CN103459389A - 7-(杂芳基-氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚乙酸衍生物和其作为前列腺素D2受体调节剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)的7-(杂芳基-氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚乙酸衍生物，其中R1、R2、R3及R4是如说明书所述；和它们在治疗各种前列腺素介导的疾病和紊乱中作为前列腺素受体调节剂的用途，最特别的是作为前列腺素D2受体调节剂的用途，以及涉及含有这些化合物的药物组合物以及它们的制备方法。

Description

7-(杂芳基-氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚乙酸衍生物和其作为前列腺素D2受体调节剂的用途
技术领域
本发明涉及通式(I)的7-(杂芳基-氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚乙酸衍生物和它们在治疗各种前列腺素介导的疾病和紊乱中作为前列腺素受体调节剂的用途，最特别的是作为前列腺素D2受体(“DP受体”)调节剂的用途，以及涉及含有这些化合物的药物组合物以及它们的制备方法。特别是，这样的衍生物可以单独使用或用在药物组合物中以治疗下述疾病：慢性和急性过敏性/免疫疾病/病症，如哮喘、过敏性哮喘、嗜酸性粒细胞性哮喘、重度哮喘、鼻炎、过敏性鼻炎、血管神经性水肿、昆虫毒液过敏症、药物过敏、过敏性鼻窦炎、过敏性肾炎、过敏性结膜炎、特应性皮炎、支气管哮喘、食物过敏、全身性肥大细胞疾病、过敏性休克、荨麻疹、湿疹、溃疡性结肠炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、炎性肠道疾病和类风湿关节炎；嗜酸性粒细胞相关的疾病，包括小血管炎，如许尔-斯特劳斯综合征、韦格纳肉芽肿、显微镜下多血管炎(和器官特异性显微镜下多血管炎)，嗜酸性细胞增多综合征，如嗜酸细胞性肺炎、嗜酸性粒细胞性食管炎、反流性食管炎、嗜酸性粒细胞性心内膜炎(吕氏心内膜炎)、嗜酸性粒细胞增多-肌痛综合征、嗜酸性筋膜炎、嗜酸性脓疱性毛囊炎(大藤氏病)、嗜酸性溃疡、血管淋巴样增生并发嗜酸性粒细胞增多症(ALHE)、嗜酸性蜂窝织炎(韦尔斯综合征)、慢性嗜酸性粒细胞白血病和DRESS综合征(伴随嗜红细胞增多和全身症状的药物皮疹)；以及嗜碱粒细胞相关的疾病，包括嗜碱性白血病和嗜碱性白细胞增多症。
背景技术
作为在过敏性病状下接触过敏原的反应，肥大细胞被激活，并释放介质，如组胺、血栓素A2(TXA2)、半胱氨酰白三烯(CysLTs)和前列腺素D2(PGD2)。这些介质与各自的受体相互作用，引起生理作用，如血管通透性增加、水肿、瘙痒、鼻和肺充血、支气管收缩和粘液分泌。血管通透性增加例如使得嗜酸性粒细胞和嗜碱性白细胞能过度浸润进入组织，从而放大过敏性反应。
目前过敏性疾病的治疗包括使用可以阻止或另外干扰这种相互作用的药剂，如抗组胺(组胺H1受体拮抗剂)、白三烯受体拮抗剂、β-肾上腺素受体激动剂、以及皮质类固醇。一般情况下，使用抗组胺和白三烯拮抗剂的治疗在疗效方面有限，皮质类固醇的长期使用往往与不必要的副作用相关联。
PGD2是已知的作用于两种G-蛋白-偶联受体上的激动剂，该两种G-蛋白-偶联受体即PGD2受体DP1和最近发现的CRTH2(表达Th2细胞上的趋化因子受体同源分子)受体(也被称为“DP2受体”)。
升高的PGD2水平被认为是引起如在过敏性疾病中所观察到的炎症反应，这些过敏性疾病如过敏性鼻炎、过敏性哮喘、过敏性结膜炎、特应性皮炎等。因此，阻断PGD2与其受体的相互作用被认为是有用的用于治疗这类疾病的治疗策略。
GB2388540公开了雷马曲班((3R)-3-(4-氟苯-磺酰氨基)-1,2,3,4-四氢咔唑-9-丙酸)的使用，雷马曲班（ramatroban）是对CRTH2具有额外的拮抗活性的TxA2受体(也称为“TP受体”)拮抗剂，用于预防和治疗过敏性疾病，如哮喘、过敏性鼻炎或过敏性结膜炎。在T.Ishizuka等,Cardiovascular Drug Rev.2004,22(2),71-90中描述了雷马曲班对晚期炎症的影响。此外，雷马曲班的口服生物利用度及其体外抑制前列腺素D2-诱导的嗜酸性粒细胞迁移的能力已有报道(Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics,305(1),p.347-352(2003))。
WO2003/097598和WO2003/097042披露了具有CRTH2拮抗活性的雷马曲班类似物。Ulven等,J.Med.Chem.2005,48(4),897-900披露了其它雷马曲班类似物。
WO2008/017989披露了具有CRTH2拮抗活性的(3-氨基-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑-9-基)-乙酸衍生物。WO2011/117798披露了3-(杂芳基-氨基)-1,2,3,4-四氢-9H-咔唑衍生物。
WO2007/019675、WO2010/031182和WO2010/031183披露了具有CRTH2拮抗活性的不同的6,7,8,9-四氢-吡啶并[1,2-a]吲哚乙酸衍生物。
WO10/031184披露了具有CRTH2拮抗活性的氮杂吲哚衍生物。
发明内容
1)本发明涉及通式(I)的7-(杂芳基-氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚乙酸衍生物以及该化合物的盐（特别是药学上可接受的盐），
其中
R1和R2彼此独立地表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤素、三氟甲氧基或三氟甲基；
R3表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C2)烷氧基-(C2-C3)烷基、(C1-C4)氟烷基或(C3-C6)环烷基-(C1-C2)烷基；且
R4表示杂芳基基团，该杂芳基基团是未取代的、单-取代的、二-取代的或三-取代的，其中，取代基独立地选自卤素、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基和苯基（优选选自卤素、(C1-C4)烷基和(C1-C4)氟烷基）。
根据实施方式1）的式(I)化合物可含有一个或多个手性中心或不对称中心，如一个或多个不对称碳原子。除非另有说明，否则在双键处的取代基以(Z)-或(E)-构型存在。因而式(I)化合物可以作为立体异构体的混合物或优选作为纯立体异构体的混合物存在。可以以本领域的普通技术人员公知的方式分离立体异构体的混合物。
以下各段提供用于根据本发明所述的化合物的不同化学组成部分的定义，并且其目的是在整个说明书和权利要求书中一致地适用，除非另有明确阐明的定义提供了更宽或更窄的定义。
单独或组合使用的术语“烷基”指的是含有一至四个碳原子的直链或支链烷基基团。术语“(Cx-Cy)烷基”(x和y各自为整数)是指如前定义的包含x至y个碳原子的烷基。例如(C1-C4)烷基基团含有一至四个碳原子。烷基基团的代表性的实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
如果“R1”表示“(C1-C4)烷基”，则该术语是指如上所定义的(C1-C4)烷基基团。所述基团的实施例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。优选的是甲基。
如果“R2”表示“(C1-C4)烷基”，则该术语是指如上所定义的(C1-C4)烷基基团。所述基团的实施例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。优选的是甲基。
如果“R3”表示“(C1-C4)烷基”，则该术语是指如上所定义的(C1-C4)烷基基团。所述基团的实施例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。优选的是甲基、乙基、正丙基、异丙基和异丁基；更优选的是甲基、乙基和正丙基，最优选的是甲基。
如果“R4”表示“用(C1-C4)烷基取代的杂芳基”，则该术语“(C1-C4)烷基”是指如上所定义的(C1-C4)烷基基团。所述基团的实施例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。优选的是甲基。
单独或组合使用的术语“烷氧基”，是指烷基-O-基团，其中烷基如前所定义。术语“(Cx-Cy)烷氧基”(x和y各自为整数)是指如前定义的包含x至y个碳原子的烷氧基基团。例如(C1-C4)烷氧基基团含有一至四个碳原子。烷氧基基团的代表性的实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
如果“R1”表示“(C1-C4)烷氧基”，则该术语是指如上所定义的(C1-C4)烷氧基。所述基团的实施例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。优选的是甲氧基。
如果“R2”表示“(C1-C4)烷氧基”，则该术语是指如上所定义的(C1-C4)烷氧基。所述基团的实施例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。优选的是甲氧基。
如果“R4”表示“用(C1-C4)烷氧基取代的杂芳基”，则该术语“(C1-C4)烷氧基”是指如上所定义的(C1-C4)烷氧基基团。所述基团的实施例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。优选的是甲氧基。
术语“(C1-C2)烷氧基-(C2-C3)烷基”是指如上文所定义的其中一个氢原子已被如上所定义的(C1-C2)烷氧基替换的(C2-C3)烷基基团。(C1-C2)烷氧基-(C2-C3)烷基基团的实施例是甲氧基-乙基(尤其是2-甲氧基-乙基)、甲氧基-丙基(尤其是2-甲氧基-丙基和3-甲氧基-丙基)、乙氧基-乙基(尤其是2-乙氧基-乙基)和乙氧基-丙基(尤其是2-乙氧基-丙基和3-乙氧基-丙基)。优选的是2-甲氧基-乙基。
单独使用或组合使用的术语“(C3-C6)环烷基”是指具有3至6个碳原子的环烷基。(C3-C6)环烷基的实施例是环丙基、环丁基、环戊基和环己基。优选的是环丙基。
术语“(C3-C6)环烷基-(C1-C2)-烷基”是指如上所定义的其中一个氢原子已被如上文所定义的(C3-C6)环烷基基团取代的(C1-C2)烷基基团。(C3-C6)环烷基-(C1-C2)烷基的实施例是环丙基-甲基、环丁基-甲基、环戊基-甲基、环己基-甲基、环丙基-乙基(特别是1-环丙基-乙基和2-环丙基-乙基)、环丁基-乙基(特别是1-环丁基-乙基和2-环丁基-乙基)、环戊基-乙基(特别是1-环戊基-乙基和2-环戊基-乙基)以及环己基乙酯(特别是1-环己基-乙基和2-环己基-乙基)。优选的是环丙基-甲基。
术语“(Cx-Cy)氟烷基”(x和y各自为整数)是指如之前所定义的其中一个或多个(甚至可能全部)氢原子被氟取代的包含x至y个碳原子的烷基。例如，(C1-C4)氟烷基含有一至四个碳原子，其中1至9个氢原子被氟取代。
如果“R3”表示“(C1-C4)氟烷基”，则该术语是指如上述定义的(C1-C4)氟烷基。所述基团的实施例是二氟甲基、三氟甲基、2,2-二氟乙基和2,2,2-三氟乙基。优选的实施例是2,2-二氟乙基和2,2,2-三氟乙基。最优选的是2,2-二氟乙基。
如果“R4”表示“用(C1-C4)氟烷基取代的杂芳基”，则该术语(C1-C4)氟烷基是指如上述所定义的(C1-C4)氟烷基基团。所述基团的实施例是二氟甲基、三氟甲基、2,2-二氟乙基和2,2,2-三氟乙基。优选的实施例是二氟甲基和三氟甲基。最优选的是三氟甲基。
术语卤素指氟、氯、溴或碘。
如果“R1”表示“卤素”，则该术语是指优选为氟和氯，最优选为氟。
如果“R2”表示“卤素”，则该术语是指优选为氟和氯，最优选为氟。
如果“R4”表示“用卤素取代的杂芳基”，则该术语“卤素”是指优选为氟、氯和溴，更优选为氟和氯，最优选为氯。
