MX2009000830A - 2-fenilindoles como antagonistas del receptor de la prostaglandina d2. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de 2-fenil-indol, a su preparación, a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y a su uso farmacéutico en el tratamiento de un paciente que padece un trastorno mediado por PGD2 incluyendo, pero sin limitación, enfermedades alérgicas (tales como rinitis, alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, asma bronquial y alergia alimentaria), mastocitosis sistémica, trastornos acompañados por activación sistemática de mastocitos, choque anafiláctico, broncoconstricción, bronquitis, eccema, urticaria, enfermedades acompañadas por picor (tales como dermatitis atópica y urticaria), enfermedades (tales como cataratas, desprendimiento de retina, inflamación, infección y trastornos del sueño) que se generan de manera secundaria como resultado de una conducta que acompaña al picor (tal como rascarse o golpearse), inflación, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, lesión de isquemia-reperfusión, accidente cerebrovascular, artritis reumatoide crónica, pleuritis, colitis ulcerosa y similares.

Description

2-rFENILINDOLES COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE LA PROSTAGLANDINA D2 CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de 2-fenil-indol, a su preparación, a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y a su uso farmacéutico en el tratamiento de enfermedades que pueden modularse por la inhibición del receptor de la prostaglandina D2.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se ha demostrado que la exposición local a alérgenos en pacientes con rinitis alérgica, asma bronquial, conjuntivitis alérgica y dermatitis atópica produce una rápida elevación de los niveles de prostaglandina D2 "(PGD2)" en los fluidos de lavado nasal y bronquial, lágrimas y fluidos de cámaras cutáneas. La PGD2 tiene muchas acciones inflamatorias, tales como aumentar la permeabilidad vascular en la conjuntiva y la piel, aumentar la resistencia de las vías respiratorias nasales, el estrechamiento de las vías respiratorias y la infiltración de eosinófilos en la conjuntiva y la tráquea.

La PGD2 es el principal producto de la ciclooxigenasa del ácido araquidónico producido a partir de los mastocitos con desafío inmunológico [Lewis, RA, Soter NA, Diamond PT, Austen KF, Oates JA, Roberts LJ II, Prostaglandin D2 generation after activation of rat and human mast cells with anti-lgE, J. Immunol. 129, 1627-1631 , 1982]. Los mastocitos activados, una fuente importante de PGD2, son uno de los participantes clave en la creación de la respuesta alérgica en estados tales como el asma, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis alérgica y otras enfermedades [Brightling CE, Bradding P, Pavord ID, Wardlaw AJ, New Insights into the role of the mast cell in asthma, Clin Exp Allergy, 33, 550-556, 2003].

Muchas de las acciones de la PGD2 están mediadas a través de su acción sobre el receptor de prostaglandina de tipo D ("DP"), un receptor acoplado a la proteína G expresado en el epitelio y en el músculo liso.

En el asma, desde hace mucho tiempo se ha reconocido que el epitelio respiratorio es una fuente clave de citoquinas inflamatorias y quimioquinas que dirigen la progresión de la enfermedad [Holgate S, Lackie P, Wilson S, Roche W, Davies D, Bronchial Epithelium as a Key Regulator of Airway Allergen Sensitization and Remodeling in Asthma, Am J Respir Crit Care Med. 162, 1 13-1 17, 2000]. En un modelo experimental murino de asma, el receptor de DP está espectacularmente sobrerregulado en el epitelio de las vías respiratorias tras la exposición a antígenos [Matsuoka T, Hirata M, Tanaka H, Takahashi Y, Murata T, Kabashima K, Sugimoto Y, Kobayashi T, Ushikubi F, Aze Y, Eguchi N, Urade Y, Yoshida N, Kimura K, Mizoguchi A, Honda Y, Nagai H, Narumiya S, prostaglandin D2 as a mediator of allergic asthma, Science 287, 2013-2017, 2000]. En ratones "knockout" que carecen del receptor de DP, hay una notable reducción de la hiperactividad de las vías respiratorias y la inflamación crónica [Matsuoka T, Hirata M, Tanaka H, Takahashi Y, Murata T, Kabashima K, Sugimoto Y, Kobayashi T, Ushikubi F, Aze Y, Eguchi N, Urade Y, Yoshida N, Kimura K, Mizoguchi A, Honda Y, Nagai H, Narumiya S, Prostaglandin D2 as a mediator of allergic asthma, Science, 287, 2013-2017, 2000]; dos de las características cardinales del asma humana.

También se cree que el receptor de DP está implicado en la rinitis alérgica humana, una enfermedad alérgica frecuente que se caracteriza por los síntomas de estornudos, picores, rinorrea y congestión nasal. La administración local de PGD2 en la nariz produce un aumento dependiente de la dosis de la congestión nasal [Doyle WJ, Boehm S, Skoner DP, Physiologic responses to intranasal dose- response challenges with histamine, methacholine, bradykinin and prostaglandin in adult volunteers with and without nasal allergy, J Allergy Clin Immunol. 86(6 Pt 1 ) 924-35,1990].

Se ha demostrado que los antagonistas del receptor DP reducen la inflamación de las vías respiratorias en un modelo experimental de asma en cobayas [Arimura A, Yasui K, Kishino J, Asanuma F, Hasegawa H, Kakudo S, Ohtani M, Arita H (2001 ), Prevention of allergic inflammation by a novel prostaglandin receptor antagonist, S-5751 , J Pharmacol Exp Ther. 298(2), 41 1 -9, 2001]. Por lo tanto, la PGD2 parece actuar sobre el receptor de DP y desempeña un papel importante en la aparición de ciertas características clave del asma alérgico.

Se ha demostrado que los antagonistas de DP son eficaces para aliviar los síntomas de la rinitis alérgica en múltiples especies y, más específicamente, se ha demostrado que inhiben la congestión nasal inducida por antígenos, el síntoma más patente de la rinitis alérgica [Jones, T. R., Savoie, C, Robichaud, A., Sturino, C, Scheigetz, J. Lachance, N., Roy, B., Boyd, M., Abraham, W., Studies with a DP receptor antagonist in sheep and guinea pig models of allergic rhinítis, Am. J. Resp. Crii. Care Med. 167, A218, 2003; y Arimura A, Yasui K, Kishino J, Asanuma F, Hasegawa H, Kakudo S, Ohtani M, Arita H, Prevention of allergic inflammation by a novel prostaglandin receptor antagonist, S-5751 . J Pharmacol Exp Ther. 298(2), 41 1 -9, 2001].

Los antagonistas de DP también son eficaces en modelos experimentales de conjuntivitis alérgica y dermatitis alérgica [Arimura A, Yasui K, Kishino J, Asanuma F, Hasegawa H, Kakudo S, Ohtani M, Arita H, Prevention of allergic inflammation by a novel prostaglandin receptor antagonist, S-5751 . J Pharmacol Exp Ther. 298(2), 41 1 -9, 2001 ; y Torisu K, Kobayashi K, Iwahashi M, Nakai Y, Onoda T, Nagase T, Sugimoto I, Okada Y, Matsumoto R, Nanbu F, Ohuchida S, Nakai H, Toda M, Discovery of a new class of potent, selective and orally active prostaglandin D2 receptor antagonísts, Bioorg. & Med. Chem. 12, 5361 -5378, 2004].

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (A), en la que: R es R1CH2S02-, R2CH2S02NH- o R3NHS02-, R1 es fenilo opcionalmente sustituido con halo, R2 es fenilo sustituido con halo, R3 es 2,6-dicloro-bencilo, 3,5-dicloro-bencilo, 2,4-dicloro-feniletilo, 2-metox¡- feniletilo, 3-metoxi-feniletilo, 4-metoxi-feniletilo, 2-trifluorometil-feniletilo, feniletilo o 3-fenil-n-propilo, R4 es hidrógeno, R5 es cloro, R6 es hidrógeno y R8 es hidroxi; o R es ciclohexilaminosulfonilo, R4 es 4-cloro, 4-fluoro, 4-metilo o 7-cloro, R5 es cloro o etilo, R6 es hidrógeno o metilo, y R8 es hidroxi; o R es ciclohexilaminosulfonilo, R4 es hidrógeno, R5 es cloro, R6 es hidrógeno, R8 es -NHR7, y R7 es metilo, metiisulfonilo, etilsulfonilo, haloalquiisulfonilo o tetrazolilo; o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco.

Otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de uno o más compuestos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco, mezclado con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto de la presente invención es un método para tratar a un paciente que padece un trastorno mediado por PGD2 incluyendo, pero sin limitación, enfermedades alérgicas (tales como rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, asma bronquial y alergia alimentaria), mastocitosis sistémica, trastornos acompañados de activación sistémica de mastocitos, choque anafiláctico, broncoconstricción, bronquitis, eccema, urticaria, enfermedades acompañadas por picor (tales como dermatitis atópica y urticaria), enfermedades (tales como cataratas, desprendimiento de retina, inflamación, infección y trastornos del sueño) que se generan de manera secundaria como resultado de una conducta que acompaña al picor (tal como rascarse y golpearse), inflamación, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, lesión isquémica de reperfusión, accidente cerebrovascular, artritis reumatoide crónica, pleuritis, colitis ulcerosa y similares, por medio de la administración a dicho paciente de una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definición de los Términos Como se han usado anteriormente y se usan a lo largo de la descripción de la invención, debería entenderse que los siguientes términos, a menos que se indique otra cosa, tienen los siguientes significados: La expresión "compuestos de la presente invención", y expresiones equivalentes, pretenden incluir compuestos de Fórmulas (A), (I), (II ) o (I I I) como se han descrito anteriormente en este documento, donde dicha expresión incluye los profármacos, las sales farmacéuticamente aceptables y los solvatos, por ejemplo, hidratos, cuando el contexto así lo permita. Análogamente, la referencia a intermedios, tanto si se reivindican como si no, pretende incluir sus sales y solvatos, cuando el contexto así lo permita.

El término "haloalquilo" se refiere a alquilo sustituido con uno a tres grupos halo. Los haloalquilos particulares son alquilo inferior sustituido con uno a tres halógenos. Los haloalquilos más particulares son alquilo inferior sustituido con un halógeno.

El término "haloalquilsulfonilo" se refiere a haloalquil-S02-. Un ejemplo incluye El término "paciente" incluye seres humanos y otros mamíferos.

La expresión "profármacos farmacéuticamente aceptables", como se usa en este documento, se refiere a aquellos profármacos de los compuestos de la presente invención que son, dentro del alcance del juicio médico, adecuados para el uso en contacto con los tejidos de pacientes con toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica, en proporción con una relación beneficio/riesgo razonable y eficaces para el uso deseado de los compuestos de la invención. El término "profármaco" significa un compuesto que se transforma in vivo para dar un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del compuesto. La transformación puede tener lugar por diferentes mecanismos, tales como a través de la hidrólisis en la sangre. Los compuestos que tienen grupos metabólicamente escindibles tienen la ventaja de que pueden presentar una mejor biodisponibilidad como resultado de una mejor solubilidad y/o velocidad de absorción otorgada por el compuesto parental en virtud de la presencia del grupo metabólicamente escindible, y de este modo, tales compuestos actúan como profármacos. Se proporciona un análisis minucioso en Design of Prodrugs, H. Bundgaard, ed., Elsevier (1985); Methods in Enzymology; K. Widder et al, Ed., Academic Press, 42, 309-396 (1985); A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen y H. Bandgaard, ed., Capitulo 5; "Design and Applications of Prodrugs" 13-191 (1991 ); Advanced Drug Delivery Reviews, H. Bundgaard, 8, 1 -38, (1992); J. Pharm. Sci., 77, 285 (1988); Chem. Pharm. Bull., N. Nakeya et al, 32, 692 (1984); Pro-drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi y V. Stella, 4 A.C.S. Symposium Series, and Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987; J. Med. Chem., Vol. 47, N° 10, 1 -12 (2004), que se incorporan en este documento como referencia.

Un ejemplo de los profármacos de un compuesto de la invención es un profármaco de éster. La expresión "profármaco de éster" se refiere a un compuesto que puede convertirse in vivo por medios metabólicos (por ejemplo, por hidrólisis) en un compuesto de la invención. Por ejemplo, un profármaco de éster de un compuesto de la invención que contiene un grupo carboxi puede convertirse por hidrólisis in vivo en el correspondiente compuesto de la invención, tal como el profármaco de éster metílico, profármaco de éster etílico o profármaco de éster 2-dimetilamino-etílico.

La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales de adición de ácidos orgánicos e inorgánicos y a las sales de adición de bases, no tóxicas, de los compuestos de la presente invención. Estas sales pueden prepararse ¡n situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos.

La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad eficaz de compuesto o compuestos de acuerdo con la presente invención que produce el efecto terapéutico deseado descrito en este documento, tal como un efecto de alivio de la alergia, o un efecto de alivio de la inflamación.

El término "solvato" se refiere a una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de disolvente. Esta asociación física incluye enlace de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato podrá aislarse, por ejemplo, cuando una o más de las moléculas de disolvente se incorporan en la red de cristal del sólido cristalino. El término "solvato" incluye tanto los solvatos aislables como los de fase de solución. Los solvatos representativos incluyen hidratos, etanolatos y metanolatos.

Algunos de los compuestos de la presente invención son de carácter básico, y los compuestos de este tipo son útiles en la forma de la base libre o en la forma de una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable.

Las sales de adición de ácidos son una forma de uso más conveniente; y en la práctica, el uso de la forma de sal intrínsecamente equivale al uso de la forma de base libre. Los ácidos que pueden usarse para preparar las sales de adición de ácidos incluyen preferiblemente los que producen, en combinación con la base libre, sales farmacéuticamente aceptables, es decir, sales cuyos aniones son no tóxicos para el paciente en dosis farmacéuticas de las sales, de forma que los efectos inhibidores beneficiosos intrínsecos en la base libre no se ven afectados negativamente por efectos secundarios atribútales a los aniones. A pesar de que se prefieren sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos de carácter básico, todas las sales de adición de ácidos son útiles como fuentes de la forma de base libre, incluso si la sal particular, per se, se desea sólo como un producto intermedio, tal como, por ejemplo, cuando la sal se forma sólo con fines de purificación y de identificación, o cuando se utiliza como producto intermedio para la preparación de una sal farmacéuticamente aceptable por procesos de intercambio iónico. En particular, las sales de adición de ácidos pueden prepararse haciendo reaccionar de forma separada el compuesto purificado en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado y aislando la sal formada de esta manera. Las sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención incluyen las derivadas de ácidos minerales y de ácidos orgánicos. Las sales de adición de ácidos ejemplares incluyen las sales hidrobromuro, hidrocloruro, sulfato, bisulfato, fosfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, quinatos, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactiobionato, sulfamates, malonatos, salicilatos, propionatos, metileno-bis-D-hidroxinaftoatos, gentisatos, isetionatos, di-para-toluoiltartratos, etanosulfonatos, bencenosulfonatos, ciclohexilsulfamatos y laurilsulfonato. Véase, por ejemplo S.M. Berge, ef al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. , 6^ 1 -19 (1977), que se incorpora en este documento como referencia.

Cuando el compuesto de la invención se sustituye con un resto ácido, pueden formarse sales de adición de bases y son simplemente una forma de uso más conveniente; y en la práctica, el uso de la forma de sal intrínsecamente se suma a la forma de ácido libre. Las bases que pueden usarse para preparar las sales de adición de bases incluyen preferiblemente las que producen, cuando se combinan con el ácido libre, sales farmacéuticamente aceptables, es decir, sales cuyos cationes no son tóxicos para el paciente en las dosis farmacéuticas de las sales, de forma que los efectos inhibidores beneficiosos inherentes de la base libre no se ven afectados negativamente por los efectos secundarios atribuibles a los cationes. Las sales de adición de bases también pueden prepararse haciendo reaccionar de forma separada el compuesto purificado en su forma de ácido con una base inorgánica u orgánica adecuada obtenida a partir de sales de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos y aislando la sal formada de esta manera.

Las sales de adición de bases incluyen sales de metales y sales de aminas farmacéuticamente aceptables. Las sales de metales adecuadas incluyen las sales de sodio, potasio, calcio, bario, cinc, magnesio y aluminio. Las sales particulares son las sales de sodio y potasio. Las sales de adición de bases inorgánicas adecuadas se preparan a partir de bases de metales que incluyen hidruro sódico, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido cálcico, hidróxido de aluminio, hidróxido de litio, hidróxido de magnesio, hidróxido de cinc y similares. Las sales de adición de bases de aminas adecuadas se preparan a partir de aminas que tienen suficiente basicidad para formar una sal estable y preferiblemente incluyen las aminas que se usan frecuentemente en la química médica por su baja toxicidad y aceptabilidad para el uso médico. Amonio, etilendiamina, N-metil-glucamina, lisina, arginina, ornitina, colina, ?,?'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, N-bencilfenetilamina, dietilamina, piperazina, tris(hidrox¡metil)-am¡nometano, hidróxido de tetrametilamonio, trietilamina, dibencilamina, efenamina, deshidroabietilamina, N-etilpiperidina, bencilamina, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, aminoácidos básicos, por ejemplo, lisina y arginina y diciclohexilamina.

Además de ser útiles en sí mismas como compuestos activos, las sales de los compuestos de la invención resultan útiles para fines de purificación de los compuestos, por ejemplo, mediante el aprovechamiento de las diferencias de solubilidad entre las sales y los compuestos de origen, los productos secundarios y/o los materiales de partida, por técnicas bien conocidas por los especialistas en la técnica.

Se apreciará que los compuestos de la presente invención pueden contener centros asimétricos. Estos centros asimétricos pueden estar independientemente en la configuración R o S. Será obvio para los especialistas en la técnica que ciertos compuestos de la invención también pueden mostrar isomería geométrica. Debe apreciarse que la presente invención incluye isómeros geométricos individuales, estereoisómeros y mezclas de los mismos, incluyendo mezclas racémicas, de los compuestos de la invención. Tales isómeros pueden separarse de sus mezclas mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos, por ejemplo, técnicas cromatográficas y técnicas de recristalización, o se preparan de forma separada a partir de los isómeros apropiados de sus intermedios. Además, en situaciones en las que son posibles tautómeros de los compuestos de la invención, la presente invención pretende incluir todas las formas tautoméricas de los compuestos.

Los compuestos de la presente invención y los intermedios y materiales de partida usados en su preparación se nombran de acuerdo con las reglas de nomenclatura de la IUPAC donde los grupos característicos tienen prioridad decreciente de mención según el grupo principal que se indica a continuación: ácidos, ésteres, amidas, etc. Sin embargo, se entiende que, para un compuesto particular indicado tanto por una fórmula estructural como por un nombre de la nomenclatura, si la fórmula estructural y el nombre de la nomenclatura son inconsistentes entre sí, la fórmula estructural tiene preferencia sobre el nombre de la nomenclatura.

Una realización particular de la presente invención es un compuesto de fórmula (I), (I) en la que: R es R1CH2S02-, R2CH2S02NH- o R3NHSO2-; R1 es fenilo opcionalmente sustituido con halo; R2 es fenilo sustituido con halo; y R3 es 2,6-dicloro-bencilo, 3,5-dicloro-bencilo, 2,4-dicloro-feniletílo, 2-metox¡- feniletilo, 3-metoxi-fen¡letilo, 4-metoxi-feniletilo, 2-trifluorometil-fenilet¡lo, feniletilo o 3-fen¡l-n-prop¡lo; o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco.

Otra realización preferida de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I) en la que R es R3NHSO2-, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco.

Otra realización particular de la presente invención es un compuesto de fórmula (II)- en la que: R4 es 4-cloro, 4-fluoro, 4-metilo o 7-cloro; R5 es cloro o etilo; y R6 es hidrógeno o metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco.

Otra realización particular de la presente invención es un compuesto de fórmula (II), en la que R5 es cloro y R6 es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco.

Otra realización particular de la presente invención es un compuesto de fórmula (I II).

(III) en la que R7 es metilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, haloalquilsulfonilo o tetrazolilo, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco.

