TW200821286A - 2-phenyl-indoles as prostaglandin D2 receptor antagonists - Google Patents

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200821286 九、發明說明： 【發明所屬之-技術領域】 _ 5 本發明係針對2、苯基吲哚類化合物、它們的製備、含 有這類化合物的醫藥組合物，以及它們在町通過抑制前列 腺素D2受體而調節的疾病治療方面的醫察用途。 【先前技術】 • 對過敏性鼻炎、支氣管哮喘、過敏性結膜炎及遺傳過 敏性皮炎患者進行局部變應原激發後結果顯示，在鼻腔及 10 支氣管的灌洗液、眼淚及皮膚腔液中，前列腺素D2 (PGD2) 水平迅速升高。PGD2有許多致炎作用，如增加結膜和皮 膚的血管滲透性，增加鼻腔氣道阻力、氣道收縮以及嗜酸 細胞對結膜和氣管的浸潤。 PGD2是花生四烯酸的主要環氧化酶產物，是在免疫 15 激發條件下從肥大細胞中產生的。[Lewis，RA，SoterNA， ^ Diamond PT ^ Austen KF 5 Oates JA ? Roberts LJ II ^ prostaglandin D2 generation after activation of rat and human mast cells with anti-IgE (用抗 IgE 藥物激活大鼠及 人類肥大細胞後前列腺素D2的產生），J. /mmunol 129， 2〇 1627-1631，1982]。激活的肥大細胞是PGD2的主要來源， 是在哮喘、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、過敏性皮炎等疾 病中促進過敏反應的關鍵因素之一。[Brightling CE， Bradding P，Pavord ID，Wardlaw AJ，New Insights into the role of the mast cell in asthma (肥大細胞在哮喘中的作用 200821286 新解），C7/w 五xpA/ergy 33，550-556，2003]。 PGD2的許多作用都是通過其對d類前列腺素（dp) 受體的作用而介導的，D類前列腺素受體是表達在上皮細 胞及平滑肌上的一種G蛋白耦合性受體。 5 長期以來，在哮喘研究方面，呼吸上皮細胞被認為是 推動疾病發展的炎性細胞因子和趨化因子的主要來源 [Holgate S，Lackie P，Wilson S，Roche W，Davies D， _ Bronchial Epithelium as a key Regulator of Airway Allergen Sensitization and Remodeling in Asthma (支氣管上皮細胞 10 作為哮喘中氣道變應原致敏及重建的歸鍵調節因子），Aw

Cr" C^re Med 162，113-117，2000]。在哮喘的 實驗小鼠模式中’受到抗原激發時，DP受體在氣道上皮 細胞上大幅上調[Matsuoka T，Hirata Μ，Tanaka Η， Takahashi Y，Murata T，Kabashima K，Sugimoto Y， 15 Kobayashi T，Ushikubi F，Aze Y，Eguchi N，Urade Y， Yoshida N，Kimura K，Mizoguchi A，Honda Y，Nagai H， Narumiya S，prostaglandin D2 as a mediator of allergic Asthma (前列腺素D2作為過敏性哮喘的一種媒介）， ⑼ce 287，2013-2017，2000]。氣道高反應性和慢性炎 20 症是人類哮喘的兩個基本特徵；在基因剔除的小鼠中，由 於缺乏DP受體，所以氣道高反應性和慢性炎症都顯著減 少[Matsuoka T，Hirata Μ，Tanaka Η，Takahashi Y，Murata T，Kabashima K，Sugimoto Y，Kobayashi T，Ushikubi F， Aze Y，Eguchi N，Urade Y，Yoshida N，Kimura K， 200821286

Mizoguchi A ’ Honda Y，Nagai Η，Nammiya S，Prostaglandin D2 as a mediator of allergic Asthma (前列腺素 D2 作為過 敏性哮喘的一種媒介），⑼ce 287，2013-2017 , 2000]。 DP受體還被認為與人類的過敏性鼻炎有關；過敏性 5 鼻炎是一種常見的過敏性疾病，以打喷嚏、瘙癢、鼻漏及 鼻基專症狀為特徵。對鼻子局部施用PGD2，可引起鼻塞， 其嚴重程度則與劑量有關[Doyle WJ，Boehm S，Skoner DP ’ Physiologic responses to intranasal dose-response

P challenges with histamine，methacholine，bradykinin，and 10 prostaglandin in adult volunteers with and without nasal allergy (有鼻過敏症和無鼻過敏症的成人志願者對組織 胺、乙醯甲基膽鹼、緩激肽和前列腺素鼻内劑量-反應激 發的生理性反應），CVz’w /mmwwo/· 86(6 Pt 1)， 924-35，1990] 〇 15 在豚鼠的實驗性哮喘模式中，DP受體拮抗劑已顯示 能減少氣道發炎。[Arimura A，Yasui K，Kishino J，Asanuma ’ F，Hasegawa H，Kakudo S，Ohtani M，Arita H (2001)，

Prevention of allergic inflammation by a novel prostaglandin receptor antagonist (新穎前列腺素受體拮抗 2〇 劑S-5751對過敏性炎症的預防作用），J 及φ

TTzer· 298(2) ’ 411-9，2001]。因此，PGD2 似乎作用於 DP 受體，並在誘發過敏性哮喘的某些關鍵特徵中起著重要作 用0 DP拮抗劑已顯示能在多種物種中有效緩解過敏性鼻 200821286 炎症狀，尤其是，已顯示能抑制由抗原引發的鼻塞，這是 過破性鼻k表明痛的症狀[Jones，T. R.，Savoie，C.，

Robichaud ’ Α· ’ Sturino ’ C·，Scheigetz，J·，Lachance， N· ’ Roy ’ B· ’ Boyd ’ M·，Abraham，W·，Studies with a DP 5 recePtor antagonist in sheep and guinea pig models of 過敏 性鼻炎（一種DP受體拮抗劑在過敏性鼻炎的綿羊及豚鼠 模式中的研究），dm· J.心吵 GWi. Care Med 167，A218， p- 2003 > A Arimura A > Yasui K ^ Kishino J 5 Asanuma F 5 Hasegawa H ’ Kakudo S ’ Ohtani M，Arita Ή，Prevention of 10 allergic inflammation by a novel prostaglandin receptor antagonist (新穎前列腺素受體拮抗劑S-5751對變應性炎 症的預防）。/P/mriwaco/ 五印 JTzer· 298(2)，411-9，2001] 〇 DP受體拮抗劑在過敏性結膜炎和過敏性皮炎的實驗 模式中也是有效的[Arimura A，Yasui K，Kishino J， 15 Asanuma F，Hasegawa Η，Kakudo S，Ohtani Μ，Arita Η， Prevention of allergic inflammation by a novel prostaglandin receptor antagonist，S-5751 (新穎前列腺素 受體拮抗劑S-5751對變應牲炎症的預防作用）。J jR/mrwaco/Ex/? TTzer· 298(2)，411-9，2001 ;以及 Torisu K， 2〇 Kobayashi K，Iwahashi Μ，Nakai Y，Onoda T，Nagase T，

Sugimoto I，Okada Y，Matsumoto R，Nanbu F，Ohuchida S，Nakai H，Toda M，Discovery of a new class of potent， selective，and orally active prostaglandin D2 receptor antagonist(發現一種新型有效、選擇性及口服生效的前列 200821286 腺素 D2 受體拮抗劑），万/oorg.cS： Mei/· Chem. 12， 5361-5378 ， 2004]， _ . 【發明内容】 5 本發明之概述 本發明係針對一種結構式為(A)的化合物：

1〇 其中： R 是 Rkl^SOr、R2CH2S02NH-，或 R3NHS02-， R1是任意地帶有鹵素取代基的苯基， R2是帶有鹵素取代基的苯基， 瞻 R3是2,6-二氯苄基、3,5-二氯苄基、2,4-二氯苯基乙基、 15 2-甲氧基苯基乙基、3-曱氧基苯基乙基、4-曱氧基苯 基乙基、2-三氟甲基苯基乙基、苯基乙基或3-苯基正 丙基， R4是氫， R5是氯， 20 R6是氫；以及 R8是經基；或者 200821286 R 是環己基氨磺醯基， R4 是4-氯、4-氟、4-曱基或7_氯，_ R5是氯或乙基， R6 是氫或曱基，以及 5 R8是經基；或者 R 是環己基氨磺醯基， _ R4是氫， R5是氯， ίο R6是氫， R8 是-NHR7，以及 R7 是曱基、曱基磺醯基、乙基磺醯基、鹵代烷基磺醯基 或四唾基； 或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其藥學上可 15 接受的前體藥物，或該前體藥物的藥學上可接受的鹽、水 g 合物或溶劑化物。 本發明的另一方面是一種由療效量的一種或數種本 發明之化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物，或溶劑 20 化物，其藥學上可接受的前體藥物，或該前體藥的藥學上 可接受的鹽、水合物或溶劑化物，與一種藥學上可接受的 載體混合而組成的醫藥組合物。 本發明的另一方面是一種通過給患者施用療效量的 本發明之化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物，或溶 -11 - 200821286 劑化物，其藥學上可接受的前體藥物，或該前鱧藥的藥學 j可接受的鹽、水合物或溶劑化物，為患者治療由pGD2 介導的疾病之方法，此處的疾病包括但不限於過敏性疾病 (如過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、遺傳過敏性皮炎、支氣 管哮喘和食物過敏）、全身性肥大細胞增多症、伴隨全身 性肥大細胞活化的各種疾病、過敏反應休克、支氣管狹 乍、支氣管炎、濕療、蓴麻療、伴隨瘙癢的各種疾病（如 遺傳過敏性皮炎和蓴麻疹）、以伴隨瘙癢的行為（如搔癢 和打擊）作為次要原因而引起的各種疾病（如白内障、視 網膜脫離、發炎、感染和睡眠障礙）、發炎、慢性阻塞性 肺炎、缺血性再灌注損傷、腦血管意外、慢性風濕性關節 炎、胸膜炎、潰瘍性結勝炎等等。 本發明之詳細說明 諸術語之定義 如上文所用及貫穿本發明的說明，下列術語應被理解 為具有下列含義，除非另行說明： 「本發明之化合物」及其相當的表述，意為包括如上 所述的結構式為(A)、（I)、（II)或(III)之化合物，該表述還 可包括其前體藥物、藥學上可接受的鹽以及溶劑化物，例 如水合物，視上下文而定。類似地，視上下文而定，當提 及中間體時，無論是否就其本身提出專利權要求，均意為 包括它們的鹽和溶劑化物。 代烷基」意指帶有一至三個鹵素取代基的烷基。 -12 - 200821286 首選的鹵㈣基是帶有-至三個4素取代基的低級烧 基。最為首選的i代絲是帶有—_素取代基的低級燒 基。 「藏代烧基石尹、1&基」意指齒代燒基-S〇2“其例子包括 CF3-S〇2- ° 八 「患者」包括人類和其它哺乳動物。 15 20 本文所述的「樂學上可接受的前體藥物」，係指這樣 -些本發明之化合物的前體藥物：在合理的醫學判斷範圍 内，對於那些易出現過度的毒性、刺激和過敏性反應的患 者，它們適合於與身體組織接觸的用途，且具有一個合理 的受益/風險比；而且，它們在本發明之化合物的預期用 途方面是有效的。「前體藥物」仙在體内轉化而生成本 發明之化合物或該化合物之藥學上可接受的鹽、水合物或 溶劑化物的化合物。這種轉化可通過各種各樣的機理發 生，例如在血液中水解。含有能以代謝方式裂解的基團之 化合物的優點在於，由於該以代謝方式裂解的基團之存 在，提高了母體化合物的溶解度和/或吸收率，故可顯示 出更好的生物效應，因此，這類化合物可像前體藥物那樣 起作用。以下诸文獻提供了詳盡的討論：Design Prodmgs (前體藥物的設計），η· Bundgaard，ed.，Elsevier (1985) ; Methods in Enzymology (酶化學之方法），κ·

Widder et al，Ed·，Academic Press，42，309-396 (1985); A Textbook of Drug Design and Development (藥物設計和 研發教科書），Krogsgaard-Larsen and Η· Bandaged，ed·， -13- 200821286

Chapter 5 ; “Design and Applications of Prodmgs” （前體 藥物的設計和應用）113-191 (1991) ; Advanced Drug Delivery Reviews (先進給藥方式評述），H. Bundgard，8 ， 1-38，（1992) ; J· Pharm. Sci·，21，285 (1988) ; Chem·

Pharm.Bull.，N· Nakeya et al，32，692 (1984) ; Pro_drugs as

10 15

Novel Delivery Systems (用作新型給藥系統的前體藥 物），Τ· Higuchi and V· Stella，Μ AU· Symposium Series ’ 以及 Bioreversible Carriers in Drug Design (藥物 设計中的生物可逆性載體），Ε·Β· Roche，ed.，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press 5 1987 ί J.