单独使用或组合使用的术语“杂芳基”指的是含有1个、2个或3个独立地选自氧、氮和硫中的杂原子的5-至10-元单环或双环芳香环。优选地，该术语“杂芳基”是指5-至10-元单环或双环的含有一个氮原子和任选的另外的一个选自氧、氮和硫中的杂原子的芳族环。最优选的是含有一个或两个氮原子的6-元单环芳香环体系。这样的杂芳基基团的实施例是呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[2,1,3]噁二唑基、苯并[2,1,3]噻二唑基、苯并[1,2,3]噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基和酞嗪基。这样的杂芳基基团的优选的实施例是吡啶基(特别是吡啶-2-基)、嘧啶基(特别是嘧啶-2-基)、苯并噁唑基(特别是苯并噁唑-2-基)、苯并噻唑基(特别是苯并噻唑-2-基)和喹唑啉基(特别是喹唑啉-2-基和喹唑啉-4-基)。进一步优选的实施例是异噁唑基(特别是异噁唑-3-基)、噻唑基(特别是噻唑-2-基)、噻二唑基(特别是噻二唑-2-基)、吡唑基(特别是吡唑-3-基)和喹喔啉基(特别是喹喔啉-2-基)。更优选的是嘧啶基(特别是嘧啶-2-基)、苯并噁唑基(特别是苯并噁唑-2-基)和苯并噻唑基(特别是苯并噻唑-2-基)。最优选的是嘧啶基(特别是嘧啶-2-基)。杂芳基基团可以是未取代的、单-取代的、二-取代的或三-取代的(优选是未取代的或单-取代的，最优选的是单-取代的)，其中，取代基独立地选自：卤素、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基和苯基。这样的未取代的、单-取代的、二-取代的或三-取代的杂芳基基团的实施例是5-氟-嘧啶-2-基、5-氯嘧啶-2-基、5-三氟甲基-嘧啶-2-基、5-氟-苯并噁唑-2-基、6-氟-苯并噁唑-2-基、5-氟-苯并噻唑-2-基和6-氟-苯并噻唑-2-基。进一步的实施例是5-甲基-嘧啶-2-基、喹唑啉-2-基、6-氟-喹唑啉-2-基、7-氟喹唑啉-2-基、2-甲基-喹唑啉-4-基和6-氟-喹喔啉-2-基。优选的实施例是5-氟-嘧啶-2-基、5-氯-嘧啶-2-基、5-甲基-嘧啶-2-基、5-氟-苯并噁唑-2-基、6-氟-苯并噁唑-2-基、喹唑啉-2-基、7-氟喹唑啉-2-基和6-氟-喹喔啉-2-基。更优选的实施例是5-氟-嘧啶-2-基、5-氯-嘧啶-2-基、5-氟-苯并噁唑-2-基和6-氟-苯并噁唑-2-基。最优选的是5-氟-嘧啶-2-基和5-氯嘧啶-2-基。
2)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)所述的化合物以及该化合物的盐（特别是药学上可接受的盐），其中
R1表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤素或三氟甲氧基；
R2表示氢、卤素或三氟甲基；
R3表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C2)烷氧基-(C2-C3)烷基、(C1-C4)氟烷基或(C3-C6)环烷基-(C1-C2)烷基；且
R4表示杂芳基基团，该杂芳基基团是未取代的、单-取代的或二-取代的，其中，取代基独立地选自卤素、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基和苯基（优选选自卤素、(C1-C4)烷基和(C1-C4)氟烷基）。
3)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)所述的化合物以及该化合物的盐（特别是药学上可接受的盐），其中
R1表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤素或三氟甲氧基；
R2表示氢、卤素或三氟甲基；
R3表示氢或(C1-C4)烷基；且
R4表示杂芳基基团，该杂芳基基团是未取代的、单-取代的或二-取代的（特别是单-取代的），其中，取代基独立地选自卤素、(C1-C4)烷基和(C1-C4)氟烷基（优选选自卤素和(C1-C4)氟烷基）。
4)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)所述的化合物以及该化合物的盐（特别是药学上可接受的盐），其中
R1表示氢、甲基、甲氧基、氟、氯或三氟甲氧基(特别是氢)；
R2表示氢、氟、氯或三氟甲基(特别是氟、氯或三氟甲基)；
R3表示氢或甲基；且
R4表示杂芳基基团，该杂芳基基团是未取代的、或用氟、氯或三氟甲基(特别是氟或氯)单-取代的。
5)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)所述的化合物以及该化合物的盐（特别是药学上可接受的盐），其中
R1表示氢；
R2表示氢、氟、氯或三氟甲基(特别是氟或氯)；
R3表示甲基；且
R4表示杂芳基基团，该杂芳基基团是用氟或氯单-取代的，其中所述杂芳基基团选自嘧啶-2-基、苯并噁唑-2-基和苯并噻唑-2-基。
6)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至4)中任意一个所述的化合物以及该化合物的盐（特别是药学上可接受的盐），其中
R1表示氢、(C1-C4)烷基或卤素（特别是氢、甲基、氟或氯）。
7)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至4)中任意一个所述的化合物以及该化合物的盐（特别是药学上可接受的盐），其中
R1表示氢或卤素（特别是氢、氟或氯）。
8)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至5)中任意一个所述的化合物以及该化合物的盐（特别是药学上可接受的盐），其中
R1表示氢。
9)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至3)或6)至8)中任意一个所述的化合物以及该化合物的盐（特别是药学上可接受的盐），其中
R2表示氢、卤素或三氟甲基。
10)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至4)或6)至8)中任意一个所述的化合物以及该化合物的盐（特别是药学上可接受的盐），其中
R2表示氢、氟、氯或三氟甲基。
11)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至8)中任意一个所述的化合物以及该化合物的盐（特别是药学上可接受的盐），其中
R2表示氟或氯。
12)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至2)或6)至11)中任意一个所述的化合物以及该化合物的盐（特别是药学上可接受的盐），其中
R3表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C2)烷氧基-(C2-C3)烷基或(C3-C6)环烷基-(C1-C2)烷基。
13)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至2)或6)至11)中任意一个所述的化合物以及该化合物的盐（特别是药学上可接受的盐），其中
R3表示氢、甲基、乙基、正丙基、2-甲氧基-乙基、2,2-二氟乙基或环丙基-甲基。
14)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至4)或6)至11)中任意一个所述的化合物以及该化合物的盐（特别是药学上可接受的盐），其中
R3表示氢或甲基。
15)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至11)中任意一个所述的化合物以及该化合物的盐（特别是药学上可接受的盐），其中
R3表示(C1-C4)烷基(特别是甲基)。
16)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至4)或6)至11)中任意一个所述的化合物以及该化合物的盐（特别是药学上可接受的盐），其中
R3表示氢。
17)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至2)或6)至16)中任意一个所述的化合物以及该化合物的盐（特别是药学上可接受的盐），其中
R4表示杂芳基基团，该杂芳基基团是未取代的、单-取代的或二-取代的（特别是单-取代的），其中，取代基独立地选自卤素、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)氟烷基。
18)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至2)或6)至16)中任意一个所述的化合物以及该化合物的盐（特别是药学上可接受的盐），其中
R4表示杂芳基基团，该杂芳基基团是未取代的，或用卤素、(C3-C6)环烷基或(C1-C4)氟烷基(特别是氟、氯、环丙基或三氟甲基)单-取代的（特别是单-取代的）。
19)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至3)或6)至16)中任意一个所述的化合物以及该化合物的盐（特别是药学上可接受的盐），其中
R4表示杂芳基基团，该杂芳基基团是用卤素或(C1-C4)氟烷基(特别是氟、氯或三氟甲基)单-取代的。
20)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至16)中任意一个所述的化合物以及该化合物的盐（特别是药学上可接受的盐），其中
R4表示杂芳基基团，该杂芳基基团是用氟或氯单-取代的。
21)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式17)至20)中任意一个所述的化合物以及该化合物的盐（特别是药学上可接受的盐），其中
所述杂芳基基团选自嘧啶基(特别是嘧啶-2-基)、苯并噁唑基(特别是苯并噁唑-2-基)和苯并噻唑基(特别是苯并噻唑-2-基)。
22)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式17)至20)中任意一个所述的化合物以及该化合物的盐（特别是药学上可接受的盐），其中
所述杂芳基基团是嘧啶基(特别是嘧啶-2-基)。
23)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式17)至20)中任意一个所述的化合物以及该化合物的盐（特别是药学上可接受的盐），其中
所述杂芳基基团是苯并噁唑基(特别是苯并噁唑-2-基)。
24)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式17)至20)中任意一个所述的化合物以及该化合物的盐（特别是药学上可接受的盐），其中
所述杂芳基基团是苯并噻唑基(特别是苯并噻唑-2-基)。
25)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至24)中任意一个所述的化合物以及该化合物的盐（特别是药学上可接受的盐），其中所述手性中心的绝对构型如式1st1所描绘
Figure BDA0000393502260000131
26)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)至24)中任意一个所述的化合物以及该化合物的盐（特别是药学上可接受的盐），其中所述手性中心的绝对构型如式1st2所描绘
27)优选的根据实施方式1)所述的式(I)化合物选自：