Otra realización particular de la presente invención es un compuesto seleccionado entre Ácido {2-[4-cloro-3-(2,6-dicloro-bencilsulfamoil)-fenil]-1 H-indol-3-il}-acético, Ácido {2-[4-cloro-3-(3,5-dicloro-bencilsulfamoil)-fenil]-1 H-indol-3-il}-acético, Ácido (2-{4-cloro-3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilsulfamoil]-fenil}-1 H-indol-3-il)-acético, Ácido (2-{4-cloro-3-[2-(2-metoxi-fenil)-etilsulfamoil]-fenil}-1 H-indol-3-il)-acético, Ácido (2-{4-cloro-3-[2-(3-metoxi-fenil)-etilsulfamo¡l]-fenil}-1 H-indol-3-il)-acético, Ácido (2-{4-cloro-3-[2-(4-metoxi-fenil)-etilsulfamoil]-fenil}-1 H-indol-3-il)-acético, Ácido (2-{4-cloro-3-[2-(2-trifluorometoxi-fenil)-etilsulfamoil]-fenil}-1 H-indol-3-il)- acético, Ácido [2-(4-cloro-3-fenetilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-il]-acético, Ácido {2-[4-cloro-3-(3-fenil-propilsulfamoil)-fen¡l]-1 H-indol-3-il}-acético, 2-[2-(4-Cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-il]-N-metil-acetamida, Ácido [4-cloro-2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-il]-acético, [4-Cloro-2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-il]-acetato potásico, Ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-4-fluoro-1 H-indol-3-il]-acético, Ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-4-metil-1 H-indol-3-il]-acético, Ácido [7-cloro-2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-¡ndol-3-il]-acético, 2-Cloro-N-ciclohexil-5-[3-(2-metanosulfonilamino-2-oxo-et¡l)-1 H-¡ndol-2-il]-bencenosulfonamida, 2-Cloro-Nrciclohexil-5-[3-(2-etanosulfonilamino-2-oxo-etil)-1 H-indol-2-il]-bencenosulfonamida, 2-Cloro-N-ciclohexil-5-[3-(2-oxo-2-trifluoromete^ bencenosulfonamida, 2-[2-(4-Cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-il]-N-(1 H-tetrazol-5-il)-acetamida, Ácido [2-(3-ciclohexilsulfamoil-4-etil-fenil)-1 H-indol-3-il]-acético, Ácido 2-[2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-il]-propiónico, Ácido {2-[4-cloro-3-(3-cloro-fenilmetanosulfonil)-fenil]-1 H-indol-3-il}-acético, o Ácido {2-[4-cloro-3-(3-cloro-fenilmetanosulfonilam¡no)-fenil]-1 H-indol-3-il}-acético, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco.

Los compuestos de la invención muestran actividad antagonista del receptor de prostaglandina D2 y son útiles como agentes de acción farmacológica. Por consiguiente, se incorporan en composiciones farmacéuticas y se usan en el tratamiento de pacientes que padecen ciertos trastornos médicos.

Los compuestos dentro del alcance de la presente invención son antagonistas del receptor de prostaglandina D2 de acuerdo con ensayos descritos en la bibliografía y descritos en la sección de ensayos farmacológicos presentada más adelante, y se cree que los resultados de estos ensayos se correlacionan con la actividad farmacológica en seres humanos y otros mamíferos. De esta manera, en una realización adicional, la presente invención proporciona compuestos de la invención y composiciones que contienen compuestos de la invención para uso en el tratamiento de un paciente que padece o es propenso a afecciones que pueden mejorar por medio de la administración de un antagonista de PGD2. Por tanto, por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de una diversidad de trastornos mediados por PGD2 incluyendo, pero sin limitación, enfermedad alérgica (tal como rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, asma bronquial y alergia alimentaria), mastocitosis sistémica, trastornos acompañados por activación de mastocitos sistémicos, choque anafiláctico, broncoconstricción, bronquitis, urticaria, eccema, enfermedades acompañadas por picor (tales como dermatitis atópica y urticaria), enfermedades (tales como cataratas, desprendimiento de retina, inflamación, infección y trastornos del sueño) que se generan de forma secundaria como resultado del comportamiento que acompaña al picor (tales como rascarse y golpearse), inflamación, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, lesión de isquemia-reperfusión, accidente cerebrovascular, artritis reumatoide crónica, pleuritis, colitis ulcerosa y similares.

Además, los compuestos de la presente invención son útiles en tratamientos que implican una terapia de combinación con: (i) antihistaminas, tales como fexofenadina, loratadina y citirizina, para el tratamiento de la rinitis alérgica; (ii) antagonistas de leucotrienos, tales como montelukast y zafirulast, para el tratamiento de la rinitis alérgica, COPD, dermatitis alérgica, conjuntivitis alérgica, etc. (véanse específicamente las reivindicaciones del documento WO 01/78697 A2); (iii) agonistas beta, tales como albuterol, salbuterol y terbutalina, para el tratamiento del asma, COPD, dermatitis alérgica, conjuntivitis alérgica, etc; (iv) antihistaminas, tales como fexofenadina, loratadina, desloratadina y cetirizina, para el tratamiento de asma, COPD, dermatitis alérgica, conjuntivitis alérgica, etc; (v) inhibidores de PDE4 (fosfodiesterasa 4), tales como roflumilast y cilomilast, para el tratamiento del asma, COPD, dermatitis alérgica, conjuntivitis alérgica, etc; o (vi) con antagonistas de TP (receptor del tromboxano A2) o CrTh2 (molécula homologa al receptor quimioatrayente expresada en células Th2), tales como Ramatrobran (BAY-u3405), para el tratamiento de COPD, dermatitis alérgica, conjuntivitis alérgica, etc.

Una realización especial de los métodos terapéuticos de la presente invención es el tratamiento de la rinitis alérgica.

Otra realización especial de los métodos terapéuticos de la presente invención es el tratamiento del asma bronquial.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un método para el tratamiento de un paciente humano o animal que padece o es propenso a padecer afecciones que pueden mejorar por medio de la administración de un antagonista del receptor de la prostaglandina D2, por ejemplo, las afecciones descritas anteriormente en este documento, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o de una composición que contiene un compuesto de la invención. La expresión "cantidad eficaz" pretende describir una cantidad del compuesto de la presente invención eficaz como antagonista del receptor de la prostaglandina D2 y que produce, de esta manera, el efecto terapéutico deseado.

Debería entenderse que las referencias a tratamiento en este documento incluyen terapia profiláctica asi como tratamiento de afecciones establecidas.

La presente invención también incluye dentro de su alcance composiciones farmacéuticas que comprenden al menos uno de los compuestos de la invención mezclado con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

En la práctica, el compuesto de la presente invención puede administrarse en una forma de dosificación farmacéuticamente aceptable a seres humanos y otros animales por administración tópica o sistémica, incluyendo la administración oral, por inhalación, rectal, nasal, bucal, sublingual, vaginal, colónica, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal y epidural), intracisternal e ¡ntrapehtoneal. Se apreciará que la vía preferida puede variar, por ejemplo, según la afección del destinatario.

La expresión "formas de dosificación farmacéuticamente aceptables" se refiere a formas farmacéuticas del compuesto de la invención e incluye, por ejemplo, comprimidos, grageas, polvos, elixires, jarabes, preparaciones líquidas, incluyendo suspensiones, pulverizaciones, inhalantes, comprimidos, comprimidos para chupar, emulsiones, soluciones, gránulos, cápsulas y supositorios, así como preparaciones líquidas para inyección, incluyendo las preparaciones de liposomas. Las técnicas y formulaciones pueden encontrarse, en general, en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, última edición.

Un aspecto particular de la invención proporciona un compuesto de acuerdo con la presente invención que se va a administrar en forma de una composición farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención comprenden compuestos de la presente invención y vehículos farmacéuticamente aceptables.

Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen al menos un componente seleccionado entre grupo que comprende soportes, diluyentes, recubrimientos, adyuvantes, excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables, tales como agentes conservantes, cargas, agentes disgregantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes para estabilizar la emulsión, agentes de suspensión, agentes isotónicos, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes perfumantes, agentes colorantes, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, otros agentes terapéuticos, agentes lubricantes, agentes para retrasar o promover la adsorción y agentes de administración, dependiendo de la naturaleza de la vía de administración y las formas de dosificación.

Los ejemplos de agentes de suspensión incluyen alcoholes isoestearílicos etoxilados, ésteres de polioxietilen-sorbitol y sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, o mezclas de estas sustancias.

Los ejemplos de agentes antibacterianos y antifúngicos para la prevención de la acción de microorganismos incluyen parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares.

Los agentes isotónicos ejemplares incluyen azúcares, cloruro sódico y similares.

Los ejemplos de agentes que retrasan la adsorción para prolongar la absorción incluyen monoestearato de aluminio y gelatina.

Los ejemplos de agentes que promueven la adsorción para mejorar la absorción incluyen dimetilsulfóxido y análogos relacionados.

Los ejemplos de diluyentes, disolventes, vehículos, agentes solubilizantes, emulsionantes y estabilizadores de emulsión incluyen agua, cloroformo, sacarosa, etanol, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, alcohol tetrahidrofurfurílico, benzoato de bencilo, polioles, propilenglicol, 1 ,3-butilenglicol, glicerol, polietilenglicoles, dimetilformamida, Tween® 60, Span® 60, alcohol cetoestearílico, alcohol miristilico, monoestearato de glicerilo y lauril sulfato sódico, ésteres de ácido graso de sorbitano, aceites vegetales (tales como aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de gérmen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de sésamo) y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo y similares, o mezclas adecuadas de estas sustancias.

Los ejemplos de excipientes incluyen lactosa, azúcar de leche, citrato sódico, carbonato cálcico y fosfato dicálcico.

Los ejemplos de agentes disgregantes incluyen almidón, ácidos algínicos y ciertos silicatos complejos.

Los ejemplos de lubricantes incluyen estearato de magnesio, laurilsulfato sódico, talco, así como políetilenglicoles de alto peso molecular. La elección del vehículo farmacéutico aceptable generalmente se determina de acuerdo con las propiedades químicas del compuesto activo tales como solubilidad, la vía particular de administración y las condiciones a tener en cuenta en la práctica farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para administración oral pueden presentarse como unidades discretas tales como una forma de dosificación sólida, tal como cápsulas, obleas o comprimidos que contienen, cada una, una cantidad predeterminada del ingrediente activo o como un polvo o granulado; como una forma de dosificación líquida tal como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso, o como una emulsión líquida de agua en aceite o de aceite en agua. El ingrediente activo también puede presentarse como una inyección en embolada, electuario o pasta.

La expresión "forma de dosificación sólida" significa que la forma de dosificación del compuesto de la invención está en forma sólida, por ejemplo, cápsulas, comprimidos, pildoras, polvos, grageas o gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto de la invención se mezcla con al menos un excipiente (o vehículo) inerte habitual tal como citrato sódico o fosfato dicálcico, o (a) cargas o diluyentes, tales como por ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, (b) aglutinantes, tales como por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga, (c) humectantes, tales como por ejemplo, glicerol, (d) agentes disgregantes tales como, por ejemplo, agar-agar, carbonato cálcico, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos complejos y carbonato sódico, (e) agentes para retrasar la disolución, tales como por ejemplo parafina, (f) aceleradores de la absorción, tales como por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario, (g) agentes humectantes, tales como por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, (h) adsorbentes, tales como por ejemplo, caolín y bentonita, (i) lubricantes, tales como por ejemplo, talco, estearato cálcico, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato sódico, (j) agentes opacificantes, (k) agentes tamponantes y agentes que liberan el compuesto o compuestos de la invención en una cierta parte del tracto intestinal de una manera retrasada.

Un comprimido puede prepararse por compresión o por moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes auxiliares. Los comprimidos de compresión pueden prepararse por compresión en una máquina adecuada del ingrediente activo en forma fluida tal como en forma de polvo o de granulos, opcionalmente mezclado con un agente aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservante, tensioactivo o de dispersión. Pueden usarse excipientes tales como lactosa, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato dicálcico y agentes disgregantes tales como almidón, ácidos algínicos y ciertos silicatos complejos combinados con lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato sódico y talco. Los comprimidos se pueden obtener moldeando en una máquina adecuada una mezcla de los compuestos en polvo humedecidos con un diluyente liquido inerte. Los comprimidos opcionalmente pueden recubrirse o ranurarse para proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo presente en su interior.

Las composiciones sólidas también pueden emplearse como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.

Si se desea y para conseguir una distribución más eficaz, los compuestos pueden microencapsularse o asociarse a sistemas de liberación lenta o de liberación dirigida tales como matrices poliméricas biocompatibles y biodegradables (por ejemplo, poli(d,l-lactida co-glicolida)), liposomas y microesferas, e inyectarse por vía subcutánea o intramuscular por una técnica denominada depósito subcutáneo o intramuscular para proporcionar la liberación lenta continua del compuesto o compuestos durante un periodo de 2 semanas o más. Los compuestos pueden esterilizarse, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención de bacterias o por medio de la incorporación de agentes de esterilización en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse en agua estéril o algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes del uso.

La expresión "forma farmacéutica líquida" se refiere a que la dosis de compuesto activo a administrar al paciente está en forma líquida, por ejemplo, emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica, tales como disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes.

Cuando se usan suspensiones acuosas, pueden contener agentes emulsionantes o agentes que faciliten la suspensión.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración tópica se refieren a formulaciones que están en una forma adecuada para administrarse por vía tópicamente a un paciente. La formulación puede presentarse como una pomada tópica, ungüento, polvos, pulverizaciones e inhalantes, geles (basados en agua o en alcohol), cremas, como se conoce generalmente en la técnica, o incorporarse en una base de matriz para aplicarse en un parche, que permitiría la liberación controlada del compuesto a través de la barrera transdérmica. Cuando se formulan en una pomada, los ingredientes activos pueden emplearse con una base parafínica o con una base de pomada miscible en agua. Como alternativa, los ingredientes activos pueden formularse en una crema con una base de crema de aceite en agua. Las formulaciones adecuadas para administración tópica en el ojo incluyen gotas oftálmicas en las que el ingrediente activo está disuelto o suspendido en un vehículo adecuado, especialmente un disolvente acuoso para el ingrediente activo. Las formulaciones adecuadas para la administración tópica en la boca incluyen comprimidos para chupar que comprenden el ingrediente activo en una base aromatizada, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arábiga; y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un vehículo líquido adecuado.

La fase oleosa de la composición farmacéutica en emulsión puede constituirse a partir de ingredientes conocidos de una manera conocida. Aunque la fase puede comprender simplemente un emulsionante (conocido de otra manera como un emulgente), deseablemente comprende una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o con una grasa y un aceite. En una realización particular, se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un emulsionante lipófilo que actúa como estabilizante. Conjuntamente, el(los) emulsionante(s) con o sin estabilizante(s) constituyen la cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa constituyen la base de ungüento emulsionante que constituye la fase oleosa dispersa de las formulaciones de crema.

Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, por ejemplo, al menos 30% p/p de un alcohol polihidroxílico, es decir, un alcohol que tiene dos o más grupos hidroxilo tales como propilenglicol, butano-1 ,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol y polietilenglicol (incluyendo PEG 400) y mezclas de los mismos. Las formulaciones tópicas, de forma deseable, pueden incluir un compuesto que mejora la absorción o penetración del ingrediente activo a través de la piel u otras áreas afectadas.

La elección de aceites o grasas adecuadas para una composición se basa en la obtención de las propiedades deseadas. De esta manera, una crema preferiblemente debe ser un producto no graso, que no manche y que sea lavable, con una consistencia adecuada para evitar las fugas desde los tubos u otros recipientes. Pueden usarse ásteres de alquilo mono- o dibásicos de cadena lineal o ramificada tales como miristato de diisopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una mezcla de ésteres de cadena ramificada conocida como Crodamol CAP. Éstos pueden usarse solos o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas. Como alternativa, pueden usarse lípidos de alto punto de fusión tales como parafina blanda blanca y/o parafina líquida u otros aceites minerales.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración rectal o vaginal se refieren a formulaciones que están en una forma adecuada para administrarse por vía rectal o vaginal a un paciente y que contienen al menos un compuesto de la invención. Los supositorios son una forma particular para tales formulaciones que pueden prepararse mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o vehículos no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorios, que son sólidos a las temperaturas habituales pero líquidos a la temperatura corporal y, por lo tanto, se funden en el recto o en la cavidad vaginal y liberan el componente activo.

Las composiciones farmacéuticas administradas por inyección pueden administrarse por inyección intramuscular, intravenosa, ¡ntraperitoneal y/o subcutánea. Las composiciones de la presente invención se formulan en disoluciones líquidas, en particular en tampones fisiológicamente compatibles tales como disolución de Hank o disolución de Ringer. Además, las composiciones pueden formularse en forma sólida y redisolverse o suspenderse inmediatamente antes del uso. También se incluyen las formas liofilizadas. Las formulaciones son estériles e incluyen emulsiones, suspensiones o soluciones de inyección acuosas o no acuosas, que pueden contener agentes de suspensión y agentes espesantes y antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen que las formulaciones sean isotónicas y tengan un pH ajustado convenientemente, con la sangre del receptor deseado.

Una composición farmacéutica de la presente invención adecuada para administración nasal o por inhalación se refiere a composiciones que están en una forma adecuada para administrarse por vía nasal o por inhalación a un paciente. La composición puede contener un vehículo, en forma de polvo, que tenga un tamaño de partículas, por ejemplo, en el intervalo de 1 a 500 micrómetros (incluyendo tamaños de partículas en un intervalo comprendido entre 20 y 500 micrómetros en incrementos de 5 micrómetros tales como 30 micrómetros, 35 micrómetros, etc.). Las composiciones adecuadas en las que el vehículo es un líquido, para administración, por ejemplo, como una pulverización nasal o como gotas nasales, incluyen soluciones acuosas u oleosas del ingrediente activo. Las composiciones adecuadas para la administración en aerosol pueden prepararse de acuerdo con métodos convencionales, y pueden administrarse con otros agentes terapéuticos. Los inhaladores con medidor de dosis son útiles para administrar las composiciones de acuerdo con la invención para una terapia de inhalación.

Los niveles de dosificación reales del(de los) ¡ngrediente(s) activo(s) en las composiciones de la invención pueden variarse para obtener una cantidad del(de los) ingrediente(s) activo(s) que sea(n) eficaz(eficaces) para obtener una respuesta terapéutica deseada para una composición concreta y un método de administración al paciente. Un nivel de dosificación seleccionado para cualquier paciente concreto, por lo tanto, depende de una diversidad de factores, incluyendo el efecto terapéutico deseado, la vía de administración, la duración deseada del tratamiento, la etiología y gravedad de la enfermedad, el estado, peso, sexo, dieta y edad del paciente, el tipo y potencia de cada ingrediente activo, las velocidades de absorción, metabolismo y/o excreción y otros factores.

La dosis diaria total de los compuestos de esta invención administrada a un paciente en una sola dosis o en dosis divididas puede estar en cantidades, por ejemplo, de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día y preferiblemente de 0,01 a 10 mg/kg/día. Por ejemplo, en un adulto, las dosis son generalmente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100, preferentemente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día por inhalación, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100, preferentemente de 0,1 a 70, más especialmente de 0,5 a 10 mg/kg de peso corporal por día por administración oral, y de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50, preferentemente de 0,01 a 10 mg/kg de peso corporal por día por administración intravenosa. El porcentaje de ingrediente activo en una composición puede variarse, aunque debería constituir una proporción de modo que se obtenga una dosificación adecuada. Las composiciones de dosificación unitaria pueden contener tales cantidades de tales submúltiplos de las mismas como puedan usarse para constituir la dosis diaria. Obviamente, pueden administrarse varias formas de dosificación unitaria aproximadamente al mismo tiempo. Una dosis puede administrarse con tanta frecuencia como sea necesario para obtener el efecto terapéutico deseado. Algunos pacientes pueden responder con rapidez a una dosis mayor o menor, y pueden encontrar adecuada una dosis de mantenimiento mucho más débil. Para otros pacientes, puede ser necesario proporcionar tratamientos a largo plazo en la proporción de 1 a 4 dosis al día, según los requisitos fisiológicos de cada paciente en particular. Se entiende que, para otros pacientes, será necesario prescribir no más de una o dos dosis diarias.

Las formulaciones pueden prepararse en forma de dosificación unitaria medíante cualquier método conocido en la técnica farmacéutica. Dichos métodos incluyen la etapa de asociar el ingrediente activo con el vehículo que constituye uno o más ingredientes adicionales. En general, las formulaciones se preparan asociando de manera uniforme e íntima el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y después, si es necesario, moldeando el producto.

Las formulaciones pueden presentarse en recipientes de una sola dosis o de múltiples dosis, por ejemplo, ampollas y viales sellados con tapones elastoméricos, y pueden almacenarse en un estado seco por congelación (liofilizado) que sólo requiere la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para inyección, inmediatamente antes del uso. Las soluciones y suspensiones para inyección improvisada pueden prepararse a partir de polvos estériles, granulos y comprimidos del tipo descrito previamente.

Los compuestos de la invención pueden prepararse mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos, lo que significa los métodos utilizados hasta la fecha o descritos en la bibliografía, por ejemplo, los descritos por R.C. Larock en Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989.

Pueden prepararse profármacos de éster de los compuestos de la invención mediante compuestos de acoplamiento de la invención que tienen un grupo carboxi, con un alcohol de Fórmula YOH (en la que Y es alquilo o alquilo sustituido con amino, alquilamino o dialquilamino), para dar un enlace éster usando procedimientos de acoplamiento convencionales. Los ejemplos incluyen acoplamiento en presencia de HBTU y opcionalmente en presencia de DIEA, en DCM a temperatura ambiente.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, las sales de adición de ácido de los compuestos de esta invención pueden prepararse por reacción de la base libre con el ácido apropiado, mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, las sales de adición de ácidos de los compuestos de esta invención pueden prepararse disolviendo la base libre en agua o una solución acuosa de alcohol u otros disolventes adecuados que contienen el ácido apropiado y aislando la sal por evaporación de la solución o haciendo reaccionar la base libre y el ácido en un disolvente orgánico, en cuyo caso las sales se separan directamente o pueden obtenerse por concentración de la solución.

Las sales de adición de ácidos de los compuestos de esta invención pueden regenerarse a partir de las sales por aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, los compuestos parentales de la invención pueden regenerarse a partir de sus sales de adición de ácidos por tratamiento con una base, por ejemplo solución acuosa de bicarbonato sódico o solución acuosa de amoniaco.

