JP5964945B2 - 7−(ヘテロアリ−ル−アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル酢酸誘導体及びプロスタグランジンD2受容体調節剤としてのそれらの使用 - Google Patents
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Description
本発明は、式(I)の7−(ヘテロアリ−ル−アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル酢酸誘導体、及び様々なプロスタグランジン介在疾患及び障害の治療におけるプロスタグランジン受容体調節剤、特にプロスタグランジンD2受容体(「DP受容体」)調節剤としてのそれらの使用、これらの化合物を含有する医薬組成物、並びにそれらの製造方法に関する。特に、そのような誘導体は、喘息、アレルギ−性喘息、好酸球性喘息、重症喘息、鼻炎、アレルギ−性鼻炎、血管性浮腫、昆虫毒アレルギ−、薬剤アレルギ−、アレルギ−性副鼻腔炎、アレルギ−性腎炎、アレルギ−性結膜炎、アトピ−性皮膚炎、気管支喘息、食物アレルギ−、全身性肥満細胞症、アナフィラキシ−ショック、じん麻疹、湿疹、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、炎症性腸疾患及び関節リウマチ等の慢性及び急性両方のアレルギ−性/免疫性疾患/障害;チャ−グ・ストラウス症候群等の小血管性血管炎、ヴェグナ−肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎(及び後者の臓器特異的亜群)、好酸球性肺炎等の好酸球増加症候群、好酸球性食道炎、逆流性食道炎、好酸球性心内膜炎(レフラ−心内膜炎)、好酸球増多筋痛症候群、好酸球性筋膜炎、好酸球性膿疱性毛包炎(大藤病)、好酸球性潰瘍、好酸球増多随伴性血管類リンパ組織増殖症(ALHE)、好酸球性蜂巣炎(ウェルズ症候群)、慢性好酸球性白血病及びドレス症候群(好酸球増加と全身症状を伴う薬疹)を含む好酸球関連疾患;並びに好塩基球性白血病及び好塩基球性白血球増加症を含む好塩基球関連疾患の治療のために、単独で又は医薬組成物中で使用してもよい。
アレルギ−状態において、アレルゲン暴露に対する応答として肥満細胞が活性化され、該細胞はヒスタミン、トロンボキサンA2(TxA2)、システイニルロイコトリエン(CysLTs)及びプロスタグランジンD2(PGD2)のようなメディエ−タを放出する。これらのメディエ−タは、それらの対応する受容体と相互作用して、血管透過性の増大、浮腫、掻痒、鼻閉及び肺うっ血、気管支収縮、並びに粘液分泌等の生理的作用を引き起こす。増大した血管透過性は、例えば好酸性及び好塩基性白血球を組織内に過剰に浸潤させて、アレルギ−応答を増幅する。
1) 本発明は、式(I)の7−(ヘテロアリ−ル−アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル酢酸誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R1及びR2は、互いに独立に、水素、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコ
キシ、ハロゲン、トリフルオロメトキシ又はトリフルオロメチルを表し;
R3は、水素、(C1−C4)アルキル、(C1−C2)アルコキシ−(C2−C3)アルキル、(C1−C4)フルオロアルキル又は(C3−C6)シクロアルキル−(C1−C2)アルキルを表し;そして
R4は、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換されたヘテロアリ−ル基を表し、当該置換基は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)フルオロアルキル及びフェニルからなる群より(好ましくは、ハロゲン、(C1−C4)アルキル及び(C1−C4)フルオロアルキルから)独立に選択される。
語は、1又は2以上の(そして多分にすべての)水素原子がフッ素で置換された、x〜y個の炭素原子を含む、前記部分で定義した通りのアルキル基を意味する。例えば、(C1−C4)フルオロアルキル基は、1から4個の炭素原子を含み、1から9個の水素原子がフッ素で置換されている。
ル(特にピラゾ−ル−3−イル)及びキノキサリニル(特にキノキサリン−2−イル)である。より好ましくは、ピリミジル(特にピリミジン−2−イル)、ベンズオキサゾリル(特にベンズオキサゾ−ル−2−イル)及びベンゾチアゾリル(特にベンゾチアゾ−ル−2−イル)である。最も好ましくは、ピリミジル(特にピリミジン−2−イル)である。ヘテロアリ−ル基は、未置換であっても、又は1、2若しくは3個の置換基により置換されていてもよく(好ましくは、未置換であるか又は1個の置換基により置換され、そして最も好ましくは1個の置換基により置換され)、当該置換基は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)フルオロアルキル及びフェニルからなる群より独立に選択される。そのような未置換であるか、1、2又は3個の置換基により置換されヘテロアリ−ル基の例は、5−フルオロ−ピリミジン−2−イル、5−クロロ−ピリミジン−2−イル、5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル、5−フルオロ−ベンズオキサゾ−ル−2−イル、6−フルオロ−ベンズオキサゾ−ル−2−イル、5−フルオロ−ベンゾチアゾ−ル−2−イル及び6−フルオロ−ベンゾチアゾ−ル−2−イルである。さらなる例は、5−メチル−ピリミジン−2−イル、キナゾリン−2−イル、6−フルオロ−キナゾリン−2−イル、7−フルオロ−キナゾリン−2−イル、2−メチル−キナゾリン−4−イル及び6−フルオロ−キノキサリン−2−イルである。好ましい例は、5−フルオロ−ピリミジン−2−イル、5−クロロ−ピリミジン−2−イル、5−メチル−ピリミジン−2−イル、5−フルオロ−ベンズオキサゾ−ル−2−イル、6−フルオロ−ベンズオキサゾ−ル−2−イル、キナゾリン−2−イル、7−フルオロ−キナゾリン−2−イル及び6−フルオロ−キノキサリン−2−イルである。より好ましい例は、5−フルオロ−ピリミジン−2−イル、5−クロロ−ピリミジン−2−イル、5−フルオロ−ベンズオキサゾ−ル−2−イル及び6−フルオロ−ベンズオキサゾ−ル−2−イルである。最も好ましくは、5−フルオロ−ピリミジン−2−イル及び5−クロロ−ピリミジン−2−イルである。
R1が、水素、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメトキシを表し;
R2が、水素、ハロゲン又はトリフルオロメチルを表し;
R3が、水素、(C1−C4)アルキル、(C1−C2)アルコキシ−(C2−C3)アルキル、(C1−C4)フルオロアルキル又は(C3−C6)シクロアルキル−(C1−C2)アルキルを表し;そして
R4が、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換されたヘテロアリ−ル基を表し、当該置換基が、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)フルオロアルキル及びフェニルからなる群より(好ましくは、ハロゲン、(C1−C4)アルキル及び(C1−C4)フルオロアルキルから)独立に選択される;
態様1)に従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R1が、水素、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメトキシを表し;
R2が、水素、ハロゲン又はトリフルオロメチルを表し;
R3が、水素又は(C1−C4)アルキルを表し;そして