2-(7-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(7-((5-氟嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(7-(甲基(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(7-((6-氟苯并[d]噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(7-((5-氟苯并[d]噁唑-2-基)(甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(7-((5-氟苯并[d]噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(2-氟-7-((5-氟嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(2-氟-7-((5-氟苯并[d]噁唑-2-基)(甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(3-氟-7-((5-氟嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(3-氟-7-((5-氟苯并[d]噁唑-2-基)(甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(7-((5-氟嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(7-((5-氟苯并[d]噁唑-2-基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(7-((5-氟嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-2-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(7-((5-氟苯并[d]噁唑-2-基)(甲基)氨基)-2-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(2-氯-7-((5-氟嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(2-氯-7-((5-氟苯并[d]噁唑-2-基)(甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(7-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-3-氟-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(3-氟-7-(甲基(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(3-氟-7-((5-氟苯并[d]噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(3-氟-7-((6-氟苯并[d]噁唑-2-基)(甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(3-氯-7-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(7-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-3-(三氟甲基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(7-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲氧基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(7-((5-氟嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-3-(三氟甲基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(7-((5-氟嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲氧基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(7-((6-氟苯并[d]噻唑-2-基)(甲基)氨基)-3-(三氟甲基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(7-((6-氟苯并[d]噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲氧基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(7-((5-氟苯并[d]噁唑-2-基)(甲基)氨基)-3-(三氟甲基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(7-((5-氟苯并[d]噁唑-2-基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲氧基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(3-氯-7-((5-氟嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(3-氯-7-((5-氟苯并[d]噁唑-2-基)(甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
(S)-2-(3-氯-7-((5-氟吡啶-2-基)(甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
(R)-2-(3-氯-7-((5-氟嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(3-氟-7-((5-氟嘧啶-2-基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(3-氟-7-((5-氟苯并[d]噁唑-2-基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(3-氯-7-((5-氟嘧啶-2-基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；和
2-(3-氯-7-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
或这些化合物的盐（特别是药学上可接受的盐）；
应该理解，对于上面列出的任何化合物，没有特别指明的手性中心可能是绝对(R)-构型或可能是绝对(S)-构型。
28)进一步优选的根据实施方式1)所定义的式(I)化合物选自：
2-(3-氯-7-(甲基(5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(3-氯-7-(甲基(喹唑啉-2-基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(3-氯-7-((6-氟喹唑啉-2-基)(甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(3-氯-7-((7-氟喹唑啉-2-基)(甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(3-氯-7-(甲基(2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(3-氯-7-((6-氟喹喔啉-2-基)(甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(3-氯-7-((2,2-二氟乙基)(5-氟苯并[d]噁唑-2-基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(3-氯-7-(乙基(5-氟嘧啶-2-基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(3-氯-7-((5-氟苯并[d]噁唑-2-基)(异丙基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(3-氯-7-((5-氟嘧啶-2-基)(2-甲氧基乙基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(3-氯-7-((5-氟苯并[d]噁唑-2-基)(异丁基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(3-氯-7-((5-氟嘧啶-2-基)(丙基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(3-氯-7-(乙基(5-氟苯并[d]噁唑-2-基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；和
2-(3-氯-7-((环丙基甲基)(5-氟嘧啶-2-基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
或这些化合物的盐（特别是药学上可接受的盐）；
应该理解，对于上面列出的任何化合物，没有特别指明的手性中心可能是绝对(R)-构型或可能是绝对(S)-构型。
除非另有明确规定，否则上文和下文中使用的通用术语和名称在本公开的上下文中优选有如下含义：如果复数形式用于化合物、盐、药物组合物、疾病等，则这同时也意指单一的化合物、盐等。
术语“药学上可接受的盐”是指无毒的、无机酸或有机酸和/或碱加成盐。可参考"Salt selection for basic drugs",Int.J.Pharm.(1986),33,201-217。
根据实施方式1)到28)中任一项所述的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐可被用于制备药物，并适合预防和/或治疗下述疾病：慢性和急性过敏性/免疫疾病/病症，包括哮喘、过敏性哮喘、嗜酸性粒细胞性哮喘、重度哮喘、鼻炎、过敏性鼻炎、血管神经性水肿、昆虫毒液过敏症、药物过敏、过敏性鼻窦炎、过敏性肾炎、过敏性结膜炎、特应性皮炎、支气管哮喘、食物过敏、全身性肥大细胞疾病、过敏性休克、荨麻疹、湿疹、溃疡性结肠炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、炎性肠道疾病和类风湿关节炎；嗜酸性粒细胞相关的疾病，包括小血管炎，如许尔-斯特劳斯综合征、韦格纳肉芽肿、显微镜下多血管炎(和器官特异性显微镜下多血管炎)，嗜酸性细胞增多综合征，如嗜酸细胞性肺炎、嗜酸性粒细胞性食管炎、反流性食管炎、嗜酸性粒细胞性心内膜炎(吕氏心内膜炎)、嗜酸性粒细胞增多-肌痛综合征、嗜酸性筋膜炎、嗜酸性脓疱性毛囊炎(大藤氏病)、嗜酸性溃疡、血管淋巴样增生并发嗜酸性粒细胞增多症(ALHE)、嗜酸性蜂窝织炎(韦尔斯综合征)、慢性嗜酸性粒细胞白血病和DRESS综合征(伴随嗜红细胞增多和全身症状的药物皮疹)；以及嗜碱粒细胞相关的疾病，包括嗜碱性白血病和嗜碱性白细胞增多症。
在一优选的实施方式中，根据实施方式1)到28)中任一项所述的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐可被用于制备药物，并适合预防和/或治疗下述疾病：哮喘、过敏性哮喘、嗜酸性粒细胞性哮喘、重症哮喘、过敏性鼻炎、血管神经性水肿、昆虫毒液过敏症、药物过敏、过敏性鼻窦炎、过敏性肾炎、过敏性结膜炎、特应性皮炎、食物过敏、全身性肥大细胞症、过敏性休克、荨麻疹和湿疹。
在另一优选的实施方式中，根据实施方式1)到28)中任一项所述的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐可被用于制备药物，并适合预防和/或治疗下述疾病：嗜酸性粒细胞相关的疾病，包括小血管炎，如许尔-斯特劳斯综合征（Churg-Strauss syndrome）、韦格纳肉芽肿（Wegener's granulomatosis）、显微镜下多血管炎(和器官特异性显微镜下多血管炎)，嗜酸性细胞增多综合征，如嗜酸细胞性肺炎、嗜酸性粒细胞性食管炎、反流性食管炎、嗜酸性粒细胞性心内膜炎(吕氏心内膜炎（Loeffler's endocarditis）)、嗜酸性粒细胞增多-肌痛综合征、嗜酸性筋膜炎、嗜酸性脓疱性毛囊炎(大藤氏病（Ofuji's disease）)、嗜酸性溃疡、血管淋巴样增生并发嗜酸性粒细胞增多症(ALHE)、嗜酸性蜂窝织炎(韦尔斯综合征)、慢性嗜酸性粒细胞白血病和DRESS综合征(伴随嗜红细胞增多和全身症状的药物皮疹)。