Med· Chem· ’ Vol· 47，No· 10，1-12 (2004);以上均作為 參考文獻引述在此。 本發明之化合物的前體藥的一個實例是一種酯類前 體樂。「酯類前體藥」意指一種可在生物體内通過新陳代 謝（例如通過水解）轉化為本發明之化合物的化合物。例 如’ 一種含有羧基的本發明之化合物的酯類前體藥，可在 生2體内通過水解轉化為對應的本發明之化合物，如甲酯 類前]乙酯類前體藥或2_二甲基氨基乙酯類前體藥。 藥學上可接受的鹽」係指本發明之化合物的無毒性 式加成鹽，以及驗式加成鹽。這類鹽可在該 4 最終分離和純化期間在現場製備。 消除過所述的理想治療效果(如 的劑量。一 ‘火效果）的一種或數種本發明之化合物 20 200821286 ^容劑化物」意指本發明之化合物與一個或數個溶劑 分子的物理性締合。這種物理性締合包括氫鍵鍵合。在某 些^況下，例如當結晶固體的晶格内含有一個或數個溶劑 分子時，溶劑化物可以被分離。「溶劑化物」包括溶液相 5 10 15

20 和不溶性溶劑化物。代表性的溶劑化物包括水合物、乙醇 鹽和甲醇鹽。 本發明的某些化合物是驗性的，而且這些化合物以其 游離驗的形式或以其藥學上可接受的酸式加成鹽的形式 存在時是报有用的。 、酸式加成鹽是更便於使用的形式；實際上，以鹽的形 ^使用在本質上相當於以游離驗的形式使用。最佳的用於 ^備&L式加成鹽的酸是這樣一些酸，當它們與游離驗結合 時/將形成藥學上可接受的鹽，換言之，在藥用齊}量條件 的陰離子對患者無雜，使得該游離㈣在的有益 ,ιΐ外用不ί因陰離子的副作用而受到損害。雖然上述鹼 成學上可接受的鹽是首選的，但所有的酸式加 的鹽本鹼形式絲神是有㈣，即使是某種特定 鑒別的目二疋作為中間產品，例如，當僅僅是出於純化和 該鹽時，或當使㈣^ 酸 加成鹽接受的鹽時。尤其是，酸式 和有機酸衍生的各種鹽::;====酸 200821286 鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸 鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、奎尼酸鹽、硬 脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯曱酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、 曱苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、 5 酒石酸鹽、萘酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚酸鹽、乳糖酸鹽、氨 基石頁酸鹽、丙二酸鹽、水揚酸鹽、丙酸鹽、亞甲基雙 羥基萘甲酸鹽、龍膽酸鹽、羥乙基磺酸鹽、二對甲苯醯基 _ 酒石酸鹽、乙基磺酸鹽、苯磺酸鹽、環己基氨基磺酸鹽和 月桂基磺酸鹽。參閱，例如S M· Berge，扣α/·， Pharmaceutical Salts/5 J. Pharm.Sci. ^ 66 j 1_19 (1977)， 此文係作為參考文獻引述在此。 、當本發明之化合物帶有一個酸性取代基時，可形成驗 式加成鹽，而且該鹽是更便於使用的形式；實際上，以鹽 15 ^形式使用在本質上相當於以游離酸的形式使用。可用於 備驗式加成鹽的驗包括运樣一些首選的驗，當它們盘游' _ 結合時，將形成藥學上可接受的鹽，換言之，在藥甩 =罝條件下該鹽的陽離子對患者無毒性，使得該游離鹼内 十的有益抑制作用不會因陽離子的副作用而受到損害。驗 20 ^加成鹽的製備，可通過讓游離酸形式的純化後化合物與 =鹼金屬鹽和鹼土金屬鹽衍生的適當的有機鹼或無機鹼 二^反應、然後分離所形成的鹽來實現。鹼式加成鹽包括 二予上可接受的金屬鹽和胺鹽。適當的金屬鹽包括鈉、 滴卷鈣、鋇、鋅、鎂以及銘鹽。首選的鹽為鈉鹽和鉀鹽。 k田的無機鹼式加成鹽是從金屬的鹼製備的，該金屬的鹼 -16- 200821286 包括氫化鈉、氫氧化納、氫氧化鉀… 氫氧化鐘、氫氧化鎂、氫氧 # 3、魏化紹、 鹽是從某些義得的，料胺且有$ =的㈣驗式加成 穩定的鹽，最佳的是醫藥:學; λ ^ 子Υ、、、工承使用的那些胺，由於 匕們具㈣合於醫學料的低她和可 胺、Ν-甲基蔔糖胺、賴氨 陵说乙一 二苯甲基乙政鳥赠、膽驗、Ν，Ν，_ 笨甲美芏r其: 二乙醇胺、普魯卡因、Ν_ :曱基本乙基胺、二乙基胺、哌嗪、三 10 15 20 ?::甲基氯氧化銨、三乙基胺、二苯甲胺； 乙基哌啶、苯甲胺、四甲基銨、四乙基銨、 Π &曱胺—甲胺、乙基胺、基本的氨基酸如賴氨酸 和精氣酸，以及二環己胺。 本發明之化合物的射但其本身作為活性化合物是 很有用的’從純化該化合物的目的而言，它們也是很有用 的’例如’以本領4專業人士眾所周知的技術，彻該鹽、 副產物和/或初始材料與母體化合物之間在溶解度上的差 異可純化該化合物。 ^ 應該意識到，本發明之化合物可能含有不對稱中心。 這些不對稱巾心可时別是_贱s構型。對於本領域 專業人士顯而易見的是，本發明的某些化合物也可顯示幾 何異構現象。應該理解，本發明的範圍包括本發明之化合 物的各種幾何異構體和立體異構體及其混合物，包括外^ 旋混合物。這樣的異構體可通過應用或改進已知的方法如 層析技術和重結晶技術，從它們的混合物中分離出來，戋 -17- 200821286 者也可從與其中間體對應的異構體分別製備。此外，在本 發明之化合物可能存在互變異構體的情況下，本發明意在 包括該化合物所有的互變異構體。 本發明之化合物以及用於其製備的中間體和初始材 5 料係按照IUPAC命名規則命名，其中特性基團作為主要 基團而引述的優先次序遞減如下：酸、酯、醯胺等。但是 應該理解，對於同時以結構式和命名名稱提到的某—特定 藝 化合物，如果其結構式和命名名稱互相不一致，則以結構 式為准。 10 本發明的一項首選的實施例是一種結構式為(I)的化 合物，

15 其中： R 是 、R2CH2S02NH-，或 R3NHS(V; R1是任意地帶有鹵素取代基的苯基； R2是帶有鹵素取代基的苯基；以及 R3是2,6-二氯> 基、—氣节基、2,4-二氯笨基乙基、 2〇 2-曱氧基苯基乙基、曱氧基苯基乙基、4-曱氧基笨 基乙基、2-三氟甲基苯基乙基、苯基乙基或3_笨基正 -18- 200821286 丙基； 或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其藥學上可 接受的前體藥物，或該前體藥物的藥學上可接受的鹽、水 合物或溶劑化物。 5 本發明的另一項首選的實施例是一種結構式為⑴的 化合物（其中R是R3NHS02-)，一種藥學上可接受的鹽、 水合物或溶劑化物，其藥學上可接受的前體藥物，或該前 ^ 體藥物的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。 本發明的另一項首選的實施例是一種結構式為（II)的 10 化合物，

15

其中Z R4是4-氯、4-氟、4-曱基或7-氯； R5是氯或乙基；以及 R6是氫或曱基； 或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其藥學上可 接受的前體藥物，或該前體藥物的藥學上可接受的鹽、水 合物或溶劑化物。 本發明的另一項首選的實施例是一種結構式為(II)的 20 200821286 化合物（其中R5是氯且R6是氫），或其藥學上可接受的 鹽、水合物或溶劑化物，其藥學上可接受的前體藥物，或 該前體藥物的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。 本發明的另一項首選的實施例是一種結構式為(III)的 5 化合物，

其中R7是曱基、甲基磺醯基、乙基磺醯基、鹵代烷基磺 10 醯基或四嗤基， 或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其藥學上可 接受的前體藥物，或該前體藥物的藥學上可接受的鹽、水 P 合物或溶劑化物。 本發明的另一項具體實施例是一種選自下列化合物 15 的化合物： {2-[4-氯-3-(2,6-二氯苄基氨磺醯基)-苯基]-1Η-吲哚-3·基}-乙酸， {2-[4-氯-3-(3,5-二氯苄基氨磺醯基)-苯基]-1H-吲哚-3-基}-乙酸， 20 (2-{4-氯-3-[2-(2,4-二氯苯基)-乙基氨石黃酿基]-苯基}-111_1!7弓| 13朵-3-基)-乙酸’ -20- 200821286 (2-{4-氯-3-0(2-曱氧基苯基)-乙基氨磺醯基]-苯基}-1Η-σ引嗓-3-基)-乙酸， (2-{4-氯-3-[2-(3-甲氧基苯基)-乙基氨磺醯基]-苯基卜1Η-吲哚-3-基)-乙酸， 5 (2-{4-氯-3_[2-(4-曱氧基苯基)-乙基氨石黃酿基]-苯基}-1Η_ °引鳴-3-基)-乙酸’ (2-{4-氯-3-[2-(2-二敗曱氧基苯基)-乙基氨石黃酿基]-苯 | 基}-111-。引0朵-3-基)-乙酸， [2-(4-氯-3-苯乙基氨磺醯基苯基引哚-3-基]-乙酸， ίο {2_[4_氯-3-(3 -苯基-丙基氨石黃酿基)苯基]-1Η_ϋ引11 朵-3-基} 乙酸， 2-[2-(4-氣-3-壤己基氣石黃酿基苯基)_111_17引13朵-3-基]-1^-曱基 -乙酸胺， [4-氣-2-(4-氣-3-壞己基氨石黃酿基苯基)-111-111引1[1朵-3-基]-乙 15 酸， _ [4-氯-2-(4-氣-3-¾己基氨石黃酿基苯基)-1H-H ϋ朵-3-基]-乙 酸鉀， [2-(4-氯-3-環己基氨磺醯基苯基)-4-氟-1Η-吲哚-3-基]-乙 酸， 2〇 [2-(4-氯-3-壞己基氨石夤酿基苯基)-4-甲基嗓-3-基]· 乙酸， [7-氯-2-(4-氣-3-¾己基氨石黃酿基苯基)-1Η-σ引ϋ朵-3-基]-乙 酸， 2-氯-Ν-環己基-5-[3-(2-甲磺醯基氨基-2-氧-乙基)-1Η-吲哚 -21- 200821286 -2-基]-苯磺醯胺， 2-氣-N-壞己基·5_[3_(2_乙石黃酿基氣基-2-氧t-乙基)-1 ϋ朵 -2-基]-苯磺醯胺， 2-氯-Ν-環己基-5-0(2-氧-2-三氟曱磺醯基氨基-乙基)-1Η-5 吲哚-2-基]-苯磺醯胺， 2-[2-(4-氯-3-環己基氨磺醯基苯基)-1Η-吲哚-3-基]-Ν_(1Η-四嗤-5-基）·乙醯胺， _ [2-(3-環己基氨磺醯基-4-乙基苯基)-1Η-吲哚-3-基]-乙酸， 2-[2-(4-氯-3-環己基氨磺醯基苯基)-1Η-吲哚-3-基]-丙酸， ίο {2-[4 -氣-3 - (3·氣苯基甲石黃酿基)·苯基]-111-°引13朵-3 -基}-乙 酸，或 {2-[4-氣-3-(3 -鼠苯基曱石黃酿基氨基)-苯基]-1 引嗓-3_ 基}-乙酸， 或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其藥學上可 15 接受的前體藥物，或該前體藥物的藥學上可接受的鹽、水 合物或溶劑化物。 * 本發明之化合物展示了前列腺素D2受體拮抗活性， 可用作為藥理學活性藥劑。因此，它們被納入醫藥組合物 並用於治療患有某些醫學症狀的患者。 20 根據文獻中和下文藥理學試驗部分所述的試驗，而且 據信該試驗結果是與人和其它哺乳動物的藥理學活性相 關的，故可認為本發明範圍内的化合物是前列腺素D2受 體的拮抗劑。因此，在另一實施例中，本發明提供了本發 明之化合物和含有本發明之化合物的醫藥組合物，用於治 -22- 200821286 療患有或易患某些症狀，但經過服用PGD2拮抗劑可獲得 改善的患者。例如，本發明之化合物因此可用於治療各種 由PGD2介導的疾病，包括但不限於，過敏性疾病（如過 敏性鼻炎、過敏性結膜炎、遺傳過敏性皮炎、支氣管哮喘 5 和食物過敏）、全身性肥大細胞增多症、伴隨全身性肥大 細胞活化的各種疾病、過敏反應休克、支氣管狹窄、支氣 管炎、蓴麻疹、濕疹、伴隨瘙癢的各種疾病（如遺傳過敏 _ 性皮炎和蓴麻疹）、以伴隨瘙癢的行為（如搔癢和打擊)作為 次要原因而引起的各種疾病（如白内障、視網膜脫離、發 10 炎、感染和睡眠P早礙）、發炎、慢性阻塞性肺炎、缺金性 再灌注損傷、腦血管意外、慢性風濕性關節炎、胸膜炎、 潰瘍性結腸炎等等。 本發明之化合物在涉及使用下列藥物進行綜合治療 的過程中也是有用的： 15 ⑴抗組胺，例如非索非那定(fexofenadine)、氯雷他定 (1〇^1&出1^)和西替利嘻((^1;丨1^丨1^)，用於治療過敏性鼻 ’炎； (ii) 白三烯拮抗劑’例如孟魯司特(montelukast)和紮魯司 特(zafirlukast)，用於治療過敏性鼻炎、COPD、過敏 2〇 性皮炎、過敏性結膜炎等。請專門參考WO 01/78697 A2的專利權要求部分； (iii) β-激動劑，例如舒喘寧(albuterol)、沙丁胺醇(salbuterol) 和特布他林(terbutaline)，用於治療哮喘、COPD、過 敏性皮炎、過敏性結膜炎等； -23- 200821286 (iv)抗組胺’例如非索非那定(fex〇fenadine)、氯雷他定 (loratadine)、地氣雷他定（desi〇ratadine)和西替利唤 (citirizine)，用於治療哮喘、c〇PD、過敏性皮炎、過 敏性結膜炎等； 5 (v) PDE4 (磷酸二酯酶4)抑制劑，例如羅氟司特 (roflumilast)和西洛司特（cii〇mnast)，用於治療哮喘、 COPD、.過敏性皮炎、過敏性結膜炎等；或者 _ (vi) TP (血栓烷A2受體）或CrTh2 (表達在Th2細胞上 的化學引誘物受體-同源分子）拮抗劑，例如雷馬曲班 10 (Ramatrobran) (BAY-u3405)，用於治療 COPD、過敏 性皮炎、過敏性結膜炎等。 本發明的治療方法的一個首選實施例是過敏性鼻炎 的治療。 本發明的治療方法的另一首選實施例是支氣管哮喘 15 的治療。 _ 依照本發明的另一特點，提供了一種方法，可用於治 療患有或易患某些症狀（例如上文所述的一些病症）但經 過服用月列腺素D2受體拮抗劑可獲得改善的人類或動物 患者。該方法包括給患者服用療效量的本發明之化合物或 2〇 含有本發明之化合物的醫藥組合物。「療效量」旨在說明 作為一種七列腺素D2受體拮抗劑起作用，從而產生預期 療效的本發明之化合物的量。 本文中提及的治療應被理解為包括預防性治療和確 珍症狀的治療。 -24- 200821286 本發明在其範圍内還包括各種醫藥組合物，由至少— 狼本發明之化合物與一種藥學上可接受的载體混合組成。