R4が、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換された(特に1個の置換基により置換された)ヘテロアリ−ル基を表し、当該置換基が、ハロゲン、(C1−C4)アルキル及び(C1−C4)フルオロアルキルからなる群より(好ましくは、ハロゲン及び(C1−C4)フルオロアルキルから)独立に選択される;
態様1)に従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する
。
R1が、水素、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ又はトリフルオロメトキシ(特に水素)を表し;
R2が、水素、フルオロ、クロロ又はトリフルオロメチル(特に、フルオロ、クロロ又はトリフルオロメチル)を表し;
R3が、水素又はメチルを表し;そして
R4が、未置換であるか又は1個のフルオロ、クロロ若しくはトリフルオロメチル(特に、フルオロ若しくはクロロ)により置換されたヘテロアリ−ル基を表す;
態様1)に従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R1が水素を表し;
R2が、水素、フルオロ、クロロ又はトリフルオロメチル(特に、フルオロ又はクロロ)を表し;
R3がメチルを表し;そして
R4が、1個のフルオロ又はクロロにより置換されたヘテロアリ−ル基を表し、当該ヘテロアリ−ル基が、ピリミジン−2−イル、ベンズオキサゾ−ル−2−イル及びベンゾチアゾ−ル−2−イルから選択される;
態様1)に従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R1が、水素、(C1−C4)アルキル又はハロゲン(特に、水素、メチル、フルオロ又はクロロ)を表す;
態様1)〜4)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R1が、水素又はハロゲン(特に、水素、フルオロ又はクロロ)を表す;
態様1)〜4)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R1が水素を表す;
態様1)〜5)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R2が、水素、ハロゲン又はトリフルオロメチルを表す;
態様1)〜3)又は6)〜8)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R2が、水素、フルオロ、クロロ又はトリフルオロメチルを表す;
態様1)〜4)又は6)〜8)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R2が、フルオロ又はクロロを表す;
態様1)〜8)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R3が、水素、(C1−C4)アルキル、(C1−C2)アルコキシ−(C2−C3)アルキル又は(C3−C6)シクロアルキル−(C1−C2)アルキルを表す;
態様1)、2)又は6)〜11)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R3が、水素、メチル、エチル、n−プロピル、2−メトキシ−エチル、2,2−ジフルオロエチル又はシクロプロピル−メチルを表す;
態様1)、2)又は6)〜11)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R3が、水素又はメチルを表す;
態様1)〜4)又は6)〜11)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R3が(C1−C4)アルキル(特にメチル)を表す;
態様1)〜11)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R3が水素を表す;
態様1)〜4)又は6)〜11)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R4が、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換された(特に、1個の置換基により置換された)ヘテロアリ−ル基を表し、当該置換基が、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C4)アルコキシ及び(C1−C4)フルオロアルキルからなる群より独立に選択される;
態様1)、2)又は6)〜16)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R4が、未置換であるか又は1個の置換基により置換された(特に、1個の置換基により置換された)ヘテロアリ−ル基を表し、当該置換基が、ハロゲン、(C3−C6)シクロアルキル又は(C1−C4)フルオロアルキル(特に、フッ素、塩素、シクロプロピル又はトリフルオロメチル)である;
態様1)、2)又は6)〜16)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R4が、1個のハロゲン又は(C1−C4)フルオロアルキル(特に、フルオロ、クロロ
又はトリフルオロメチル)により置換されたヘテロアリ−ル基を表す;
態様1)〜3)又は6)〜16)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R4が、1個のフルオロ又はクロロにより置換されたヘテロアリ−ル基を表す;
態様1)〜16)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
ヘテロアリ−ル基が、ピリミジル(特にピリミジン−2−イル)、ベンズオキサゾリル(特にベンズオキサゾ−ル−2−イル)及びベンゾチアゾリル(特にベンゾチアゾ−ル−2−イル)から選択される;
態様17)〜20)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
ヘテロアリ−ル基がピリミジル(特にピリミジン−2−イル)である;
態様17)〜20)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
ヘテロアリ−ル基がベンズオキサゾリル(特にベンズオキサゾ−ル−2−イル)である;態様17)〜20)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
ヘテロアリ−ル基がベンゾチアゾリル(特にベンゾチアゾ−ル−2−イル)である;
態様17)〜20)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
キラル中心の絶対配置が式ISt1で表される通りである、
キラル中心の絶対配置が式ISt2で表される通りである、
2−(7−((5−クロロピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(7−((5−フルオロピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(7−(メチル(5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(7−((6−フルオロベンゾ[d]チアゾ−ル−2−イル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(7−((5−フルオロベンゾ[d]オキサゾ−ル−2−イル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;2−(7−((5−フルオロベンゾ[d]チアゾ−ル−2−イル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(2−フルオロ−7−((5−フルオロピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸,2−(2−フルオロ−7−((5−フルオロベンゾ[d]オキサゾ−ル−2−イル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(3−フルオロ−7−((5−フルオロピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;2−(3−フルオロ−7−((5−フルオロベンゾ[d]オキサゾ−ル−2−イル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(7−((5−フルオロピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;2−(7−((5−フルオロベンゾ[d]オキサゾ−ル−2−イル)(メチル)アミノ)−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(7−((5−フルオロピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(7−((5−フルオロベンゾ[d]オキサゾ−ル−2−イル)(メチル)アミノ)−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(2−クロロ−7−((5−フルオロピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(2−クロロ−7−((5−フルオロベンゾ[d]オキサゾ−ル−2−イル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(7−((5−クロロピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−3−フルオロ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(3−フルオロ−7−(メチル(5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(3−フルオロ−7−((5−フルオロベンゾ[d]チアゾ−ル−2−イル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(3−フルオロ−7−((6−フルオロベンゾ[d]オキサゾ−ル−2−イル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(3−クロロ−7−((5−クロロピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(7−((5−クロロピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−3−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(7−((5−クロロピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−2−(トリフルオロメトキシ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(7−((5−フルオロピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−3−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(7−((5−フルオロピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−2−(トリフルオロメトキシ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(7−((6−フルオロベンゾ[d]チアゾ−ル−2−イル)(メチル)アミノ)−3−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(7−((6−フルオロベンゾ[d]チアゾ−ル−2−イル)(メチル)アミノ)−2−(トリフルオロメトキシ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(7−((5−フルオロベンゾ[d]オキサゾ−ル−2−イル)(メチル)アミノ)−3−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(7−((5−フルオロベンゾ[d]オキサゾ−ル−2−イル)(メチル)アミノ)−2−(トリフルオロメトキシ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(3−クロロ−7−((5−フルオロピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(3−クロロ−7−((5−フルオロベンゾ[d]オキサゾ−ル−2−イル)(メチ
ル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
(S)−2−(3−クロロ−7−((5−フルオロピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
(R)−2−(3−クロロ−7−((5−フルオロピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(3−フルオロ−7−((5−フルオロピリミジン−2−イル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(3−フルオロ−7−((5−フルオロベンゾ[d]オキサゾ−ル−2−イル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(3−クロロ−7−((5−フルオロピリミジン−2−イル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;及び
2−(3−クロロ−7−((5−クロロピリミジン−2−イル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
又はそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)。
2−(3−クロロ−7−(メチル(5−メチルピリミジン−2−イル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(3−クロロ−7−(メチル(キナゾリン−2−イル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(3−クロロ−7−((6−フルオロキナゾリン−2−イル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(3−クロロ−7−((7−フルオロキナゾリン−2−イル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(3−クロロ−7−(メチル(2−メチルキナゾリン−4−イル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(3−クロロ−7−((6−フルオロキノキサリン−2−イル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;2−(3−クロロ−7−((2,2−ジフルオロエチル)(5−フルオロベンゾ[d]オキサゾ−ル−2−イル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(3−クロロ−7−(エチル(5−フルオロピリミジン−2−イル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(3−クロロ−7−((5−フルオロベンゾ[d]オキサゾ−ル−2−イル)(イソプロピル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(3−クロロ−7−((5−フルオロピリミジン−2−イル)(2−メトキシエチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(3−クロロ−7−((5−フルオロベンゾ[d]オキサゾ−ル−2−イル)(イソブチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−1