在另一优选的实施方式中，根据实施方式1)到28)中任一项所述的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐可被用于制备药物，并适合预防和/或治疗下述疾病：嗜碱粒细胞相关的疾病，包括嗜碱性白血病和嗜碱性白细胞增多症。
本发明还涉及根据实施方式1)到28)中任一项所述的式(I)化合物在制备用于治疗和/或预防上述疾病的药物组合物中的用途。
本发明还涉及根据实施方式1)到28)中任一项所述的式(I)化合物的药学上可接受的盐和药物组合物以及制剂。
根据本发明所述的药物组合物包括作为活性剂的至少一种根据实施方式1)到28)中任一项所述的式(I)化合物(或其药学上可接受的盐)和可选的载体和/或稀释剂和/或佐剂。
根据实施方式1)到28)中任一项所述的式(I)化合物及其药学上可接受的盐可用作药物，例如以用于经肠(如特别是口服)或肠胃外(包括局部施用或吸入)给药的药物组合物的形式存在的药物。
该药物组合物的生产可以通过本领域技术人员所熟悉的方式实现(参见例如Remington,The Science and Practice of Pharmacy,第21版(2005),第5部分,"Pharmaceutical Manufacturing"[由LippincottWilliams&Wilkins出版])，即将所述式(I)化合物及其药学上可接受的盐（可选地结合其他有治疗价值的物质）与合适的、无毒的、惰性的、治疗上相容的固体或液体载体材料和根据需要而定的通常的药物佐剂一起制成盖仑给药形式药物。
本发明还涉及用于预防或治疗在本文中提及的疾病或病症的方法，该方法包括给受试者施用药学上有效量的根据实施方式1)到28)中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还包括同位素标记的，特别是2H(氘)标记的式(I)的化合物，该2H(氘)标记的式(I)的化合物与所述式(I)化合物是相同的，不同的只是该2H(氘)标记的式(I)的化合物每一种中的一个或多个原子被与通常在自然界中发现的原子有相同的原子序数但有不同的原子质量的原子取代。同位素标记的，特别是2H(氘)标记的式(I)的化合物及其盐是在本发明的范围之内。氢用较重的同位素2H(氘)取代可导致更强的代谢稳定性，产生例如增加的体内半衰期或减少所需剂量，或可导致减少对细胞色素P450酶的抑制，从而导致例如改进的安全性。在本发明的一种实施方式中，所述式(I)化合物不是同位素标记的，或仅用一个或多个氘原子标记。在子实施方式中，所述式(I)化合物根本不用同位素标记。同位素标记的式(I)化合物可用类似下文中描述的方法制备，但使用合适的试剂或起始原料的相应的同位素变化类型。
在本文中，凡提及式(I)化合物、式(IST1)化合物或式(IST2)化合物应理解为也专门且适当地提及到了这样的化合物的盐(尤其是其药学上可接受的盐)。指明为式(I)化合物的优选实施方式当然地在作必要修正的情况下适用于式(IST1)化合物或式(IST2)化合物以及式(I)化合物的、式(IST1)化合物的或式(IST2)化合物的盐及其药学上可接受的盐。这同样适用于作为药物的这些化合物、适用于含有作为活性成分的这些化合物的药物组合物或适用于这些化合物在制备用于治疗根据本发明所述的疾病的药物中的用途。
如果不是使用在温度方面，那么放在数值“X”前的术语“约”(或者“大约”)在本申请中是指从X减去10％X延伸到X加10％X的范围，优选指从X减去5％X延伸到X加5％X的范围。在指温度的特定情况下，那么放在数值“Y”前的术语“约”(或者“大约”)在本申请中是指从Y减去10℃延伸到Y加10℃的范围，优选指从Y减去5℃延伸到Y加5℃的范围。此外，本文所用的术语“室温”(rt)是指约25℃的温度。
每当单词“之间”是用来描述数值范围时，应当理解的是，所指明的范围的端点是明确地包括在该范围内。例如：如果温度的范围被描述成是在40℃和80℃之间，那么这意味着，端点40℃和80℃都包括在该范围内，或者，如果变量被定义为是在1和4之间的整数，那么这意味着该变量是整数1，2，3，或4。
正如前面提到的，式(I)化合物调节CRTH2受体的PGD2活性。可以在各种体外、离体和体内试验中测试这样的化合物的生物学效应。式(I)化合物结合到CRTH2受体的能力可通过与在文献(分别为Arimura A.et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.2001,298(2),411-419;和Sawyer N.et al.,Br.J.Pharmacol,2002,137,1163-1172)中描述的方法类似的方法并通过在下面的实验部分中描述的试验来检测。
本发明的进一步的方面是一种用于制备式(I)化合物的方法。根据本发明所述的式(I)化合物可以根据以下方案中所概括的反应顺序来制备，其中R1，R2，R3和R4的定义如式(I)中所作出的定义。使用的其他缩写定义在实验部分。在某些情况下，通用的基团R1，R2，R3和R4与在下面的方案中示出的组合（assembly）可能不兼容，因此，将需要使用保护基团(PG)。例如，可能有必要保护反应性官能团，如羟基、氨基、亚氨基、硫基或羧基，（假如在最终产品中需要这些反应性官能团的话）以避免它们参与不需要的反应。保护基的用途在本领域中是公知的。假定这样的保护基根据需要处于合适位置。
一般来说，所有的化学变化可以根据文献中描述的或者根据下面的程序所描述的公知的标准方法进行。所得到的化合物也可根据其本身已知的方式被转换成其药学上可接受的盐。
式(I)化合物可以由相应的(E)-3-(1-(2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-2-基)丙烯酸乙酯衍生物(4)制备得到。通过相应的(E)-3-(1H-吲哚-2-基)丙烯酸乙酯衍生物(3)与溴乙酸叔丁酯在非质子溶剂（如DMF）中在诸如Cs2CO3之类碱的存在下反应可以获得化合物(4)。经由市售的或公知的1H-吲哚-2-甲醛衍生物(1)通过与在非质子溶剂（如DCM）中的乙酯基亚甲基三苯基膦反应而进行的维悌希反应，或经由市售的或公知的吲哚衍生物(2)与丙烯酸乙酯在催化剂（如醋酸钯）和氧化剂（例如过苯甲酸叔丁酯）的存在下在AcOH和二噁烷的混合物中反应而进行的Heck反应，可制得(E)-3-(1H-吲哚-2-基)丙烯酸乙酯衍生物(3)(Gaunt M.J.et al,Angewandte Chemie,2005,44,3125-3129)。
所得到的(E)-3-(1-(2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-2-基)丙烯酸乙酯衍生物(4)通过催化剂（例如PtO2或10％的Pd-C）在非质子溶剂（如EA）中进行氢化反应，然后在非质子溶剂（如THF）中与KOtBu反应，得到相应的7-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-6-羧酸叔丁酯衍生物(5)。通过在非质子溶剂（如甲苯）中与硅胶反应而进行脱羧反应，随后，首先在非质子溶剂（如DCM）中在还原剂（如NaBH(OAc)3）存在下与苄胺进行还原性胺化并接着在非质子溶剂（如MeOH）中在还原剂（如NaBH4）的存在下与适当的醛(作为R3的前体)进行还原性胺化，得到相应的N-苄基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-7-胺衍生物(6)。在非质子溶剂（如DCM）中与草酰氯进行Friedel-Craft酰化反应，接着与MeOH进行酯化反应，并随后在TFA的存在下与三乙基硅烷进行还原反应，得到相应的2-(7-(苄基氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸甲酯衍生物(7)。通过在质子溶剂（如EtOH）中的催化剂（如10％的Pd-C）下的氢化反应或者通过与在非质子溶剂（如DCM）中的1-氯乙基氯甲酸酯和MeOH的反应而进行的脱苄基反应，得到相应的N-取代的2-(7-氨基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸甲酯衍生物(8)。与适当的杂芳基卤化物（如R4-Cl）在非质子溶剂（如DMA）中在碱（如K2CO3）存在下进行反应，接着与碱（如NaOH）进行皂化反应，得到式(I)化合物(方法A)。
Figure BDA0000393502260000231
方案1：制备式（I）化合物的总合成路线
（方法A）
其中R3表示氢的式(I)化合物可以从相应的7-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-6-羧酸叔丁酯衍生物(5)制备。式(5)通过与在非质子溶剂（如甲苯）中的硅胶反应而发生脱羧反应，得到相应的8,9-二氢吡啶并[1,2-a]吲哚-7(6H)-酮衍生物(9)。式(9)在还原剂（如NaBH3CN）存在下在AcOH和EtOH的混合物中与乙酸铵进行还原胺化反应以及随后进行Boc保护，得到相应的(6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-7-基)氨基甲酸叔丁酯衍生物(10)。式(10)通过在非质子溶剂（如DCM）中与草酰氯反应而进行Friedel-Craft酰化反应，接着与MeOH进行酯化反应，随后在TFA的存在下与三乙基硅烷进行还原反应，得到相应的2-(7-氨基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸甲酯(11)。式(11)与合适的杂芳基卤化物（如R4-Cl）在碱（如K2CO3）存在下在非质子溶剂（如DMA）中进行反应，并且随后与碱（如NaOH）进行皂化反应，得到式(I)化合物。
Figure BDA0000393502260000241
方案2：制备式（I）化合物的总合成路线
（R3表示H）
通过市售的或公知的1H-吲哚-2-羧酸乙酯衍生物(12)与还原剂（如LAH）在非质子溶剂（如THF）中进行还原反应，得到相应的(1H-吲哚-2-基)甲醇衍生物(13)，进而可以制备1H-吲哚-2-甲醛衍生物(1)。式(13)与氧化剂（例如活性二氧化锰）在非质子溶剂（如DCM）中进行氧化反应，得到所需的1H-吲哚-2-甲醛衍生物(1)。
Figure BDA0000393502260000251
方案3：制备1H-吲哚-2-甲醛衍生物（1）的总合成路线
式(I)化合物也可以从相应的8,9-二氢吡啶并[1,2-a]吲哚-7(6H)-酮衍生物(9)制备。式(9)在还原剂（如NaBH3CN）存在下在AcOH和EtOH的混合物中与乙酸铵进行还原胺化反应，得到相应的6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-7-胺衍生物(14)。衍生物(14)与合适的杂芳基卤化物（如R4-Cl）在碱（如K2CO3）存在下在非质子溶剂（如DMA）中进行反应，并且随后在强碱（如NaH）存在下在非质子溶剂（如DMA）中与相应的R3-X(X=I，溴，OTf)进行烷基化反应，得到所需的7-(杂芳基(烷基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚衍生物(15)。衍生物(15)通过在非质子溶剂（如DCM）中与草酰氯反应而进行Friedel-Craft酰化反应，接着与MeOH进行酯化反应，随后在TFA的存在下与三乙基硅烷进行还原反应，并且最后与碱（如NaOH）进行皂化反应，得到式(I)化合物(方法B)。
Figure BDA0000393502260000261
方案4：制备式（I）化合物的总合成路线
方法（B）
每当式(I)化合物或结构6至8，10或15的中间体以对映异构体的混合物的形式获得时，该对映异构体可使用对本领域技术人员已知的方法进行分离：例如通过形成并分离非对映异构体盐而进行分离；或通过HPLC经由手性固定相（如Regis Whelk-01(R,R)(10μm)柱、Daicel ChiralCel OD-H(5-10μm)柱、或Daicel ChiralPak IA(10μm)或AD-H(5μm)柱）分离。手性HPLC的典型条件是洗脱剂A(EtOH，存在或不存在胺（如TEA和/或二乙胺）)和洗脱剂B(己烷)的等度混合物，流率在0.8至150毫升/分钟之间。
实验部分：