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20 實際上，本發明之化合物可以藥學上可接受的劑型， 通過局部性或全身性給藥方式施用於人和其它動物，包括 口服、吸入、直腸、鼻腔、口腔、舌下、陰道、結腸、注 射（包括皮下、肌内、靜脈、皮内、勒内和硬膜外）、腦 池内，以及腹腔内給藥。應該理解，首選的途徑可隨受藥 者的身體狀況而改變。 「藥學上可接受的劑型」係指本發明之化合物的劑 型，包括，例如片劑、糖衣丸、粉劑、酏劑、糖漿、包括 懸浮液在内的液體製劑、喷霧劑、吸入片劑、錠劑、乳液、 溶液、顆粒、膠囊和栓劑，以及用於注射的液體製劑，包 括脂質體製劑。其技術和配方通常可在雷氏藥學大全 (Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co· ’ Easton，PA，iatest edition)中找到。 ^發明的一個特別方面提供了 一種以醫藥組合物开 樂的本發明之化合物。依照本發明的醫 藥組合物由4 ^明二物和藥學上可接受的載體組成。 +—種^於給藥方式和劑型，藥學上可接受的載體包括5 i劑、學上可接受的載體、稀釋劑、包衣 味劑、芳香氣礼/夜穩疋劑、懸浮劑、等滲劑、甜味劑、謂 刊取制 ^著色劑、抗菌劑、抗真菌劑、其它治療劑 满“ ”及附延缓或促進劑、以及分配劑。 -25- 200821286 代表性的懸浮劑包括乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山 梨糖醇酯和失水山梨糖醇酯、微晶纖維素，.偏氫氧化鋁、 膨潤土、瓊脂和黃芪膠，或這些助劑的混合物。 代表性的預防微生物作用的抗菌劑和抗真菌劑包括 5 對羥基苯曱酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。 代表性的等滲劑包括糖、氯化鈉等。 代表性的用於延缓吸收的吸附延緩劑包括單硬脂酸 p 鋁和明膠。 代表性的用於增加吸收的吸附促進劑包括二曱基亞 10 颯和相關類似物。 代表性的稀釋劑、溶劑、媒介、增溶劑、乳化劑和乳 液穩定劑包括水、氯仿、蔗糖、乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、 乙酸乙酯、苯甲醇、四氫糠醇、苯甲酸苯曱酯、多元醇、 丙二醇、1，3-丁二醇、甘油、聚乙二醇、二甲基甲醯胺、 15 Tween® 60，Span(g> 60，錄堪醇/硬脂醇鹿合物、肉豆蔻醇、 _ 單硬脂酸甘油酯和月桂烷基硫酸鈉、失水山梨糖醇脂肪酸 醋、植物油（如棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄欖油、 蓖麻油和芝麻油）以及可注射的有機酯如油酸乙酯等，或 這些助劑的適當混合物。 20 代表性的賦形劑包括乳糖、獰檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸 二 #5 〇 代表性的崩散劑包括澱粉、藻酸以及某些絡合的矽酸 鹽類。 代表性的潤滑劑包括硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉、滑石 -26- 200821286 粉，以及高分子量聚乙二醇。 .藥學上可接受的載體的選擇通常取決於活性化合物 的化學性質（如可溶性）、給藥的特定方式和用藥過程中 須遵守的規定。 5 適合於口服的本發明之醫藥組合物可製成獨立的單 元如固體劑型，如每劑含有預定劑量活性成分的膠囊、扁 囊劑或片劑，或粉末或顆粒；也可製成液體劑型如溶液或 p 水基或非水基懸浮液，或者水包油乳液或油包水乳液。活 性成分也可製成大丸劑、藥糖劑或糊劑。 10 「固體劑型」意指本發明之化合物的劑型是固態形 式，例如膠囊、片劑、丸劑、粉末、糖衣丸或顆粒。這種 固體劑型中，本發明之化合物與至少一種常用的惰性賦形 劑（或載體）混合，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣或（a)填充 劑或增量劑，例如殿粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和 15 矽酸，（b)粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽類、明膠、 聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯樹膠，（c)保濕劑，例如 ® 甘油，（d)崩散劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯粉或木薯 澱粉、藻酸、某些絡合的矽酸鹽類和碳酸鈉，（e)溶液阻 滯劑，例如石躐，(f)吸收促進劑，例如季銨化合物，（g ) 20 潤濕劑，例如錄躐醇和單硬脂酸甘油酯，（h )吸附劑，例 如高嶺土和膨潤土，（ i)潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸釣、 硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉，（j)遮光劑， (k)缓衝劑，以及可在腸道某一部分以缓釋方式釋放本 發明之化合物的藥物。 -27- 200821286 片劑可以壓制或模制的方式製備，還可含有一種/夕 種辅助成分。壓制片劑可通過將活性成分以激粒形式 末或顆粒，任選地與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑x、防= 劑、表面活性劑或分散劑混合，再在適當的機器中壓制= 成。賦形劑如乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣，崩散 劑如澱粉、藻酸以及某些與硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑 石粉等潤滑劑相結合的複雜矽酸鹽類都可以使用。用惰性 液體稀釋劑潤濕的粉末狀化合物的混合物可在適當的機 裔中模制而製成模制片劑。片劑可任選地包覆或刻痕，也 可配製成使所含活性成分得以緩慢或控制性釋放。 固體醫藥組合物也可作為軟膠囊和硬膠囊的填充 劑，以礼糖、牛奶糖以及高分子量聚乙二醇等為賦形劑。 如果而要，並為了更均勻的分佈，化合物可用微膠囊 密封或附著於-種緩釋或輕向給藥體系，例、生物相容 的、可生物降解的聚合物基質（如聚认乳酸/聚甘醇酸共 來物）^體和微球體，並通過—種彳蝴為皮下或肌内貯 庫的技術進仃皮下崎或肌内注射，使該化合物在兩周或 ，長日守間内％•以持_地緩釋。該化合物可以各種方式消 母—例如用除菌過濾$過濾，或將除菌劑加人無菌固體 西Ικ組α物，在使料再溶於無g水或其它無菌注射介質。 ^液脰劑型」意指欲給患者服用的活性化合物是處於 液L例如樂學上可接受的濁液、溶液、懸浮液、糖聚劑 和酏劑。除活性化合物之外，液體劑型可含有本領域中常 用的惰性稀釋劑，例如溶劑、增溶劑和乳化劑等。 -28- 200821286 .的試^使时基料液時，它們可含魏化_促進懸浮 ㈣適合於局部給_S®組合物意指以適合於秦者片 i所Πί=::。:，藥劑配製成本領域;