0−イル)酢酸;
2−(3−クロロ−7−((5−フルオロピリミジン−2−イル)(プロピル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;2−(3−クロロ−7−(エチル(5−フルオロベンゾ[d]オキサゾ−ル−2−イル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;及び
2−(3−クロロ−7−((シクロプロピルメチル)(5−フルオロピリミジン−2−イル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
又はそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)。
化合物、塩、医薬組成物、疾病等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩等をも意味することが意図されている。
喘息、アレルギ−性喘息、好酸球性喘息、重症喘息、鼻炎、アレルギ−性鼻炎、血管性浮腫、昆虫毒アレルギ−、薬剤アレルギ−、アレルギ−性副鼻腔炎、アレルギ−性腎炎、アレルギ−性結膜炎、アトピ−性皮膚炎、気管支喘息、食物アレルギ−、全身性肥満細胞症、アナフィラキシ−ショック、じん麻疹、湿疹、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、炎症性腸疾患及び関節リウマチを含む慢性及び急性両方のアレルギ−性/免疫性疾患/障害;チャ−グ・ストラウス症候群等の小血管性血管炎、ヴェグナ−肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎(及び後者の臓器特異的亜群)、好酸球性肺炎等の好酸球増加症候群、好酸球性食道炎、逆流性食道炎、好酸球性心内膜炎(レフラ−心内膜炎)、好酸球増多筋痛症候群、好酸球性筋膜炎、好酸球性膿疱性毛包炎(大藤病)、好酸球性潰瘍、好酸球増多随伴性血管類リンパ組織増殖症(ALHE)、好酸球性蜂巣炎(ウェルズ症候群)、慢性好酸球性白血病及びドレス症候群(好酸球増加と全身症状を伴う薬疹)を含む好酸球関連疾患;並びに好塩基球性白血病及び好塩基球性白血球増加症を含む好塩基球関連疾患。
から選択される疾患の予防及び/又は治療に適している:チャ−グ・ストラウス症候群等の小血管性血管炎、ヴェグナ−肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎(及び後者の臓器特異的亜群)、好酸球性肺炎等の好酸球増加症候群、好酸球性食道炎、逆流性食道炎、好酸球性心内膜炎(レフラ−心内膜炎)、好酸球増多筋痛症候群、好酸球性筋膜炎、好酸球性膿疱性毛包炎(大藤病)、好酸球性潰瘍、好酸球増多随伴性血管類リンパ組織増殖症(ALHE)、好酸球性蜂巣炎(ウェルズ症候群)、慢性好酸球性白血病及びドレス症候群(好酸球増加と全身症状を伴う薬疹)を含む好酸球関連疾患。
リウム原子によってのみ標識されている。副態様においては、式Iの化合物は全く同位体標識されていない。同位体標識された式Iの化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してもよい。
2−オキソエチル)−1H−インド−ル−2−イル)アクリレ−ト誘導体(4)から製造してもよい。化合物(4)は、Cs2CO3等の塩基の存在下、DMF等の非プロトン性溶媒中で、対応する(E)−エチル 3−(1H−インド−ル−2−イル)アクリレ−ト誘導体(3)をtert−ブチルブロモアセテ−トと反応させることにより得られる。(E)−エチル 3−(1H−インド−ル−2−イル)アクリレ−ト誘導体(3)は、DCM等の非プロトン性溶媒中で、カルベトキシメチレントリフェニルホスホランと反応させることにより、市販の又は周知の1H−インド−ル−2−カルバルデヒド誘導体(1)から、Wittig反応を介して、又は、AcOHとジオキサンの混合物中で、Pd(OAc)2等の触媒及び過安息香酸tert−ブチル等の酸化剤の存在下、アクリル酸エチルと反応させることにより、市販の又は周知のインド−ル誘導体(2)から、Heck反応を介して、製造してもよい(Gaunt M.J.ら、Angewandte Chemie、2005、44、3125−3129)。
ド−ル−7(6H)−オン誘導体(9)が得られる。NaBH3CN等の還元剤の存在下、AcOHとEtOHの混合物中で、酢酸アンモニウムを用いて還元的アミノ化を行い、次いでBoc保護することにより、対応するtert−ブチル (6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−7−イル)カ−バメ−ト誘導体(10)が生成する。DCM等の非プロトン性溶媒中、塩化オキサリルとの反応によりFriedel−Craftアシル化を行い、次いでMeOHでエステル化し、さらにTFAの存在下、トリエチルシランで還元することにより、対応するメチル 2−(7−アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)アセテ−ト(11)が得られる。K2CO3等の塩基の存在下、DMA等の非プロトン性溶媒中で、R4−Cl等の適宜なヘテロアリ−ルハライドと反応させ、次いでNaOH等の塩基でけん化することにより、式(I)の化合物が得られる。
aicel ChiralPak IA(10μm)又はAD−H(5μm)カラム等のキラル固定相上のHPLC、を用いて分離することができる。キラルHPLCの典型的な条件は、0.8から150mL/分の流速における、溶出液A(EtOH。TEA及び/又はジエチルアミン等のアミンの存在下又は非存在下で)及び溶出液B(ヘキサン)の無勾配混合物である。
(本明細書で使用する)略語
Ac アセチル
AcOH 酢酸
aq. 水性
APC アロフィコシアニン
Bdg 結合
Boc tert−ブトキシカルボニル
BSA ウシ血清アルブミン
DCM ジクロロメタン
DEA ジエチルアミン
DIEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF ジメチルホルムアミド
DMA ジメチルアセタミド
DMSO ジメチルスルホキシド
dpm 分当たりの壊変数
EA 酢酸エチル
EDTA エチレンジアミン四酢酸
Eq. 当量
ESI−MS 電子スプレ−イオン化質量分析
Et エチル
EtOH エタノ−ル
FC フラッシュクロマトグラフィ−
h 時間
HEPES 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸HPLC 高速液体クロマトグラフィ−
HSA ヒト血清アルブミン
iPr イソプロピル
l リットル
LAH 水素化リチウムアルミニウム
LC−MS 液体クロマトグラフィ−−質量分析
Me メチル
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノ−ル
min 分
MS 質量分析
MW マイクロ波
N 溶液の規定度
PBS リン酸緩衝生理食塩水
PEI ポリエチレンイミン
PG 保護基
PGD2 プロスタグランジンD2
Ph フェニル
Pr プロピル
rt 室温
s 秒
sat. 飽和
tBu tert−ブチル
TEA トリエチルアミン
Tf トリフルオロメタンスルホニル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
tR 保持時間
トリス トリス−(ヒドロキシメチル)アミノメタン緩衝液
Vol 体積
化学
一般的事項
全ての溶媒及び試薬は、特に断らない限り、商業的供給源から得られたままで使用される。
HPLC/MS分析は、Dionex P580バイナリポンプ、Dionex PDA−100 Photodiode Array Detector及びFinnigan
AQA質量分析計を備えたAgilent 1100システム上で行う(LC−1及びLC−2)。