缩写(如本文所使用的)：
Figure BDA0000393502260000281
化学反应
一般说明
除另有说明外，所使用的所有溶剂和试剂从商业来源获得。
温度以摄氏度(℃)表示。除非另有说明，否则反应在室温(rt)发生。
除非另有说明，否则在混合物中，液体形式的溶剂或洗脱剂或试剂的混合物的部分的关系以体积关系(体积/体积)给出。
在下面的实施例中使用的分析型HPLC条件：
HPLC/MS分析通过Agilent1100系统进行，Agilent1100系统配备有Dionex P580二元泵、Dionex PDA-100光电二极管阵列检测器和Finnigan AQA质谱仪(LC-1和LC-2)。
用下列洗脱条件得到LC保留时间：
-LC-1：Waters Atlantis T3柱(4.6x30mm,5μm)上的分析型HPLC；水/0.04％TFA(A)和MeCN(B)的线性梯度为在1.5分钟期间从5％B到95％B；流率4.5毫升/分钟，在210nm下检测。
-LC-2：SB-AQ柱(4.6x50mm,3.5μm,Agilent)上的分析型HPLC；水/0.04％TFA(A)和MeCN(B)的线性梯度为在1.5分钟期间从5％B到95％B；流率4.5毫升/分钟，在210nm下检测。
通过配置有Gilson215自动进样器和洗脱流份收集器、DionexUVD340U DAD检测器、polymerlabs PL-ELS1000ELS检测器和Finnigan AQA MS检测器或Thermo MSQ Plus MS检测器的Gilson333/334二元高压梯度泵系统，使用Waters Atlantis T3柱(10μm，30×75毫米)，经5分钟MeCN(A)和水/0.5％甲酸水溶液(B)的线性梯度，流率75毫升/分钟，进行制备型HPLC/MS纯化。
经手性固定相的分析型HPLC通过Daicel ChiralPak AD-H(4.6×250mm,5μm)柱实施。手性HPLC的典型条件是50％庚烷+0.05％DEA和50％乙醇+0.05％DEA的等度混合物，流率为0.8毫升/分钟，在210nm下检测(手性HPLC-1)；或者是50％庚烷和50％乙醇+0.1％TFA的等度混合物，流速为0.8毫升/分钟，在210nm下检测(手性HPLC-2)。
经手性固定相的制备型HPLC通过Daicel ChiralPak AD-H(20×250mm,5μm)柱实施。手性HPLC的典型条件是50％乙醇和50％己烷的等度混合物，流率为16毫升/分钟，在210nm下检测(手性HPLC-3)。
A.7-(杂芳基-氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚乙酸衍生物的合成(方法A)
A.1.3-(1H-吲哚-2-基)丙烯酸乙酯衍生物的合成
一般方法A(通过Wittig反应)：
Figure BDA0000393502260000301
向相应的1H-吲哚-2-甲醛衍生物(12毫摩尔)在DCM(135毫升)中的溶液中加入乙酯基亚甲基三苯基膦(12毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，真空浓缩，将残余物通过FC(EA/正庚烷：0/10至3/7)纯化，得到标题化合物，其为固体。
根据上述的一般方法，合成以下的(E)-3-(1H-吲哚-2-基)丙烯酸乙酯衍生物
表1
Figure BDA0000393502260000311
一般方法B（通过Heck反应）：
Figure BDA0000393502260000312
向相应的吲哚衍生物(14毫摩尔)、丙烯酸乙酯(28毫摩尔)、过苯甲酸叔丁酯(12.6毫摩尔)在二噁烷(27毫升)和醋酸(9毫升)的混合物中的混合物中加入Pd(OAc)2。将反应混合物在70℃下搅拌18小时。冷却至室温后，将反应混合物用饱和NaHCO3溶液中和，用EA稀释，并用硅藻土过滤。将有机萃取液用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得的残余物通过FC(EA/正庚烷：0/10至3/7)纯化，得到标题化合物，其为固体。
根据上述的一般方法，合成以下的(E)-3-(1H-吲哚-2-基)丙烯酸乙酯衍生物
表2
A.2(E)-3-(1-(2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-2-基)丙烯酸乙酯衍生物的合成
Figure BDA0000393502260000322
一般方法：
向相应的(E)-3-(1H-吲哚-2-基)丙烯酸乙酯衍生物(26毫摩尔)在无水DMF(85毫升)中的溶液中加入溴乙酸叔丁酯(43毫摩尔)和Cs2CO3(56毫摩尔)。将反应混合物在60℃下搅拌20小时。冷却至室温后，将反应混合物用丙酮(85毫升)稀释并过滤。将滤液在真空下浓缩，将残余物通过FC(EA/正庚烷：0/10至2/8)纯化，得到标题化合物，其为油状物。
根据上述的一般方法，合成以下的(E)-3-(1-(2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-2-基)丙烯酸乙酯衍生物
表3
Figure BDA0000393502260000323
Figure BDA0000393502260000331
A.37-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-6-羧酸叔丁酯衍生物的合成
Figure BDA0000393502260000332
一般方法：
在室温下，在氢气气氛下，将相应的(E)-3-(1-(2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-2-基)丙烯酸乙酯衍生物(8.5毫摩尔)、10％的Pd-C(300mg)在EA(28毫升)中的悬浮液搅拌2小时。然后将反应物用硅藻土过滤，得到二酯粗品，该二酯粗品不经进一步纯化就用于下一步骤。向二酯粗品(8.5毫摩尔)在无水THF(22.5毫升)中的冷(-10℃)的溶液中逐滴加入叔丁醇钾(8.5毫摩尔)在无水THF(112.5ml)中的溶液。使该反应混合物在室温搅拌10分钟，用1N的HCl(12ml)淬灭，并用正己烷萃取。合并的有机萃取液用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过FC(EA/正庚烷：0/10至1/9)纯化所得的残余物，得到标题化合物，其为油状。
以下的7-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-6-羧酸叔丁酯衍生物按照上述的一般方法合成，例外的是，对于3-氯-7-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-6-羧酸叔丁酯，其中10％的Pd-C由PtO2水合物替代。
表4
Figure BDA0000393502260000341
A.48,9-二氢吡啶并[1,2-a]吲哚-7(6H)-酮衍生物的合成
Figure BDA0000393502260000351
一般方法：
将相应的7-氧代-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-6-羧酸叔丁酯衍生物(5.3毫摩尔)和硅胶(7克)在甲苯(70毫升)中的混合物，在回流下搅拌6小时，并让其在室温搅拌过夜。然后将反应混合物过滤，固体用EA洗涤，并将滤液在真空下浓缩，得到标题化合物，其不进一步纯化即用于下一步骤。
下面的8,9-二氢吡啶并[1,2-a]吲哚-7(6H)-酮衍生物根据上述的一般方法合成。
表5
A.5N-苄基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-7-胺衍生物的合成
Figure BDA0000393502260000361
一般方法：
向相应的8,9-二氢吡啶并[1,2-a]吲哚-7(6H)-酮衍生物(2.7毫摩尔)在无水DCM(20ml)的溶液中依次加入苄基胺(3毫摩尔)和NaBH(OAc)3(2.7毫摩尔)。将得到的反应混合物在室温下搅拌1小时，然后用饱和的NaHCO3溶液淬灭。用DCM萃取水相，合并的有机萃取液用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过FC(EA/正庚烷：0/10至3/7)纯化所得的残余物，得到标题化合物，其为油状。
下面的N-苄基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-7-胺衍生物根据上述的一般方法合成。
表6
Figure BDA0000393502260000362
Figure BDA0000393502260000371
A.6N-苄基-N-烷基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-7-胺衍生物的合成
Figure BDA0000393502260000372
一般方法：
向相应的N-苄基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-7-胺衍生物(2毫摩尔)和甲醛(在水中36.5％，10mmol)在无水MeOH(20ml)中的冰冷(0℃)溶液中在20分钟内分批加入NaBH4(6毫摩尔)。将得到的反应混合物温热至室温并搅拌过夜。然后将反应混合物倒入水中，并用EA萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物，其为油状物，不经进一步纯化即用于下一步骤。
下面的N-苄基-N-烷基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-7-胺衍生物按照上述的一般方法合成。
表7
Figure BDA0000393502260000381
A.72-(7-(苄基(烷基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10基)-2-氧代乙酸甲酯衍生物的合成
一般方法：
向相应的N-苄基-N-烷基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-7-胺衍生物(2毫摩尔)在无水DCM(40ml)中的冰冷(0℃)溶液中加入草酰氯(4毫摩尔)。在0℃下搅拌1小时后，加入MeOH(3ml)，并将反应混合物在0℃下搅拌1小时后，用饱和NaHCO3溶液淬灭。用DCM萃取水相，用MgSO4干燥合并的萃取液，过滤并真空浓缩，得到标题化合物，其为油状物，不经进一步纯化即用于下一步骤。
下面的2-(7-(苄基(烷基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-2-氧代乙酸甲酯衍生物根据上述一般的方法合成。
表8
Figure BDA0000393502260000391
A.82-(7-(苄基(烷基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸甲酯衍生物的合成
Figure BDA0000393502260000401
一般方法：
向相应的2-(7-(苄基(烷基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-2-氧代乙酸甲酯(1毫摩尔)在TFA(11毫升)中的溶液加入三乙基硅烷(2毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，并真空浓缩。将所得的残余物溶解在EA中，用饱和NaHCO3溶液、水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过FC(EA/正庚烷：0/10至3/7)纯化所得的残余物，得到标题化合物，其为固体。
下面的2-(7-(苄基(烷基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸甲酯衍生物按照上述的一般方法合成。
表9
Figure BDA0000393502260000402
Figure BDA0000393502260000411
A.92-(7-(烷氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸甲酯衍生物的合成