Los compuestos de esta invención pueden regenerarse a partir de sus sales de adición de bases mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, los compuestos parentales de la invención pueden regenerarse a partir de sus sales de adición de bases con un ácido, por ejemplo, ácido clorhídrico.

Los compuestos de la presente invención pueden prepararse convenientemente, o formarse durante el procedimiento de la invención, en forma de solvatos (por ejemplo, hidratos). Los hidratos de los compuestos de la presente invención pueden prepararse convenientemente por recristalización en una mezcla disolvente acuosa/orgánica, usando disolventes orgánicos tales como dioxano, tetra h id rofu rano o metanol.

De acuerdo con una característica adicional de la invención, las sales de adición de bases de los compuestos de esta invención pueden prepararse por reacción del ácido libre con la base apropiada, mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, las sales de adición de bases de los compuestos de esta invención pueden prepararse disolviendo el ácido libre en agua o una solución acuosa de alcohol u otros disolventes adecuados que contienen la base apropiada y aislando la sal por evaporación de la solución, o haciendo reaccionar el ácido libre y la base en un disolvente orgánico, en cuyo caso la sal se separa directamente o puede obtenerse por concentración de la solución.

Los materiales de partida e intermedios pueden prepararse por los métodos descritos en la presente memoria descriptiva o por adaptación de métodos conocidos.

Los compuestos de la invención, sus métodos de preparación y su actividad biológica serán más evidentes a partir del examen de los siguientes ejemplos que se presentan solamente como una ilustración y no deben considerarse como limitantes del alcance de la invención. Los compuestos de la invención se identifican, por ejemplo, por los siguientes métodos analíticos.

Los experimentos de Cromatografía Líquida de Alta Presión - Espectrometría de Masas (LCMS) para determinar los tiempos de retención (TR) e iones másicos asociadas se realizan usando uno de los siguientes métodos.

Los espectros de masas (MS) se registran usando un espectrómetro de masas Micromass LCT. El método es ionización por electronebulización positiva, masa de barrido m/z de 100 a 1000. La cromatografía liquida se realiza en una bomba binaria y desgasificador de la serie Hewlett Packard 1 100; fase estacionaria: columna Phenomenex Synergi 2 ? Hydro-RP 20 x 4,0 mm, fase móvil: A = ácido fórmico (FA) al 0,1 % en agua, B = FA al 0, 1 % en acetonitrilo. Volumen de inyección 5 DI por CTC Analytical PAL System. El flujo es de 1 ml/minuto. El gradiente es 10% de B a 90% de B en 3 minutos y 90% de B a 100% de B en 2 minutos. Los detectores auxiliares son: detector UV Hewlett Packard 1 100 Series, longitud de onda = 220 nm y la temperatura del detector de Dispersión de Luz en Evaporación (ELS) Sedere SEDEX 75 = 46°C, presión de nitrógeno = 4 bar.

Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) de 1H a 300 MHz se registran a temperatura ambiente usando un espectrómetro Varían Mercury (300 MHz) con una sonda de 5 mm ASW. En las RMN, los desplazamientos químicos (?) se indican en partes por millón (ppm) con respecto a tetrametílsilano (TMS) como patrón interno.

Como se usan en los ejemplos y preparaciones que se muestran a continuación, así como en el resto de la solicitud, los términos usados en ellos tendrán los significados indicados: "kg" se refiere a kilogramos, "g" se refiere a gramos, "mg" se refiere a miligramos, "Dg" se refiere a microgramos, "mol" se refiere a moles, "mmol" se refiere a milimoles, "M" se refiere a molar, "mM" se refiere a milimolar, "LlM" se refiere a micromolar, "nM" se refiere a nanomolar, ?" se refiere a litros, "mi" se refiere a mililitros, "DI" se refiere a microlitros, "°C" se refiere a grados centígrados, "pf" o "m.p." se refiere a punto de fusión, "pe" o "p.e." se refiere a punto de ebullición, "mm de Hg" se refiere a presión en milímetros de mercurio, "cm" se refiere a centímetros, "nm" se refiere a nanómetros, "abs." se refiere a absoluto, "conc." se refiere a concentrado, "c" se refiere a concentración en g/ml, "ta" se refiere a temperatura ambiente, "TLC" se refiere a cromatografía de capa fina, "HPLC" se refiere a cromatografía líquida de alta resolución, "i.p." se refiere a vía intraperitoneal, "i.v." se refiere a vía intravenosa, "s" = singlete, "d" = doblete; "t" = triplete; "c" = cuadruplete; "m" = multiplete, "dd" = doblete de dobletes; "a" = ancho, "LC" = cromatografía líquida, "MS" = espectrografía de masas, "ESI/MS" = ionización por electronebulización/espectrografía de masas, "TR" = tiempo de retención, "M" = ion molecular, "PSI" = libras por pulgada cuadrada, "DMSO" = dimetilsulfóxido, "DMF" = ?,?-dimetilformamida, "CDI" = 1 ,1 '-carbonildiimidazol, "DCM" o "CH2CI2" = diclorometano, "HCI" = ácido clorhídrico, "SPA" = ensayo de Centelleo por Proximidad, "ATTC" = Colección Americana de Cultivos Tipo, "FBS" = Suero Bovino Fetal, "MEM" = Medio Esencial Mínimo, "CPM" = Cuentas Por Minuto, "EtOAc" = acetato de etilo, "PBS"= Solución Salina Tamponada con Fosfato, "TMD" = dominio transmembrana, "IBMX" = 3-isobutil-1 -metilxantina, "AMPc" = adenosina monofosfato cíclico, "IUPAC" = Unión Internacional de Química Pura y Aplicada, "MHz" = megahertzios, "PEG" = polietilenglicol, "MeOH " = metanol, "N" = normalidad, "THF" = tetrahidrofurano, "h" = horas, "min" = minuto(s), "MeNH2" = metilamina, "N2" = gas nitrógeno, "¡PrOH" = alcohol isopropílico, "O.D." = diámetro exterior, "MeCN" o "CH3CN" = acetonitrilo, "Et20" = éter etílico, "TFA" = TFA, "LC Prep." = cromatografía líquida "ultrarrápida " preparativa, "SPE" = extracción en fase sólida, "LAH" = hidróxido de litio y aluminio, "pmol" = picomolar, "heptano" = n-heptano, resina "HMBA-AM" = ácido 4- hidroximetilbenzoico amino metil resina, "PdCI2(dppf)2" = complejo de 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) DCM, "HBTU" = hexafluorofosfato de 2- ( H-benzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio, "DIEA" = düsopropiletilamina, "CsF" = fluoruro de cesio, "LiOH" = hidróxido de litio, "~" = aproximadamente, "CI50" = la concentración del compuesto que produce una inhibición de 50% en el ensayo de AMPc por SPA en células LS174T humanas.

EJEMPLOS Ejemplo 1 : (a) Ácido {2-r4-cloro-3-(2,4-dicloro-bencilsulfamoil)-fenil]-1 H-indol-3-il|-acético Etapa 1 . Se enfria ácido nítrico fumante (1 ,5 I) a aproximadamente -5°C en un baño de hielo/sal. Durante un periodo de 30 minutos, se añade en porciones ácido 4-(4-cloro-fenil)-4-oxo-butírico (150 g, 0,706 mol) a la solución agitada mecánicamente y la mezcla de reacción se agita a una temperatura comprendida entre aproximadamente -5°C y aproximadamente -7°C durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se vierte sobre hielo triturado/agua (3 litros) y se agita durante la noche a temperatura ambiente. El material sólido se filtra, se lava con agua hasta que los lavados son neutros, se seca al aire y finalmente se seca en una estufa de vacío a aproximadamente 85°C para obtener el ácido 4-(4-cloro-3-nitro-fenil)-4-oxo-butírico en forma de un sólido (159,1 q).

Etapa 2. A una suspensión agitada mecánicamente de ácido 4-(4-cloro-3-nitro-fenil)-4-oxo-butírico (150 g, 0,582 mol) en agua (900 mi) y HCI concentrado ( 2 mi) se le añade una solución de bisulfito sódico (393 g, 2,07 mol, en 800 mi de agua) durante un periodo de 40 minutos a 100 - 105°C. Después de la adición, la mezcla se calienta a reflujo durante 1 hora. El valor del pH se ajusta a ~2 mediante la adición de HCI 4 N (100 mi). La mezcla se calienta a reflujo durante 30 minutos más, se enfría a temperatura ambiente y se filtra para obtener el ácido 4-(3-amino-4-cloro-fenil)-4-oxo-butírico en forma de un sólido (79,3 g). LC S: TR = 2,39 minutos, MS: 228 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) I I 2,51 (t, J = 6 Hz, 2H) 3,1 1 (t, J = 6 Hz, 2H) 5,58 (s, 2H), 7,1 (dd, J = 6,2 Hz, J = 2 Hz, 1 H) 7,29 (d, J = 8 Hz, 1 H) 7,36 (d, J = 2 Hz, 1 H) 12,08 (s ancho, 1 H).

Etapa 3: Se añade ácido 4-(3-amino-4-cloro-fenil)-4-oxo-butírico (16,2 g, 71 ,16 mmol) en DMF (20 mi) a una mezcla de HCI concentrado (35 mi) y hielo (150 g). Se añade una solución de nitrito sódico (5,25 g, 76,1 mmol) en agua (18 mi) mediante una pipeta por debajo de la superficie de la solución durante 5 minutos a una temperatura comprendida entre -5°C y -10°C. La mezcla de reacción se calienta a 0°C y se agita durante 15 min. Esta solución se añade lentamente a temperatura ambiente a una mezcla de cloruro de cobre dihidrato (5,58 g, 32,7 mmol) en ácido acético glacial (175 mi) que se ha saturado con gas dióxido de azufre. La solución resultante se agita durante 45 minutos a temperatura ambiente, se añade agua (500 mi) y la solución se agita durante 1 hora. El matraz se enfría a 10°C y el sólido se filtra y se lava con agua para producir ácido 4-(4-cloro-3-clorosulfonil-fenil)-4-oxo-butírico en forma de un sólido (12,94 g,). LCMS: TR = 2,68 minutos, MS: 310 (M+H); H RMN (300 MHz, DMSO-D6) ? ppm 2,56 (t, J = 6 Hz, 2H) 3,19 (t, J = 6 Hz, 2H) 7,51 (d, J = 8 Hz, 1 H) 7,87 (dd, J = 6 Hz, J = 2 Hz, 1 H) 8,39 (d, J = 2 Hz, 1 H) 12,66 (s ancho, 1 H).

Etapa 4: Se añade ácido 4-(4-cloro-3-clorosulfonil-fenil)-4-oxo-butírico (2 g, 6,43 mmol) a una solución agitada de 2,4-diclorobencilamina (2,82 g, 16 mmol) en una mezcla de DCM.MeOH (1 :1 , 50 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 20 horas. La mezcla de reacción se acidifica con HCI acuoso 2 N (pH ~2) y se extrae dos veces con DCM. La capa orgánica combinada se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato sódico y se evapora al vacio para producir ácido 4-[4-cloro-3-(2,4-dicloro-bencilsulfamoil)-fenill-4-oxo-butírico en forma de un semi-sólido (2,1 g). LCMS: TR = 2,38 minutos, MS: 448 (M-H).

Etapa 5: A una mezcla de ácido 4-[4-cloro-3-(2,4-dicloro-bencilsulfamoil)-fenil]-4-oxo-butírico (800 mg, 1 ,78 mmol), ácido p-toluenosulfónico monohidrato (520 mg, 2,7 mmol) y cloruro de cinc (370 mg, 2,7 mmol) en ácido acético glacial (15 mi) en un recipiente para microondas se le añade fenilhidrazina (300 mg, 2,78 mmol). El recipiente tapado se calienta en un microondas a 180°C durante 40 minutos. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc, se transfiere a un matraz cónico y se añade HCI 2 N acuoso (-50 mi). La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con EtOAc. La capa orgánica combinada se lava con agua, se seca sobre sulfato sódico y se concentra. El residuo se purifica por separación mediante HPLC preparativa (fase móvil: acetonitrilo-agua con TFA al 0,1 %; gradiente de 10-100% durante 10 minutos) para producir ácido {2-f4-cloro-3-(2,4-dicloro-bencilsulfamoil)-fenin-1 H-indol-3-ilVacético en forma de un sólido (145 mg). LCMS: TR = 2,78 minutos, MS: 523 (M+H). H RMN (300 MHz, DMSO-D6) ? 3,74 (s, 2H) 4,23 (d, J = 6 Hz, 2H) 7,06 (t, J = 7 Hz, 1 H) 7,17 (t, J = 7 Hz, 1 H) 7,3-7,48 (m, 4H), 7,56 (d, J = 8 Hz, 1 H) 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) 7,87 (d, J = 8 Hz, 1 H) 8,22 (d, J = 2 Hz, 1 H) 8,64 (t, J = 6,9 Hz, 1 H) 1 1 ,52 (s, 1 H), 12,4 (s ancho, 1 H). Cl50 = 4 nM (b) Ácido (2-í4-cloro-3-(2,6-dicloro-bencilsulfamoil)-fenill-1 H-indol-3-il)-acético Etapa 1 : Procediendo de una manera similar al Ejemplo 1 (a), etapa 4, pero sustituyendo 2,4-diclorobencilamina por 2,6-diclorobencilamina (2,82 g), se prepara ácido 4-r4-cloro-3-(2,6-dicloro-bencilsulfamoil)-fen¡n-4-oxo-butírico en forma de un polvo (2,12 g). LCMS: TR = 2,1 minutos, MS: 448 (M-H).

Etapa 2: Procediendo de una manera similar al Ejemplo 1 (a), etapa 5, pero sustituyendo ácido 4-[4-cloro-3-(2,4-dicloro-bencilsulfamoil)-fenil]-4-oxo-butírico por ácido 4-[4-cloro-3-(2,6-d¡cloro-bencilsulfamoil)-fenil]-4-oxo-butirico (0,8 g), se prepara ácido {2-[4-cloro-3-(2,4-dicloro-bencilsulfamoil)-fenill- H-indol-3-il)-acético en forma de un sólido (80 mg). LCMS: TR = 2,72 minutos, MS: 523 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) ? 3,75 (s, 2H) 4,36 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 7,06 (t, J = 7 Hz, 1 H) 7,1 -7,45 (m, 5H) 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) 7,57 (d, J = 8 Hz, 1 H) 7,88 (dd, J = 6 Hz, J = 2,2 Hz, 1 H) 8,25 (d, J = 2 Hz, 1 H) 8,33 (t, J = 5 Hz, 1 H) 1 1 ,5 (s, 1 H), 12,4 (s ancho, 1 H). IC50 = 3 nM (c) Ácido {2-[4-cloro-3-(3,5-dicloro-bencilsulfamoil)-fenil1-1 H-indol-3-il)-acético Etapa 1 : Procediendo de una manera similar al Ejemplo 1 (a), etapa 4, pero sustituyendo 2,4-diclorobencilamina por 3,5-diclorobencilamina (2,82 g), se prepara ácido 4-f4-cloro-3-(3,5-d¡cloro-bencilsulfamoil)-fenill-4-oxo-butírico en forma de un sólido (2,12 g). LCMS: TR = 2,42 minutos, MS: 450 (M+H).

Etapa 2: Procediendo de una manera similar al Ejemplo 1 (a) método A, etapa 5, pero sustituyendo ácido 4-[4-cloro-3-(2,4-dicloro-bencilsulfamoil)-fenil]-4-oxo- butírico por ácido 4-[4-cloro-3-(3,5-dicloro-bencilsulfamoil)-fenil]-4-oxo-butírico (0,8 g), se prepara ácido (2-f4-cloro-3-(3,5-dicloro-bencilsulfamo¡n-fenill-1 H-¡ndol-3-il}-acético en forma de un sólido (160 mg). LCMS: TR = 2,78 minutos, MS: 523 (M+H). H RMN (300 MHz, DMSO-D6) ? 3,72 (s, 2H) 4,19 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 7,06 (t, J = 7 Hz, 1 H) 7,1 -7,45 (m, 5H) 7,57 (d, J = 8 Hz, 1 H) 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 1 H) 7,85 (dd, J = 6,2 Hz, J = 2,2 Hz, 1 H) 8,19 (d, J = 2,2 Hz, 1 H) 8,65 (t, J = 6,4 Hz, 1 H) 1 1 ,5 (s, 1 H), 12,4 (s ancho, 1 H). Cl50 = 12 nM (d) Ácido (2-(4-cloro-3-[2-(2,4-dicloro-fenin-etilsulfamoill-fenil)-1 H-indol-3-il)-acético Etapa 1 : Procediendo de una manera similar al Ejemplo 1 (a), etapa 4, pero sustituyendo 2,4-diclorobencilamina por 2,4-diclorofenetilamina (3,04 g), se prepara ácido 4-{4-cloro-3-r2-(2,4-dicloro-fenil)-etilsulfamoil1-fenil)-4-oxo-butirico en forma de un sólido (2,3 g). LCMS: TR = 2,52 minutos, MS: 464 (M+H).

Etapa 2: Procediendo de una manera similar al Ejemplo 1 (a) método A, etapa 5, pero sustituyendo ácido 4-[4-cloro-3-(2,4-dicloro-bencilsulfamoil)-fenil]-4-oxo-butírico por ácido 4-{4-cloro-3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilsulfamoil]-fenil}-4-oxo-butírico (0,83 g), se prepara ácido (2-(4-cloro-3-r2-(2,4-dicloro-fenil)-etilsulfamoin-fenil>-1 H-indol-3-in-acético (150 mg). LCMS: TR = 2,64 minutos, MS: 537 (M+H). H RMN (300 MHz, DMSO-D6) ? 2,81 (t, J = 7 Hz, 2H) 3,2 (m, 2H) 3,75 (s, 2H), 7,06 (t, J = 7,2 Hz, 1 H) 7,16 (t, J = 7,3 Hz, 1 H) 7,29 (s, 2H) 7,43 (m, 2H) 7,56 (d, J = 7,7 Hz, 1 H) 7,74 (d, J = 8,2 Hz, 1 H) 7,9 (dd, J = 6,3 Hz, J = 2,2 Hz, 1 H) 8,13 (t, J = 5,7 Hz, 1 H) 8,23 (d, J = 2,2 Hz, 1 H) 11 ,52 (s, 1 H), 12,4 (s ancho, 1 H). Cl50 = 2 nM Ejemplo 2: (a) Ácido (2-(4-cloro-3-f2-(2-metoxi-fenil)-etilsulfamoill-fenil)-1 H-¡ndol-3-¡l)-acé^ Etapa 1 . Una mezcla de 2-cloronitrobenceno (53 g, 0,34 mol), hierro (1 ,5 g) y bromo (23 mi, 0,45 mol) se agita a la temperatura de reflujo en una atmósfera de N2 durante 20 horas. La reacción se concentra y el residuo se purifica por cromatografía rápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 10%-heptano. Las fracciones apropiadas se concentran, se filtran, se lavan con etanol y se secan. El sólido se recristaliza en etanol para obtener 5-bromo-2-cloronitrobenceno (37,9 g). Después de almacenamiento de las aguas madre a 0°C durante una noche, se aisla un segundo cultivo de producto y se seca para obtener más cantidad de 5; bromo-2-cloronitrobenceno (7 g). MS: 235 (M+H); p.f. 65-67°C.

Etapa 2. Una solución de 5-bromo-2-cloronitrobenceno (10,3 g, 43,6 mmol) en EtOAc (200 mi) se hidrogena sobre níquel Raney (6 g de una solución al 50% en H20) a 379,21 kPa (55 psi) de H2 durante 5 horas. La mezcla se filtra a través de un lecho de Celite y se aclara con EtOAc. El filtrado se trata con HCI étereo (60 mi, solución 1 M en Et2O) en una atmósfera de N2. La suspensión resultante se agita durante 1 hora y se añade Et2O (100-200 mi). La mezcla se filtra para obtener hídrocloruro de 5-bromo-2-cloroanilina (4,85 g) en forma de un sólido. MS: 205 (M+H); p.f. 152-155°C.

Etapa 3. Una suspensión de hídrocloruro de 5-bromo-2-cloroanilína (41 ,4 g, 0,17 mol) en CH3CN (380 mi) se enfría a 5°C y se añade HCI concentrado (277 mi) durante 10 minutos. La suspensión se enfría a -5°C y se añade gota a gota una solución de NaNO2 (14,2 g, 0,21 mol) en H2O (40 mi) durante 10-15 minutos. La mezcla se agita durante 5 minutos más y se añade S02 al 30% (p/p) en HOAc (435 mi) a 0°C, seguido de la adición de una solución de cloruro de cobre (II) dihidratado (15,3 g, 0,09 mol) en H20 (40 mi). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 ,5 horas. La mezcla de reacción se filtra y el sólido se seca para obtener cloruro de 5-bromo-2-clorobencensulfonilo (18,4 g). El filtrado se mantiene a 0°C durante 18 horas. El precipitado se recoge y se seca para obtener más cantidad de cloruro de 5-bromo-2-clorobencensulfonilo (9,6 g). MS: 288 (M+H).