− LC−1:Waters Atlantis T3カラム(4.6×30mm、5μm)上の分析HPLC;水/0.04%TFA(A)及びMeCN(B)の5%から95%Bの1.5minに渡る直線勾配;流速4.5mL/min、210nmで検出。
又は210nmで検出を行う、0.8mL/min.の流速における、50%ヘプタン及び50%EtOH+0.1%TFAの無勾配混合物(キラルHPLC−2)である。
A.1. エチル 3−(1H−インド−ル−2−イル)アクリレ−ト誘導体の合成
一般的手法A(Wittig反応を介して):
各(E)−エチル 3−(1H−インド−ル−2−イル)アクリレ−ト誘導体(26mmol)の乾燥DMF(85ml)中の溶液に、tert−ブチル ブロモアセテ−ト(43mmol)とCs2CO3(56mmol)を添加した。反応混合物を60℃にて20h撹拌した。Rtに冷却した後、反応混合物をアセトン(85ml)で希釈し、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、残渣をFC(EA/n−ヘプタン:0/10から2/8へ)により
精製して、表題化合物をオイルとして得た。
各(E)−エチル 3−(1−(2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエチル)−1H−インド−ル−2−イル)アクリレ−ト誘導体(8.5mmol)、Pd−C10%(300mg)の、EA(28ml)中の懸濁液を、水素雰囲気下、rtにて2h撹拌した。次いで、反応液をセライト上でろ過して、粗製のジエステルを得、それをさらに精製することなく次の工程のために使用した。粗製ジエステル(8.5mmol)の乾燥THF(22.5ml)中の冷(−10℃)溶液に、カリウムtert−ブトキシド(8.5mmol)の乾燥THF(112.5ml)中の溶液を滴下した。反応混合物をrtにて10min撹拌し、HCl 1N(12ml)でクェンチし、n−ヘキサンで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。得られた残渣をFC(EA/n−ヘプタン:0/10から1/9へ)により精製して、表題化合物をオイルとして得た。
各tert−ブチル 7−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−6−カルボキシレ−ト誘導体(5.3mmol)とシリカゲル(7g)の、トルエン(70ml)中の混合物を、6h還流撹拌し、rtにて一晩撹拌した。次いで反応混合物をろ過し、固形物をEAで洗浄し、ろ液を真空濃縮して表題化合物を得、それをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
各8,9−ジヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−7(6H)−オン誘導体(2.7mmol)の乾燥DCM(20ml)中の溶液に、ベンジルアミン(3mmol)及びNaBH(OAc)3(2.7mmol)を連続的に添加した。得られた反応混合物をrtにて1h撹拌し、次いで飽和NaHCO3溶液でクェンチした。水相をDCMで抽出し、合わせた有機抽出物を水、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。得られた残渣をFC(EA/n−ヘプタン:0/10から3/7へ)により精製して、表題化合物をオイルとして得た。
各N−ベンジル−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−7−アミン誘導体(2mmol)及びホルムアルデヒド(水中36.5%、10mmol)の、乾燥MeOH(20ml)中の冷(0℃)溶液に、NaBH4(6mmol)を20min.に渡って少しずつ添加した。得られた反応液をrtに温め、一晩撹拌した。次いで反応混合物を水中に注ぎ、EAで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、表題化合物をオイルとして得、それをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
各N−ベンジル−N−アルキル−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]イ
ンド−ル−7−アミン誘導体(2mmol)の乾燥DCM(40ml)中の冷(0℃)溶液に、塩化オキサリル(4mmol)を添加した。0℃にて1h冷却した後、MeOH(3ml)を添加し、反応混合物を0℃にて1h撹拌し、飽和NaHCO3溶液でクェンチした。水相をDCMで抽出し、合わせた抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、表題化合物をオイルとして得、それをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
各メチル 2−(7−(ベンジル(アルキル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)−2−オキソアセテ−ト(1mmol)のTFA(11ml)中の溶液に、トリエチルシラン(2mmol)を添加した。反応混合物をrtにて2h撹拌し、真空濃縮した。得られた残渣をEA中に溶解し、飽和NaHCO3溶液、水、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。得られた残渣をFC(EA/n−ヘプタン:0/10から3/7へ)により精製して、表題化合物を固体として得た。
一般的手法A(Pd−C10%上での水素化を介して):
各メチル 2−(7−(アルキルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)アセテ−ト誘導体(1mmol)、適宜なR4−Cl(1mmol)及びK2CO3(1.5mmol)の、DMA(20ml)中の混合物を、130℃にて12h撹拌した。Rtに冷却した後、1N NaOH(20ml)を反応混合物に添加した。反応混合物をrtにて2h撹拌し、次いで37%HClをpH1−2になるまで添加した。生成物をprep.HPLCにより直接精製して、最終化合物を得た。
下記の7−(ヘテロアリ−ル(アルキル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル酢酸誘導体を、上記の一般的手法に従って合成した。
B.1.1 (S)−メチル 2−(3−クロロ−7−(メチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)アセテ−ト及び(R)−メチル 2−(3−クロロ−7−(メチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)アセテ−トの合成
(S)−メチル 2−(3−クロロ−7−(メチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)アセテ−ト(60mg、21%):HPLC(キラルHPLC−1):tR:8.45min;
(R)−メチル 2−(3−クロロ−7−(メチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)アセテ−ト(60mg、21%):HPLC(キラルHPLC−1):tR:10.23min。
C.1.1 tert−ブチル (6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−7−イル)カ−バメ−ト誘導体の合成
各8,9−ジヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−7(6H)−オン誘導体(0.23mmol)のEtOH(5ml)中の溶液に、酢酸アンモニウム(4.6mmol、20eq)及びNaBH3CN(0.11mmol、0.5eq)を連続的に少しずつ添加した。次いでAcOHを添加し(0.3ml)、反応混合物をrtにて1h30撹拌した。次いで反応混合物を水でクェンチし、1N NaOHでpH9まで塩基性化し、ろ過した。ろ液をDCMで2回抽出し、合わせた抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、アミンを得、それをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