一般方法A(通过经10％的Pd-C的氢化反应)：
Figure BDA0000393502260000412
将相应的2-(7-(苄基(烷基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸甲酯衍生物(1毫摩尔)和10％的Pd-C(60mg)在MeOH(30ml)中的混合物在氢气气氛下搅拌12小时。将反应混合物用硅藻土过滤，将滤液在真空下浓缩，得到标题化合物，其为油状物，不进一步纯化即用于下一步骤。
下面的2-(7-(烷氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸甲酯衍生物按照上述的一般方法合成。
表10
一般方法B(通过与1-氯乙基氯甲酸酯反应)：
Figure BDA0000393502260000422
向在密封管中的相应的2-(7-(苄基(烷基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸甲酯衍生物(1毫摩尔)在无水DCM(15ml)的溶液中加入1-氯乙基氯甲酸酯(2毫摩尔)。将反应混合物在80℃下搅拌12小时。冷却至室温后，将反应混合物在真空下浓缩。向残余物中加入MeOH(15毫升)，将反应混合物在回流下搅拌1小时，真空浓缩。将残余物溶解在EA中，并用饱和的NaHCO3溶液洗涤。用EA萃取水相，合并的萃取液用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过FC(DCM/MeOH：10/0至9/1)纯化所得的残余物，得到标题化合物，其为油状物。
下面的2-(7-(烷氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸甲酯衍生物按照上述的一般方法合成。
表11
Figure BDA0000393502260000431
A.107-(杂芳基(烷基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚乙酸衍生物的合成
一般方法：
将相应的2-(7-(烷氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸甲酯衍生物(1毫摩尔)、相应的R4-Cl(1毫摩尔)和K2CO3(1.5毫摩尔)在DMA(20ml)中的混合物在130℃下搅拌12小时。冷却至室温后，加入1N的NaOH(20毫升)到反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后加入37％的HCl至pH为1-2。直接用制备型HPLC纯化该产品，得到最终的化合物。
实施例的制备
下面的7-(杂芳基(烷基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚乙酸衍生物按照上述的一般方法合成。
表12
Figure BDA0000393502260000451
Figure BDA0000393502260000461
Figure BDA0000393502260000471
Figure BDA0000393502260000481
B.1(S)-2-(3-氯-7-((5-氟嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸和(R)-2-(3-氯-7-((5-氟嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸的合成
B.1.1(S)-2-(3-氯-7-(甲基氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸甲酯和(R)-2-(3-氯-7-(甲基氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸甲酯的合成
Figure BDA0000393502260000482
向在密封管中的2-(7-(苄基(甲基)氨基)-3-氯-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸甲酯(365毫克，0.92毫摩尔)在无水DCM(13.4毫升)中的溶液加入1-氯乙基氯甲酸酯(0.2毫升，1.84毫摩尔)。将反应混合物在80℃下搅拌12小时。接着，在反应混合物冷却至室温后，在真空下浓缩。向残余物中加入MeOH(13.4毫升)，将反应混合物在回流下搅拌1小时，真空浓缩。将残余物溶解在EA中并用饱和NaHCO3溶液洗涤。用EA萃取水相，合并的萃取液用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过FC(DCM/MeOH：10/0至9/1)纯化所得的残余物，得到外消旋物，其为油状物。
LC-MS(LC-1):tR:0.59min./[M+H]+:306.96。
通过制备型手性HPLC(手性HPLC-3)将所得到的产物的两种对映异构体分离：
(S)-2-(3-氯-7-(甲基氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸甲酯(60毫克，21％)：HPLC(手性HPLC-1)：tR：8.45分钟；
(R)-2-(3-氯-7-(甲基氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸甲酯(60毫克，21％)：HPLC(手性HPLC-1)：tR：10.23分钟。
B.1.2(S)-2-(3-氯-7-((5-氟嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸的合成(实施例32)
将(S)-2-(3-氯-7-(甲基氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸甲酯(60毫克，0.19毫摩尔)、2-氯-5-氟嘧啶(0.0175毫升，0.19毫摩尔)和K2CO3(65.5毫克，0.47毫摩尔)在DMA(2ml)中的混合物在130℃下搅拌2天。反应混合物冷却至室温后，向其加入1N的NaOH(2.5毫升)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后加入37％的HCl直至pH为1-2。产品直接用制备型HPLC纯化，得到标题化合物，其为油状物。
LC-MS(LC-2):tR:0.91min./[M+H]+:389.18。
HPLC(手性HPLC-2):tR:8.6min。
B.1.3(R)-2-(3-氯-7-((5-氟嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸的合成(实施例33)
Figure BDA0000393502260000501
将(R)-2-(3-氯-7-(甲基氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸甲酯(60毫克，0.19毫摩尔)、2-氯-5-氟嘧啶(0.0175毫升，0.19毫摩尔)和K2CO3(65.5毫克，0.47毫摩尔)在DMA(2ml)中的混合物在130℃下搅拌2天。反应混合物冷却至室温后，加入1N的NaOH(2.5毫升)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后加入37％的HCl直至pH为1-2。将产物直接用制备型HPLC纯化，得到标题化合物，其为油状物。
LC-MS(LC-2):tR:0.91min./[M+H]+:389.16。
HPLC(手性HPLC-2):tR:11.25min。
C.12-(7-(杂芳基氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸衍生物的合成(R3是表示H)
C.1.1(6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-7-基)氨基甲酸叔丁酯衍生物的合成
Figure BDA0000393502260000502
一般方法：
向相应的8,9-二氢吡啶并[1,2-a]吲哚-7(6H)-酮衍生物(0.23毫摩尔)在EtOH(5ml)中的溶液依次分批加入乙酸铵(4.6毫摩尔，20当量)和NaBH3CN(0.11毫摩尔，0.5当量)。然后，加入醋酸(0.3毫升)，将反应混合物在室温下搅拌1小时30分钟。然后将反应混合物用水淬灭，用1N的NaOH碱化直到pH为9，并过滤。将滤液用DCM萃取两次，将合并的萃取液用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到胺，该胺不经进一步纯化而用于下一步骤。
向该胺粗品(0.23毫摩尔)在无水DCM(2ml)中的溶液依次加入Boc2O(0.23毫摩尔)和DIEA(0.46毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，用DCM稀释，并用饱和的NaHCO3溶液洗涤。水相用DCM萃取两次，将合并的萃取液用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过FC(EA/正庚烷：0/10至2/8)纯化所得的残余物，得到标题化合物，其为油状物。
下面的(6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-7-基)氨基甲酸叔丁酯衍生物按照上述的一般方法合成。
表13
C.1.22-(7-氨基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸甲酯衍生物的合成
Figure BDA0000393502260000512
一般方法：
向相应的(6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-7-基)氨基甲酸叔丁酯衍生物(1.4毫摩尔)在无水DCM(28.5毫升)中的冰冷(0℃)溶液加入草酰氯(2.8毫摩尔)。在0℃下搅拌1小时后，加入MeOH(2.3毫升)，将反应混合物在0℃下搅拌1小时，用饱和NaHCO3溶液淬灭。用DCM萃取水相，合并的萃取液用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到酮酯（keto-ester），其为油状物，该酮酯不经进一步纯化用于下一步骤。
向在TFA(12.3毫升)中的酮酯粗品(1.28毫摩尔)中加入三乙基硅烷(2.56毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，并真空浓缩。将所得残余物溶解在EA中，用饱和NaHCO3溶液、水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过FC(EA/正庚烷：0/10至3/7)纯化所得的残余物，得到标题化合物，其为固体。
以下的2-(7-氨基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸甲酯衍生物按照上述的一般方法合成。
表14
Figure BDA0000393502260000521
C.1.32-(7-(杂芳基氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸衍生物的合成
一般方法：
将相应的2-(7-氨基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸甲酯衍生物(1毫摩尔)、适当的R4-Cl(1毫摩尔)和K2CO3(1.5毫摩尔)在DMA(20ml)中的混合物在130℃下搅拌12小时。冷却至室温后，加入1N的NaOH(20毫升)到反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后加入37％的HCl直至pH为1-2。直接用制备型HPLC纯化产物，得到最终的化合物。
实施例的制备
以下的2-(7-(杂芳基氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸衍生物按照上述的一般方法合成。
表15
D.17-(杂芳基-氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚乙酸衍生物的合成(方法B)