Lr (水基=;= 以貼片形式敷用，使得化合物可經 #基貝 放。當配製成軟膏時，活性成八^ 二制性釋 質-起使用。或者，活：t可與繼f容性軟膏基 15 20 乳膏。適合於在眼部局部二：水包油乳霄基質配製成 性成分係轉= _彳包括滴_，其中活 成分的水性溶劑。適合於^適*的载體中，尤其是該活性 基質中含有活性成分局部給藥的藥#丨包括調味 膠或黃芪膠；還包括惰性亥基質通常是蔗糖和阿拉伯 劑，該惰性基質的例子為二^中含有活性成分的芳香錠 膠，還包括在適當液體栽體甘油，或嚴糖和阿拉伯 乳液狀醫藥組合物的油^有活性成分的漱口劑。 成分組成。雖然該相可僅由/目可以已知的方式由已知的 至少一種乳化劑與一種脂肪j化劑組成，但它最好含有由 成的混合物。在一首選實扩或油，或與脂肪和油兩者所組 劑的親脂乳化劑一起使用^例中’親水乳化劑與作為穩定 構成乳化蠟，與油和脂肪〜t孔化劑單獨或與穩定劑一起· 形成乳膏藥劑的油性分散相I則構成乳化軟貧基質，後者 如果需要，乳膏基質的 相可包括例如至少3〇% w/w '29. 200821286 的多元醇，即含有兩個或兩個以上羥基的醇，如丙二醇、 _ 丁二醇-1，3、甘露醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇（包括 PEG 400)及其混合物。可取的是，局部應用的藥劑應含 有一種促進吸收或促進活性成分穿透皮膚或其它受影響 5 部位的化合物。 適合於某醫藥組合物的油類或脂肪的選擇是基於能 否獲得所需的性質。因此，較佳的乳膏應為非油脂、不著 _ 色及容易洗去的產品，並具有適當的稠度以避免從軟管或 其它容器中滲漏出來。直鏈或支鏈、一元或二元的烷基酯 10 如二豆蔻酸異丙酯、油酸癸酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁 酯、棕櫚酸-2-乙基己酯或被稱為CrodamolCAP的支鏈酯 混合物均可以使用。取決於所需的性質，可以單獨使用或 結合使用這些助劑。或者，也可使用高熔點脂質如白色軟 石蠟和/或液體石蠟或其它礦物油。 15 適合於直腸或陰道給藥的醫藥組合物，意指以適合於 患者經由直腸或陰道使用的形式而存在的藥劑，並且含有 B 至少一種本發明之化合物。栓劑是這種藥劑的一種首選形 式，可將本發明之化合物與適當的無刺激性賦形劑或載體 如可可脂、聚乙二醇或某種栓劑用蠟混合的方式來製備。 20 這些載體在常溫下是固體但在體溫時為液體，因此可在直 腸或陰道腔中融化並釋放活性組分。 以注射方式給藥的醫藥組合物可經由肌肉、靜脈内、 腹腔内和/或皮下進行注射。本發明之醫藥組合物可配製 在液體溶液中，尤其是生理上相容的缓衝液如Hank溶液 -30- 200821286 或Ringer溶液中。此外，該醫藥組合物可配製成固態形式 並在使用之前再重_新溶解或懸浮。東乾的.形武也包括在 内。此藥劑是無菌的，且包括乳液、懸浮液、含水與無水 注射溶液，可含有懸浮劑和增稠劑以及抗氧劑、緩衝液、 5 抑菌劑，以及使該藥劑與預期受藥者的血液等滲，並調節 至適當pH值的溶質。 適合於經鼻腔或吸入途徑給藥的本發明之醫藥組合 p 物，意指以適合於患者經鼻腔或吸入途徑使用的形式而存 在的醫藥組合物。此醫藥組合物可含有粉末狀載體，其粒 10 徑為例如1至500微米的範圍（包括20和500微米之間 的範圍，以5微米為增量，例如30微米、35微米等）。其 載體為液體的適當醫藥組合物，例如作為鼻腔喷劑或滴劑 而給藥的醫藥組合物，包括活性成分的水溶液或油溶液。 適合於以氣霧劑方式給藥的醫藥組合物可按照傳統的方 15 法製備，並可與其它治療劑一起給藥。計量吸入器對用於 吸入治療的本發明之醫藥組合物的給藥是很有用的。 B 本發明之醫藥組合物所含活性成分的實際劑量水平 可以改變，以便確定活性成分的療效量，使得患者對某種 特定的醫藥組合物和給藥方法產生理想的治療反應。因 20 此，為任何特定患者選擇的劑量水平取決於所希望的治療 作用等各種因素，取決於給藥途徑，取決於所希望的治療 持續時間、疾病的病因和嚴重性，患者的病情、體重、性 別、飲食和年齡，每種活性成分的類型和效價、吸收、代 謝和/或排泄的速率及其它因素。 -31- 200821286 患者每日單次或分次服用的本發明之化合物的曰總 .劑量可以是，例如，每天按每公斤體重計約0_.001至100 mg/kg，更佳的是0.01至1〇11^/1^。例如，一個成年人每 日按每公斤體重計的吸入劑量通常是約0.01至100 5 mg/kg，更佳的是約0.01至1〇11^/]^;每日按每公斤體重 計的口服劑量是約0.01至100 mg/kg，更佳的是約0.1至 70 mg/kg ;尤佳的是0.5至10 mg/kg ;每日按每公斤體重 p 計的靜脈内給藥劑量是約0.01至50 mg/kg，更佳的是0.01 至10 mg/kg。醫藥組合物中活性組分的百分比可以改變， ίο 但它仍應構成一定的比例，以獲得某一適當的劑量。單位 劑量醫藥組合物的含量可以是每日劑量的一部分，由若干 單位劑量組成每日劑量。顯然，幾種形式的單位劑量可以 幾乎同時給藥。為了獲得理想的治療作用，可以根據需要 而儘量頻繁地施用某一劑量。某些患者可能會對較高或較 15 低的劑量迅速地作出反應，也可能會發現低得多的劑量已 _ 足以維持。對於另一些患者，按照每個具體患者的生理要 求，可能有必要進行每日1至4劑的長期治療。自不待言， 對於另一些患者，將有必要每曰開不超過一劑或兩劑。 該藥劑可用藥劑學領域中眾所周知的任何方法製備 20 成單位劑量形式。這些方法包括將活性成分與構成一種或 多種輔助成分的載體相結合的步驟。通常，這些藥劑將活 性組分與液體載體或磨得很細的固體載體或這兩者一起 均勻和密切地結合，然後，若有必要，使產品成形。 這些藥劑可置於單位劑量或多劑量容器内，例如密封 -32- 200821286 的安瓿劑和帶膠塞的管形瓶，並可在凍乾條件下保存，只 需在使用之前加入無菌液體載體如注射用水。即時準備的 注射溶液和懸浮液可從前述的那類無菌粉末、顆粒和片劑 製備。 、 5 本發明之化合物可通過應用或改進已知的方法來製 備’所謂已知的方法是指此前使用的方法或文獻中敘述的 方法’例如 R.C· Larock 在 Comprehensive Organic _ Transformations (VCH publishers，1989)中所述的那些方 法。 ίο 本發明之化合物的一種酯類前體藥，可通過含有一個 叛基的本發明之化合物與一種結構式為YOH (其中Y是 一個烷基或帶有氨基、烷基氨基或二烷基氨基取代基的烷 基）的醇發生偶聯來製備，以採用標準的偶聯步驟而產生 一種酯鍵。其例子包括在HBTU存在的條件下，或者在 15 DIEA存在的條件下，在DCM中於室溫下發生偶聯。 P 依妝本發明的另一個特點，本發明之化合物的酸式加 成鹽可通過應用或改進已知的方法通過游離鹼與適當的 ^進行反應來製備。例如，本發明之化合物的酸式加成鹽 可通，以下任—步驟製備··或者是將該游離鹼溶於水或醇 2〇 $水1 ’或其它含有適當酸的適當溶劑，並通過蒸發該 ’谷液而刀離出該鹽，或者是讓該游離驗在—種有機溶劑中 與酸反應，在此情況下可直接分離出該鹽或通過濃縮該溶 液的方式而獲得該鹽。 本發明之化合物的酸式加成鹽可通過應用或改進已 * 33 - 200821286 知的方法從鹽再生。例 溶液或氨水溶液處理/本發:::體=如親納水 式加成鹽再生。 ^㈣體化合物可從它們的酸 們的3:::=可=應用或改:已知的方法從它 理：二㈣母體化合物可從它酸處 有機溶劑例如二噁户、+ 、、備次形成。通過使用 10 15 20 的混合物中重社Γ ^風咬喃或甲醇，從水與有機溶劑 物的水合物的方式’可很方便地製備本發明之化合 另一個特點’本發明之化合物鹼式加成 通過以下任-牛驟心 化合物_式加成鹽可 液而久_驗的適#溶劑’並通過蒸發該溶 於斤^ /•〜孤，或者是讓該游離酸在一種有機溶劑中與 ^方二二#^可直接分離出該鹽或通過濃縮該溶液 的方式而獲得該鹽。 =材料和中間體可通過本f請書所述的方法或改 進已知的方法來製備。 通過㈣以下實例’本發明之化合物、它舰方法或 ^備、以及它㈣生物活性將顯得更加明顯。這些實例只 疋作為例祖而提出的’而且不應被認為是限制本發明的範 -34- 200821286 圍。本發明之化合物是通過以下分析方法鐾定的。 測定保留時間(R T)和相關的質量離子的高壓液相層析 一質譜(LCMS)實驗是採用以下方法之一進行的。 質譜(MS)是用Micromass LCT質譜儀記錄的。此方法 的原理是正電噴灑離子化，掃描質量m/z為100至1000。 液相層析是在Hewlett Packard 1100系列二元泵及脫氣器 上進行的；固定相：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP 20 X 4·0ππη柱，流動相：Α=0·1%曱酸(FA)水溶液，B = 0.1% 甲酉夂的乙腊洛液。注入體積為5 pL ’用CTC Analytical公 司的PAL糸統✓主入。流置為1 mL/分鐘。梯度為3分鐘内 從10% B增至90% B，2分鐘内從90% B增至i〇〇〇/0 b。 辅助檢測器為：Hewlett Packard 1100系列UV檢測器，波

15 長=220 nm以及Sedere SEDEX乃蒸發光散射檢測器 (ELS) ’溫度=46〇C，氮壓=4巴。 3〇〇MHz lH核磁共振光譜(NMR)係用配有ASW5mm 探頭的Varian Mercury (300 MHz)型光譜儀於環境溫度下 記錄。在腿巾’化學位_參照料 = 烷(TMS)以ppm為單位表示。 刃四？丞7 20 用的中以及本申請書的其餘部分，戶; 用⑽將具有Μ下含意：“kg，，係指千克 係指宅摩爾，“Μ”係指摩爾/升，“ M ★ _ mmo 係指微摩崎， 或“ml”係指毫升，‘此_升，“。度，‘ς •35- 200821286 或係指熔點’ “bp”或“b.p·，，係指沸點，〇f如，， 係指以毫米汞柱計的壓力，“cm”係指公分，‘‘nm，，係指納 米，“abs.”係指絕對的，“conc.”係指濃縮的，“c”係指二克 /毫升計的濃度，“rt，，係指室溫，“TLC，，係指薄層層析， “HPLC”係指高效液相層析，“i.p.”係指腹腔内的，“，，係 指靜脈内的，“s” =單峰，“d” =雙峰，“br„ =寬峰，“lc，'， =液相層析，“MS” =質譜法’ “ESI/MS” =電噴霧電離/ 質譜法，‘‘RT，，=保留時間，“％，’=分子離子，“psj”=磅〆 平方英寸’ “DMSO” =二甲基亞砜，“DMF” = N，N_二甲1 甲酿胺’ “CDI” = 1，Γ-魏基二口米峻，“dcm”或“CH2C12” = =氯甲烷’ “HC1，，=鹽酸，“SPA” =閃爍標記測定法:， ATTC” =美國菌種保藏中心，“FBS，，=胎牛血清， MEM” =最低基本培養基，“CpM„ =每分鐘計數， “EtOAc” =乙酸乙酯’ “PBS” =磷酸鹽緩衝鹽水，“TMD” 二跨膜區’ “IBMX” = 3-異丁基甲基黃嘌呤，“cAMp，，= 環腺苦單鱗酸鹽。“IUPAC” =國際純粹及應用化學聯合 會，MHz” =死赫’ “PEG” =聚乙二醇，=甲 醇’ “N，，=當量，“THF，，=四氫呋喃，“h，，=小時，“min” 二分鐘，“MeNH2” =甲胺，“N2” =氮氣，“iPr〇H” =異兩 醇 ’ “Ο.Ε).”=外徑，“MeCN”或“CH3CN，’=乙腈，“Et2〇” =乙醚，“TFA”=三氟乙酸，”prepLC，，=製備型「恍速j 液相層析，“SPE，’=固相抽提，“LAH”=氫化鋰鋁，“ p成〇Γ =微微摩爾’「庚烷」=正庚烷，“ΗΜΒΑ_ΑΜ，，樹脂< 4-备基曱基苯曱酸氨基曱基樹脂，“pdCl2(dpp〇2，，= 1，广一雙 •36 200821286 (二苯基膦基）二茂鐵-鈀（Π)二氯化物DCM絡合物， . · “ΗΒΤΙΓ = 2-(1Η_苯併三唑-1-基)-1，1，3,3-四曱基氫化脲六氟 磷酸鹽，“DIEA”=二異丙基乙胺，“CsF’，=氟化鉋，“LiOH” =氫氧化鋰，“〜”=大約，“IC50” =在SPA cAMP分析中在 5 人類LS174T細胞中產生50%抑制的化合物濃度。 【實施方式】 p 實例 實例1 : ίο (a) {244-氮-3-(2,4-二氦苄基氨磺醯基茉基1-1H-吲哚-3- 基乙酸