各tert−ブチル (6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−7−イル)カ−バメ−ト誘導体(1.4mmol)の乾燥DCM(28.5ml)中の冷(0℃)溶液に、塩化オキサリル(2.8mmol)を添加した。0℃にて1h撹拌した後、MeOH(2.3ml)を添加し、反応混合物を0℃にて1h撹拌し、飽和NaHCO3溶液でクェンチした。水相をDCMで抽出し、合わせた抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、ケト−エステルをオイルとして得、それをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
各メチル 2−(7−アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)アセテ−ト誘導体(1mmol)、適宜なR4−Cl(1mmol)及びK2CO3(1.5mmol)の、DMA(20ml)中の混合物を、130℃にて12h撹拌した。Rtに冷却した後、1N NaOH(20ml)を反応混合物に添加した。反応混合物をrtにて2h撹拌し、次いで37%HClをpH1−2になるまで添加した。生成物をprep.HPLCにより直接精製して、最終化合物を得た。
下記の2−(7−(ヘテロアリ−ルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸誘導体を、上記の一般的手法に従って合成した。
D.1.1 7−(ヘテロアリ−ル(アルキル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル誘導体の合成
各8,9−ジヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−7(6H)−オン誘導体(9.1mmol)のEtOH(208ml)中の溶液に、酢酸アンモニウム(182mmol、20eq)及びNaBH3CN(4.55mmol、0.5eq)を連続的に少しずつ添加した。次いでAcOHを添加し(12ml)、反応混合物をrtにて1h30撹拌した。次いで反応混合物を水でクェンチし、1N NaOHでpH9まで塩基性化し、ろ過した。ろ液をDCMで2回抽出し、合わせた抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮してアミンを得、それをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
各7−(ヘテロアリ−ル(アルキル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル誘導体(0.05mmol)のDCM(1ml)中の冷(0℃)溶液に、塩化オキサリル(0.1mmol、2eq)を添加した。0℃にて1h撹拌した後、MeOH(0.08ml)を添加し、反応混合物を0℃にて1h撹拌し、飽和NaHCO3溶液でクェンチした。水相をDCMで抽出し、合わせた抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、ケト−エステルをオイルとして得、それをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
hCRTH2受容体膜の調製及び放射性リガンド置換アッセイ:
まず、組み換えHEK293−hCRTH2細胞を、ラバ−・ポリスマンを用いて、培養プレ−トから、5mlバッファ−A/プレ−ト(バッファ−A:5mM トリス、1mM MgCl2−6H2O pH=7.4)中に剥がした。次いで細胞を遠心分離管内に移し、400gにて5分間遠心した。細胞のペレットを同じバッファ−中に再懸濁し、そして遠心分離管を−80℃で凍結した。細胞を融かし、そしてPolytronホモジナイザ−を用いたホモジナイゼ−ション(30秒)により、膜画分を生成した。次いで、その膜画分を3000gで20分間遠心し、そしてバッファ−C中に再懸濁した(バッファ−C:75mM トリス、25mM MgCl2、250mM サッカロ−ス、pH7.4)。膜画分を小分けして−20℃にて保存した。
合試験は、100μlのCRTH2膜画分の添加により開始し、最終濃度を20μg/ウェルとした。非特異的結合については、反応混合物にPGD2を、最終濃度が10mMとなるように添加した。この試験混合物を室温にて90分間インキュベ−トし、次いで、予め0.5%のポリエチレンイミン(PEI)に3時間浸したGF/Cフィルタ−96−ウェルプレ−トでろ過した。フィルタ−−ウェルを氷冷結合バッファ−で3回洗浄した。次いで40μlのMicroscint−40(Packard)を各ウェルに添加し、そして残った放射活性をTopcount(Packard)で定量した。
ヒト血清アルブミン(HSA)存在下での放射性リガンド置換試験を上記の通りに行ったが、下記の変更を行った。結合バッファ−−HSA:結合バッファ−+ヒト血清A1887からのSigma Albumin0.5%(0.1%BSAの代わりに)。前もって結合バッファ−−HSAで希釈した25μlの試験化合物を、各ウェル内に入れた。75μlの結合バッファ−−HSAを添加した後、50μlの3H−PGD2(ANAWA製ART0662、2.5nMにて(220.000dpm/ウェル))を、各ウェルに添加した。それ以外のプロトコルは上記したものと同一であった。
発現ベクタ−pcDNA5(Invitrogen)の単一挿入からのサイトメガロウイルスプロモ−タ−の制御下で、hCRTH2受容体を安定的に発現している細胞(HEK−293)を、標準的な哺乳動物細胞培養条件下(37℃、5%CO2の加湿雰囲気中)、10%ウシ胎仔血清(Bioconcept、Switzerland)を添加したDMEM(低ブドウ糖、Gibco)培地中で、コンフルエンシ−まで増殖させる。解離バッファ−(PBS中0.02%EDTA、Gibco)を用いて細胞を培養皿から1分間剥がし、試験バッファ−(当量のHank’s BSS(HBSS、Bioconcept)及びDMEM(低ブドウ糖、フェノ−ルレッドなし、Gibco))中、200gでrtにて5分間の遠心分離により収集する。1μM Fluo−4及び0.04% Pluronic F−127(両方ともMolecular Probe)並びに20m
M HEPES(Gibco)の存在下、試験バッファ−中で45分間インキュベ−ション(37℃及び5%CO2)した後、細胞を試験バッファ−で洗浄し、試験バッファ−中に再懸濁し、次いで384−ウェルFLIPRアッセイプレ−ト(Greiner)上に、各ウェルに66μl、50,000細胞を播種し、遠心分離により沈降させる。
Claims (15)
- 式(I)の化合物又はその化合物の塩:
R1及びR2は、互いに独立に、水素、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメトキシ又はトリフルオロメチルを表し;
R3は、水素、(C1−C4)アルキル、(C1−C2)アルコキシ−(C2−C3)アルキル、(C1−C4)フルオロアルキル又は(C3−C6)シクロアルキル−(C1−C2)アルキルを表し;そして
R4は、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換されたヘテロアリ−ル基を表し、当該置換基は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)フルオロアルキル及びフェニルからなる群より独立に選択される。 - R1が、水素、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメトキシを表し;
R2が、水素、ハロゲン又はトリフルオロメチルを表し;