D.1.17-(杂芳基(烷基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚衍生物的合成
Figure BDA0000393502260000541
一般方法：
向相应的8,9-二氢吡啶并[1,2-a]吲哚-7(6H)-酮衍生物(9.1毫摩尔)在EtOH(208毫升)中的溶液依次分批加入乙酸铵(182毫摩尔，20当量)和NaBH3CN(4.55毫摩尔，0.5当量)。然后，加入醋酸(12ml)中，将反应混合物在室温下搅拌1小时30分钟。然后将反应混合物用水淬灭，用1N的NaOH碱化直到pH为9，过滤。将滤液用DCM萃取两次，将合并的萃取液用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到胺，该胺不经进一步纯化即用于下一步骤。
向该胺粗品(0.77毫摩尔)在DMA(2ml)中的溶液中依次加入适当的R4-Cl(0.77毫摩尔，1当量)和K2CO3(1.15毫摩尔，1.5当量)。将反应混合物在100℃下搅拌3小时。冷却至室温后，将混合物用EA稀释，用饱和NaHCO3溶液、水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过FC(正庚烷至正庚烷/EA：8/2)纯化所得的残余物，得到所需的7-(杂芳基-氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚衍生物，其为固体。
向相应的7-(杂芳基-氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚衍生物(0.045毫摩尔)在DMA(1毫升)中的溶液加入氢化钠(50％，在矿物油中)(0.09毫摩尔，2当量)。将反应混合物在室温下搅拌5分钟，然后加入适当的R3-X(其中，X=I，Br或OTf)(0.45毫摩尔，10当量)，将反应混合物在50℃下搅拌
Figure BDA0000393502260000542
。加入更多的NaH(4当量)和R3-X(10当量)，继续在50℃下搅拌，持续1天。该产物直接用制备型HPLC纯化，得到标题化合物，其为油状物。
下面的7-(杂芳基(烷基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚衍生物根据上述的一般方法合成。
表16
Figure BDA0000393502260000561
D.1.27-(杂芳基(烷基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚乙酸衍生物的合成
一般方法：
向相应的7-(杂芳基(烷基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚衍生物(0.05毫摩尔)在DCM(1毫升)中的冰冷(0℃)溶液加入草酰氯(0.1毫摩尔，2当量)。在0℃下搅拌1小时后，加入MeOH(0.08毫升)，将反应混合物在0℃下搅拌1小时，用饱和NaHCO3溶液淬灭。用DCM萃取水相，将合并的萃取液用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到酮酯，其为油状物，该酮酯不进一步纯化即用于下一步骤。
向在TFA(0.1毫升)中的该酮酯粗品(0.01毫摩尔)加入三乙基硅烷(0.025毫摩尔，2.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，真空浓缩。所得的残余物溶解在EA中，用饱和NaHCO3溶液、水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到7-(杂芳基(烷基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚乙酸甲酯衍生物，其为油状物，该衍生物不进一步纯化即用于下一步骤。
向7-(杂芳基(烷基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚乙酸甲酯衍生物粗品(0.01毫摩尔)在MeCN(0.5毫升)/DMF(0.1毫升)混合物中的溶液加入1N的NaOH(1ml)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，用37％的盐酸(0.02毫升)酸化，并用制备型HPLC纯化，得到最终的化合物，其为固体。
下面的7-(杂芳基(烷基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚乙酸衍生物按照上述的一般方法合成。
表17
生物试验：
hCRTH2受体膜的制备和放射配体置换试验：
首先，使用橡胶淀帚将重组的HEK293-hCRTH2细胞从细胞培养板分离进入5毫升缓冲液A/培养板(缓冲液A：5mM的Tris，1mM的MgCl2-6H2O pH=7.4)。然后将细胞转移到离心管中，并以400g离心处理5分钟。将细胞沉淀（pellet）再悬浮于相同的缓冲液并在-80℃下冻结各管。解冻细胞并通过使用Polytron匀浆器(30秒)的同质化产生膜碎片。膜碎片然后以3000g离心20分钟，并再悬浮于缓冲液C(缓冲液C：75mM Tris,25mM MgCl2,250mM Saccharose pH7.4)中。膜碎片的等分试样储存于-20℃下。
结合试验在250μl的最终测量体积中进行。首先，将25μl的事先稀释于结合缓冲液(结合缓冲液：50mM Tris-Base,100mM NaCl,1mM EDTA,0.1%BSA(Protease free(无蛋白酶)),0.01%NaN3,10mMMnCl2pH7.0)中的测试化合物放入每个孔中。添加75μl结合缓冲液后，将50μl的放射性配体的3H-PGD2(2.5nM(220.000dpm/孔)，来自ANAWA ART0662)加入到各孔中。结合试验从加入100μl的CRTH2膜碎片开始，达到最终浓度为20μg/孔。对于非特异性结合，向反应混合物中加入PGD2，达到最终浓度10mM。将该试验混合物在室温下温育90分钟，然后过滤通过GF/C过滤器96-孔板，该孔板预先在0.5％的聚乙烯亚胺(PEI)中浸泡3小时。用冰冷的结合缓冲液洗涤该过滤器孔三次。然后，将40μl的Microscint-40(Packard)加入到各孔中，并在Topcount(Packard)中量化残余放射性。
例举的化合物的拮抗活性显示在表16中。
Figure BDA0000393502260000601
Figure BDA0000393502260000611
放射配体置换试验-人血清白蛋白(HSA)：
在人血清白蛋白(HSA)的存在下如上所述进行放射配体置换试验，其中进行以下修改。结合-缓冲液-HSA：结合缓冲液+0.5％来自人血清A1887的Sigma白蛋白(代替0.1％BSA)。将25μl体积的事先稀释于结合-缓冲液-HAS中的测试化合物放入每个孔中。在加入75μl结合-缓冲液-HAS后，50μl的3H-PGD2(2.5nM(220.000dpm/孔)，来自ANAWA ART0662)被加入到各孔中。其余的方案与上面所述的方案是相同的。
例举的化合物的拮抗活性显示在表17中。
Figure BDA0000393502260000621
Figure BDA0000393502260000631
Figure BDA0000393502260000641
细胞内钙流动试验(FLIPR)：
在标准的哺乳动物细胞培养条件(37℃，在5％CO2的湿润环境下)下，在来自单个插入表达载体pcDNA5(Invitrogen)的巨细胞病毒启动子的控制下稳定表达hCRTH2受体的细胞(HEK-293)在补充有10％胎牛血清(Bioconcept，瑞士)的DMEM(低葡萄糖含量，Gibco)培养基中生长至汇合。使用解离缓冲液(含0.02％EDTA的PBS，Gibco)将细胞从培养皿上分离，持续1分钟，并通过在室温下在测定缓冲液(等份的Hank氏BSS(HBSS，Bioconcept)和DMEM(低葡萄糖含量，不含酚红，Gibco))中以200g离心5分钟来收集。在含1μΜ的Fluo-4和0.04%的Pluronic F-127(两者皆得自Molecular Probes)以及20mMHEPES（Gibco）在测验缓冲液的存在下温育45分钟（37℃和5％CO2）之后，用测验缓冲液洗涤细胞并使细胞再悬浮于缓冲液中，然后按每孔66μl含50,000个细胞接种到384-孔FLIPR试验板（Greiner公司）上，并通过离心沉淀。
在DMSO中以10mM的浓度配制测试化合物的储备溶液，并用测定缓冲液连续稀释至抑制剂量响应曲线所需的浓度。使用前列腺素D2（Biomol，Plymouth Meeting，宾夕法尼亚）作为激动剂。
按照制造商的标准说明书操作FLIPR Tetra仪器（MolecularDevices），加入4μl10mM的溶解在DMSO中的试验化合物，并在实验之前用测定缓冲液稀释，以获得所需的最终浓度。然后加入10μl80nM的在补充有0.8％牛血清白蛋白（脂肪酸含量<0.02％，Sigma公司）的试验缓冲液中的前列腺素D2（Biomol，Plymouth Meeting，宾夕法尼亚），获得相应的最终浓度10nM和0.1％。在λex=488nm和λex=540nm下监测添加测试化合物之前和之后荧光的变化。在减去基线值之后输出在加入前列腺素D2后高于基础水平的发射峰值。在减去基线值（没有添加前列腺素D2）之后，相对于高水平对照物（没有添加测试化合物）校正数值。使用程序XLIfit3.0（IDBS）以将数据拟合成方程(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))的单点剂量反应曲线并计算IC50值。

Claims (14)

1.一种式(I)化合物或该化合物的盐：
其中
R1和R2彼此独立地表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤素、三氟甲氧基或三氟甲基；
R3表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C2)烷氧基-(C2-C3)烷基、(C1-C4)氟烷基或(C3-C6)环烷基-(C1-C2)烷基；且
R4表示杂芳基基团，该杂芳基基团是未取代的、单-取代的、二-取代的或三-取代的，其中，取代基独立地选自卤素、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)氟烷基和苯基。
2.根据权利要求1所述的化合物或该化合物的盐，其中
R1表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤素或三氟甲氧基；
R2表示氢、卤素或三氟甲基；
R3表示氢或(C1-C4)烷基；且
R4表示杂芳基基团，该杂芳基基团是未取代的、单-取代的或二-取代的，其中，取代基独立地选自卤素和(C1-C4)氟烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物或该化合物的盐，其中
R1表示氢；
R2表示氢、氟、氯或三氟甲基；
R3表示甲基；及
R4表示杂芳基基团，该杂芳基基团是用氟或氯单-取代的，其中所述杂芳基基团选自嘧啶-2-基、苯并噁唑-2-基和苯并噻唑-2-基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或该化合物的盐，其中
R1表示氢。
5.根据权利要求1、2或4中任一项所述的化合物或该化合物的盐，其中
R2表示氢、卤素或三氟甲基。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或该化合物的盐，其中
R2表示氟或氯。
7.根据权利要求1、2或4至6中任一项所述的化合物或该化合物的盐，其中
R3表示氢或甲基。
8.根据权利要求1、2或4至7中任一项所述的化合物或该化合物的盐，其中
R4表示杂芳基基团，该杂芳基基团是用卤素或(C1-C4)氟烷基单-取代的。
9.根据权利要求8所述的化合物或该化合物的盐，其中
所述杂芳基基团选自嘧啶基、苯并噁唑基和苯并噻唑基。
10.根据权利要求1所述的化合物或该化合物的盐，其中该化合物选自：