15 步驟1 :將發煙硝酸（1.5 L)在一冰/鹽浴中冷卻至約 -5°C。在一段30分鐘時間内，將4-(4-氯苯基)4-氧代丁酸 (150 g，0.706 mol)分批加入機械攪拌的溶液中，並將反應 混合物於約-5°C至約-7°C的溫度下攪拌3.5小時。將反應 混合物倒入碎冰/水(3 L)中並於室溫攪拌過夜。將固體物 2〇 · 質濾出，用水洗滌直至洗滌液呈中性，風乾，並最終在一 真空烘箱内於約85°C乾燥，即得4-(4-氯-3-硝基笨基V4- -37- 200821286 氡代丁酸為固體狀(159.1 g)。 步驟2 :在一段40分鐘時間内，於1〇〇 - i〇5°c向機 械擾摔的4-(4-氯-3-碗基苯基)-4-氧代丁酸（150 g，0.582 mol)在水(900 mL)在濃HC1 (12 mL)中的懸浮液加入亞硫 5 酸氫鈉溶液(393 g，2·07 mol，800 mL水溶液）。添加之後， 讓混合物回流1小時。用4 N HC1 (100 mL)將pH值調部 至〜2。讓混合物再回流30分鐘，冷卻至室溫並過濾，即 ，得4-(3-氨基-4-氯苯基)-4-氧代丁酸為固體狀(79.3 g)。 LCMS : RT = 2.39 分鐘，MS : 228 (M+H) ; 4 NMR (300 10 MHz ^ DMSO-D6) δ 2.51 (t ^ J=6 Hz > 2H) 3.11 (t ^ J=6 Hz » 2H) 5.58 (s，2H)，7.1 (dd，J=6.2 Hz，J=2 Hz，1H) 7.29 (d， J=8 Hz ’ 1H) 7.36 (d，J=2 Hz，1H) 12.08 (寬峰 s，1 H)。 步驟3 :在一段5分鐘時間内，將4_(3_氨基-4_氣苯 基氧代丁酸（16.2 g，71.16 mmol)的 DMF (20 mL)溶液 15 加入濃HC1 (35 mL)和冰（150 g)的混合物。以移液管將亞 除 硝酸鈉（5.25 g，76·1 mmol)水溶液（18 mL)於-5X 至-10°C 的溫度加入溶液表面之下。讓反應混合物升溫至fC並攪 拌15分鐘。於室溫將此溶液緩慢地加入以二氧化硫氣體 飽和的氯化銅二水合物(5.58 g，32·7 mmol)與冰醋酸(175 20 mL)的混合物。將生成的溶液於室溫攪拌45分鐘，加入水 (500 mL)並將該溶液攪拌i小時。將燒瓶冷卻至1〇〇c，濾 出固體並用水洗滌，即得扣(4-氯一氯磺醯基苯基)氧代 丁酸為固體狀（12.94 g，）。LCMS ·· RT = 2·68 分鐘，MS : 310 (M+H) ; 4 NMR (3〇〇 MHz，DMSO-D6) δ ppm 2·56 (t， -38- 200821286 JN6 Hz，2H) 3· 19 (t，J=6 Hz，2H) 7:51 (d，J=8 Hz，1Η) 7·87 (dd，J=6 Hz，Hz，1H) 8·39 (d，J=2 Hz，1H) 12·66 (寬 峰 s，1 H)。 步驟4 ··於0°C將4-(4-氯-3-氯磺醯基苯基)-4-氧代丁 5 酸(2 g，6.43 mmol)加入攪拌中的2,4-二氯苄胺(2.82 g，16 mmol)在DCM : MeOH混合物（1 : 1，50 mL)中的溶液。 任反應混合物暖至室溫並攪:摔20小時。用2 N HC1水溶 | 液(pH〜2)酸化該反應混合物並用DCM萃取兩次。用水和 鹽水洗滌合併的有機相，以硫酸鈉乾燥並在真空中蒸發， 1〇 即得4-『4-氯-3-(2,4-二氯爷某款碏醯基V茉基1-4-氣代丁酿^ 為半固體狀(2.1 g)。LCMS : RT = 2.38 分鐘，MS : 448 (M-H) 〇 步驟5 :將苯基肼(300 mg，2.78 mmol)加入一微波容 器内4-[4-氣-3-(2,4-二氯苄基氨石黃酸基)-苯基]-4-氧代丁酸 15 (800 mg ’ 1.78 mmol)、對甲苯石黃酸一水合物(520 mg，2·7 • mmol)和氯化鋅(370 mg，2·7 mmol)在冰醋酸（15 mL)中的 混合物。將此加蓋容器於18(TC微波加熱40分鐘。將反 應k合物用EtOAc稀釋，轉移至一錐形瓶内並加入2 N HC1水溶液(〜50 mL)。分離出有機相並用EtOAc萃取水 20 相。將合併的有機相用水洗滌，以硫酸鈉乾燥後濃縮。以 製備型HPLC分離法（流動相：乙腈-水，含0.1% TFA ; 梯度為10分鐘内從10%增至100%)純化殘餘物，即得 二氪笮基氨碏醯某V茉基1-1沁^朵_3-基}_ 一4酸為固體狀（145 mg)。LCMS : RT = 2.78 分鐘，MS : 523 -39- 200821286 (M+H) 〇 屯 NMR (300 MHz，DMSO- D6) δ 3·74 (s，2H) 4·23 (d，J=6 Hz，2H) 7·06 (t，J=7 Hz，1H) 7.17 (t，J=7 Hz， 1H) 7·3-7·48 (m，4H)，7·56 (d，J=8 Hz，1H) 7·75 (d，J=8.3 Hz，1H) 7.87 (d，J=8 Hz，1H) 8·22 (d，J=2 Hz，1H) 8·64 5 (t，J=6、9 Hz，1H) 11·52 (s，1H)，12·4 (寬峰 s，1Ή)。IC50 =4 nM o • (b) {2-『4-氯-3-(2,6-二氯苄基氨磺醯基笨基1-1H-吲哚 -3-基卜乙酸 10

步驟1 :以與實例1(a)之步驟4類似的方式進行，但 以2,6-二氯苄胺(2.82 g)代替2,4-二氯节胺，即制得4-「4_ 15 氣-3-(2，6-二氣卡基氨續酿基)-苯基1-4-氧代丁酸為一粉末 (2·12 g)。LCMS : RT = 2·1 分鐘，MS : 448 (M-Η)。 步驟2 :以與實例1(a)之步驟5類似的方式進行，但 以4-[4-氯-3-(2,6-二氯苄基氨磺醯基)-苯基]-4-氧代丁酸 (〇·8 g)代替4-[4-氯-3-(2,4-二氯苄基氨磺醯基)-苯基]-4-氧 20 代丁酸，即制得i2-『4-氮-3-0二氯苄基氨磺醯基V茉 基MH-吲哚-3-基丨-乙酸為固體狀(80 mg)。LCMS : RT = 2.72 分鐘，MS ·· 523 (M+H) ; 4 NMR (300 MHz，DMS0· 200821286 D6) δ 3·75 (s，2H) 4·36 (d，2H，5·2 Hz)，7·06 (t，J=7 Hz， 1H) 7.1-7.45 (m，5H) 7.73 (d，J=8.5 Hz，1H) 7·57 (d， J=8Hz，1H) 7·88 (dd，J=6 Hz，J=2.2 Hz，1 Η) 8·25 (d， J=2 Hz，1H) 8.33 (t，J=5 Hz，1H) 11·5 (s，1H)，12.4 (寬 峰 s，1H) o IC50 = 3 nM o (O {2-『4-氯-3-(3,5-二氯苄基氨磺醯基V茉基1- 1H-吲哚 -3-基}-乙酉复

步驟1 :以與實例1(a)之步驟4類似的方式進行，但 以3,5-二氯节胺(2.82 g)代替2,4-二氯节胺，即制得4-「4_ I 氮-3-(3,5-二氯苄基氨磺醯基V笨基1-4-氣代丁酸為固體狀 15 (2J2g)。LCMS : RT = 2·42 分鐘，MS : 450 (M+H)。 步驟2 :以與實例1(a)方法A之步驟5類似的方式進 行，但以4-[4-氯-3-(3,5-二氯苄基氨磺醯基)-苯基]-4-氧代 丁酸(0.8 g)代替4-[4-氯-3-(2,4-二氯苄基氨磺醯基)-苯 基]-4-氧代丁酸，即制得{2-『4-氣-3-(3,5-二氣节基氨績酿 2〇 基笨基1-1H- q引噪-3 -基}-乙酸為固體狀（160 mg) 〇 LCMS : RT = 2·78 分鐘，MS : 523 (M+H)。4 NMR (300 -41- 200821286 MHz，DMSO- D6) δ 3·72 (s，2H) 4.19 (d，J= 6.2 Hz，2H)， 7.06 (t，J=7 Hz，1H) 7·1 -7·45 (m，5H) 7.57 (d，J=8 Hz， 1H) 7·71 (d，J=8.2 Hz，1H) 7.85 (dd，J=6.2 Hz，J=2.2 Hz， 1 H) 8.19 (d，J=2.2 Hz，1H) 8·65 (t，J=6.4Hz，1H) 11·5 (s， 1H)，12·4 (寬峰 s，1H)。IC50 = 12 nM。 (d) 氯-3-『2-(2,4-二氣茉基乙基氨碏醯基1-茉 基吲哚-3-基)-乙酸

步驟1 ··以與實例1(a)之步驟4類似的方式進行，但 以2,4-二氯苯乙胺(3.04 g)代替2,4-二氯苄胺，即制得4_{4_ I 氯-342-(2,4-二氯笨基乙基氨磺醯基1-笨基j-4-氣代丁酸 15 為固體狀(2.3 g)。LCMS : RT = 2.52 分鐘，MS : 464 (M+H)。 步驟2 :以與實例1(a)方法A之步驟5類似的方式進 行，但以4-{4-氯-3-[2-(2,4-二氯苯基)-乙基氨磺醯基]-苯 基}-4-氧代丁酸(0·83 g)代替4-[4-氯-3-(2,4-二氯苄基氨 續酿基)-本基]-4-氧代丁酸’即制得氣-3-『2-(2%4-二氣 20 苯基乙基氨磺醯基1-笨基ΜΗ-吲哚-3-基V乙酸(150

mg)。LCMS : RT = 2·64 分鐘，MS : 537 (Μ+Η)。4 NMR -42- 200821286 (300 MHz，DMSO· D6) δ 2·81 (t，J=7 Hz，2H) 3·2 (m，2H) 3.75 (s，2H)，7·06 (t，J=7.2 Hz，1H) 7.16(t，J=7.3 Hz， 1H) 7.29 (s，2H) 7.43 (m，2H) 7·56 (d，Hz，1H) 7 74 (d，J= 8·2Ηζ，1H) 7.9 (dd，J=6.3 Hz，>2.2 Hz，1H) 8 13 5 (t，J=5.7 Hz，1H) 8·23 (d，J=2.2 Hz，1H) 11.52 (s，1H)， 12.4 (寬峰 s，1H)。IC50 = 2 nM 〇 _ 實例2 : ⑻(2-{4-氧-3-Γ2-(2-甲氧1本基V乙基氰石基 ίο 基}-1Η-吲哚-3-某)-乙直

_ 步驟1 :將2·氯硝基苯(兄g，0·34 m〇i)、鐵(1 5 g)和 溴(23 mL，0·45 mol)的混合物於回流條件下在托氣氛中 15 攪拌20小時。將反應物濃縮並以快速層析法在；g夕膠上純 化殘餘物，用10% EtOAc-己烷洗脫。將適當餾分濃縮、 過濾、用乙醇沖洗並乾燥。用乙醇重結晶該固體，即得L 溴-2-氧硝基K37.9 g)。將母液於οχ儲存過夜之後，分 離出第二批產物並乾燥，即得另一部份5-溴-2-氮墙 20 g)。MS · 235 (Μ+Ή);炫點為 65-67Χ。 步驟2 ·將5冬2_氯硝基苯(1〇 3 g，43A mm〇1)的 -43- 200821286

EtOAc (2〇0 mL)溶液用雷内鎳（6 g 5〇% Ha溶液)於％ psj H2中氫化5小時。使此混合物通過矽藻土床過濾並用

EtOAc沖洗。用含乙醚HC1 (60 mL，1 M Et20溶液)在N2 氣氛中處理濾液。將生成的懸浮液攪拌1小時並加入Et2〇 5 (100-200 mL)。將混合物過濾，即得孓溴-2-蠢·苯脍_醯鹽 (4·85 g)為固體狀。MS : 205 (M+H);熔點為 152-155°C。 步驟3:將5_溴_2-氯苯胺鹽酸鹽(41.4§，〇.17 111〇1)在 • CHsCN (380 mL)中的懸浮液冷卻至5°C，在一段1〇分鐘 時間内加入濃HC1 (277 mL)。將懸浮液冷卻至_5°C，並在 ίο 一段 10-15 分鐘時間内滴加 NaN02 (14·2 g，0.21 mol)的 HbO (40 mL)溶液。將該混合物再授拌5分鐘並於加 入30% (w/w) S02的HOAc (435 mL)溶液，再添加氯化銅 (II)二水合物（15.3 g，0.09 mol)的 H20 (40 mL)溶液。將反 應物於室溫攪拌1·5小時。將反應混合物過濾並乾燥所得 15 固體，即得U臭-2-氣笨磺醯氣(18.4 g)。將濾液於0°C儲 存18小時。收集沉澱並乾燥，即得另一部份5-溴-2-氣t 磺醯氣(9.6 g)。MS : 288 (M+H)。 步驟4 :於0°C將5-溴-2-氯苯磺醯氯(2 g，6.9 mmol> 缓慢地加入2-(2-曱氧基苯基)-乙胺（1·6 g，10.74 mmol)和 2〇 DIEA (2.3 g，17·8 mmol)在 DCM : MeOH (1 : 1，50 mL) 中的溶液。任生成的混合物暖至室溫並攪拌20小時。用2 N HC1水溶液(〜25 mL)酸化該反應混合物並用DCM (；〜50 mL)萃取兩次。用水和鹽水洗滌有機相，以硫酸鈉乾燥並 在真空中蒸發，即得5-溴-2-氯二N-『2-(2•甲氣基茉某 -44- 200821286 基[笨磺醯胺(2.23g)為一白色粉末。LCMS : RT = 2.78分 鐘，MS : 403 (M+H)。 步驟5 :於室溫在N2氣氛中，向1-(叔丁氧羰基)_5-甲氧基-1H-吲嗓_2_基硼酸(2·2 g，7·5 mmol)、5-溴-2-氯 曱氧基苯基)-乙基]-苯磺醯胺(2 g，5 mmol)和CsJF (1·14 g，7·5 mmol)在二喔燒-H2〇 (100 mL，9 : 1)中的溶 液加入PdCl2(dppf)2 (400 mg)。將反應物加熱至80°C並攪 拌2小時。在真空中濃縮該反應混合物。將殘餘物溶於 EtOAc並通過一短矽膠柱過濾。將濾液在真空中濃縮並以 快速層析法在矽膠上純化殘餘物，用3%至30% EtOAc的 己烷溶液洗脫，即得2-H-氦-3-「2_(2-甲氣某茉基乙 瘦酶基1 _苯基丨-吲哚-1 -羧酸叔丁酯（1.9 g)〇 LCMS : RT = 3·4 分鐘，MS : 541 (M+H) 〇 步驟6 ·將2-{4-氯-3-[2-(2-曱氧基苯基)-乙基氨石夤酿 基]-苯基引11 朵小羧酸叔丁醋(1·2 g，2·2 mmol)和TFA : DCM(1 : 1:，20mL)的混合物於室溫擾拌3小時並在真空 中濃縮。將殘餘物溶於EtOAc並用飽和NaHC03水溶液、 水和鹽水洗滌。分離出有機相，以Na2S04乾燥後濃縮。 以快速層析法在矽膠上純化殘餘物，用5%至40% EtOAc 的己烷溶液洗脫，即得2-氯-5-ΠΗ-吲哚-2-某甲 蓋產蓋基)-乙基I-苯磺醯胺為一粉末(980 mg)。LCMS : RT =3 分鐘，MS : 441 (M+H) 〇 步驟7 :於0°C將草醯氯(2M DCM溶液，2 mL)缓慢 地加入2-氯_5-(1Η_吲哚-2-基）-Ν·1>(2-曱氧基苯基）-乙 -45- 200821286 基]-苯續醯胺(600 mg，L36 mm〇1)的 DCM (15 mL)溶液。 任反應混合物暖至室溫。攪拌3小時之後，加入MeOH (5 mL)並再攪拌10分鐘。將混合物濃縮。以快速層析法在矽 膠上純化殘餘物，用10%至50% EtOAc的己烷溶液洗脫， 5 即得甲氣基茉某V乙基氨碏醯基 > 苯 基IzIS-吲基氣代乙酸甲酯為半固體狀(540 mg)。 LCMS : RT =： 2·72 分鐘，MS : 527 (M+H)。 | 步驟8 ··於室溫將三乙基矽烷（0·5 mL)缓慢地加入 (2-{4-氣-3-[2-(2-曱氧基苯基)-乙基氨石黃酿基]-苯基 10 ϋ弓卜朵基)_氧代乙酸曱酯(500 mg ; 0.95 mmol)的TFA (5 mL)溶液。攪拌16小時之後，在真空中濃縮該反應混合 物。以快速層析法在矽膠上純化殘餘物，用10%至40% EtOAc的己烷溶液洗脫，即得（2-{4-氪-3-Γ2-(2-甲氳基笨 基V乙基氨磺醯基1-笨基11Η-吲哚-3-基V乙酸甲酯為半固 15 體狀(440 mg)。LCMS : RT = 2.88 分鐘，MS : 513 (Μ+Η); 屯 NMR (300 MHz，CDC13) δ 2·81 (t，J = 6·8 Hz，2H)， ’ 3.23 (q，J=12.6 Hz，>6·6 Hz，2Η)，3·72 (s，3Η)，3·73 (s， 3H)，3.81 (s，2H)，5.24 (t，J = 5.7 Hz，1H)，6.82 (m， 2H)，7.02 (d，J = 7.3 Hz ’ 1H)，7·2 (m，3H)，7·4 (d，J = 20 7·9 Hz，1H)，7.53 (d，J = 8·2 Hz，1H)，7·67 (d，J = 7·7 Hz， 1H)，7.86 (dd，J = 6.1 Hz，2.2 Hz，1H)，8·3 (d，J = 2·2 Hz， 1H)，8.5 (s，1H)。 步驟9:向(2-{4-氯-3-[2-(2-曱氧基苯基)-乙基氨磺醯 基]-苯基卜1H-吲哚-3_基)-乙酸曱酯(400 mg，0.8 mmol)在 -46- 200821286

