Pyrrolopyridine derivatives and their use as crth2 antagonists
EP1814865A4 (en) 2004-09-21 2009-09-02 Wyeth Corp BENZIMIDAZOL ACETIC ACIDS WITH CRTH2 RECEPTOR ANTAGONISM AND ITS APPLICATIONS
MX2007003336A (es) 2004-09-21 2007-06-05 Athersys Inc Acidos aceticos de indol que muestran antagonismo de receptor crth2 y usos de los mismos.
GB0427381D0 (en) 2004-12-14 2005-01-19 Novartis Ag Organic compounds
DK1833791T3 (da) 2004-12-27 2011-10-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd 2,3,4,9-tetrahydor-1H-carbazolderivater som CRTH2 receptorantagonister
DOP2006000016A (es) 2005-01-26 2006-07-31 Aventis Pharma Inc 2-fenil-indoles como antagonistas del receptor de la prostaglandina d2.
GB2422831A (en) 2005-02-04 2006-08-09 Oxagen Ltd Pyrrolopyridines and their use in the treatment of diseases mediated by PGD2 at the CRTH2 receptor
GB2422829A (en) 2005-02-04 2006-08-09 Oxagen Ltd Pyrrolopyridines and their use in the treatment of diseases mediated by PGD2 at the CRTH2 receptor
GB2422830A (en) 2005-02-04 2006-08-09 Oxagen Ltd Pyrrolopyridines and their use in the treatment of diseases mediated by PGD2 at the CRTH2 receptor
CA2599348C (en) 2005-02-25 2013-07-23 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Indole compound and use thereof
GB0504150D0 (en) 2005-03-01 2005-04-06 Oxagen Ltd Microcrystalline material
WO2006096183A2 (en) 2005-03-03 2006-09-14 Edwards Oliver J Target-actuated weapon
CN101300259B (zh) 2005-05-24 2013-08-28 默克雪兰诺有限公司 作为crth2调节剂的三环螺衍生物
GB0512944D0 (en) 2005-06-24 2005-08-03 Argenta Discovery Ltd Indolizine compounds
EP1911759A4 (en) 2005-07-22 2010-07-21 Shionogi & Co AZAINDOL DERIVATIVE ANTAGONISTIC EFFECT ON PGD2 RECEPTOR
US7956082B2 (en) 2005-07-22 2011-06-07 Shionogi & Co., Ltd Indole derivative having PGD2 receptor antagonist activity
EP1915372B1 (en) 2005-08-12 2013-11-20 Merck Canada Inc. Indole derivatives as crth2 receptor antagonists
EP1931632A4 (en) 2005-08-18 2011-05-11 Microbia Inc USEFUL INDOOR CONNECTIONS
WO2007029629A1 (ja) 2005-09-06 2007-03-15 Shionogi & Co., Ltd. Ｐｇｄ２受容体アンタゴニスト活性を有するインドールカルボン酸誘導体
GB0518783D0 (en) 2005-09-14 2005-10-26 Argenta Discovery Ltd Indolizine compounds
GB0521275D0 (en) 2005-10-19 2005-11-30 Argenta Discovery Ltd 3-Aminoindole compounds
GB0525143D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0525141D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0525144D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0525337D0 (en) 2005-12-13 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0605743D0 (en) 2006-03-22 2006-05-03 Oxagen Ltd Salts with CRTH2 antagonist activity
CN102558021A (zh) 2006-05-26 2012-07-11 阿斯利康(瑞典)有限公司 联芳基或芳基-杂芳基取代的吲哚类化合物
GB0611695D0 (en) 2006-06-13 2006-07-26 Novartis Ag Organic compounds
PT2046740E (pt) 2006-07-22 2012-08-28 Oxagen Ltd Compostos com atividade antagonista do crth2
CA2659055A1 (en) 2006-07-25 2008-01-31 Sanofi-Aventis 2-phenyl-indoles as prostaglandin d2 receptor antagonists
EP2316824A1 (en) 2006-08-07 2011-05-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd. (3-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-9H-carbazoI-9-yl)-acetic acid derivates
CN101605544A (zh) 2006-12-21 2009-12-16 阿根塔发明有限公司 Crth2拮抗剂
GB0625842D0 (en) 2006-12-22 2007-02-07 Argenta Discovery Ltd Indolizine derivatives
JP2010522149A (ja) 2007-03-21 2010-07-01 アージェンタ オーラル セラピューティクス リミテッド Ｃｒｔｈ２アンタゴニストとしてのインドリジン酢酸誘導体
GB0719521D0 (en) 2007-10-05 2007-11-14 Argenta Discovery Ltd Compounds
GB0719485D0 (en) 2007-10-05 2007-11-14 Argenta Discovery Ltd Compounds
EP2197438B1 (en) 2007-10-10 2015-07-15 Cspc Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang) Co., Ltd. Heterocyclic compounds as crth2 receptor antagonists
WO2009061676A2 (en) 2007-11-06 2009-05-14 Amira Pharmaceuticals, Inc. Antagonists of pgd2 receptors
GB0722216D0 (en) 2007-11-13 2007-12-27 Oxagen Ltd Use of crth2 antagonist compounds
GB0722203D0 (en) 2007-11-13 2007-12-19 Oxagen Ltd Use of CRTH2 antagonist compounds
EP2072491A1 (en) 2007-12-17 2009-06-24 BP p.l.c. Process for the conversion of alcohol(s) into alcohol(s) with increased carbon-chain
DK2250161T3 (da) 2008-01-18 2014-01-27 Atopix Therapeutics Ltd Forbindelser med CRTH2-antagonistaktivitet