Etapa 4. Se añade lentamente cloruro de 5-bromo-2-clorobencenosulfonilo (2 g, 6,9 mmol) a una solución de 2-(2-metoxi-fenil)-etilamina (1 ,6 g, 10,74 mmol) y DIEA (2,3 g, 17,8 mmol) en DCM: MeOH (1 :1 , 50 mi) a 0°C. La mezcla resultante se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 20 horas. La mezcla de reacción se acidifica con HCI acuoso 2 N (-25 mi) y se extrae dos veces con DCM (~50 mi). La capa orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato sódico y se evapora al vacío para producir 5-bromo-2-cloro-N-[2-(2-metoxi-fenil)-etill-bencenosulfonamida (2,23g) en forma de un polvo blanco. LCMS: TR = 2,78 minutos, MS: 403 (M+H).

Etapa 5. A una solución de ácido 1-(ferc-butoxicarbonil)-5-metoxi- H-indol-2-ilborónico (2,2 g, 7,5 mmol), 5-bromo-2-cloro-N-[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-bencenosulfonamida (2 g, 5 mmol) y CsF (1 ,14 g, 7,5 mmol) en dioxano-H20 (100 mi, 9: 1 ) se le añade PdCI2(dppf)2 (400 mg) a temperatura ambiente en una atmósfera de N2. La reacción se calienta a 80°C y se agita durante 2 h. La mezcla de reacción se concentra al vacío. Se disuelve el residuo en EtOAc y se filtra a través de una columna corta de sílice. El filtrado se concentra al vacío y el residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc de 3% a 30% en heptano para dar éster terc-butílico del ácido 2-{4-cloro-3-[2-(2- metoxi-fenil)-etilsulfamoill-fenil)-indol-1 -carboxílico (1 ,9 g). LCMS: TR = 3,4 minutos, MS: 541 (M+H).

Etapa 6. Una mezcla de éster ferc-butílico del ácido 2-{4-cloro-3-[2-(2-metox¡-fenil)-etilsulfamoil]-fen¡l}-indol-1 -carboxílico (1 ,2 g, 2,2 mmol) y TFA: DCM (1 :1 , 20 mi) se agita a temperatura ambiente durante 3 horas y se concentra al vacío. El residuo se disuelve en EtOAc y se lava con NaHCC>3 acuoso saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se separa, se seca sobre Na2SO4 y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc de 5% a 40% en heptano para producir 2-cloro-5-(1 H-indol-2-il)-N-f2-(2-metoxi-fenil)-etilj-bencenosulfonamida en forma de un polvo (980 mg). LCMS: T = 3 minutos, MS: 441 (M+H).

Etapa 7. Se añade lentamente cloruro de oxalilo (2 M en DCM, 2 mi) a una solución de 2-cloro-5-(1 H-indol-2-il)-N-[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-bencenosulfonamida (600 mg, 1 ,36 mmol) en DCM (15 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente. Después de agitar durante 3 horas, se añade MeOH (5 mi) y se agita durante 10 minutos más. La mezcla se concentra. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc de 10% a 50% en heptano para producir éster metílico del ácido (2-(4-cloro-3-f2-(2-metoxi-fen¡l)-etilsulfamoin-fenil)-1 H-indol-3-il)-oxo-acético en forma de un semi-sólido (540 mg). LCMS: TR = 2,72 minutos, MS: 527 (M+H).

Etapa 8. Se añade lentamente trietilsilano (0,5 mi) a una solución de éster metílico del ácido (2-{4-cloro-3-[2-(2-metoxi-fenil)-etilsulfamoil]-fenil}-1 H-indol-3-il)-oxo- acético (500 mg; 0,95 mmol) en TFA (5 mi) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 16 h, la mezcla de reacción se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc de 10% a 40% en heptano para producir éster metílico del ácido (2-(4-cloro-3-[2-(2- metoxirfenil)-etilsulfamoill-fenil)-1 H-indol-3-il)-acético en forma de un semí-sólido (440 mg). LCMS: TR = 2,88 minutos, MS: 513 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) ? 2,81 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,23 (c, J = 12,6 Hz, J = 6,6 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,81 (s, 2H), 5,24 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 6,82 (m, 2H), 7,02 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,2 (m, 3H), 7,4 (d, J = 7,9 Hz, H), 7,53 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,86 (dd, J = 6,1 Hz, 2,2 Hz, 1 H), 8,3 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,5 (s, 1 H).

Etapa 9. A una mezcla de éster metílico del ácido (2-{4-cloro-3-[2-(2-metoxí-fenil)-etilsulfamoil]-fenil}-1 H-indol-3-il)-acético (400 mg, 0,8 mmol) en MeOH/H20 (2:1 , 20 mi) se le añade hidróxido de litio monohidrato (200 mg, 4,8 mmol). La mezcla de reacción se agita a 80°C durante 3 h y se concentra. El residuo se acidifica con HCI acuoso 2 N (pH ~2) y se extrae dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato sódico y se evapora al vacío. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc de 20% a 60% en heptano para producir ácido (2-(4-cloro-3-f2-(2-metoxi-fenil)-etilsulfamoill-fenil|-1 H-indol-3-il)-acético en forma de un polvo (310 mg). LCMS: TR = 2,57 minutos, MS: 497 (M-H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) ? 2,67 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,1 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 6,82 (m, 2H), 7,02-7,2 (m, 4H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,91 (dd, J = 6,3 Hz, 2,2 Hz, 1 H), 8,01 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,25 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 1 1 ,55 (s, 1 H), 12,42 (s, 1 H). Cl50 = 3,8 nM (b) Ácido (2-(4-cloro-3-[2-(3-metoxi-fenil)-etilsulfamo¡l1-fenil)-1 H-indol-3-il)-acético Etapa 1 . Procediendo de una manera similar al Ejemplo 2 (a), etapa 4, pero sustituyendo 2-(2-metoxi-fenil)-etilamina por 2-(3-metoxi-fenil)-etilamina, se prepara 5-bromo-2-cloro-N-[2-(3-metoxi-fenil)-etin-bencenosulfonamida en forma de un sólido (2,2 g). LCMS: TR = 2,71 minutos, MS: 402 (M-H).

Etapa 2: Procediendo de una manera similar al Ejemplo 2 (a), etapa 5, pero sustituyendo 5-bromo-2-cloro-N-[2-(2-metox¡-fenil)-etil]-bencenosulfonam¡da por 5-bromo-2-cloro-N-[2-(3-metox¡-fenil)-et¡l]-bencenosulfonam¡da, se prepara éster rerc-butílico del ácido 2-(4-cloro-3-[2-(3-metoxi-feriil)-etilsulfanrioill-fenil}-iridol-1-carboxilico en forma de un aceite (1 ,69 g). LCMS: TR = 3,34 minutos, MS: 541 (M+H).

Etapa 3: Procediendo de una manera similar al Ejemplo 2 (a), etapa 6, pero sustituyendo éster terc-butílico del ácido 2-{4-cloro-3-[2-(2-metoxi-fenil)-etilsulfamoil]-fen¡l}-indol-1 -carboxílico por éster terc-butílico del ácido 2-{4-cloro-3-[2-(3-metoxi-fenil)-etilsulfamoil]-fenil}-¡ndol-1 -carboxílico, se prepara 2-cloro-5-(1 H-indol-2-il)-N-f2-(3-metoxi-fenil)-et¡n-bencenosulfonamida en forma de un sólido (960 mg). LCMS: TR = 2,92 minutos, MS: 441 (M+H).

Etapa 4: Procediendo de una manera similar al Ejemplo 2 (a), etapa 7, pero sustituyendo 2-cloro-5-(1 H-indol-2-il)-N-[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-bencenosulfonamida por 2-cloro-5-(1 H-indol-2-il)-N-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-bencenosulfonamida, se prepara éster metílico del ácido (2-{4-cloro-3-f2-(3-metoxi-fenil)-etilsulfamoin-fenil)-1 H-indol-3-in-oxo-acético en forma de un semi-sólido (551 mg). LCMS: TR = 2,66 minutos, MS: 527 (M+H).

Etapa 5: Procediendo de una manera similar al Ejemplo 2 (a), etapa 8, pero sustituyendo éster metílico del ácido (2-{4-cloro-3-[2-(2-metoxi-fenil)-etilsulfamoil]-fenil}-1 H-indol-3-il)-oxo-acético por éster metílico del ácido (2-{4-cloro-3-[2-(3-metoxi-fenil)-etilsulfamoil]-fenil}-1 H-indol-3-il)-oxo-acético, se prepara éster metílico del ácido (2-{4-cloro-3-[2-(3-metoxi-fenil)-etilsulfamoill-fenilV1 H-indol-3-ilV acético (450 mg). LCMS: TR = 2,82 minutos, MS: 513 (M+H). H RMN (300 MHz, CDCI3) ? 2,78 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,27 (c, J = 13 Hz, J = 6,6 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,81 (s, 2H), 5,07 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6,7 (m, 3H), 7,2 (m, 3H), 7,4 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,86 (dd, J = 6,1 Hz, 2,2 Hz, 1 H), 8,3 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,47 (s, 1 H).

Etapa 6: Procediendo de una manera similar al Ejemplo 2 (a), etapa 9, pero sustituyendo éster metílico del ácido (2-{4-cloro-3-[2-(2-metoxi-fenil)-etilsulfamoil]-fenil}-1 H-¡ndol-3-il)-acético por éster metílico del ácido (2-{4-cloro-3-[2-(3-metoxi-fenil)-et¡lsulfamoil]-fenil}-1 H-indol-3-il)-acético, se prepara ácido (2-{4-cloro-3-í2-(3-metoxi-fenil)-etilsulfamoil1-fenil>-1 H-indol-3-il)-acético en forma de un sólido (320 mg). LCMS: TR = 2,5 minutos, MS: 497 (M-H). ?? RMN (300 MHz, DMSO-D6) ? 2,69 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 6,7 (t, J = 6,5 Hz, 3H), 7,12 (m, 3H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,9 (dd, J = 6,2 Hz, 2,1 Hz, 1 H), 8,04 (t ancho, 1 H), 8,25 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 1 1 ,55 (s, 1 H), 12,45 (s ancho, 1 H). Cl50 = 3,3 nM (c) Ácido (2-{4-cloro-3-[2-(4-metoxi-fenil)-etilsulfamoill-fenil)-1 H-indol-3-il)-acético Etapa 1 . Procediendo de una manera similar al Ejemplo 2 (a), etapa 4, pero sustituyendo 2-(2-metoxi-fen¡l)-etilamína por 2-(4-metoxi-fenil)-etilamina, se prepara 5-bromo-2-cloro-N-r2-(4-metoxi-fenil)-etill-bencenosulfonamida en forma de un semi-sólido (2,3 g). LCMS: TR = 2,71 minutos, MS: 402 (M-H).

Etapa 2: Procediendo de una manera similar al Ejemplo 2 (a), etapa 5, pero sustituyendo 5-bromo-2-cloro-N-[2-(2-metoxi-feníl)-etil]-bencenosulfonamida por 5-bromo-2-cloro-N-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-bencenosulfonamida, se prepara éster ferc-butílico del ácido 2-{4-cloro-3-[2-(4-metoxi-fenil)-etilsulfamoin-fenil}-indol-1 -carboxílico en forma de un aceite (1 ,87 g). LCMS: TR = 3,33 minutos, MS: 541 (M+H).

Etapa 3: Procediendo de una manera similar al Ejemplo 2 (a), etapa 6, pero sustituyendo éster ferc-butílico del ácido 2-{4-cloro-3-[2-(2-metoxi-fenil)-etilsulfamoil]-fenil}-indol-1 -carboxílico por éster terc-butílico del ácido 2-{4-cloro-3-[2-(4-metoxi-fenil)-etilsulfamoil]-fenil}-indol-1 -carboxílico, se prepara 2-cloro-5-(1 H-indol-2-il)-N-[2-(4-metoxi-fenil)-etill-bencenosulfonamida en forma de un sólido (950 mg). LCMS: TR = 2,91 minutos, MS: 441 (M+H).

Etapa 4: Procediendo de una manera similar al Ejemplo 2 (a), etapa 7, pero sustituyendo 2-cloro-5-(1 H-indol-2-il)-N-[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-bencenosulfonamida por 2-cloro-5-(1 H-indol-2-il)-N-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-bencenosulfonamida, se prepara éster metílico del ácido (2-{4-cloro-3-[2-(4-metoxi-fenil)-etilsulfamoil1-fenil)-1 H-indol-3-il)-oxo-acético en forma de un semi-sólido (552 mg). LCMS: TR = 2,66 minutos, MS: 527 (M+H).

Etapa 5: Procediendo de una manera similar al Ejemplo 2 (a), etapa 8, pero sustituyendo éster metílico del ácido (2-{4-cloro-3-[2-(2-metoxi-fenil)-etilsulfamoil]-fenil}-1 H-indol-3-il)-oxo-acético por éster metílico del ácido (2-{4-cloro-3-[2-(4-metox¡-fenil)-etilsulfamoil]-fenil}-1 H-indol-3-il)-oxo-acético, se prepara éster metílico del ácido (2-{4-cloro-3-[2-(4-metoxi-fenil)-etilsulfamoill-fenil|-1 H-indol-3-iD-acético (445 mg). LCMS: TR = 2,81 minutos, MS: 513 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) ? 2,76 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,23 (m, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 5 (t, J = 6,1 Hz, 1 H), 6,78 (dd, J = 5 Hz, 2 Hz, 2H), 7,02 (dd, J = 6,6 Hz, 2 Hz, 2H), 7,26 (m, 3H), 7,41 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,88 (dd, J = 6,0 Hz, 2,2 Hz, 1 H), 8,3 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,33 (s, 1 H).

Etapa 6: Procediendo de una manera similar al Ejemplo 2 (a), etapa 9, pero sustituyendo éster metílico del ácido (2-{4-cloro-3-[2-(2-metoxi-fenil)-etilsulfamoil]-fenil}-1 H-indol-3-il)-acético por éster metílico del ácido (2-{4-cloro-3-[2-(4-metoxi-fenil)-etilsulfamoil]-fenil}-1 H-indol-3-il)-acético, se prepara ácido (2-{4-cloro-3-[2-(4- metoxi-fenil)-etilsulfamoil1-fenil -1 H-indol-3-il)-acético en forma de un sólido (295 mg). LCMS: TR = 2,51 minutos, MS: 497 (M-H). H RMN (300 MHz, DMSO-D6) ? 2,64 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3, 1 1 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 6,75 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,05 (m, 3H), 7,17 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,9 (dd, J = 6,3 Hz, 2 Hz, 1 H), 8,01 (s ancho, 1 H), 8,23 (d, J = 2 Hz, 1 H), 1 1 ,54 (s, 1 H), 12,42 (s ancho, 1 H). IC50 = 3 nM (d) Ácido (2-(4-cloro-3-[2-(2-tr¡fluorometoxi-fen¡l)-et¡lsulfamo¡ll-fenil)-1 H-indol-3-¡n-acético Etapa 1 . Procediendo de una manera similar al Ejemplo 2 (a), etapa 4, pero sustituyendo 2-(2-metoxi-fenil)-etilamina por 2-(2-trifluorometoxi-fenil)-etilamina (2,2 g), se prepara 5-bromo-2-cloro-N-f2-(2-trifluorometoxi-fenil)-et¡n-bencenosulfonamida en forma de un sólido (2,4 g). LCMS: TR = 2,96 minutos, MS: 455,9 (M-H).

Etapa 2: Procediendo de una manera similar al Ejemplo 2 (a), etapa 5, pero sustituyendo 5-bromo-2-cloro-N-[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-bencenosu!fonamida por 5-bromo-2-cloro-N-[2-(2-trifluorometoxi-fenil)-etil]-bencenosulfonamida (2,3 g), se prepara éster ferc-butilico del ácido 2-{4-cloro-3-f2-(2-trifluorometoxi-fenil)-etilsulfamoifl-fenill-indol-1 -carboxilico en forma de un sólido (2,05 g). LCMS: TR = 3,49 minutos, MS: 595 (M+H).

Etapa 3: Procediendo de una manera similar al Ejemplo 2 (a), etapa 6, pero sustituyendo éster terc-butílico del ácido 2-{4-cloro-3-[2-(2-metoxi-fenil)- etilsulfamoil]-fenil}-indol-1-carboxílico por éster ferc-butilico del ácido 2-{4-cloro-3- [2-(2-trifluorometoxi-fenil)-etilsulfamo¡l]-fenil}-indol-1 -carboxílico, se prepara 2 cloro-5-(1 H-indol-2-il)-N-r2-(2-trifluorometoxi-fenil)-etill-bencenosulfonamida en forma de un polvo (985 mg). LCMS: TR = 3,1 minutos, MS: 493 (M-H).

Etapa 4: Procediendo de una manera similar al Ejemplo 2 (a), etapa 7, pero sustituyendo 2-cloro-5-(1 H-indol-2-il)-N-[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-bencenosulfonamida por 2-cloro-5-(1 H-indol-2-¡l)-N-[2-(2-t fluorometoxi-fenil)-etil]-bencenosulfonamida, se prepara éster metílico del ácido (2-{4-cloro-3-r2-(2-trifluorometoxi-fenil)-etilsulfamoil1-fenil)-1 H-indol-3-¡l)-oxo-acético en forma de un sólido (575 mg). LCMS: TR = 2,84 minutos, MS: 581 (M+H).

Etapa 5: Procediendo de una manera similar al Ejemplo 2 (a), etapa 8, pero sustituyendo éster metílico del ácido (2-{4-cloro-3-[2-(2-metoxi-fenil)-etilsulfamoil]-feníl}- H-indol-3-il)-oxo-acético por éter metílico del ácido (2-{4-cloro-3-[2-(2-trifluorometoxi-fenil)-etilsulfamoil]-fenil}-1 H-indol-3-il)-oxo-acético, se prepara éster metílico del ácido (2-(4-cloro-3-r2-(2-trifluorometoxi-fenil')-etilsulfamoil1-fenil)-1 H-indol-3-il)-acético en forma de un polvo (470 mg). LCMS: TR = 3 minutos, MS: 567 (M+H). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) ? 2,91 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,27 (c, J = 13,4 Hz, J = 6,8 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,81 (s, 2H), 5,07 (t, J = 6 Hz, 1 H), 7,25 (m, 6H), 7,41 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,7 (d, J = 7,59 Hz, 1 H), 7,91 (dd, J = 6,1 , 2,2 Hz, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 8,33 (d, J = 2,2 Hz, 1 H).

Etapa 6: Procediendo de una manera similar al Ejemplo 2 (a), etapa 9, pero sustituyendo éster metílico del ácido (2-{4-cloro-3-[2-(2-metoxi-fenil)-etilsulfamoil]-fenil}-1 H-indol-3-il)-acético por éster metílico del ácido (2-{4-cloro-3-[2-(2-trifluorometoxi-fenil)-etilsulfamoil]-fenil}-1 H-indol-3-il)-acético, se prepara ácido (2-(4-cloro-3-r2-(2-tr¡fluorometoxi-fenin-etilsulfamoill-fenil)- H-indol-3-il)-acético en forma de un polvo (340 mg). LCMS: TR = 2,69 minutos, MS: 551 (M-H). H RMN (300 MHz, DMSO-D6) ? 2,8 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,17 (c, J = 13,4 Hz, J = 6,4 Hz, 2H), 3,74 (s, 2H), 7,06 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,17 - 7,35 (m, 5H), 7,41 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 2,1 Hz, 1 H), 7,91 (dd, J = 6,2 Hz, 2,1 Hz, 1 H), 8,17 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,24 (d, J = 2 Hz, 1 H), 1 ,57 (s, 1 H), 12,42 (s ancho, 1 H). Cl50 = 20 nM (e) Ácido f2-(4-cloro-3-fenetilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-¡ll-acético Etapa 1 . Procediendo de una manera similar al Ejemplo 2 (a), etapa 4, pero sustituyendo 2-(2-metoxi-fenil)-etilamina por fenetilamina (1 ,3 g), se prepara ( bromo-2-cloro-N-fenetil-bencenosulfonamida (2,1 g) en forma de un sólido. LCMS: TR = 2,71 minutos, MS: 402 (M-H).

Etapa 2: Procediendo de una manera similar al Ejemplo 2 (a), etapa 5, pero sustituyendo 5-bromo-2-cloro-N-[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-bencenosulfonamida por 5-bromo-2-cloro-N-fenetil-bencenosulfonamida (1 ,9 g), se prepara éster ferc-butílico del ácido 2-(4-cloro-3-fenetilsulfamoil-fenil)-indol-1 -carboxílico (1 ,69 g). LCMS: TR = 3,38 minutos, MS: 51 1 (M+H).

Etapa 3: Procediendo de una manera similar al Ejemplo 2 (a), etapa 6, pero sustituyendo éster íerc-butílico del ácido 2-{4-cloro-3-[2-(2-metoxi-fenil)-etilsulfamoil]-fenil}-indol-1 -carboxílico por éster íerc-butílico del ácido 2-(4-cloro-3-fenetilsulfamoil-fenil)-indol-1 -carboxílico, se prepara 2-cloro-5-(1 H-indol-2-iO-N-fenetil-bencenosulfonamida en forma de un sólido (900 mg). LCMS: TR = 2,96 minutos, MS: 411 (M+H).