R3が、水素又は(C1−C4)アルキルを表し;そして
R4が、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換されたヘテロアリ−ル基を表し、当該置換基が、ハロゲン及び(C1−C4)フルオロアルキルからなる群より独立に選択される;
請求項1に記載の化合物又はその化合物の塩。 - R1が水素を表し;
R2が、水素、フルオロ、クロロ又はトリフルオロメチルを表し;
R3がメチルを表し;そして
R4が、1個のフルオロ又はクロロにより置換されたヘテロアリ−ル基を表し、当該ヘテロアリ−ル基が、ピリミジン−2−イル、ベンズオキサゾ−ル−2−イル及びベンゾチアゾ−ル−2−イルから選択される;
請求項1に記載の化合物又はその化合物の塩。 - R1が水素を表す;
請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物又はその化合物の塩。 - R2が、水素、ハロゲン又はトリフルオロメチルを表す;
請求項1、2又は4のいずれか1項に記載の化合物又はその化合物の塩。 - R2が、フルオロ又はクロロを表す;
請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物又はその化合物の塩。 - R3が、水素又はメチルを表す;
請求項1、2又は4〜6のいずれか1項に記載の化合物又はその化合物の塩。 - R4が、1個のハロゲン又は(C1−C4)フルオロアルキルにより置換されたヘテロアリ−ル基を表す;
請求項1、2又は4〜7のいずれか1項に記載の化合物又はその化合物の塩。 - ヘテロアリ−ル基が、ピリミジル、ベンズオキサゾリル及びベンゾチアゾリルから選択される;
請求項8に記載の化合物又はその化合物の塩。 - 以下からなる群より選択される請求項1に記載の化合物:
2−(7−((5−クロロピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(7−((5−フルオロピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(7−(メチル(5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(7−((6−フルオロベンゾ[d]チアゾ−ル−2−イル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(7−((5−フルオロベンゾ[d]オキサゾ−ル−2−イル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;2−(7−((5−フルオロベンゾ[d]チアゾ−ル−2−イル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(2−フルオロ−7−((5−フルオロピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸,2−(2−フルオロ−7−((5−フルオロベンゾ[d]オキサゾ−ル−2−イル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(3−フルオロ−7−((5−フルオロピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;2−(3−フルオロ−7−((5−フルオロベンゾ[d]オキサゾ−ル−2−イル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(7−((5−フルオロピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;2−(7−((5−フルオロベンゾ[d]オキサゾ−ル−2−イル)(メチル)アミノ)−2−メトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(7−((5−フルオロピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(7−((5−フルオロベンゾ[d]オキサゾ−ル−2−イル)(メチル)アミノ)−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(2−クロロ−7−((5−フルオロピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(2−クロロ−7−((5−フルオロベンゾ[d]オキサゾ−ル−2−イル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(7−((5−クロロピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−3−フルオロ−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(3−フルオロ−7−(メチル(5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(3−フルオロ−7−((5−フルオロベンゾ[d]チアゾ−ル−2−イル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(3−フルオロ−7−((6−フルオロベンゾ[d]オキサゾ−ル−2−イル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(3−クロロ−7−((5−クロロピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(7−((5−クロロピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−3−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(7−((5−クロロピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−2−(トリフルオロメトキシ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(7−((5−フルオロピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−3−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(7−((5−フルオロピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−2−(トリフルオロメトキシ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(7−((6−フルオロベンゾ[d]チアゾ−ル−2−イル)(メチル)アミノ)−3−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(7−((6−フルオロベンゾ[d]チアゾ−ル−2−イル)(メチル)アミノ)−2−(トリフルオロメトキシ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(7−((5−フルオロベンゾ[d]オキサゾ−ル−2−イル)(メチル)アミノ)−3−(トリフルオロメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(7−((5−フルオロベンゾ[d]オキサゾ−ル−2−イル)(メチル)アミノ)−2−(トリフルオロメトキシ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(3−クロロ−7−((5−フルオロピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(3−クロロ−7−((5−フルオロベンゾ[d]オキサゾ−ル−2−イル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