MeOH/HzO (2 : 1 ’ 2〇 mL)中的混合物加入氫氧化鐘_水 合物(200 mg，4·8 mmol)。於8〇°C將反應混合物擾拌3小 時並濃縮。用2 N HC1水溶液(pH〜2)酸化殘餘物並用乙 酸乙酯萃取兩次。用水和鹽水洗滌合併的有機相，以硫酸 鈉乾燥並在真空中蒸發。以快速層析法在矽膠上純化殘餘 物，用20%至60% EtOAc的己烧溶液洗脫，即得(2-丨4-氣 二3-『2-(2-甲氧基本基乙基氣績酿基1-笨基弓丨p朵 基V乙醅為一粉太G10 mg)。LCMS : RT = 2·57 分鐘，MS : 497 (M-H) ; 士 NMR (300 MHz，DMSO-D6) δ 2·67 (t，J = 8 Hz，2Η)，3·1 (m，2Η)，3·62 (s，3Η)，3·75 (s，2Η)， 6.82 (m，2H)，7.02-7.2 (m，4H)，7·41 (d，J = 8·1 Hz，1H)， 7.56 (d，J = 7.9 Hz，1H)，7·78 (d，J = 8.2 Hz，1H)，7.91 (dd，J = 6.3 Hz，2.2 Hz，1H)，8.01 (t，J = 5.7 Hz，1H)， 8.25 (d，J = 2.2 Hz，1H)，1L55 (s，1H)，12·42 (s，1H)。 IC50 = 3.8nM。 (b) (2-{4-氣-3-「2-(3-甲氣基笨基乙基氨石夤酿基l-笨 基MH-吲哚-3-基 乙酸

-47- 20 200821286 步驟1 ··以與實例2 (a)之步驟4類似的方式進行，但 以2-(3-曱氧基苯基)-乙胺代替2_(2_曱氧基苯基)-乙胺’即 制得5-溴-2-氯-Ν-『2·(3-甲氣基苯基乙基1-茉碏醯胺為固 體狀(2·2 g)。LCMS ·· RT = 2.71 分鐘，MS ·· 402 (M-Η)。 5 步驟2 :以與實例2 (a)之步驟5類似的方式進行，但 以5-溴-2-氯-N-[2-(3-甲氧基苯基)-乙基]-苯磺醯胺代替5-溴-2-氯-N-[2-(2-曱氧基苯基）-乙基]-苯磺醯胺，即鈿得 _ 2-{4-氮-342-(3-甲氣基茉基V乙基氨磺醯基1-笨基μ吲端 -1-羧酸叔丁酯為油狀（1.69 g)。LCMS : RT = 3.34分鐘， ίο MS : 541 (M+H) 〇 步驟3 ··以與實例2 (a)之步驟6類似的方式進行，但 以2-{4-氯-3-[2-(3-曱氧基苯基)-乙基氨磺醯基]-苯基卜吲 哚-1-羧酸叔丁酯代替2-{4-氯-3-[2-(2-甲氧基苯基)-乙基 氨磺醯基]-苯基卜吲哚-1-羧酸叔丁酯，即制得2-氪-5-ί1Η-15 ϋ弓卜朵-2-基)-Ν-『2-(3-曱氧基笨基乙基1-笨績蕴胺為固體狀 (960 mg)。LCMS : RT = 2·92 分鐘，MS : 441 (Μ+Η)。 B 步驟4 :以與實例2 (a)之步驟7類似的方式進行，但 以2-氯-5-(1Η-吲哚-2-基)-N-[2-(3-曱氧基苯基)乙基]-苯 磺醯胺代替2-氯-5-(1Η-吲哚-2-基)-N-〇(2-曱氧基苯基)-2〇 乙基]-本石黃酿胺’即制得(2-{4-氮甲氧基笨基乙 基氣績酿基1-笨基Η-p弓卜朵-3-基)-氣代乙酸甲醋為半固 體狀(551 mg)。LCMS ·· RT = 2.66 分鐘，MS ·· 527 (M+H) 〇 步驟5 :以與實例2 (a)之步驟8類似的方式進行，但 以（2-{4·鼠-3-[2-(3-曱氧基苯基）-乙基氨石黃酸基]-苯 -48- 200821286 基}·1Η』引哚基)-氧代乙酸曱酯代替（2_{4_氯-3-〇(2-甲 氧基苯基)-乙基氨磺醯基]-苯基}_1Η_吲哚_3_基)_氧代乙酸 曱酯，即制得（^^-3·『2-(3 -曱氧基茉某V乙篡畜,謚醢 基上苯基卜1基乙酸甲酯〔450 mg) 〇 LCMS ： RT = 5 2 82 分鐘，MS : 513 (M+H)。4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 2.78 (t，J = 6·8 Hz，2H)，3·27 (q，J=13 Hz，J=6,6 Hz， 2H)，3.73 (s，3H)，3.75 (s，3H)，3.81 (s，2H)，5.07 (t， • J = 6 Hz，1H)，6·7 (m，3H)，7·2 (m，3H)，7·4 (d，J = 8·1 Hz，1H)，7.55 (d，J = 8·1 Hz，1H)，7·68 (ά，卜 7·9 Hz， ίο 1Η) ’ 7·86 (dd，J = 6·1 Hz，2·2 Hz，1Η)，8·3 (d，J = 2.2 Hz， 1H)，8.47 (s，1H)。 步驟6 :以與實例2 (a)之步驟9類似的方式進行，但 以（2-{4-氯-3-[2-(3-甲氧基苯基）_乙基氨磺醯基]-苯 基}-1Η-吲哚-3-基)-乙酸曱酯代替（2-{4-氯-3-[2-(2-甲氧基 15 苯基)-乙基氨磺醯基]-苯基卜1H-吲哚-3·基)-乙酸甲酯，即 _ 制得（2-{4-氳-3-「2-(3-曱氣基装某V乙基氨碏醯暮1 基卜1!1-11弓卜朵-3-基)_乙酸為固體狀(320 mg)。LCMS : Rt = 2·5 分鐘，MS ·· 497 (M-Η)。巾 NMR (300 MHz，DMSO-D6)) δ 2·69 (t，J = 7.2 Hz，2H)，3·18 (m，2H)，3·67 (s，3H)， 20 3·75 (s，2Ή)，6.7 (t，J= 6.5Hz，3H)，7·12 (m，3H)，7·41 (d，J = 8.1 Hz，1H)，7·57 (d，J = 7·9 Hz，1H)，7·76 (d， J = 8·2 Hz，1H)，7.9 (dd，J = 6.2 Hz，2·1 Hz，1H)，8·04 (寬峰 t，1H)，8.25 (d，J = 2·1 Hz，1H)，11·55 (s，1H)， 12.45 (寬峰 s，1H)。IC50 = 3·3 nM、 -49- 200821286 (c) (2-{4-氣-3-「2-(4-曱氣基苯基）-乙基氨磺醯基1-茉 基} -1H- 口弓卜朵_3 -基）-乙酉复

_ 步驟1 :以與實例2 (a)之步驟4類似的方式進行，但 以2-(4-曱氧基苯基)-乙胺代替2-(2-甲氧基苯基)-乙胺，即 制得5-溴-2-氯-N42-(4-甲氣基苯基乙基1-茉碏醯胺為丰 固體狀(2·3 g)。LCMS : RT = 2·71 分鐘，MS : 402 (M-Η)。 10 步驟2 :以與實例2 (a)之步驟5類似的方式進行，但 以5-溴-2-氯-N-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-苯磺醯胺代替5-溴-2-氯-N-[2-(2-曱氧基苯基）-乙基]-苯磺醯胺，即制得 2-{4-氣-3-『2-(4-甲氣基笨基乙基氨石黃酿基1_笨基卜口引口朵 -1-羧酸叔丁酯為油狀（1.87 g)。LCMS ·· RT = 3·33分鐘， ^ MS ： 541 (Μ+Π) 〇 步驟3 ··以與實例2 (a)之步驟6類似的方式進行，但 以2-{4-氯-3-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨石黃酿基]-苯基引 哚-1-羧酸叔丁酯代替2-{4-氯-3-[2-(2-甲氧基苯基)-乙基 氨磺醯基]-苯基}-吲哚-1-羧酸叔丁酯，即制得2-氣-5-ΠΗ-2〇 ΰ弓卜朵-2-基甲氧基笨基)-乙基1-笨確酿胺為固體狀 (950 mg)。LCMS ·· RT = 2.91 分鐘，MS : 441 (M+H)。 步驟4 :以與實例2 (a)之步驟7類似的方式進行，但 -50- 200821286 以2_氯-5·(1Η-吲哚-2-基)-N-[2-(4-曱氧基苯基)-乙基]-苯 磺醯胺代替2-氯-5-(m-吲哚-2-基)-N-[2-(2-甲氧基苯基)-乙基]-苯石黃酿胺，即制得(2-{4-氣-3-『2-(4-甲乳基笨基)_乙 基氨磺醯基1-笨基ΜΗ-吲哚-3-基>氣代乙酸甲酯為丰固 5 體狀(552 mg)。LCMS : RT = 2.66 分鐘，MS : 527 (Μ+Η)。 步驟5 :以與實例2 (a)之步驟8類似的方式進行，但 以-3-[2-(4-甲氧基苯基）-乙基氣石黃蕴基]-苯 基}-111-0弓卜朵_3-基)-氧代乙酸曱酉旨代替（2-{4-氯-3_[2-(2-曱 氧基苯基)-乙基氣續酿基]-苯基}-111-11引1[1朵-3-基)-氧代乙酸 10 曱酯，即制得(2- {4-氮-3-「2-j4-甲氣基茉基V乙基氨碏醯 基 1_笨基}-111-0引 0朵-3-基乙酸甲醋（445 mg) ° LCMS · Rj = 2·81 分鐘，MS : 513 (M+H) ; hNMRpOOMHz，CDC13) δ 2·76 (t，J = 6.6 Hz，2H)，3·23 (m，2H)，3·73 (s，2H)， 3·77 (s，3Η)，3·82 (s，2Η)，5 (t，J = 6·1Ηζ，1Η)，6·78 (dd， 15 J = 5 Hz，2 Hz，2H)，7·02 (dd，J = 6·6 Hz，2 Hz，2H，）， 7·26 (m，3H)，7.41 (d，J = 8.3 Hz，1H)，7·58 (d，J = 8.3 • Hz，1H)，7·69 (d，J = 7.9 Hz，1H)，7.88 (dd，J = 6·0Ηζ， 2·2 Hz，1H)，8·3 (d，J = 2·2 Hz，1H)，8·33 (s，1H) 〇 步驟6 :以與實例2 (a)之步驟9類似的方式進行，但 20 以（2_{4_氯-3-[2_(4-曱氧基苯基）·乙基氨磺醯基]-苯 基}-111-吲哚-3-基)-乙酸甲酯代替（2-{4-氯-3-|>(2-甲氧基 苯基)_乙基氣石黃酿基]-苯基} -1 Η-ϋ引ϋ朵-3 -基)-乙酸曱醋，即 制得(2-(4-氯-3-「2-(4-甲氣基茉基V乙基氨磺醯基V茉 基ΜΗ-吲哚-3-基乙酸為固體狀(295 mg)。LCMS : RT = -51- 200821286 2.51 分鐘，MS : 497 (M-Η)。咕 NMR (300 MHz，DMSO胃DO) δ 2.64 (t，J = 7·4 Hz，2H)，3·11 (m，2H)，3.67(s，3H)， 3.75 (s，2H)，6.75 (d，J=8.6 Hz，2H)，7.05 (m，3H)，7·17 (t，J = 7·3 Hz，1H)，7.41(d，J = 8.1 Hz，1H)，7·58 (d，J 5 = 7.9Hz，1H)，7.76 (d，J = 8.2Hz，1H)，7·9 (dd，J = 6.3