Etapa 4: Procediendo de una manera similar al Ejemplo 2 (a), etapa 7, pero sustituyendo 2-cloro-5-(1 H-indol-2-il)-N-[2-(2-metoxi-fenil)-etil]- bencenosulfonamida por 2-cloro-5-(1 H-indol-2-il)-N-fenetil-bencenosulfonamida, se prepara éster metílico del ácido [2-(4-cloro-3-fenetilsulfamo¡l-fenil)-1 H-indol-3-¡n- oxo-acético en forma de un semi-sólido (542 mg). LCMS: TR = 2,68 minutos, MS: 497 (M+H).

Etapa 5: Procediendo de una manera similar al Ejemplo 2 (a), etapa 8, pero sustituyendo éster metílico del ácido (2-{4-cloro-3-[2-(2-metoxi-fenil)-etilsulfamoil]-fenil}-1 H-indol-3-il)-oxo-acético por éster metílico del ácido [2-(4-cloro-3-fenetilsulfamo¡l-fen¡l)-1 H-indol-3-¡l]-oxo-acético, se prepara éster metílico del ácido ("2-(4-cloro-3-fenetilsulfamo¡l-fenil)-1 H-indol-3-¡n-acético en forma de un sólido (410 mg). LCMS: TR = 2,84 minutos, MS: 483 (M+H); H RMN (300 MHz, DMSO-D6) ? 2,72 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,15 (c, J = 13,4 Hz, J = 6,5 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 7,18 (m, 7H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,87 (dd, J = 6,2 Hz, 2 Hz, 1 H), 8,08 (t, 5,5 Hz, 1 H), 8,2 (d, J = 2 Hz, 1 H), 1 1 ,6 (s, 1 H).

Etapa 6: Procediendo de una manera similar al Ejemplo 2 (a), etapa 9, pero sustituyendo éster metílico del ácido (2-{4-cloro-3-[2-(2-metoxi-fenil)-etilsulfamoil]-fenil}-1 H-indol-3-il)-acético por éster metílico del ácido [2-(4-cloro-3-fenetilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-il]-acético, se prepara ácido [2-(4-cloro-3-fenetilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-ill-acético (280 mg). LCMS: TR = 2,53 minutos, MS: 467 (M-H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) ? 2,72 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 7,15 (m, 7H), 7,41 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,89 (dd, J = 6,3 Hz, 2 Hz, 1 H), 8,06 (t, 5,7 Hz, 1 H), 8,24 (d, J = 2 Hz, 1 H), 1 1 ,55 (s, 1 H), 12,45 (s ancho, 1 H). (f) Ácido {2-[4-cloro-3-(3-fenil-propilsulfamoil)-fen¡n-1 H-indol-3-il)-acético Etapa 1 . Procediendo de una manera similar al Ejemplo 1 , etapa 4, pero sustituyendo 2-(2-metoxi-fenil)-etilamina por 3-fenil-propilamina (1 ,4 g), se prepara 5-bromo-2-cloro-N-(3-fenil-propil)-bencenosulfonamida (2 g) en forma de un semi-sólido. LCMS: TR = 2,86 minutos, MS: 386 (M-H).

Etapa 2: Procediendo de una manera similar al Ejemplo 2 (a), etapa 5, pero sustituyendo 5-bromo-2-cloro-N-[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-bencenosulfonamida por bromo-2-cloro-N-(3-fenil-propil)-bencenosulfonamida (1 ,9 g), se prepara éster terc-butílico del ácido 2-[4-cloro-3-(3-fenil-propilsulfamoil)-fenil1-indol-1-carboxílico en forma de un sólido (1 ,73 g). LCMS: TR = 3,43 minutos, MS: 525 (M+H).

Etapa 3: Procediendo de una manera similar al Ejemplo 2 (a), etapa 6, pero sustituyendo éster ferc-butílico del ácido 2-{4-cloro-3-[2-(2-metoxi-fenil)-etilsulfamoil]-fenil}-indol-1 -carboxílico por éster terc-butílico del ácido 2-[4-cloro-3-(3-fenil-propilsulfamoil)-fenil]-indol-1 -carboxílico, se prepara 2-cloro-5-(1 H-indol-2-il)-N-(3-fenil-propil)-bencenosulfonamida en forma de un polvo (950 mg). LCMS: TR = 3,03 minutos, MS: 425 (M+H).

Etapa 4: Procediendo de una manera similar al Ejemplo 2 (a), etapa 7, pero sustituyendo 2-cloro-5-(1 H-indol-2-il)-N-[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-bencenosulfonamida por 2-cloro-5-(1 H-indol-2-il)-N-(3-fenil-propil)-bencenosulfonamida, se prepara éster metílico del ácido (2-f4-cloro-3-(3-fenil-propilsulfamoil)-fenil1-1 H-indol-3-il)-oxo-acético en forma de un semi-sólido (540 mg). LCMS: TR = 2,76 minutos, MS: 51 1 (M+H).

Etapa 5: Procediendo de una manera similar al Ejemplo 2 (a), etapa 8, pero sustituyendo éster metílico del ácido (2-{4-cloro-3-[2-(2-metoxi-fenil)-etilsulfamoil]-fenil}-1 H-indol-3-íl)-oxo-acético por éster metílico del ácido {2-[4-cloro-3-(3-fenil- propilsulfamoil)-fenil]-1 H-indol-3-il}-oxo-acético, se prepara éster metílico del ácido {2-f4-cloro-3-(3-fenil-propilsulfamoin-fenil1-1 H-indol-3-il}-acético (430 mg). LCMS: TR = 2,92 minutos, MS: 497 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) ? 1 ,82 (m, 2H), 2,62 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,8 (s, 2H), 5,13 (t, J = 6 Hz, 1 H), 7,07 - 7,28 (m, 7H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,6 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,89 (dd, J = 6,1 Hz, 2,2 Hz, 1 H), 8,08 (t, 5,5 Hz, 1 H), 8,31 (d, J = 2 Hz, 1 H).

Etapa 6: Procediendo de una manera similar al Ejemplo 2 (a), etapa 9, pero sustituyendo éster metílico del ácido (2-{4-cloro-3-[2-(2-metoxi-fen¡l)-etilsulfamoil]-fenil}-1 H-indol-3-il)-acético por éster metílico del ácido {2-[4-doro-3-(3-fenil-prop¡lsulfamoil)-fenil]-1 H-indol-3-¡l}-acético, se prepara ácido (2-r4-cloro-3-(3-fenil-propilsulfamoil)-fenil1-1 H-indol-3-il)-acético en forma de un polvo (300 mg). LCMS: TR = 2,61 minutos, MS: 481 (M-H); 1H RMN (300 MHz, D SO-D6) ? 1 ,67 (m, 2H), 2,5 (m, 2H, situado bajo pico de DMSO), 2,93 (m, 2H), 3,73 (s, 2H), 7 - 7,3 (m, 7H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,04 (s aparente, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 1 ,6 (s, 1 H), 12,45 (s ancho, 1 H). Cl50 = 7 nM Ejemplo 3: 2-f2-(4-Cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-¡n-N-metil-acetamida Etapa 1 . Se añade lentamente cloruro de 5-bromo-2-clorobencenosulfonilo (4 g, 13,8 mmol) a una solución de ciclohexilamina (3,5 g, 35 mmol) en DCM: MeOH (1 : 1 , 100 mi) a 0°C. La mezcla resultante se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 20 horas. La mezcla de reacción se acidifica con HCI acuoso 2 N (-100 mi) y se extrae dos veces con DCM (-150 ml). La capa orgánica se lava con agua (-100 ml) y salmuera (-50 ml), se seca sobre sulfato sódico y se evapora al vacío para producir 5-bromo-2-cloro-N-ciclohexil-bencenosulfonamida (4,2 g). LCMS: TR = 3 minutos, MS: 351 (M-H).

Etapa 2. A una solución de ácido 1 -(terc-butoxicarbonil)-1 H-indol-2-ilborónico (2,2 g), 5-bromo-2-cloro-N-ciclohexil-bencenosulfonamida (1 ,8 g) y CsF (1 ,4 g) en 1 ,4-dioxano-H20 (60 mi, 10:1 ) se le añade PdCI2(dppf)2 (375 mg) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se calienta a 80°C y se agita durante 3 h. La mezcla de reacción se concentra al vacío. El residuo se disuelve en EtOAc y se filtra a través de una columna corta de sílice. El filtrado se concentra al vacío y se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc de 5% a 50% en heptano para producir éster terc-butílico del ácido 2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-indol-1 -carboxílico (1 ,9 g). LCMS: TR = 3,31 minutos, MS: 489 (M+H).

Etapa 3. Una mezcla de ácido trifluoacético (10 mi) y diclorometano (10 mi) se añade a éster ferc-butílico del ácido 2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-indol-1 -carboxílico (1 ,9 g). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentra al vacío. El residuo se disuelve en EtOAc y se lava con NaHCO3 acuoso saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se separa, se seca sobre sulfato sódico y se concentra para producir 2-cloro-N-ciclohexil-5-(5-metoxi-1 H-indol-2-il)-bencenosulfonamida (1 ,4 g). LCMS: TR = 3,17 minutos, MS: 389 (M+H).

Etapa 4: Se añade lentamente cloruro de oxalilo (1 ,7 mi de una solución 2 M en diclorometano) a una solución de 2-cloro-N-ciclohexil-5-(1 H-indol-2-il)- bencenosulfonamida (300 mg, 0,77 mmol) en DCM (6 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 3 h. Se añade metilamina en THF (7 mi de una solución 2 M) y se agita durante 15 minutos. La mezcla se concentra y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 30-70%/heptano para producir 2-[2-(4-cloro-3-ciclohexílsulfamoil- fenil)-1 H"indol-3-in-N-metil-2-oxo-acetamida en forma de un polvo (285 mg).

LCMS: TR = 2,22 minutos, MS: 474 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) ? 0,9 -1 ,7 (serie de m, 10 H), 2,36 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 3,02 (m, 1 H), 7,3 (m, 2H), 7,52 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,76 (m, 2H), 7,99 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8,06 (dd, J = 5 Hz, J = 1 ,8 Hz, 1 H), 8,15 (d, J = 1 ,8 Hz, 1 H), 8,49 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 12,65 (s, 1 H).

Etapa 5. Se añade lentamente trietilsilano (1 mi) a una solución de 2-[2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-il]-N-met¡l-2-oxo-acetamida (150 mg; 0,32 mmol) en TFA (4 mi) a temperatura ambiente. Después de agitar durante -72 h, la mezcla de reacción se concentra al vacío. El residuo se disuelve en EtOAc y se lava con NaHC03 acuoso saturado y agua, se seca sobre Na2S04 y se concentra. El residuo se purifica por separación mediante HPLC preparativa (fase móvil: acetonitrilo-agua con TFA al 0,1 %; gradiente de 10-100% durante 10 minutos) para producir 2-[2-(4-cloro-3-c¡clohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-in-N-metil-acetamida en forma de un semi-sólido (1 10 mg). LCMS: TR = 2,6 minutos, MS: 460 (M+H); H RMN (300 MHz, DMSO-D6) ? 0,9-1 ,7 (m, 10 H), 2,6 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 3,04 (m, 1 H), 3,6 (s, 2H), 7,03 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,16 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,4 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,6 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 8,14 (dd, J = 6 Hz, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,33 (d, J = 2 Hz, 1 H), 1 1 ,5 (s, 1 H). Cl50 = 509 nM Ejemplo 4: Ácido [4-cloro-2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)- H-indol-3-ill-acético Método A: Etapa 1 . Se añade dicarbonato de di-ferc-butilo (39,6 g) a una solución de 4-cloroindol (25 g) y 4-(dimetilamino)piridina (2 g) en DCM (800 mi). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se lava con HCI 1 N (150 mi) y NaHC03 1 N (150 mi). La capa orgánica se separa, se seca sobre MgS04 y se concentra. El producto en bruto se recristaliza en heptano/éter para obtener el éster terc-butílico del ácido 4-cloro-indol-1 -carboxílico (41 ,9 g). LCMS: TR = 3,34 minutos, MS: 251 (M+H).

Etapa 2. A una solución de éster ferc-butilico del ácido 4-cloro-indol-1 -carboxílico (10 g) en THF seco (50 mi) se le añade borato de trüsopropilo (13,7 mi) en una atmósfera de N2. La mezcla se enfría a 0°C en un baño de hielo. Se añade diisopropilamina de litio (33,8 mi, 2 M) durante una hora a 0°C. La reacción se agita a 0°C durante 30 minutos. Se añade HCI 2 N (80 mi). La mezcla resultante se extrae con EtOAc. La capa orgánica se seca, se filtra y se concentra. El residuo se recristaliza en acetonitrilo/H20 para producir ácido 1 -(ferc-butoxicarbonil)-4-cloro-1 H-indol-2-ilborónico en forma de un sólido (4,5 g).

Etapa 3. A una solución de ácido 1 -(terc-butoxicarbon¡l)-4-cloro-1 H-indol-2-ilborónico (4,27g, 14,45 mmol), 5-bromo-2-cloro-N-ciclohexil-bencenosulfonamida (3 g, 8,5 mmol) y CsF (2,58 g, 17 mmol) en dioxano-H20 (85 mi, 10:1 ) se le añade PdCI2(dppf)2 (694 mg, 0,85 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de N2. La reacción se calienta a 80°C y se agita durante 2 h. La mezcla de reacción se concentra al vacío. El residuo se disuelve en EtOAc y se filtra a través de una columna corta de sílice. El filtrado se concentra al vacío y el residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc de 5% a 50% en heptano para producir éster terc-butílico del ácido 4-cloro-2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-feniQ-indol-1 -carboxílico en forma de un sólido (3,42 g). LCMS: TR = 3,5 minutos, MS: 523 (M+H).

Etapa 4. Se añade TFA (20 mi) a una solución de éster terc-butílico del ácido 4- cloro-2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-indol-1 -carboxílico (3,42 g, 6,53 mmol) en DCM (40 mi). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentra al vacío. El residuo se disuelve en EtOAc y se lava con NaHCC>3 1 N. La capa orgánica se separa, se seca sobre MgS04 y se concentra para producir 2-cloro-5-(4-cloro-1 H-indol-2-il)-N-ciclohexil-bencenosulfonamida en forma de un sólido (2,8 g). LCMS: TR = 3,04 minutos, MS: 423 (M+H).

Etapa 5: Se añade lentamente cloruro de etiloxalilo (2,42 g, 17,8 mmol) a una suspensión de 2-cloro-N-ciclohexil-5-(1 H-indol-2-il)-bencenosulfonamida (1 ,5 g, 3,54 mmol) en dicloroetano (150 mi) seguido de AICI3 (2,36 g, 17,8 mmol) a 0°C. La solución parda oscura resultante se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 16 h. A la mezcla de reacción se le añade MeOH (5 mi) a 0°C y se diluye con DCM. La capa orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre Na2S0 y se concentra para producir éster etílico del ácido [4-cloro-2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-in-oxo-acético en forma de un sólido (1 ,8 g). LCMS: TR = 2,87 minutos, MS: 523 (M+H). H RMN (300 MHz, DMSO-D6) ? 0,8 -1 ,7 (serie de m, 13H) 3,04 (m, 1 H), 4,07 (c, J = 14,3 Hz, J = 7,2 Hz, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,54 (dd, J = 4,2 Hz, 2,4 Hz, 1 H), 7,83 (m, 2H), 8,04 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,17 (d , J = 2 Hz, 1 H), 12,95 (s, 1 H).

Etapa 6. Se agita éster etílico del ácido [4-cloro-2-(4-cloro-3-ciclohexílsulfamo¡l-fenil)-1 H-indol-3-il]-oxo-acético (1 ,8 g, 3,45 mmol) con trietilsilano (6 mi) y TFA (24 mi) a temperatura ambiente. Después de agitar durante -72 h, la mezcla de reacción se concentra al vacío. El residuo se disuelve en DCM (-150 mi), se lava dos veces con agua (-100 mi) y salmuera (-50 mi), se seca sobre Na2S04 y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc de 5% a 50% en heptano para producir éster etílico del ácido f4-cloro-2-(4-cloro-3-c¡clohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-ill-acético en forma de un polvo (1 ,45 g). LCMS: TR = 3,14 minutos, MS: 509 (M+H). 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) ? 0,8 - 1 ,7 (serie de m, 13H) 3,03 (m, 1 H) 3,96 (s, 2H), 4,14 (c, J = 14,2 Hz, J = 7,2 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 7, 14 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,4 (d , J = 8 Hz, 1 H) 7,8 (m, 2H), 7,98 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) 8, 14 (d, J = 2 Hz, 1 H) 1 1 ,95 (s, 1 H).

Etapa 7: Una mezcla de éster etílico del ácido [4-cloro-2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-il]-acético (1 ,45 g, 2,85 mmol) e hidróxido de litio monohidrato (600 mg, 14,3 mmol) en MeOH/H20 (2: 1 , 100 mi) se agita a 80°C durante 4 h. A la mezcla se le añade KOH (800 mg; 14,3 mmol) y la agitación se mantiene a 80°C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentra al vacío. El residuo se acidifica con HCI acuoso 2 N (pH - 2). Los sólidos blancos resultantes se recogen por filtración, se lavan con Et20 y heptano y se secan al vacío durante -72 h para producir ácido [4-cloro-2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-ill-acético en forma de un sólido cristalino (1 , 1 g). LCMS: TR = 2,64 minutos, MS: 481 (M+H); 1 H RMN (300 MHz, DMSO-D6) ? 0,9 - 1 ,7 (serie de m, 10H), 3,05 (m, 1 H), 3,88 (s, 2H), 7,06 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,14 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,8 (m, 2H), 7,97 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,18 (d, J = 1 ,8 Hz, 1 H), 1 1 ,92 (s, 1 H), 12,45 (s ancho, 1 H). Cl50 = 0,2 nM Método B: Etapa 1 . Se añade dicarbonato de di-terc-butilo (39,6 g) a una solución de 4-cloroindol (25 g) y 4-(dimetilamino)pi dina (2 g) en DCM (800 mi). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se lava con HCI 1 N (150 mi) y NaHC03 1 N (1 50 ml). La capa orgánica se separa, se seca sobre MgS04 y se concentra. El producto en bruto se recristaliza en heptano/éter para obtener el éster terc-butilico del ácido 4-cloro-indol-1 -carboxilico (4 ,9 g).

Etapa 2. A una solución de éster íerc-butílico del ácido 4-cloro-indol-1 -carboxílico (10 g) en THF seco (50 ml) se le añade borato de triisopropilo (13,7 ml) en una atmósfera de N2. La mezcla se enfría a 0°C en un baño de hielo. Se añade diisopropilamina de litio (33,8 ml, 2 M) durante una hora a 0°C. La reacción se agita a 0°C durante 30 minutos. Se añade HCI 2 N (80 ml). La mezcla resultante se extrae con EtOAc. La capa orgánica se seca, se filtra y se concentra. El residuo se recristaliza en acetonitr¡lo/H2O para producir ácido 1 -(terc-butoxicarboniO-4-cloro-1 H-indol-2-ilborónico en forma de un sólido (4,5 g).

Etapa 3. A una solución de ácido 1 -(terc-butoxicarbonil)-4-cloro-1 H-indol-2-ilborónico (1 ,04 g), 5-bromo-2-cloro-N-ciclohexil-bencenosulfonamida (1 g) y CsF (864 mg) en dioxano-H20 (29 mi, 10:1 ) se le añade PdCI2(dppf)2 (232 mg) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se calienta a 80°C y se agita durante una noche. La mezcla de reacción se concentra al vacío. El residuo se disuelve en EtOAc y se filtra a través de una columna corta de sílice. El filtrado se concentra al vacío y se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc de 10% a 50% en heptano para producir éster ferc-butilico del ácido 4-cloro-2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-indol-1 -carboxílico en forma de un sólido (1 ,04 g).

Etapa 4. Se añade ácido trifluoacético (5 mi) a una solución de éster terc-butílico del ácido 4-cloro-2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fen¡l)-¡ndol-1 -carboxílico (1 ,04 g) en DCM (10 mi). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se concentra al vacío. El residuo se disuelve en EtOAc y se lava con NaHCO3 1 N. La capa orgánica se separa, se seca sobre MgSO4 y se concentra para producir 2-cloro-5-(4-cloro-1 H-indol-2-il)-N-ciclohex¡l-bencenosulfonamida en forma de un sólido (860 mg). LCMS: TR = 3,06 minutos, MS: 423 (M+H).

Etapa 5. Se añade lentamente cloruro de oxalilo (0,26 mi) a una solución de 2-cloro-5-(4-cloro-1 H-indol-2-il)-N-ciclohexil-bencenosulfonamida (860 mg) en diclorometano (20 mi) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 h, se añade MeOH (5 mi) y la mezcla se agita durante 1 5 minutos. La mezcla se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc de 10% a 50% en heptano para producir éster metílico del ácido [4-cloro-2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-il1-oxo- acético en forma de un sólido (140 mg).

Etapa 6. Se añade lentamente trietilsilano (0,086 mi) a una solución de éster metílico del ácido [4-cloro-2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-il]-oxo-acético (140 mg) en ácido trifluoacético (1 ,4 mi) a temperatura ambiente. Después de agitar durante una noche, el material volátil se retira al vacio. El residuo se disuelve en EtOAc y se lava con NaHC03 1 N. La capa orgánica se separa, se seca sobre MgS04 y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc de 10% a 50% en heptano para producir éster metílico del ácido [4-cloro-2-(4-cloro-3-ciclohex¡lsulfamoil-fen¡l)-1 H-indol-3-¡n-acético en forma de un sólido (93 mg).