(S)−2−(3−クロロ−7−((5−フルオロピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
(R)−2−(3−クロロ−7−((5−フルオロピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(3−フルオロ−7−((5−フルオロピリミジン−2−イル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(3−フルオロ−7−((5−フルオロベンゾ[d]オキサゾ−ル−2−イル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(3−クロロ−7−((5−フルオロピリミジン−2−イル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(3−クロロ−7−((5−クロロピリミジン−2−イル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(3−クロロ−7−(メチル(5−メチルピリミジン−2−イル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(3−クロロ−7−(メチル(キナゾリン−2−イル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(3−クロロ−7−((6−フルオロキナゾリン−2−イル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(3−クロロ−7−((7−フルオロキナゾリン−2−イル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(3−クロロ−7−(メチル(2−メチルキナゾリン−4−イル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(3−クロロ−7−((6−フルオロキノキサリン−2−イル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;2−(3−クロロ−7−((2,2−ジフルオロエチル)(5−フルオロベンゾ[d]オキサゾ−ル−2−イル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(3−クロロ−7−(エチル(5−フルオロピリミジン−2−イル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(3−クロロ−7−((5−フルオロベンゾ[d]オキサゾ−ル−2−イル)(イソプロピル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(3−クロロ−7−((5−フルオロピリミジン−2−イル)(2−メトキシエチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(3−クロロ−7−((5−フルオロベンゾ[d]オキサゾ−ル−2−イル)(イソブチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
2−(3−クロロ−7−((5−フルオロピリミジン−2−イル)(プロピル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;2−(3−クロロ−7−(エチル(5−フルオロベンゾ[d]オキサゾ−ル−2−イル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;及び
2−(3−クロロ−7−((シクロプロピルメチル)(5−フルオロピリミジン−2−イル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]インド−ル−10−イル)酢酸;
又はその化合物の塩。 - 請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 喘息、アレルギ−性喘息、好酸球性喘息、重症喘息、鼻炎、アレルギ−性鼻炎、血管性浮腫、昆虫毒アレルギ−、薬剤アレルギ−、アレルギ−性副鼻腔炎、アレルギ−性腎炎、アレルギ−性結膜炎、アトピ−性皮膚炎、気管支喘息、食物アレルギ−、全身性肥満細胞症、アナフィラキシ−ショック、じん麻疹、湿疹、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、炎症性腸疾患、関節リウマチ、チャ−グ・ストラウス症候群等の小血管性血管炎、ヴェグナ−肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎、好酸球性肺炎等の好酸球増加症候群、好酸球性食道炎、逆流性食道炎、好酸球性心内膜炎(レフラ−心内膜炎)、好酸球増多筋痛症候群、好酸球性筋膜炎、好酸球性膿疱性毛包炎(大藤病)、好酸球性潰瘍、好酸球増多随伴性血管類リンパ組織増殖症(ALHE)、好酸球性蜂巣炎(ウェルズ症候群)、慢性好酸球性白血病、ドレス症候群(好酸球増加と全身症状を伴う薬疹)、好塩基球性白血病及び好塩基球性白血球増加症からなる群より選択される疾患の予防及び/又は治療のための医薬の製造のための、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 喘息、アレルギ−性喘息、好酸球性喘息、重症喘息、鼻炎、アレルギ−性鼻炎、血管性浮腫、昆虫毒アレルギ−、薬剤アレルギ−、アレルギ−性副鼻腔炎、アレルギ−性腎炎、アレルギ−性結膜炎、アトピ−性皮膚炎、気管支喘息、食物アレルギ−、全身性肥満細胞症、アナフィラキシ−ショック、じん麻疹、湿疹、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、炎症性腸疾患、関節リウマチ、チャ−グ・ストラウス症候群等の小血管性血管炎、ヴェグナ−肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎、好酸球性肺炎等の好酸球増加症候群、好酸球性食道炎、逆流性食道炎、好酸球性心内膜炎(レフラ−心内膜炎)、好酸球増多筋痛症候群、好酸球性筋膜炎、好酸球性膿疱性毛包炎(大藤病)、好酸球性潰瘍、好酸球増多随伴性血管類リンパ組織増殖症(ALHE)、好酸球性蜂巣炎(ウェルズ症候群)、慢性好酸球性白血病、ドレス症候群(好酸球増加と全身症状を伴う薬疹)、好塩基球性白血病及び好塩基球性白血球増加症からなる群より選択される疾患の予防及び/又は治療のための請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 有効成分として請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容され る塩を含む、喘息、アレルギ−性喘息、好酸球性喘息、重症喘息、鼻炎、アレルギ−性鼻 炎、血管性浮腫、昆虫毒アレルギ−、薬剤アレルギ−、アレルギ−性副鼻腔炎、アレルギ −性腎炎、アレルギ−性結膜炎、アトピ−性皮膚炎、気管支喘息、食物アレルギ−、全身 性肥満細胞症、アナフィラキシ−ショック、じん麻疹、湿疹、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性 肺疾患(COPD)、炎症性腸疾患、関節リウマチ、チャ−グ・ストラウス症候群等の小 血管性血管炎、ヴェグナ−肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎、好酸球性肺炎等の好酸球増加 症候群、好酸球性食道炎、逆流性食道炎、好酸球性心内膜炎(レフラ−心内膜炎)、好酸 球増多筋痛症候群、好酸球性筋膜炎、好酸球性膿疱性毛包炎(大藤病)、好酸球性潰瘍、 好酸球増多随伴性血管類リンパ組織増殖症(ALHE)、好酸球性蜂巣炎(ウェルズ症候 群)、慢性好酸球性白血病、ドレス症候群(好酸球増加と全身症状を伴う薬疹)、好塩基 球性白血病及び好塩基球性白血球増加症からなる群より選択される疾患の予防用及び/又 は治療用の医薬。
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