Hz，2 Hz，1H)，8.01 (寬峰 s，1H)，8·23 (d，J = 2 Hz， 1H)，11.54 (s，1H)，12·42 (寬峰 s，1H) 〇 IC50 = 3 nM 〇 (d) (2-(4-氮三氟甲氣基茉基V乙基氨磺醯基V茉 10 基μΐΗ-吲哚-3-基乙酸

步驟1 :以與實例2 (a)之步驟4類似的方式進行，但 • 以2-(2-三氟曱氧基笨基)-乙胺（2.2 g)代替2-(2-甲氧基苯 基)-乙胺，即制得5·溴-2-氯三氟甲氣基茉基）-乙 基1-笨磺醯胺為固體狀(2.4 g)。LCMS : RT = 2.96分鐘， MS : 455.9 (M-H) 〇 步驟2 :以與實例2 (a)之步驟5類似的方式進行，但 2〇 以5- >臭-2-氯-Ν·[2·(2-二氣曱氧基苯基）-乙基]-苯石夤酿胺 (2.3 g)代替5-溴-2-氯-Ν-[2-(2-曱氧基苯基)-乙基]-苯磺醯 胺，即制得2-{4-氯-3-[2-(2-三氟甲氣基茉基)-乙基氨碏醯 -52- 200821286 基1-茉基丨-吲哚-1-羧酸叔丁酯為固體狀(2.05 g) 〇 LCMS ·· RT = 3.49 分鐘，MS : 595 (M+H)。 步驟3 :以與實例2 (a)之步驟6類似的方式進行，但 以2-{4-氯-3-[2-(2-三氟甲氧基苯基)-乙基氨續醯基]-苯 5 基}-吲哚-1-羧酸叔丁酯代替2-{4-氯-3-[2-(2-甲氧基苯基)_ 乙基氨續酸基]-苯基卜丨哈-1-幾:酸叔丁酿，即制得2-氣 -5-（1Η-吲哚-2-基VN-[2-(2-三氟曱氧基笔羞)_乙基l芏錯 • 酿胺為一粉末(985 mg)。LCMS:Rτ = 3·l分鐘，MS:493 (M-H) 〇 10 步驟4 :以與實例2⑻之步驟7類似的方式進行，但 以2-氯ϋ朵-2-基）_N-[2_(2-三氟曱氧基苯基）-乙 基]-苯磺醯胺代替2-氯-5-(1Η-吲哚-2-基)-N-[2-(2-曱氧基 苯基)-乙基]-苯磺醯胺，即制得(2-{4-氮-3_Γ2〆入二甲ft· 基苯基V乙基氨碏醯基1-茉基μΐΗ-吲哚-3-基V氧代λ醯甲 15 皇為固體狀(575 mg)。LCMS : RT = 2.84 分鐘，MS : 581 (M+H) 〇 ® 步驟5 :以與實例2 (a)之步驟8類似的方式進行，但 以（2-{4-氯-3_[2-(2-三氟甲氧基苯基)-乙基氨磺醯基]-苯 基}-111-吲哚-3_基)-氧代乙酸甲酯代替（2-{4-氯-3-[2_(2·甲 2〇 氧基本基)·乙基氨石黃酿基]-苯基}-1Η-σ引ϋ朵-3-基)-氧代乙酸 甲酯，即制得(2-(4-氦-3-「2-(2-三氟甲氣基茉基乙某氨碏 醯基1-茉基1-1Η-吲哚-3-基乙酸甲酯為一粉末(470 mg) 〇 LCMS ·· RT = 3 分鐘，MS : 567 (M+H)。4 NMR (300 MHz， CDC13) δ 2·91 (t，J = 7 Hz，2H)，3·27 (q，J=13.4 Hz，J = -53- 200821286 6·8 Hz，2H)，3.73 (s，3H)，3.81 (s，2H)，5·07 (t，J = 6 Hz， 1H)，7.25 (m，6H)，7·41 (d，J = 7.9 Hz，1H)，7·59 (d， J = 8.2 Hz，1H)，7.7 (d，J = 7.59 Hz，1H)，7·91 (dd，J = 6.1，2.2 Hz，1H)，8·28 (s，1H)，8·33 (d，J = 2·2 Hz，1H)。 5 步驟6 ··以與實例2(&)之步驟9類似的方式進行，但 以（2-{4-氯-3-[2-(2-三氟曱氧基苯基）-乙基氨磺醯基]-苯 基}-1Η-吲哚-3-基)-乙酸甲酯代替（2-{4-氯-3-[2-(2-甲氧基 苯基)-乙基氣石黃酿基]-苯基} -1 Η-σ弓丨朵-3-基)-乙酸曱S旨，即 制得(2-丨4-氯-3-「2-(2-三氟甲氣基苯基V乙基氨磺醯基1-茉 ίο 基}-1Η-吲哚-3-基乙酸為一粉末（340 mg)。LCMS : RT = 2.69 分鐘，MS ·· 551 (M_H) 〇 4 NMR (300 MHz，DMSO-D6) δ 2·8 (t，J = 7 Hz，2H)，3·17 (q，J=13.4 Hz，J=6.4 Hz， 2H)，3·74 (s，2H)，7·06 (t，J= 7·5Ηζ，1H)，7·17 -7·35 (m， 5H)，7.41 (d，J = 7·9 Hz，1H)，7·57 (d，J = 7.9 Hz，1H)， 15 7·79 (d，J = 8·5 Hz，2.1 Hz，1H)，7.91 (dd J=6.2Hz，2·1Ηζ， 1H)，8·17 (t，J = 5.6 Hz，1H)，8.24 (d，J = 2 Hz，1H)， ’ 11.57 (s，1H)，12.42 (寬峰 s，1H)。IC50 = 20 nM。 (e)『2-(4-氣-3-笨乙基氨磺醯基笨基)-1H-吲哚-3-基1-乙酸 20

-54- 200821286 步驟1 :以與實例2 (a)之步驟4類似的方式進行，但 以苯乙胺（1.3 g)代替2-(2-曱氧基苯基)-乙胺，即制得5-溴 -2-氯笨乙基笨磺醯胺（2.1 g)為固體狀。LCMS ·· RT = 2.71 分鐘，MS : 402 (M-H) 〇 5 步驟2 :以與實例2 (a)之步驟5類似的方式進行，但 以5->臭-2-氯苯乙基苯續酿胺（1·9 g)代替5-漠-2-氯 -N-[2-(2-甲氧基苯基)-乙基]-苯磺醯胺，即制得244-氦-3-• 笨乙基氨磺醯基笨基吲哚-1-羧酸叔丁酯Π.69 g) 〇 LCMS : RT = 3.38 分鐘，MS : 511(M+H)。 10 步驟3 :以與實例2⑻之步驟6類似的方式進行，但 以2-(4-氣-3 -苯乙基氣續酸基苯基)-π引°朵-1 -竣酸叔丁醋代 替2-{4-氯-3-[2-(2-曱氧基苯基)-乙基氨磺醯基]-苯基}-吲 哚-1-羧酸叔丁酯，即制得2-氮-5-ΠΗ-吲哚-2-基VN-策乙 基笨磺醯胺為固體狀(900 mg)。LCMS ·· RT = 2.96分鐘， 15 MS ： 411 (M+H) 〇 步驟4 :以與實例2⑷之步驟7類似的方式進行，但 以2-氯°朵-2-基）苯乙基苯石黃酿胺代替2-氯 _5-(m-吲哚-2-基）-N-〇(2-曱氧基苯基）-乙基]-苯磺醯 胺，即制得「2-(4-氣-3 -笨乙基氣石養酿基笨基引p朵-3-2〇 基1-氡代乙酸甲酯為半固體狀(542 mg)。LCMS ·· RT = 2.68 分鐘，MS : 497 (M+H)。 步驟5 :以與實例2 (a)之步驟8類似的方式進行，但 以[2-(4-氯-3-苯乙基氨磺醯基苯基)-1Η-吲哚-3-基]-氧代乙 酸曱酯代替(2-{4-氯-3-[2-(2-甲氧基苯基)-乙基氨磺醯基]- -55- 200821286 苯基}-m-吲哚-3-基)-氧代乙酸曱酯，即制得『2-(4-氮-3-茉 乙基氨磺醯基笨基V1H-吲哚-3-基1-乙酸甲酯為固體狀 (410mg)。LCMS:Rτ二2·84分鐘，MS:483 (M+H);1HNMR (300 MHz，DMS0-D6) δ 2.72 (t，J 二 7.5 Hz，2H)，3.15 (q， 5 J=13.4 Hz，JN6.5 Hz，2H)，3·61 (s，3H)，3.86 (s，2H)， 7.18 (m，7H)，7·41 (d，J = 8.1 Hz，1H)，7·55 (d，J = 7.9 Hz，1H)，7·77 (d，J = 8·3 Hz，1H)，7.87 (dd，J = 6·2 Hz， _ 2 Hz，1H)，8.08 (t，5.5 Hz，1H)，8·2 (d，J = 2 Hz，1H)， 11.6(s，m)。 10 步驟6 :以與實例2⑻之步驟9類似的方式進行，但 以[2-(4-氯-3-苯乙基氨石黃酿基苯基ϋ朵-3-基]-乙酸甲 酯代替(2- {4-氯-3-[2-(2-甲氧基苯基)-乙基氨磺醯基]-苯 吲哚-3-基)-乙酸甲酯，即制得『2-(4-氯-3-茉乙基氨 石簧醯基笨基V1H-吲哚-3-基Ί-乙酸(280 mg) 〇 LCMS : RT = 15 2.53 分鐘，MS : 467 (M-H) ; b NMR (300 MHz，DMSO-D6) δ 2.72 (t，J = 7·4 Hz，2H)，3·15 (m，2H)，3·75 (s，2H)， 瞻 7·15 (m，7H>，7·41 (d，J = 7·8 Hz，1H)，7·57 (d，J = 7·8 Hz，1H)，7·77 (d，J = 8·2 Hz，1H)，7.89 (dd，J = 6.3 Hz， 2 Hz，1H)，8.06 (t，5.7 Hz，1H)，8·24 (d，J = 2 Hz，1H)， 20 11.55 (s，m)，12.45 (寬峰 s，1H) 〇 (f) {2-『4-乱-3-(3-笨基-丙基氨石黃酿基笨基1-1H-41p朵-3_ 基}-乙酸 -56- 200821286