Etapa 7. A una solución de éster metílico del ácido [4-cloro-2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-feníl)-1 H-indol-3-il]-acético (92 mg) en MeOH/H2O (1 :1 , 3,6 mi) se le añade hidróxido de litio monohidrato (16 mg). La mezcla de reacción se agita a 80°C durante 18 h. Se añade EtOAc (10 mi) y la solución se lava con HCI 1 N (5 mi). La capa orgánica se separa, se seca sobre MgSO4 y se concentra para producir ácido [4-cloro-2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoíl-fenil)-1 H-indol-3-in-acético en forma de un sólido (67 mg). LCMS: TR = 2,52 minutos, MS: 481 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CD3OD) ? 1 ,09-1 ,35 (m, 5H), 1 ,51-1 ,74 (m, 5H), 3,1 (m, 1 H), 3,81 (s a, 2H), 7,05 (m, 2H), 7,39 (m, 1 H), 7,65 (m, 2H), 8,32 (m, 1 H), 1 1 ,17 (s a, 1 H).

Ejemplo 5: [4-Cloro-2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-il1-acetato potásico Una mezcla de ácido [4-cloro-2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-¡ndol-3-il]-acético (537 mg, 1 , 15 mmol) y 200 mi de etanol se agita a ~40°C durante 10 minutos. La solución resultante se deja enfriar a temperatura ambiente y se añade hidróxido potásico (62 mg, 1 ,1 mmol). La agitación se continúa a temperatura ambiente hasta que se disuelve el KOH. La solución se concentra al vacío a ~40°C. Los sólidos blancos resultantes se secan al vacío durante -20 h para producir [4-cloro-2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenilV1 H-indol-3-il1-acetato potásico en forma de un sólido cristalino (575 mg). LCMS: TR = 2,64 minutos, MS: 481 (M+H del ácido parental). 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) ? 0,9 - 1 ,7 (serie de m, 10H), 3,06 (m, 1 H), 3,66 (s, 2H), 6,93 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,01 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 8,3, 1 H), 8,1 (dd, J = 6,4 Hz, 2 Hz, 2H), 8,32 (d, J = 2 Hz, 1 H), 1 1 ,75 (s, 1 H).

Ejemplo 6: Ácido f2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-4-fluoro-1 H-indol-3-il1-acético Etapa 1 . Se añade dicarbonato de di-ferc-butilo (8,88 g) a una solución de 4-fluoroindol (5 g) y 4-(dimetilam¡no)pir¡dina (0,45 g) en diclorometano (185 mi). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se lava con HCI 1 N (100 mi) y NHCO3 1 N (100 mi). La capa orgánica se separa, se seca sobre MgSO4 y se concentra para producir éster terc-butílico del ácido 4-fluoro-indol-1 -carboxílico en forma' de un aceite (8,32 g). LCMS: TR = 3,34 minutos, MS: 236,09 (M+H).

Etapa 2. A una solución de éster ferc-butílico del ácido 4-fluoro-indol-1 -carboxílico (3 g) en THF seco (16 mi) se le añade borato de trüsopropilo (3,6 mi) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfría a 0°C en un baño de hielo. Se añade diisopropilamina de litio (12,8 mi, 2 M) durante una hora a 0°C. La reacción se agita a 0°C durante 30 minutos. Se añade HCI 2 N (10 mi) para interrumpir la reacción. La mezcla resultante se extrae con EtOAc. El residuo se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc de 5% a 50% en heptano para producir ácido 1 -(ferc-butoxicarbonil)-4-fluoro-1 H-indol-2-ilborónico en forma de un sólido (1 ,65 g).

Etapa 3. A una solución de ácido 1 -(terc-butoxicarbonil)-4-fluoro-1 H-indol-2-ilborónico (1 ,19 g), 5-bromo-2-cloro-N-ciclohexil-bencenosulfonamida (1 g) y CsF (863 mg) en dioxano-H2O (27,5 mi, 10:1 ) se le añade PdCI2(dppf)2 (231 mg) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se calienta a 80°C y se agita durante 2 días. La mezcla de reacción se concentra al vacío. El residuo se disuelve en EtOAc y se filtra a través de una columna corta de sílice. El filtrado se concentra al vacío y se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc de 5% a 30% en heptano para producir 2-cloro-5-(4-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-ciclohexil-bencenosulfonamida en forma de un sólido (516 mg). LCMS: TR = 4,46 minutos, MS: 407 (M+H).

Etapa 4. Se añade lentamente cloruro de oxalílo (0, 16 mi) a una solución de 2; cloro-5-(4-fluoro-1 H-indol-2-il)-N-ciclohexil-bencenosulfonamida (496 mg) en diclorometano (12 mi) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 3 h, se añade MeOH (4 mi) y la mezcla se agita durante 15 minutos. La mezcla se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc de 5% a 50% en heptano para producir éster metílico del ácido f4-fluoro-2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-il1-oxo-acético en forma de un sólido (470 mg).

Etapa 5. Se añade lentamente trietilsilano (0,3 mi) a una solución de éster metílico del ácido [4-fluoro-2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-il]-oxo-acético (570 mg) en ácido trifluoacético (5 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante una noche, el material volátil se retira al vacío. El residuo se disuelve en EtOAc y se lava con NaHC03 1 N. La capa orgánica se separa, se seca sobre MgS04 y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc de 10% a 50% en heptano para producir éster metílico del ácido f4-fluoro-2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-ill-acético en forma de un sólido blanco (350 mg). LCMS: T = 3,18 minutos, MS: 479,1 (M+H).

Etapa 6. A una solución de éster metílico del ácido [4-fluoro-2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-il]-acético (250 mg) en MeOH/H20 (1 :1 , 7 ml) se le añade hidróxido de litio monohidrato (44 mg). La mezcla de reacción se agita a 80°C durante una noche. Se añade EtOAc (15 ml) y la solución se lava con HCI 1 N (10 ml). La capa orgánica se separa, se seca sobre MgSO4 y se concentra para producir ácido [2-(4-cloro-3-c¡clohexilsulfamoil-fenil)-4-fluoro-1 H-indol-3-il1-acético en forma de un sólido (219 mg). LCMS: TR = 2,83 minutos, MS: 465 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO) ? 1 ,09-1 ,24 (m, 5H), 1 ,49-1 ,61 (m, 5H), 3,07 (m, 1 H), 3,81 (s, 2H), 6,8 (m, 1 H), 7,15 (m, 1 H), 7,26 (m, 1 H), 7,84 (m, 2H), 7,98 (m, 1 H), 8,23 (m, 1 H), 1 1 ,86 (s a, 1 H). Cl50 = 0,7 nM Ejemplo 7: Ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenin-4-metil-1 H-indol-3-ill-acét¡co Etapa 1 . Se añade dicarbonato de di-terc-butilo (9,15 g) a una solución de 4- metilindol (5 g) y 4-(dimetilamino)p¡ridina (0,46 g) en diclorometano (190 ml). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se lava con HCI 1 N (100 mi) y NHCO3 1 N (100 mi). La capa orgánica se separa, se seca sobre MgS04 y se concentra para producir éster terc-butílico del ácido 4-metil-indol-1 -carboxílico en forma de un aceite (8,75 g).

Etapa 2. A una solución de éster ferc-butilico del ácido 4-metil-indol-1 -carboxílico (3 g) en THF seco (16 mi) se le añade borato de triisopropilo (4,45 mi) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfría a 0°C en un baño de hielo. Se añade diisopropilamina de litio (1 1 ,6 mi, 2 M) durante una hora a 0°C. La reacción se agita a 0°C durante 30 minutos. Se añade HCI 2 N (10 mi) para interrumpir la reacción. La mezcla resultante se extrae con EtOAc. El residuo se recristaliza en CH3CN/H2O para producir ácido 1 -(terc-butoxicarbon¡l)-4-metil-1 H-indol-2-ilborónico en forma de un sólido (1 ,53 g).

Etapa 3. A una solución de ácido 1 -(terc-butoxicarbon¡l)-4-metil-1 H-¡ndol-2-ilborónico (1 ,41 g), 5-bromo-2-cloro-N-ciclohexil-bencenosulfonamida (1 g) y CsF (863 mg) en dioxano-H20 (27,5 mi, 10:1 ) se le añade PdCI2(dppf)2 (232 mg) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se calienta a 80°C y se agita durante una noche. La mezcla de reacción se concentra al vacío. El residuo se disuelve en EtOAc y se filtra a través de una columna corta de sílice. El filtrado se concentra al vacío y se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc de 0% a 50% en heptano para producir éster terc-butílico del ácido 2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-4-metil- indol-1 -carboxílico en forma de un sólido (845 mg).

Etapa 4. Se añade ácido trifluoacético (5 mi) a una solución de éster terc-butílico del ácido 2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-4-metil-indol-1 -carboxílico (845 mg) en diclorometano (10 mi). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentra al vacío. El residuo se disuelve en EtOAc y se lava con NaHCO3 1 N. La capa orgánica se separa, se seca sobre MgSO4 y se concentra para producir 2-cloro-5-(4-metil-1 H-indol-2-il)-N-ciclohexil- bencenosulfonamida en forma de un sólido (652 mg). LCMS: TR = 3,1 1 minutos, MS: 403 (M+H).

Etapa 5. Se añade lentamente cloruro de oxalilo (0,21 mi) a una solución de 2-cloro-5-(4-metil-1 H-indol-2-il)-N-ciclohexil-bencenosulfonam¡da (650 mg) en diclorometano (16 mi) a temperatura ambiente. Después de agitar durante una noche, se añade MeOH (5 mi) y se agita durante 15 minutos. La mezcla se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc de 0% a 50% en heptano para producir éster metílico del ácido f2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-4-metil-1 H-indol-3-il1-oxo-acético en forma de un sólido amarillo (588 mg). LCMS: TR = 2,8 minutos, MS: 489 (M+H).

Etapa 6. Se añade lentamente trietilsilano (0,38 mi) a una solución de éster metílico del ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-4-metil-1 H-indol-3-¡l]-oxo-acético (588 mg) en ácido trifluoacético (2 mi) a temperatura ambiente. Después de agitar durante una noche, el material volátil se retira al vacío. El residuo se disuelve en EtOAc y se lava con NaHCO3 1 N. La capa orgánica se separa, se seca sobre MgSO4 y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc de 0% a 40% en heptano para producir éster metílico del ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-4-metil-1 H-indol-3-in-acético en forma de un sólido (338 mg). LCMS: TR = 2,95 minutos, MS: 475 (M+H).

Etapa 7. A una solución de éster metílico del ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-4-metil-1 H-indol-3-il]-acético (330 mg) en MeOH/H2O (1 :1 , 7 mi) se le añade hidróxido de litio monohidrato (58 mg). La mezcla de reacción se agita a 80°C durante 18 h. Se añade EtOAc (15 mi) y la solución se lava con HCI 1 N (10 mi). La capa orgánica se separa, se seca sobre MgSO4 y se concentra para producir ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-4-metil- H-indol-3-ill-acético en forma de un sólido blanco (210 mg). LCMS: TR = 2,60 minutos, MS: 461 ,12 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO) ? 1 ,02-1 ,28 (m, 5H), 1 ,46-1 ,64 (m, 5H), 3,07 (m, 1 H), 2,63 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 6,79 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 7,05 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,80 (m, 2H), 7,96 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 1 1 ,53 (s, 1 H), 12,54 (s a, 1 H). Cl50 = 1 ,5 nM Ejemplo 8: Ácido r7-Gloro-2-(4-cloro-3-c¡clohexilsulfamoií-fen¡l)-1 H-¡ndol-3-ill-acético Etapa 1 . Se añade dicarbonato de di-ferc-butilo (7,92 g) a una solución de 7-cloroindol (5 g) y 4-(dimetilamino)piridina (0,4 g) en DCM (165 mi). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se lava con HCI 1 N (100 mi) y NHCO3 1 N (100 mi). La capa orgánica se separa, se seca sobre MgS04 y se concentra para producir éster ferc-butilico del ácido 7-cloro-indol-1-carboxílicó en forma de un aceite (8,22 g).

Etapa 2. A una solución de éster terc-butílico del ácido 7-cloro-indol-1 -carboxílico (3 g) en THF seco (15 mi) se le añade borato de triisopropilo (4, mi) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfría a 0°C en un baño de hielo. Se añade diisopropilamina de litio (8,94 mi, 2 M) durante una hora a 0°C. La reacción se agita a 0°C durante 30 minutos. Se añade HCI 2 N (10 mi) para interrumpir la reacción. La mezcla resultante se extrae con EtOAc. El residuo se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc de 10% a 50% en heptano para producir ácido 1 -(ferc-butoxicarbonil)-7-cloro-1 H- indol-2-ilborónico en forma de un sólido (0,86 g).

Etapa 3. A una solución de ácido 1 -(terc-butoxicarbonil)-7-cloro-1 H-indol-2-ilborónico (860 mg), 5-bromo-2-cloro-N-ciclohexil-bencenosulfonamida (733 mg) y CsF (632 mg) en dioxano-H20 (22 mi, 10: 1 ) se le añade PdCI2(dppf)2 (163 mg) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se calienta a 80°C y se agita durante una noche. La mezcla de reacción se concentra al vacío. El residuo se disuelve en EtOAc y se filtra a través de una columna corta de sílice. El filtrado se concentra al vacío y se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc de 10% a 50% en heptano para producir éster terc-butílico del ácido 7-cloro-2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-indol-1 -carboxílico en forma de un sólido (630 mg).

Etapa 4. Se añade ácido tñfluoacético (3 mi) a una solución de éster terc-butílico del ácido 7-cloro-2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-indol- -carboxílico (630 mg) en diclorometano (7 mi). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentra al vacío. El residuo se disuelve en EtOAc y se lava con NaHCO3 1 N. La capa orgánica se separa, se seca sobre MgSO4 y se concentra al vacío. El producto bruto se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc de 10% a 40% en heptano para producir 2-cloro-5-(7-cloro-1 H-indol-2-il)-N-ciclohexil-bencenosulfonamida en forma de un sólido (386 mg).

Etapa 5. Se añade lentamente cloruro de oxalilo (0,12 mi) a una solución de 2- cloro-5-(7-cloro-1 H-indol-2-il)-N-c¡clohexil-bencenosulfonamida (386 mg) en diclorometano (9 mi) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 18 h, se añade MeOH (3 mi) y se agita durante 15 minutos. La mezcla se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc de 5% a 45% en heptano para producir éster metílico del ácido [7-cloro-2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-in-oxo-acético en forma de un sólido (239 mg).

Etapa 6. Se añade lentamente trietilsilano (0,15 mi) a una solución de éster metílico del ácido [7-cloro-2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-il]-oxo-acético (239 mg) en ácido trifluoacético (2,4 mi) a temperatura ambiente. Después de agitar durante una noche, el material volátil se retira al vacío. El residuo se disuelve en EtOAc y se lava con NaHC03 1 N. La capa orgánica se separa, se seca sobre MgS04 y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc de 10% a 50% en heptano para producir éster metílico del ácido [7-cloro-2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)- H-indol-3-il1-acético en forma de un sólido (93 mg). LCMS: TR = 4,5 minutos, MS: 495 (M+H).

Etapa 7. A una solución de éster metílico del ácido [7-cloro-2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-il]-acético (93 mg) en MeOH/H2O (1 :1 , 4 mi) se le añade hidróxido de litio monohidrato (16 mg). La mezcla de reacción se agita a 80°C durante 18 h. Se añade EtOAc (10 mi) y la solución se lava con HCI 1 N (5 mi). La capa orgánica se separa, se seca sobre MgSO4 y se concentra para producir ácido [7-cloro-2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-il1-acético en forma de un sólido (85 mg). LCMS: TR = 2,6 minutos, MS: 481 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO) ? 1 ,09-1 ,35 (m, 5H), 1 ,59-1 ,73 (m, 5H), 3,19 (m, 1 H), 3,84 (s a, 2H), 7,21 (m, 1 H), 7,38 (m, 1 H), 7,67 (m, 1 H), 7,95 (m, 1 H), 8,02-8,05 (m, 2H), 8,40 (s a, H), 11 ,9 (s a, 1 H). Cl50 = 3,7 nM Ejemplo 9: 2-Cloro-N-ciclohexil-5-f3-(2-metanosulfonilamino-2-oxo-etil)-1 H-indol-2-in-bencenosulfonamida Etapa 1 . A una solución de ácido 1 -(terc-butoxicarbonil)-1 H-indol-2-ilborónico (10 g), 5-bromo-2-cloro-N-ciclohexil-bencenosulfonamida (6,8 g) y CsF (5,8 g) en dioxano-H20 (220 mi, 10: 1 ) se le añade PdCI2(dppf)2 (1 ,57 g) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se calienta a 80°C y se agita durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentra al vacío. El residuo se disuelve en EtOAc y se filtra a través de una columna corta de sílice. El filtrado se concentra al vacío y se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc de 10% a 50% en heptano para producir éster terc-butílico del ácido 2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-indol-1 -carboxílico en forma de un sólido (8,2 g).

Etapa 2. Se añade ácido trifluoacético (65 mi) a una solución de éster terc-butílico del ácido 2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-indol-1 -carboxíl¡co (13 g) en diclorometano (150 mi). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentra al vacío. El residuo se disuelve en EtOAc y se lava con NaHCO3 1 N. La capa orgánica se separa, se seca sobre MgSO4 y se concentra para producir 2-cloro-5-( 1 H-indol-2-il)-N-ciclohexil-bencenosulfonamida en forma de un sólido (9,7 g). LCMS: TR = 3,17 minutos, MS: 389 ( +H).

Etapa 3. Se añade lentamente cloruro de oxalilo (0,33 mi) a una solución de 2-cloro-5-(1 H-indol-2-il)-N-cíclohexil-bencenosulfonam¡da (1 g) en diclorometano (25 mi) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 18 h, se añade MeOH (5 mi) y la mezcla se agita durante 15 minutos. La mezcla se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc de 10% a 45% en heptano para producir éster metílico del acido [2-(4-cloro-3-ciclohex¡lsulfamo¡l-fen¡l)-1 H-indol-3-ill-oxo-acético en forma de un sólido (1 ,2 g).

Etapa 4. Se añade lentamente trietilsilano (0,59 mi) a una solución de éster metílico del ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-il]-oxo-acético (1 ,2 g) en ácido trifluoacético (12 mi) a temperatura ambiente. Después de agitar durante una noche, el material volátil se retira al vacío. El residuo se disuelve en EtOAc y se lava con NaHC03 1 N. La capa orgánica se separa, se seca sobre MgS04 y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc de 10% a 50% en heptano para producir éster metílico del ácido [2-(4-cloro-3-c¡clohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-ill-acético en forma de un sólido (818 mg).

Etapa 5. A una solución de éster metílico del ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-il]-acét¡co (818 mg) en MeOH/H20 (1 :1 , 18 mi) se le añade hidróxido de litio monohidrato (149 mg). La mezcla de reacción se agita a 80°C durante 18 h. Se añade EtOAc (15 mi) y la solución se lava con HCI 1 N (10 mi). La capa orgánica se separa, se seca sobre MgSO4 y se concentra para producir ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-in-acético en forma de un sólido (740 mg).