2-(7-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(7-((5-氟嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(7-(甲基(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(7-((6-氟苯并[d]噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(7-((5-氟苯并[d]噁唑-2-基)(甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(7-((5-氟苯并[d]噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(2-氟-7-((5-氟嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(2-氟-7-((5-氟苯并[d]噁唑-2-基)(甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(3-氟-7-((5-氟嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(3-氟-7-((5-氟苯并[d]噁唑-2-基)(甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(7-((5-氟嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(7-((5-氟苯并[d]噁唑-2-基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(7-((5-氟嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-2-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(7-((5-氟苯并[d]噁唑-2-基)(甲基)氨基)-2-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(2-氯-7-((5-氟嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(2-氯-7-((5-氟苯并[d]噁唑-2-基)(甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(7-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-3-氟-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(3-氟-7-(甲基(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(3-氟-7-((5-氟苯并[d]噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(3-氟-7-((6-氟苯并[d]噁唑-2-基)(甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(3-氯-7-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(7-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-3-(三氟甲基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(7-((5-氯嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲氧基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(7-((5-氟嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-3-(三氟甲基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(7-((5-氟嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲氧基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(7-((6-氟苯并[d]噻唑-2-基)(甲基)氨基)-3-(三氟甲基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(7-((6-氟苯并[d]噻唑-2-基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲氧基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(7-((5-氟苯并[d]噁唑-2-基)(甲基)氨基)-3-(三氟甲基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(7-((5-氟苯并[d]噁唑-2-基)(甲基)氨基)-2-(三氟甲氧基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(3-氯-7-((5-氟嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(3-氯-7-((5-氟苯并[d]噁唑-2-基)(甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
(S)-2-(3-氯-7-((5-氟吡啶-2-基)(甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
(R)-2-(3-氯-7-((5-氟嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(3-氟-7-((5-氟嘧啶-2-基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(3-氟-7-((5-氟苯并[d]噁唑-2-基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(3-氯-7-((5-氟嘧啶-2-基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(3-氯-7-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(3-氯-7-(甲基(5-甲基嘧啶-2-基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(3-氯-7-(甲基(喹唑啉-2-基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(3-氯-7-((6-氟喹唑啉-2-基)(甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(3-氯-7-((7-氟喹唑啉-2-基)(甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(3-氯-7-(甲基(2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(3-氯-7-((6-氟喹喔啉-2-基)(甲基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(3-氯-7-((2,2-二氟乙基)(5-氟苯并[d]噁唑-2-基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(3-氯-7-(乙基(5-氟嘧啶-2-基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(3-氯-7-((5-氟苯并[d]噁唑-2-基)(异丙基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(3-氯-7-((5-氟嘧啶-2-基)(2-甲氧基乙基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(3-氯-7-((5-氟苯并[d]噁唑-2-基)(异丁基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(3-氯-7-((5-氟嘧啶-2-基)(丙基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(3-氯-7-(乙基(5-氟苯并[d]噁唑-2-基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸；
2-(3-氯-7-((环丙基甲基)(5-氟嘧啶-2-基)氨基)-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)乙酸。
11.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至10中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。
13.根据权利要求1至10中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗下述疾病的药物中的用途：慢性和急性过敏性/免疫疾病/病症，包括哮喘、过敏性哮喘、嗜酸性粒细胞性哮喘、重度哮喘、鼻炎、过敏性鼻炎、血管神经性水肿、昆虫毒液过敏症、药物过敏、过敏性鼻窦炎、过敏性肾炎、过敏性结膜炎、特应性皮炎、支气管哮喘、食物过敏、全身性肥大细胞疾病、过敏性休克、荨麻疹、湿疹、溃疡性结肠炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、炎性肠道疾病和类风湿关节炎；嗜酸性粒细胞相关的疾病，包括小血管炎，如许尔-斯特劳斯综合征、韦格纳肉芽肿、显微镜下多血管炎(和器官特异性显微镜下多血管炎)，嗜酸性细胞增多综合征，如嗜酸细胞性肺炎、嗜酸性粒细胞性食管炎、反流性食管炎、嗜酸性粒细胞性心内膜炎(吕氏心内膜炎)、嗜酸性粒细胞增多-肌痛综合征、嗜酸性筋膜炎、嗜酸性脓疱性毛囊炎(大藤氏病)、嗜酸性溃疡、血管淋巴样增生并发嗜酸性粒细胞增多症(ALHE)、嗜酸性蜂窝织炎(韦尔斯综合征)、慢性嗜酸性粒细胞白血病和DRESS综合征(伴随嗜红细胞增多和全身症状的药物皮疹)；以及嗜碱粒细胞相关的疾病，包括嗜碱性白血病和嗜碱性白细胞增多症。
14.根据权利要求1至10中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于预防和/或治疗下述疾病：慢性和急性过敏性/免疫疾病/病症，包括哮喘、过敏性哮喘、嗜酸性粒细胞性哮喘、重度哮喘、鼻炎、过敏性鼻炎、血管神经性水肿、昆虫毒液过敏症、药物过敏、过敏性鼻窦炎、过敏性肾炎、过敏性结膜炎、特应性皮炎、支气管哮喘、食物过敏、全身性肥大细胞疾病、过敏性休克、荨麻疹、湿疹、溃疡性结肠炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、炎性肠道疾病和类风湿关节炎；嗜酸性粒细胞相关的疾病，包括小血管炎，如许尔-斯特劳斯综合征、韦格纳肉芽肿、显微镜下多血管炎(和器官特异性显微镜下多血管炎)，嗜酸性细胞增多综合征，如嗜酸细胞性肺炎、嗜酸性粒细胞性食管炎、反流性食管炎、嗜酸性粒细胞性心内膜炎(吕氏心内膜炎)、嗜酸性粒细胞增多-肌痛综合征、嗜酸性筋膜炎、嗜酸性脓疱性毛囊炎(大藤氏病)、嗜酸性溃疡、血管淋巴样增生并发嗜酸性粒细胞增多症(ALHE)、嗜酸性蜂窝织炎(韦尔斯综合征)、慢性嗜酸性粒细胞白血病和DRESS综合征(伴随嗜红细胞增多和全身症状的药物皮疹)；以及嗜碱粒细胞相关的疾病，包括嗜碱性白血病和嗜碱性白细胞增多症。
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