US7750027B2 (en) 2008-01-18 2010-07-06 Oxagen Limited Compounds having CRTH2 antagonist activity
WO2009090399A1 (en) 2008-01-18 2009-07-23 Argenta Discovery Limited Indoles active on crth2 receptor
US8168673B2 (en) 2008-01-22 2012-05-01 Oxagen Limited Compounds having CRTH2 antagonist activity
JP2011509990A (ja) 2008-01-22 2011-03-31 オキサジェン リミテッド Ｃｒｔｈ２アンタゴニスト活性を有する化合物
JP2011088826A (ja) 2008-01-31 2011-05-06 Astellas Pharma Inc 芳香族カルボン酸化合物
US20110112134A1 (en) 2008-05-16 2011-05-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic Antagonists of Prostaglandin D2 Receptors
WO2010008864A2 (en) 2008-06-24 2010-01-21 Amira Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkane[b]indole angtagonists of prostaglandin d2 receptors
EP2307382B1 (en) 2008-07-15 2011-12-21 F. Hoffmann-La Roche AG Aminotetrahydroindazoloacetic acids
JP5394488B2 (ja) 2008-07-15 2014-01-22 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー アミノテトラヒドロインダゾロ酢酸
AU2009295229B2 (en) 2008-09-22 2014-02-27 Merck Canada Inc. Indole derivatives as CRTH2 receptor antagonists
EP2344497B1 (en) 2008-09-22 2014-03-05 Merck Canada Inc. Azaindole derivatives as crth2 receptor antagonists
JP2012502927A (ja) 2008-09-22 2012-02-02 メルク カナダ インコーポレイテッド Ｃｒｔｈ２受容体拮抗薬としてのインドール誘導体
US20110312945A1 (en) 2008-10-01 2011-12-22 James Jia Crth2 modulators
GB2465062B (en) 2008-11-06 2011-04-13 Amira Pharmaceuticals Inc Cycloalkane(B)azaindole antagonists of prostaglandin D2 receptors
US20120004233A1 (en) 2009-01-26 2012-01-05 Amira Pharmaceuticals, Inc Tricyclic compounds as antagonists of prostaglandin d2 receptors
MX2011008869A (es) 2009-02-24 2011-12-16 Merck Sharp & Dohme Derivados de indol como antagonistas del receptor de la molecula homologa a receptor de quimioatrayente expresada en celulas th2.
WO2010142934A1 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Pulmagen Therapeutics (Asthma) Limited Indole derivatives as ligands of crth2 receptors
EP2454264A1 (en) 2009-07-15 2012-05-23 Merck Serono S.A. Tricyclic indole-derived spiro derivatives as crth2 modulators
WO2011055270A1 (en) 2009-11-04 2011-05-12 Wyeth Llc Indole based receptor crth2 antagonists
TWI562987B (en) * 2010-03-22 2016-12-21 Actelion Pharmaceuticals Ltd 3-(heteroaryl-amino)-1,2,3,4-tetrahydro-9h-carbazole derivatives and their use as prostaglandin d2 receptor modulators
US20110311483A1 (en) 2010-03-30 2011-12-22 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Crth2 modulators
WO2012009137A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Crth2 modulators
US20130259830A1 (en) 2010-07-12 2013-10-03 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Crth2 modulators
EP2697223B1 (en) 2011-04-14 2016-07-13 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 7-(heteroaryl-amino)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol acetic acid derivatives and their use as prostaglandin d2 receptor modulators
CN103450218B (zh) 2012-05-29 2015-12-23 山东亨利医药科技有限责任公司 作为crth2受体拮抗剂的吲哚类三并环衍生物
CN106103435B (zh) 2014-03-17 2018-11-16 爱杜西亚药品有限公司 氮杂吲哚乙酸衍生物及彼等作为前列腺素d2受体调节剂的用途

Also Published As

Publication number Publication date
US20170129884A1 (en) 2017-05-11
BR112016021443A8 (pt) 2017-12-26
AU2015233046A1 (en) 2016-11-03
JP6484644B2 (ja) 2019-03-13
KR20160133536A (ko) 2016-11-22
EP3119780A1 (en) 2017-01-25
ES2699379T3 (es) 2019-02-11
BR112016021443A2 (zh) 2017-08-15
EP3119780B1 (en) 2018-08-29
US9850241B2 (en) 2017-12-26
RU2016140708A (ru) 2018-04-18
MX2016011900A (es) 2016-12-05
WO2015140701A1 (en) 2015-09-24
CA2938107A1 (en) 2015-09-24
CN106103437A (zh) 2016-11-09
JP2017507999A (ja) 2017-03-23
RU2016140708A3 (zh) 2018-10-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2562255C2 (ru) Производные 3-(гетероариламино)-1,2,3,4-тетрагидро-9н-карбазола и их применение в качестве модуляторов рецепторов простагландина d2
US10301309B2 (en) Azaindole acetic acid derivatives and their use as prostaglandin D2 receptor modulators
JP5964945B2 (ja) ７−（ヘテロアリ−ル−アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インド−ル酢酸誘導体及びプロスタグランジンＤ２受容体調節剤としてのそれらの使用
TW201620909A (zh) 氮雜吲哚乙酸衍生物及彼等作為前列腺素ｄ２受體調節劑之用途
JP6833852B2 (ja) 結晶形
NZ725150B2 (en) Azaindole acetic acid derivatives and their use as prostaglandin d2 receptor modulators