Etapa 6. A una solución de ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-il]-acético (185 mg), hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodüm¡da (82 mg) y dimetilaminopiridina (50 mg) en diclorometano (4 mi) se le añade metanosulfonamida (41 mg) a 0°C. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante una noche. La solución resultante se concentra al vacío. El residuo se disuelve en EtOAc y se lava con HCI 1 N. La capa orgánica se separa, se seca sobre MgSO4 y se concentra al vacío. El material bruto se tritura con diclorometano y se filtra para producir 2-cloro-N-ciclohexil-5-f3-(2-metanosulfonilamino-2-oxo-etil)-1 H-indol-2-in-bencenosulfonamida en forma de un sólido (1 15 mg). LCMS: T = 2,39 minutos, MS: 524 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO) ? 1 ,10-1 ,28 (m, 5H), 1 ,61 -1 ,64 (m, 5H), 3,07 (m, 1 H), 3,26 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 7,10 (m, 1 H), 7,21 (m, 1 H), 7,44 (m, 1 H), 7,61 (m, 1 H), 7,82 (m, 1 H), 7,98 (m, 2H), 8,25 (s, 1 H), 1 1 ,65 (s, 1 H), 12,12 (s, 1 H). Cl50 = 2 nM Ejemplo 10: 2-Cloro-N-ciclohexil-5-[3-(2-etanosulfonilairiino-2-oxo-etil)-1 H-indol-2-ill-bencenosulfonamida Etapa 1 . A una solución de ácido [2-(4-cloro-3-ciclohex¡lsulfamoil-fen¡l)-1 H-indol-3-il]-acético (200 mg), hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (90 mg) y dimetiiaminopiridina (55 mg) en diclorometano (4,5 mi) se le añade etanosulfonamida (51 mg) a 0°C. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante una noche. La solución resultante se concentra al vacío. El residuo se disuelve en EtOAc y se lava con HCI 1 N. La capa orgánica se separa, se seca sobre gS04 y se concentra al vacío. El material bruto se tritura con diclorometano y se filtra para producir 2-cloro-N-ciclohexil-5-r3-(2-etanosulfon¡lam¡no-2-oxo-etil)-1 H-indol-2-ill-bencenosulfonamida en forma de un sólido (174 mg). LCMS: TR = 2,44 minutos, MS: 538 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO) ? 1 ,07-1 ,33 (m, 8H), 1 ,51 -1 ,69 (m, 5H), 3,13 (m, 1 H), 3,34 (m, 2H), 3,94 (s, 2H), 7,14 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,26 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 8,00 (m, 1 H), 8,34 (m, 1 H), 1 1 ,70 (s, 1 H), 12,06 (s, 1 H). Cl50 = 2,7 nM Ejemplo 1 1 : 2-Cloro-N-ciclohexil-5-f3-(2-oxo-2-trifluorometanosulfonilamino-etil)-1 H-indol-2-il1-bencenosulfonamida Etapa 1 . A una solución de ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-¡l]-acét¡co (150 mg), hidrocloruro de N-(3-dimet¡laminopropil)-N'-etilcarbodiim¡da (68 mg) y dimetilaminopiridina (40 mg) en diclorometano (4 mi) se le añade trifluorometanosulfonamida (52 mg) a 0°C. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante una noche. La solución resultante se concentra al vacío. El residuo se disuelve en EtOAc y se lava con HCI 1 N. La capa orgánica se separa, se seca sobre MgS04 y se concentra al vacío para producir 2-cloro-N-c¡clohexil-5-[3-(2-trifluorometanosulfonilamino-2-oxo-etil)-1 H-indol-2-ill-bencenosulfonamida en forma de un sólido (206 mg). LCMS: TR = 2,58 minutos, MS: 576 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CD3OD) l I 1 ,17-1 ,27 (m, 5H), 1 ,55-1 ,75 (m, 5H), 3,12 (m, 1 H), 4,01 (s, 2H), 7,1 1 (m, 1 H), 7,42 (m, 1 H), 7,50 (m, 1 H), 7,68 (m, 1 H), 7,80 (m, 1 H), 8,3 (m, 1 H). Cl50 = 14 nM Ejemplo 12: 2-[2-(4-Clóro-3-c¡clohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-in-N-(1 H-tetrazol-5-¡n- acetamida Etapa 1 . A una solución de ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-¡l]-acético (200 mg), hidrocloruro de N-(3-dimet¡laminopropil)-N'-et¡lcarbodi¡mida (90 mg) y dimetilaminopiridina (55 mg) en diclorometano (4,5 mi) se le añade 1 H-tetrazol-5r¡lamina (48 mg) a 0°C. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 2 días. La solución resultante se concentra al vacío. El residuo se disuelve en EtOAc y se lava con HCI 1 N. La capa orgánica se separa, se seca sobre MgS0 y se concentra al vacío. El material bruto se tritura con diclorometano y se filtra para producir 2-[2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-il1-N-(1 H-tetrazol-5-il)-acetamida en forma de un sólido (50 mg). LCMS: TR = 2,26 minutos, MS: 514 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO) ? 1 ,14-1 ,3 (m, 5H), 1 ,51 -1 ,65 (m, 5H), 3,1 (m, 1 H), 4,1 (s, 2H), 7,1 1 (m, 1 H), 7,23 (m, 1 H), 7,48 (m, 1 H), 7,7 (m, 1 H), 7,84 (m, H), 8,06 (m, 2H), 8,34 (s, 1 H), 1 1 ,69 (s a, 1 H), 12,46 (s a, 1 H). Cl50 = 15 nM Ejemplo 13: Ácido f2-(3-ciclohex¡lsulfamoil-4-etil-fenil)-1 H-indol-3-in-acético Etapa 1 . Se disuelve 1 -bromo-4-etil-benceno (3 g) en 30 mi de DCM y la mezcla se enfría a 0°C en un baño de hielo. Se añade gota a gota ácido clorosulfónico (1 1 ,3 g) durante el transcurso de 20 minutos y la solución se agita a 0°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se vierte cuidadosamente sobre hielo y se deja calentar a temperatura ambiente. La mezcla se transfiere a un embudo de decantación y las capas se separan. La capa acuosa se lava con más cantidad de DCM. Las capas orgánicas se combinan, se secan (MgS04), se filtran y se evaporan para producir cloruro de 5-bromo-2-etil-bencenosulfonilo (1 ,78 g) forma de un aceite que se usa sin purificación adicional en la etapa 2.

Etapa 2. Se disuelven ciclohexilamina (0,9 g) y diisopropiletilamina (1 ,5 g) en 20 mi de DCM y la solución se enfría a 0°C. A esto se le añade en porciones cloruro de 5-bromo-2-etil-bencenosulfonilo (1 ,7 g en 20 mi de DCM) durante 5 minutos. La mezcla se agita a 0°C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se retira a presión reducida y al residuo se le añaden HCI acuoso al 10% y DCM. Las capas se separan y la capa acuosa se lava con más cantidad de DCM. Las capas de DCM combinadas se secan (MgS04), se filtran y se evaporan. El sólido resultante se recristaliza en DCM/heptano para producir 5; bromo-N-ciclohexil-2-etil-bencenosulfonamida (1 ,36 g). LCMS: TR = 2,96 minutos, MS: 346 (M+H).

Etapa 3. Se mezclan 5-bromo-N-ciclohexil-2-etil-bencenosulfonamida (1 ,3 g), ácido 1 -Boc-indol-2-borónico (1 ,48 g) y fluoruro de cesio (0,86 g) con 10: 1 de dioxano:H20 (44 mi). La solución se desgasifica con nitrógeno y se añade PdCI2(dppf)2 (0,31 g). La mezcla se calienta a 80°C durante 2,5 h©ras. La mezcla de reacción se vierte en H20. Se añade EtOAc y las capas se separan. La capa de EtOAc se concentra. Se añade heptano para producir un precipitado que se retira por filtración. El filtrado de EtOAc se pasa a través de un lecho de sílice, se evapora sobre sílice y se purifica sobre una columna de gel de sílice de 80 g usando un sistema de purificación ISCO Companion (gradiente de EtOAc/heptano) para producir éster ferc-butílico del ácido 2-(3-ciclohexilsulfamoil-4-et¡l-fenil)-indol- 1 -carboxílico (1 ,19 q). LCMS: TR = 3,54 minutos, MS: 483 (M+H).

Etapa 4. Se trata éster ferc-butílico del ácido 2-(3-ciclohexilsulfamoil-4-etil-feníl)- indol-1 -carboxílico (1 ,18 g) con 10 mi de TFA durante 30 minutos a temperatura ambiente. El TFA se retira a presión reducida. El residuo se reparte entre EtOAc y NaHCO3 acuoso al 10% y las capas se separan. La capa orgánica se lava con más cantidad de NaHCO3 acuoso al 10%, agua y salmuera. La capa orgánica se seca (MgS04), se filtra, se evapora sobre sílice y se purifica sobre una columna de gel de sílice de 40 g usando un sistema de purificación ISCO Companion (gradiente de EtOAc/heptano) para producir N-ciclohexil-2-etil-5-( 1 H-indol-2-iO-bencenosulfonamida (0,65 g). LCMS: TR = 3,07 minutos, MS: 383 (M+H).

Etapa 5. Se suspende N-ciclohexil-2-etil-5-(1 H-indol-2-il)-bencenosulfonamida (0,64 g) en 30 mi de éter dietílico. Se añade gota a gota cloruro de oxalilo (0,32 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agita durante 6 horas. Se añade metanol (2 mi), la solución se agita durante 10 minutos y el disolvente se retira a presión reducida. El material bruto se purifica sobre una columna de gel de sílice de 80 g usando un sistema de purificación ISCO Companion (gradiente de EtOAc/heptano) para producir éster metílico del ácido f2-(3-ciclohexilsulfamoil-4-etil-fenil)-1 H-indol-3-¡noxo-acético (0,66 g). LCMS: TR = 2,75 minutos, MS: 469 (M+H).

Etapa 6. Se disuelve éster metílico del ácido [2-(3-ciclohexilsulfamoil-4-etil-fenil)-1 H-indol-3-il]oxo-acético (0,63 g) en 10 mi de TFA. Se añade gota a gota trietilsilano (0,31 g) a temperatura ambiente y la solución se agita durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida. Al residuo se le añaden EtOAc y NaHCO3 saturado y las capas se separan. La capa de EtOAc se evapora sobre gel de sílice y se purifica sobre una columna de gel de sílice de 40 g usando un sistema de purificación ISCO Companion (gradiente de EtOAc/heptano) para producir éster metílico del ácido [2-(3-ciclohexilsulfamoil-4-etil-fenilV1 H-indol-3-ill-acético (0,53 g). LCMS: TR = 2,95 minutos, MS: 455 (M+H); 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) ? 1H RMN (300 MHz, CDCI3) ? 1 ,05-1 ,29 (m, 5H), 1 ,37 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1 ,50-1 ,79 (m, 5H), 3,14 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 3,22 (m, 1 H), 3,73 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 4,55 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7, 16-7,28 (m, 2H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,83 (dd, J = 7,9, 1 ,8 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 1 ,9 Hz, 1 H), 8,32 (s, 1 H).

Etapa 7. Se disuelve éster metílico del ácido [2-(3-ciclohexilsulfamoil-4-etil-fenil)- 1 H-indol-3-il]-acético (0,33 g) en 6 mi de 3:3:1 de MeOH:THF:H2O. Se añade LiOH monohidrato (2 equiv.) y la solución se calienta a 80°C durante una noche. El disolvente se evapora a presión reducida. Se añaden EtOAc y HCI ac. al 10% y las capas se separan. La capa de EtOAc se lava con más cantidad de HCI ac. al 10%, agua y salmuera. La capa orgánica se seca (MgS04), se filtra y se evapora y el residuo se recristaliza en DCM/heptano para producir ácido G2-0-ciclohexilsulfamoil-4-etil-fenil)-1 H-indol-3-ill-acético en forma de un sólido (193 mg). LCMS: TR = 2,6 minutos, MS: 441 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) ? 1 ,0-1 ,24 (m, 5H), 1 ,31 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1 ,45-1 ,62 (m, 5H), 3,05 (m, 1 H), 3,08 (c, J = 7,4 Hz, 2H), 3,75 (s, 2H), 7,07 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,18 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,59 (m, 2H), 7,76 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 11 ,46 (s, 1 H), 12,37 (s, 1 H). Cl50 = 0,5 nM Ejemplo 14: Ácido 2-[2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-in-propión¡co Etapa 1 . A una solución de ácido 1 -(ferc-butoxicarbonil)-indol-2-ilborónico (5,5 g), 5-bromo-2-cloro-N-ciclohexil-bencenosulfonamida (5 g) y CsF (4,3 g) en dioxano-H20 (143 mi, 10:1 ) se le añade PdCI2(dppf)2 (1 ,16 g) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se calienta a 80°C y se agita durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentra al vacío. El residuo se disuelve en EtOAc y se filtra a través de una columna corta de sílice. El filtrado se concentra al vacío y se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc de 5% a 30% en heptano para producir éster terc-butílico del ácido 2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-indol-1 -carboxilico en forma de un sólido (6,2 g). LCMS: TR = 5,03 minutos, MS: 51 1 (M+Na).

Etapa 2. Se añade ácido trifluoacético (10 mi) a una solución de éster terc-butílico del ácido 2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-indol-1 -carboxílico (6,2 mg) en diclorometano (20 mi). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentra al vacío. El residuo se disuelve en EtOAc y se lava con NaHC03 1 N. La capa orgánica se separa, se seca sobre MgS04 y se concentra para producir 2-cloro-N-ciclohexil-5-(1 H-indol-2-iD-bencenosulfonamida en forma de un sólido (5,3 g).

Etapa 3. Se añade lentamente cloruro de oxalilo (1 ,59 mi) a una solución de 2-cloro-N-ciclohexil-5-(1 H-indol-2-il)-bencenosulfonamida (4,8 mg) en diclorometano (120 mi) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 3 h, se añade MeOH (10 mi) y la mezcla se agita durante 15 minutos. La mezcla se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc de 5% a 50% en heptano para producir éster metílico del ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-in-oxo-acético en forma de un sólido (2,5 g).

Etapa 4. Se añade lentamente trietilsilano (1 ,7 mi) a una solución de éster metílico del ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoíl-fenil)-1 HHndol-3-il]-oxo-acético (2,5 g) en ácido trifluoacético (25 mi) a temperatura ambiente. Después de agitar durante una noche, el material volátil se retira al vacío. El residuo se disuelve en EtOAc y se lava con NaHCO3 1 N. La capa orgánica se separa, se seca sobre MgSO4 y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc de 10% a 50% en heptano para producir éster metílico del ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-in-acético en forma de un sólido (1 ,84 g). LCMS: TR = 4,14 minutos, MS: 461 (M+H).

Etapa 5. Se añade dicarbonato de di-terc-butilo (807 mg) a una solución de éster metílico del ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-il]-acético (775 mg), trietilamina (0,52 mi) y 4-(dimetilam¡no)p¡rid¡na (42 mg) en DCM (17 ml). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se lava con HCI 1 N (10 ml) y NHCO3 1 N (10 ml). La capa orgánica se separa, se seca sobre MgS0 y se concentra para producir éster terc-butílico del ácido 2-G4-cloro-3-(N-terc-butiloxicarbonil)-ciclohexilsulfamoil-fenill-3-metoxicarbonilmetil-indol-1-carboxílico (1 ,03 g).

Etapa 6. A una solución de éster ferc-butílico del ácido 2-[4-cloro-3-(N-terc-butiloxicarbon¡l)-c¡clohexilsulfamoil-fenil]-3-metoxicarbonilmetil-¡ndol-1 -carboxílico (864 mg) en DMF (13 ml) se le añade en una porción NaH (157 mg) a 0°C. La mezcla resultante se agita a 0°C durante 15 minutos y se añade Mel (0,82 ml) a 0°C. Se deja calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agita durante 3 h. La reacción se interrumpe mediante la adición de NH4CI saturado (10 ml). La mezcla se extrae con EtOAc (20 ml). La capa orgánica se lava 3 veces con agua (10 ml), se separa, se seca sobre MgS04 y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc de 10% a 45% en heptano para producir éster terc-butílíco del ácido 2-G4-cloro-3-(N-ferc-butiloxicarbonil)-ciclohexilsulfamoil-fenill-3-(1 -metoxicarbonil-etil)-indol-1-carboxílico en forma de un sólido blanco (400 mg). LCMS: TR = 4,3 minutos, MS: 675 (M+H).

Etapa 7. Se añade ácido trifluoacético (2 ml) a una solución de éster ferc-butílico del ácido 2-[4-cloro-3-(N-terc-butiloxicarboníl)-ciclohexilsulfamoil-fenil]-3-(1-metoxicarbonil-etil)-indol-1-carboxílico (165 mg) en diclorometano (4 ml). La mezcla de reacción se agita a la temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se concentra al vacío. El residuo se disuelve en EtOAc y se lava con NaHC03 1 N. La capa orgánica se separa, se seca sobre MgSO4 y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc de 10% a 50% en heptano para producir éster metílico del ácido 2-[2-(4- cloro-3-ciclohexílsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-ill-propiónico en forma de un sólido blanco (94 mg). LCMS: TR = 3,2 minutos, MS: 475 (M+H).

Etapa 8. A una solución de éster metílico del ácido 2-[2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-¡l]-propión¡co (94 mg) en MeOH/H20 (1 :1 , 2 mi) se le añade hidróxido de litio monohidrato (17 mg). La mezcla de reacción se agita a 80°C durante 2 h. Se añade EtOAc (10 mi) y la solución se lava con HCI 1 N (5 mi). La capa orgánica se separa, se seca sobre MgSO4 y se concentra para producir ácido 2-f2-(4-cloro-3-c¡clohexilsulfamoil-fen¡0-1 H-indol-3-in-propiónico en forma de un sólido (90 mg). LCMS: TR = 2,88 minutos, MS: 461 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO) ? 1 ,15-1 ,37 (m, 5H), 1 ,51-1 ,71 (m, 8H), 3,13 (m, 1 H), 4,06 (m, 1 H), 7,02 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,14 (t, J = 6,9 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,67 (m, 2H), 7,84 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,37 (s, 1 H). Cl50 = 5,3 nM Ejemplo 15: Ácido {2-[4-cloro-3-(3-cloro-fenilmetanosulfonil)-fenill-1 H-indol-3-il)-acético Etapa 1 . Se disuelven sulfito sódico (1 ,7 g) y fosfato sódico dibásico (0,98 g) en 20 mi de agua y la mezcla se calienta a 30°C hasta que todo se disuelve. Se añade cloruro de 5-bromo-2-cloro-bencenosulfonilo (2 g) y la mezcla de reacción se calienta a 60°C durante una noche. La mezcla de reacción se enfría y se añade gota a gota 1 -bromometil-3-clorobenceno (1 ,4 g) en forma de una solución en 20 mi de acetona. La mezcla se calienta a 60°C durante 2 horas y se enfría a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se reparte entre EtOAc y agua y las capas se separan. La capa acuosa se lava con más cantidad de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera. La capa orgánica se seca (MgS04), se filtra y se evapora. El material bruto se recristaliza en EtOAc/heptano para producir 4-bromo-1 -cloro-2-(3-cloro-fenilmetanosulfonil)-benceno (1 ,47 g). LCMS: TR = 2,8 minutos, MS: 379 (M+Na), 1H RMN (300 MHz, CDCI3) ? 4,37 (s, 2H), 6,70 (s a, 1 H), 7,15-7,35 (m, 6H), 7,73 (d, J = 2 Hz, 1 H).

Etapa 2. A una solución de 4-bromo-1 -cloro-2-(3-cloro-fenilmetanosulfonil)-benceno (1 g), ácido 1 -(ferc-butoxicarbonil)-indol-2-ilborón¡co (1 g) y fluoruro de cesio (0,6 g) en 22 mi de 10:1 de dioxano:agua se le añade PdCl2(dppf)2 (0,216 g) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se calienta a 80°C durante una noche. Después de la refrigeración, la mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se concentra y se añade heptano para producir un precipitado que se filtra. El filtrado se pasa a través de un lecho de sílice y después se evapora sobre gel de sílice. El material bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc/heptano) para producir éster ferc-butílico del ácido 2-[4-cloro-3-(3-cloro-fenilmetanosulfonil)-fenil]-indol-1 -carboxílico (0,84 g). LCMS: TR = 3,42 minutos, MS: 516 (M+Na).

Etapa 3. Se añade ácido trifluoroacético (10 mi) a éster terc-butílico del ácido 2-[4-cloro-3-(3-cloro-fenilmetanosulfonil)-fenil]-indol-1 -carboxílico (0,79 g) y la solución resultante se mezcla durante 35 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se concentra al vacío. El residuo se disuelve en EtOAc y se lava con NaHC03 al 10%. La capa orgánica se seca (MgS04), se filtra, se evapora sobre gel de sílice y se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc/heptano) para producir 2 4-cloro-3-(3-cloiO-fenilmetanosulfonil)-fen¡n-1 H-indol (0,49 g). LCMS: TR = 3 minutos, MS: 416 (M+Na).

Etapa 4. A una suspensión de 2-[4-cloro-3-(3-cloro-fenilmetanosulfonil)-fenil]-1 H- indol (0,48 g) en 25 mi de Et2O se le añade gota a gota cloruro de oxalilo (0,22 g) a temperatura ambiente. Después de 7 horas, se añade más cantidad de cloruro de oxalilo (0,22 g) y la mezcla se agita durante una noche. Se añade gota a gota metanol (2 mi) y la mezcla se agita durante 10 minutos. La mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con NaHC03 acuoso y salmuera. La capa orgánica se seca (Na2S0 ), se filtra y se evapora sobre gel de sílice. El material bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc/heptano) para producir éster metílico del ácido (2-G4-cloro-3-(3-cloro-fenilmetanosulfonil)-fenill- H-indol-3-il)-oxo-acético (0,43 g). LCMS: TR = 2,73 minutos, MS: 502 (M+Na).

Etapa 5. Se añade gota a gota trietilsilano (0,23 g) a una solución de éster metílico del ácido {2-[4-cloro-3-(3-cloro-fenilmetanosulfonil)-fenil]-1 H-indol-3-¡l}-oxo-acético (0,5 g) en 10 mi de ácido trifluoroacético. Después de agitar durante 5 horas, la mezcla de reacción se concentra a presión reducida. El residuo se reparte entre EtOAc y NaHCO3 sat. La capa orgánica se evapora sobre gel de sílice y se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc/heptano) para producir éster metílico del ácido (2-f4-cloro-3-(3-cloro-fenilmetanosulfonil)-fenil1-1 H-indol-3-ilVacético (0,34 g). LCMS: TR = 2,86 minutos, MS: 488 (M+Na).

Etapa 6. A una solución de éster metílico del ácido {2-[4-cloro-3-(3-cloro-fenilmetanosulfonil)-fenil]-1 H-indol-3-íl}-acético (0,3 g) en 14 mi de 3:3:1 de THF:MeOH:H2O se le añade hidróxido de litio (0,077 g). La solución se agita a 80°C durante una noche. El disolvente se retira a presión reducida y al residuo se le añade HCI acuoso al 10%. La capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan (MgSO4), se filtran y se evaporan para producir ácido (2-[4-cloro-3-(3-cloro-fenilmetanosulfonilHenill-1 H-indol-3-il|-acético (210 mg). LCMS: TR = 2,43 minutos, MS: 474.1 (M+Na). H RMN (300 MHz, DMSO) ? 3,61 (s, 2H), 4,97 (s, 2H), 7,08 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,21 (m, 2H), 7,34- 7,44 (m, 4H), 7,57 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,95-8,05 (m, 2H), 8,37 (d, J = 2 Hz, 1 H), 1 1 ,58 (s, 1 H), 12,43 (s, 1 H). Cl50 = 106 nM Ejemplo 16: Ácido {2-r4-cloro-3-(3-cloro-fenilmetanosulfonilamino)-fenin-1 H-indol-3-ilVacético Etapa 1 . A sal hidrocloruro de 5-bromo-2-cloro-fen¡lam¡na (0,81 g) en 20 mi de DCM se le añade Et3N (0,85 g) y la solución se enfría a 0°C. Se añade en porciones cloruro de 3-clorofenilmetanosulfonilo (0,75 g) en forma de una solución en 5 mi de DCM. La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante una noche. El disolvente se retira a presión reducida y el residuo se disuelve de nuevo en EtOAc. El EtOAc se extrae con HCI acuoso 10%, Na2C03 saturado y salmuera. La capa orgánica se seca (MgS04), se filtra, se evapora sobre gel de sílice y se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc/heptano) para producir N-(5-bromo-2-cloro-fenil)-C-(3-cloro-fenil)-metanosulfonamida (1 ,56 g). LCMS: TR = 2,77 minutos, MS: 394 (M+Na).

Etapa 2. A una solución de N-(5-bromo-2-cloro-fenil)-C-(3-cloro-fenil)-metanosulfonamida (0,6 g), ácido 1 -(íerc-butoxicarbonil)-indol-2-ilborónico (0,6 g) y fluoruro de cesio (0,35 g) en 10:1 de dioxano.agua ( mi) se le añade PdCI2(dppf)2 (0,125 g) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calienta a 80°C durante 3 horas. Después de la refrigeración, la mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se concentra y se añade heptano para producir un precipitado que se filtra. El filtrado se pasa a través de un lecho de sílice y se evapora sobre gel de sílice. El material bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc/heptano) para producir éster terc-butílico del ácido 2-r4-cloro-3-(3-cloro-fenilmetanosulfonilamino)-fenill-indol-1- carboxilico (0,73 g). LCMS: TR = 3,36 minutos, MS: 531 (M+Na).

Etapa 3. Se añade ácido trifluoroacético (10 mi) a éster terc-butílico del ácido 2-[4-cloro-3-(3-cloro-fenilmetanosulfonilamino)-fenil]-indol-1 -carboxílico (0,70 g) y la solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentra al vacío. El residuo se disuelve en EtOAc y se lava con NaHC03 al 10%. La capa orgánica se seca (MgS04), se evapora sobre gel de sílice y se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc/heptano) para producir N-[2-cloro-5-(1 H-indol-2-¡l)-fenil1-C-(3-cloro-fenil)-metanosulfonamida (0,56 g). LCMS: TR = 2,93 minutos, MS: 431 (M+Na).

Etapa 4. A una suspensión de N-[2-cloro-5-(1 H-indol-2-il)-fenil]-C-(3-cloro-fenil)-metanosulfonamída (0,51 g) en 30 mi de DCM se le añade gota a gota cloruro de oxalilo (0,23 g) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas, se añade gota a gota metanol (2 mi) y la mezcla se agita durante 10 minutos. Después, la mezcla de reacción se evapora sobre gel de sílice y se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc/heptano) para producir éster metílico del ácido (2-f4-cloro-3-(3-cloro-fenilmetanosulfonilamino)-fenill- H-indol-3-il)-oxo-acético (0,46 g). LCMS: TR = 2,67 minutos, MS: 517 (M+Na).

Etapa 5. Se añade gota a gota trietilsilano (0,19 g) a una solución de éster metílico del ácido {2-[4-cloro-3-(3-cloro-fenilmetanosulfonilamino)-fenil]-1 H-indol-3-il}-oxo-acético (0,42 g) en 10 mi de ácido trifluoroacético. La mezcla se agita durante 6 horas. Se añade más cantidad de trietilsilano (0,1 g) y la solución se agita durante una noche a temperatura ambiente. Después, la mezcla se concentra a presión reducida y el residuo se reparte entre EtOAc y NaHCO3 sat. La capa orgánica se evapora sobre gel de sílice y se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc/heptano) para producir éster metílico del ácido (2-[4-cloro-3-(3-cloro-fenilmetano-sulfon¡lamino)-fen¡n-1 H-indol-3-il|-acét¡co (0,3 g). LCMS: TR = 2,86 minutos, MS: 503 (M+Na).

Etapa 6. A una solución de éster metílico del ácido {2-[4-cloro-3-(3-cloro- fenilmetanosulfonilamino)-fen¡l]-1 H-¡ndol-3-il}-acét¡co (0,24 g) en 3:3: 1 de THF:MeOH:H20 (14 mi) se le añade hidróxido de litio (0,041 g). La solución se agita a 80°C durante una noche. Se añaden 2 equivalentes más de hidróxido de litio y el calentamiento se continúa durante 6 h hasta que se completa la reacción. El disolvente se retira a presión reducida y al residuo se le añade HCI acuoso al 10%. La mezcla se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan (MgS04), se filtran, se evaporan sobre gel de sílice y se purifican por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc/heptano) para producir ácido {2-[4-cloro-3-(3-cloro-fen¡lmetanosulfonilamino)-fenil1-1 H-indol-3-il)-acético (186 mg). LCMS: TR = 2,53 minutos, MS: 489 (M+Na). ? ? RMN (300 MHz, DMSO) ? 3,78 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 7,07 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7, 19 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,40-7,46 (m, 4H), 7,51 (s, H), 7,57 (m, 2H), 7,70 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 9,75 (s, 1 H), 1 1 ,44 (s, 1 H), 12,44 (s, 1 H). Cl50 = 12 nM ENSAYOS FARMACOLÓGICOS Los efectos inhibidores de los compuestos de acuerdo con la invención se evalúan en un ensayo funcional de DP humana. Se emplea un ensayo de AMPc utilizando la línea celular humana LS174T, que expresa el receptor de DP endógeno. El protocolo es similar al descrito previamente (Wright DH, Ford-Hutchinson AW, Chadee K, Metters KM, The human prostanoid DP receptor stimulates mucin secretion in LS174T cells, Br J Pharmacol., 131 (8): 1537-1545 (2000)).

Protocolo para el ensayo de AMPc por SPA en células LS174T humanas Materiales • PGD2 (Cayman Chemical N° Cat 12010) • IBMX (Sigma N° Cat 5879) • Sistema de ensayo de exploración directa de AMPc por SPA (Amersham Código RPA 559) • Placas de células de 96 pocilios (Wallac N° Cat 1450-516) • Contador de centelleo Wallac 1450 Microplate Trilux (PerkinElmer) • Sellantes de placas • Tubos Eppendorf · Solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco (PBS) (Invitrogen N° Cat. 14040-133) • Agua destilada • Vortex • Agitador magnético y barras agitadoras Preparación de Reactivos: Todos los reactivos deben dejarse equilibrar a temperatura ambiente antes de la reconstitución.

Tampón de ensayo 1 x Transferir el contenido del frasco a una probeta graduada de 500 mi por lavados repetidos con agua destilada. Ajusfar el volumen final hasta 500 mi con agua destilada y mezclar minuciosamente.

Reactivos de lísis 1 y 2 Disolver cada uno de los reactivos de lisis 1 y 2 en 200 mi de tampón de ensayo respectivamente. Dejar a temperatura ambiente durante 20 minutos para disolver.

Perlas SPA anti-conejo Añadir 30 mi de tampón de lisis 2 al frasco. Agitar suavemente el frasco durante 5 minutos.

Antisuero Añadir 15 mi de tampón de lisis 2 a cada vial y mezclar suavemente hasta que el contenido se haya disuelto completamente.

Marcador (l125-AMPc) Añadir 14 mi de tampón de lisis 2 a cada vial y mezclar suavemente hasta que el contenido se haya disuelto completamente.

Preparación de inmunorreactivo 1 ) Añadir volúmenes iguales de indicador, antisuero y reactivo SPA anticonejo a un frasco, asegurando que se prepara un volumen suficiente de esta mezcla para el número deseado de pocilios (150 l ll/pocillo). 2) Mezclar minuciosamente. 3) Esta solución de inmunorreactivo debe prepararse recientemente antes de cada ensayo y no reutilizarse.

Patrón 1 ) Añadir 1 mi de tampón de lisis 1 y mezclar suavemente hasta que el contenido se haya disuelto completamente. 2) La solución final contiene AMPc a una concentración de 512 pmol/ml. 3) Etiquetar 7 tubos de polipropileno o poliestireno, 0,2 pmol, 0,4 pmol, 0,8 pmol, 1 ,6 pmol, 3,2 pmol, 6,4 pmol y 12,8 pmol. 4) Introducir 500 DI de tampón de lisis 1 en todos los tubos con una pipeta. 5) En el tubo de 12,8 pmol, introducir con una pipeta 500 DI de patrón de solución madre (512 pmol/ml) y mezclar minuciosamente. Transferir 500 ?I del tubo de 12,8 pmol al tubo de 6,4 pmol y mezclar minuciosamente. Repetir esta dilución a la mitad sucesivamente con los demás tubos. 6) Partes alícuotas de 50 DI por duplicado de cada dilución en serie y el patrón de solución madre producirán 8 niveles patrón de AMPc que varían de 0,2-25,6 pmol de patrón.

Tampón de dilución del compuesto Añadir 50 DI de IBMX 1 mM en 100 mi de PBS para conseguir una concentración final de 100 DM y sonicar a 30°C durante 20 minutos.

Preparación de PGD2 Disolver 1 mg de PGD2 (FW, 352,5) en 284 I II de DMSO para preparar una solución madre 10 mM y almacenar a 20°C. Se prepara recientemente antes de cada ensayo. Añadir 3 DI de solución madre 10 mM a 20 mi de DMSO, mezclar minuciosamente y transferir 10 mi a 40 mi de PBS.

Dilución del Compuesto La dilución del compuesto se realiza en Biomex 2000 (Beckman) usando los 1 1 puntos del Método 1_AMPc DP.

Se transfieren 5 DI de cada compuesto desde las placas de solución madre de compuesto 10 mM a los pocilios de una placa de 96 pocilios respectivamente como se indica a continuación.

Rellenar la placa con 45 DI de DMSO excepto la columna 7, que se rellena con 28 ?I de DMSO. Pipetear la columna 1 minuciosamente y transferir 12 DI a la columna 7 paralela. Realizar diluciones en serie 1 :10 desde la columna 1 a la columna 6 y desde la columna 7 a la columna 1 1 transfiriendo de 5 DI a 45 DI de DMSO para obtener las siguientes concentraciones: Rellenar una nueva placa de 96 pocilios con 247,5 l ll de tampón de dilución de compuesto. Transferir 2,5 DI de los compuestos diluidos en serie de la placa anterior a la nueva placa (dilución 1 :100) como se indica a continuación: Primera placa Segunda placa Concentración final Columna 12 Columna 1 0 Columna 6 Columna 2 0,1 nM Columna 1 1 Columna 3 0,3 nM Columna 5 Columna 4 1 nM Columna 10 Columna 5 3 nM Columna 4 Columna 6 0,01 DM Columna 9 Columna 7 0,03 DM Columna 3 Columna 8 0, 1 DM Columna 8 Columna 9 0,3 DM Columna 2 Columna 10 1 DM Columna 7 Columna 1 1 3 DM Columna 1 Columna 12 10 DM Crecimiento Celular 1 . Las células LS174 T siempre se cultivan en MEM (ATCC N° Cat. 30-2003), FBS al 10% (ATCC N° Cat. 30-2020) y L-glutamina 2 mM adicional, a 37°C y 5% de C02. 2. Calentar tripsina al 0,05% y Versine (Invitrogen N° Cat. 25300-054) en un baño de agua a 37°C. 3. Retirar el medio de crecimiento de las células. Las células en el matraz T165 se lavan dos veces con 4 mi de tripsina seguido de incubación a 37°C y 5% de C02 durante 3 minutos. 4. Añadir 10 mi de medio y pipetear minuciosamente para separar las células y contarlas. 5. Llevar la densidad celular a 2,25 x 105 células/ml y sembrar 200 DI de células/pocilio (45.000 células/pocilio) en placas de 96 pocilios 1 día antes del ensayo.

Procedimiento de Ensayo Día 1 Sembrar 45.000 células/pocilio en 200 l ll de medio en placas de 96 pocilios. Incubar la placa de células a 37°C, 5% de C02 y 95% de humedad durante una noche.

Día 2 1 . Realizar la dilución del compuesto. 2. Preparar tampón de ensayo, tampón de lisis 1 y 2, PGD2 y patrón. 3. Aspirar el medio de las células y añadir 100 de solución de compuesto usando el protocolo de AMPc DP de Zymark Sciclone- ALH/FD. 4. Incubar las células a 37°C, 5% de C02 y 95% de humedad durante 15 minutos. 5. Añadir 5 DI de PGD2 300 nM (20 x concentración final 15 nM) en cada pocilio usando el protocolo AMPc DP PGD2 de Zymark e incubar las células a 37°C, 5% de C02 y 95% de humedad durante 15 minutos más. 6. Aspirar el medio de las células y añadir 50 l. l l de tampón de lisis 1 usando el protocolo de lisis AMPc DP de Zymark e incubar a temperatura ambiente con agitación durante 30 minutos. 7. Añadir 150 DI de inmunorreactivo a todos los pocilios (un volumen total de 200 Dl/pocillo). 8. Cerrar herméticamente las placas y agitar durante 2 minutos, ponerlas en la cámara del contador de centelleo 1 1 de placas de microtitulación Wallac durante 16 horas.

Día 3 Contar la cantidad de [ 25l] AMPc durante 2 minutos en un contador de centelleo Trilux 1450.

Procesamiento de los Datos Preparación de la curva patrón de AMPc frente a CPM Tabla 1 . Datos de ensayo típicos para el patrón Las concentraciones de AMPc (pmol/ml) de muestras desconocidas se calculan a partir de una curva patrón de AMPc frente a CPM. El % de inhibición se calcula utilizando la siguiente fórmula: (pmol de control - pmol de muestra) pmol de control (células + PGD2 sólo) La presente invención puede llevarse a la práctica en otras formas específicas manteniendo su espíritu o sus atributos esenciales.

Claims (16)

RE I VINDI CACIONES

1 . Un compuesto de fórmula (A), en la que: R es R1CH2SO2-, R2CH2S02NH- o R3NHS02-; R1 es fenilo opcionalmente sustituido con halo, R2 es fenilo sustituido con halo, R3 es 2,6-dicloro-bencilo, 3,5-dicloro-bencilo, 2,4-dicloro-feniletilo, 2-metoxi- feniletilo, 3-metoxi-feniletilo, 4-metoxi-feniletilo, 2-thfluorometil-feniletilo, feniletilo o 3-fenil-n-propilo, R4 es hidrógeno, R5 es cloro, R6 es hidrógeno y R8 es hidroxi; o R es ciclohexilaminosulfonilo, R4 es 4-cloro, 4-fluoro, 4-metilo o 7-cloro, R5 es cloró o etilo, R6 es hidrógeno o metilo, y R8 es hidroxi; o R es ciclohexilaminosulfonilo, R4 es hidrógeno, R5 es cloro, R6 es hidrógeno, R8 es -NHR7, y R7 es metilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, haloalquilsulfonilo o tetrazolilo; o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , que es un compuesto de fórmula (I): (1) en la que: R es R1CH2S02-, R2CH2S02NH- o R3NHS02-; R1 es fenilo opcionalmente sustituido con halo; R2 es fenilo sustituido con halo; y R3 es 2,6-dicloro-bencilo, 3,5-dicloro-bencilo, 2,4-dicloro-feniletilo, 2-metoxi- feniletilo, 3-metoxi-feniletilo, 4-metoxi-feniletilo, 2-trifluorometil-feniletilo, feniletilo o 3-fenil-n-propilo; o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R es R3NHS02-, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , que es un compuesto de fórmula (II): (?) en la que: R4 es 4-cloro, 4-fluoro, 4-metilo o 7-cloro; R5 es cloro o etilo; y R6 es hidrógeno o metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R5 es cloro y R6 es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , que es un compuesto de fórmula (III): en la que: R7 es metilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, haloalquilsulfonilo o tetrazolilo, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , que se selecciona entre Ácido {2-[4-cloro-3-(2,6-dicloro-bencilsulfamoil)-fenil]-1 H-indol-3-il}-acético, Ácido {2-Í4-cloro-3-(3,5-dicloro-bencilsulfamoil)-fenil]-1 H-indol-3-il}-acético, Ácido (2-{4-cloro-3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilsulfamoil]-fenil}-1 H-indol-3-il)-acético, Ácido (2-{4-cloro-3-[2-(2-metoxi-fenil)-etilsulfamoil]-fenil}-1 H-indol-3-il)-acético, Ácido (2-{4-cloro-3-[2-(3-metoxi-fenil)-etilsulfamoil]-fenil}-1 H-indol-3-il)-acético, Ácido (2-{4-cloro-3-[2-(4-metox¡-fenil)-etilsulfamoil]-fenil}-1 H-indol-3-il)-acético, Ácido (2-{4-cloro-3-[2-(2-trifluorometoxi-fenil)-etilsulfamoil]-fenil}-1 H-indol-3-il)-acético, Ácido [2-(4-cloro-3-fenetilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-il]-acético, Ácido {2-[4-cloro-3-(3-fenil-propilsulfamoil)-fenil]-1 H-indol-3-¡l}-acético, Ácido {2-[4-cloro-3-(3-cloro-fenilmetanosulfonil)-fenil]-1 H-indol-3-il}-acético, Ácido {2-[4-cloro-3-(3-cloro-fenilmetanosulfonilamino)-fenil]-1 H-indol-3-il}-acético, Ácido [4-cloro-2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-il]-acético, Ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-4-fluoro-1 H-indol-3-il]-acético, Ácido [2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-4-metil-1 H-indol-3-il]-acético, Ácido [7-cloro-2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-il]-acético, Ácido [2-(3-ciclohexilsulfamoil-4-etil-fenil)-1 H-indol-3-il]-acét¡co, Ácido 2-[2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamo¡l-fenil)-1 H-indol-3-il]-propiónico, 2-[2-(4-Cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-¡ndol-3-il]-N-metil-acetamida, 2-Cloro-N-ciclohexil-5-[3-(2-metanosulfonilamino-2-oxo-etil)-1 H-indol-2-il]- bencenosulfonamida, 2-Cloro-N-ciclohexil-5-[3-(2-etanosulfonilamino-2-oxo-etil)-1 H-indol-2-il]- bencenosulfonamida, 2-cloro-N-ciclohexil-5-[3-(2-oxo-2-trifluorometanosulfonilamino-etil)-1 H-indol-2-il]- bencenosulfonamida, o 2-(2-(4-Cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-indol-3-il]-N-(1 H-tetrazol-5-il)-acetamida, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco.

8. La sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 es [4-cloro-2-(4-cloro-3-ciclohexilsulfamoil-fenil)-1 H-¡ndol-3-il]-acetato potásico.

9. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco, en mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

10. Un método para tratar una enfermedad alérgica, mastocitosis sistémica, un trastorno acompañado por activación sistémica de mastocitos, choque anafiláctico, broncoconstricción, bronquitis, eccema, una enfermedad acompañada por picor, una enfermedad que se genera secundariamente como resultado de la conducta que acompaña al picor, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, lesión de isquemia-reperfusión, accidente cerebrovascular, artritis reumatoide crónica, pleuritis o colitis ulcerosa, en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del profármaco.

1 1. Él método de acuerdo con la reivindicación 10, en el que la conducta que acompaña al picor es rascarse o golpearse.

12. El método de acuerdo con la reivindicación 10, en el que la enfermedad generada de forma secundaria como resultado de la conducta que acompaña al picor son cataratas, desprendimiento de retina, inflamación, infección o trastorno del sueño.

13. El método de acuerdo con la reivindicación 10, en el que la enfermedad alérgica es rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, asma bronquial o alergia alimentaria.

14. El método de acuerdo con la reivindicación 10, en el que las enfermedades acompañadas por picor son dermatitis atópica o urticaria.

1 5. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , un compuesto seleccionado entre el grupo compuesto por una antihistamina, un antagonista de leucotrieno, un agonista beta, un inhibidor de PDE4, un antagonista de TP y un antagonista de CrTh2, en mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

16. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15, en la que la antihistamina es fexofenadina, loratadina, desloratadina o citirizina, el antagonista de leucotrieno es montelukast o zafirlukast, el agonista beta es albuterol, salbuterol o terbutalina, el inhibidor de PDE4 es roflumilast o cilomilast, el antagonista de TP es Ramatroban y el antagonista de CrTh2 es Ramatroban.