步驟1 :以與實例1之步驟4類似的方式進行，但以 3-苯基-丙胺（1.4 g)代替2-(2-曱氧基苯基)-乙胺’即制得2 5 >臭-2-氣-N-(3-笨基-丙基V笨績酿胺（2 g)為半固體狀。 LCMS : RT = 2.86 分鐘，MS : 386 (M-Η) 〇 步驟2 :以與實例2 (a)，步驟5，但以溴-2-氯-N-(3-苯基-丙基)-苯磺醢胺（1.9g)代替5-溴-2-氯-N-[2-(2-甲氧基 苯基)-乙基]-苯石黃酿胺’即制得2-『4-氣-3-(3-笨基-丙基氨 10 礒廬基V笨基1-吲哚-1-羧酸叔丁酯為固體狀（1.73 g) 〇 LCMS : RT = 3.43 分鐘，MS : 525 (M+H)。 步驟3 :以與實例2 (a)之步騍6類似的方式進行，但 以2-[4-氣-3-(3-苯基-丙基氣續酿基)-苯基]引ϋ朵-1 -竣酸叔 丁酯代替2-{4-氯-3-[2-(2-曱氧基苯基)-乙基氨磺醯基]-苯 管 基}-吲哚本羧酸叔丁酯，即制得2-氮吲哚-2- 基）-Ν-(3-笨基-丙基）-笨確酿胺為一粉末（950 mg)。 LCMS : RT = 3.03 分鐘，MS : 425 (M+H)。 步驟4 :以與實例2 (a)之步驟7類似的方式進行，但 以2-氯-5-(1Η-吲哚-2-基)-N-(3-苯基-丙基)-苯磺醯胺代替 2〇 2-氯-5-(1Η-吲哚-2-基)-Ν-[2-(2·甲氧基苯基)-乙基]-苯磺醯 胺，即制得丨2-「4-氮-3-0-茉基-丙基氨磺醯基V笨基1-111-吲哚-3-基}-氣代乙酸甲酯為半固體狀(540 mg)。LCMS : -57- 200821286 RT = 2·76 分鐘，MS : 511 (M+H)。 步驟5 :以與實例2 (a)之步驟8類似的方式進行，但 以{2-[4-氣-3-(3-苯基-丙基氣石黃酿基）-苯基]-1H-^引ϋ朵-3_ 基}-氧代乙酸曱酯代替（2-{4-氯-3-[2-(2-曱氧基苯基)-乙基 5 氣石黃蕴基]-苯基}-1 Η-^引°朵-3-基)-氧代乙酸曱醋’即制得 {2-「4,乳-3-(3 -笨基-丙基氨石菱酿基)_笨基1_ 1H-PS1 口朵·3_基卜 乙酸曱酯（430 mg)。LCMS : RT = 2·92 分鐘，MS : 497 (M+H);七 NMR (300 MHz，CDC13) δ 1·82 (m，2H)，2·62 ’ （t，J = 7·5 Hz，2Η)，3 (m，2Η)，3·72 (s，3Η)，3·8 (s， ίο 2H)，513 (t，J=6 Hz，1H)，7·07 - 7.28 (m，7H)，7·39 (d， J = 8·1 Ήζ，1H)，7·6 (d，J = 8·3 Hz，1H)，7·68 (d，J = 7·9 Hz，1H)，7·89 (dd，J = 6.1 Hz，2·2 Hz，1H)，8.08 (t， 5.5 Hz，1H)，8·31 (d，J = 2 Hz，1H)。 步驟6 :以與實例2 (a)之步驟9類似的方式進行，但 15 以{2-[4-氣-3-(3 -苯基-丙基氣石黃酿基）-苯基]-1H- °引ϋ朵-3_ 基}-乙酸曱醋代替（2-{4-氯-3-[2-(2-甲氧基苯基)-乙基氨石黃 * 醯基]-苯基}-1Η-吲哚-3-基）-乙酸曱醋，即制得丨244-氦 -3-(3-茉基-丙基氨磺醯基V笨基1-1H-吲哚-3-基μ乙酸為一 粉末(300 mg)。LCMS : RT = 2·61 分鐘，MS : 481 (Μ-Η); 2〇 咕 NMR (300 MHz，DMSO_D6) δ 1·67 (m，2H)，2.5 (m， 2H，埋在 DMSO 峰下），2.93 (111，211)，3.73(8,211)，7 -7·3 (m，7H)，7·41 (d，J = 8·1 Hz，1Η)，7.57 (d，J = 7·8 Hz， 1H)，7.83 (d，J = 8.4 Hz，1H)，7.93 (d，J = 8·1Ηζ，1H)， 8·04 (明顯 s，1H)，8.26 (s，1H)，11·6 (s，1H)，12·45 (寬 -58- 200821286 岭 s，1H)。忙5〇 = 7 nM。 實例 ^ ^~乳己某乱石蓊酿基笨基g朵-3-基1-N-甲某 5 -乙醯|

^步驟1:於〇°C將5-溴-2-氯苯磺醯氯(4 g，13.8 mmol) 10 緩慢地加入環己胺a5g，35mmol)在DCM:MeOH(l: ；l， 100 mL)中的溶液。任生成的混合物暖至室溫並攪拌2〇小 時。用2 N HC1水溶液(〜100 mL)酸化該反應混合物並用 DCM (〜150mL)萃取兩次。將有機相用水(〜100mL)、鹽水 擊 （〜50 mL)洗滌，以硫酸鈉乾燥並在真空中蒸發，即得左 15 產環己基装碏醯脸α 2 g) 〇 LCMS : RT = 3分鐘， MS ： 351 (M-H) 〇 步驟2:於室溫在氮氣氣氛中，向i-(叔丁氧魏基pH-，嗓-2-基硼酸(2.2 g)、5_漠-2-氯-Ν-環己基苯石黃酸胺（ι·8 g) 和 CsF (1·4 g)在 1，4-:σ惡烧-H2O (60 mL，1〇 : 1)中的溶液 20 加入PdCWdppf)2 (375mg)。將反應物加熱至8〇〇c並擾拌 3小時。在真空中濃縮該反應混合物。將殘餘物溶於EtOAc -59- 200821286 並通過短矽膠柱過濾。將濾液在真空中濃縮並以快速石夕 膠柱層析純化，用5%至50%EtOAc的己烷溶液洗脫，即 得己基氨磺醯基装某V蚓哚小羧酸叔丁酯 (L9 g)。LCMS : RT = 3.31 分鐘，MS : 489 (M+H)。 5 步驟3 :將三氟乙酸（10 mL)和二氯甲烧（10 mL)的混 合物加入2-(4_氯-3_環己基氨磺醯基苯基吲哚_；μ羧酸叔 丁醋（1·9 g)。將反應混合物於室溫攪拌2小時。將混合物 • 在真空中濃縮。將殘餘物溶於EtOAc並用飽和NaHC03 水溶液、水和鹽水洗滌。分離出有機相，以硫酸鈉乾燥後 10 濃縮，即得L氯-N-環己基K5·甲氣基-1H-吲哚_2_其\苹 殖興胺(1·4 g)。LCMS : RT = 3.17 分鐘，MS : 389 (Μ+Η)。 步驟4:於〇。〇將草蕴氯（1.7 mL的2M二氯甲烧溶液) 緩慢地加入2-氯-N-環己基-5-(1Η-吲哚-2-基）-苯磺醯胺 (300 mg，0.77 mmol)的DCM (6 mL)溶液。任反應混合物 15 暖至室溫並攪拌3小時。加入曱胺的THF溶液(7 mL的2 _ Μ溶液)並攪拌15分鐘。將混合物濃縮並將殘餘物在矽膠 上層析，用30-70 % EtOAc/己烧洗脫，即得2-Γ2-(4-氧-3— :¾己基氨石頁酿基笨基1Η-11弓丨嘴·3-基VN-甲基-2-氧代乙酿 ^^為一粉末(285 mg)。LCMS : Rt = 2.22 分鐘，]VIS : 474 2〇 (M+H) ; 4 NMR (300 MHz，DMSO- D6) δ 0·9 - 1·7 (—系 列 m，10 Η)，2·36 (d，J=4.7 Hz，3Η)，3·02 (m，1Η)，7·3 (m，2H)，7,52 (d，Hz，1H)，7·76 (m，2H)，7·99 (d， 卜8 Hz，1H)，8.06 (dd，J=5 Hz，：Γ=1·8 Hz，1H)，8·15 (d， J=1.8 Hz，1H)，8·49 (d，J=4.8 Hz，1H)，12.65 (s，1H) 〇 200821286 ，驟5 :於室溫將三乙基㈣（1叫緩慢地加入 K氯冬環己基氨磺醯基苯基)-1]9[_吲哚_3_基]_n•曱某 代乙廳胺（150 mg ; 0.32顏〇1)的篇（4叫溶液: ^ 〜72小時之後，在真空中濃縮該反應混合 5 ，溶於E驗並用飽和廳c〇3水溶液和水洗膝ΓΙ a2S〇4乾燥後濃縮。以製備型HPLC分離法（流動相：乙 &月火δ 0·1% TFA;梯度為10分鐘内從10%增至100%) _ 純，殘餘物，即得2^2-(4-氦各環己基氨碏醯基茉某viH- 一I甲基-乙酿胺為丰固體狀mg) 〇 lcms · 10 RT - 2.6 , MS： 460 (M+H)； NMR (300 MHz^ DMSO- D6) δ 0·9·ι·7 (m , 1〇 η)，2·6 (d，J=4.6 Hz，3H)，3·04 (m， 1H) ’ 3.6 (s，2H)，7·03 (t，J=7.4 Hz，1H)，7.16 (t，J=7.4 Hz，1H)，7·4 (d，J=8 Hz，1H)，7·6 (d，J=7 9 Hz，1H)， 7·76 (d，j=8 4 Hz，1H)，7·89 (d，J=8.3 Hz，1H)，8·01 (d， 15 J=4·6 Hz，1H)，8.14 (dd，J=6 Hz，J=2.2 Hz，1H)，8.33 (d， • J=2 Hz，1H)，11.5 (s，1H)。IC50 = 509 nM。 環己基氨磺醯某茉基V1H-吲哚-3-基1-乙 20 |

OH

-61- 200821286 方法A : 步驟1 ·將重碳酸一叔丁 S旨(39·6 g)加入4-氯弓卜朵(25 g) 和4-(二甲基氨基)吼啶(2 g)的DCM (800 mL)溶液。於室 溫將反應物攪拌18小時。用1 n HC1 (150 mL)和1 N 5 NaHC03 (150 mL)洗滌反應混合物。分離出有機相，以

MgS〇4乾燥後濃縮。用己烷/乙醚重結晶粗產物，即得l I-吲哚-1-羧酸叔丁酯（41，9 g) 〇 LCMS ·· RT = 3.34 分鐘， • MS : 251 (M+H)。 步驟2:在N2氣氛中’向4H嗓小叛酸叔丁酯（1〇 10 §)在乾燥THF (50 mL)中的溶液加入硼酸三異丙酯（13.7 mL)。在一冰浴中將該混合物冷卻至q〇c。於〇°c在一段1 小時的時間内加入二異丙胺鐘(33·8 mL，2 M)。於0°C將 反應物攪拌30分鐘。加入2NHCl(80mL)。用EtOAc萃 取生成的混合物。將有機相乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物 15 在乙腈/H20中重結晶，即得Ιζί^Τ氳藉某V4-激._ 1H』引唼 -2-基硼酸為固體狀(4.5 g)。 ® 步驟3 :於室溫在N2氣氛中，向ι_(叔丁氧叛基)冰 氯-1H-吲嗓-2-基硼酸(4.27g，14.45 mmol)、5-溴-2_氯-N-環己基苯磺醯胺(3 g，8·5 mmol)和 CsF (2.58g，17 mmol) 20 在二噁烷-H2〇 (85 mL，10 : U中的溶液加入 PdCl2(dppf)2 (694 mg ’ 0.85mmol)。將反應物加熱至並擾拌2小 時。在真空中濃縮該反應混合物。將殘餘物溶於EtOAc 並通過一短矽膠柱過濾。將濾液在真空中濃縮並以快速層 析法在矽膠上純化殘餘物，用5°/〇至50% EtOAc的己烷溶 -62- 200821286 液洗脫，即得生-氯-2-(4-氦-3-環己基氨石黃醢基苯某)-1?4丨_ -1-羧酸叔丁酯為固體狀(3.42 g)。LCMS : RT = 3.5分鐘， MS : 523 (M+H) 〇 步驟4 :將TFA (20 mL)加入4-氯-2-(4-氯-3-環己基氨 5 石黃蕴基苯基°朵-1-缓酸叔丁醋（3.42g，6·53 mmol)的 DCM (40 mL)溶液。將反應混合物於室溫攪拌過夜。將混 合物在真空中濃縮。將殘餘物溶於EtOAc並用1 N 鲁 NaHCCb洗滌。分離出有機相，以MgS04乾燥後濃縮，即 得2-氯-5:(4-氯-1H-吲哚-2-某VN-璟己某1碏醯脍盒同體 10 狀(2.8 g)。LCMS : RT = 3·04 分鐘，MS : 423 (M+H)。 步驟5 ·於0 C將乙基草醯氯(2·42 g，17·8 mmol)緩 慢地加入2-氯-N-環己基-5-(im嗓-2-基)-苯石黃醯胺（1.5 g，3.54 mmol)在二氯乙烷（150 mL)中的懸浮液，再加入 ► AICI3 (2.36 g，17·8 mmol)。任生成的深棕色溶液暖至室溫 I5 並攪拌16小時。於〇°C將MeOH (5 mL)加入反應混合物 並用DCM稀釋。用水和鹽水洗滌有機層，以Na2S04乾燥 • 後濃縮，即得[4-亂-2-(4-氯-3-環己基氨石黃酿基笨基VIH: 吲哚-3-基1-氧代乙酸乙醋為固體狀（1.8g) 〇 LCMS : RT = 2.87 分鐘，MS: 523 (M+H)。NMR (300 MHz，DMS0-D6) 20 δ 〇·8 -1·7 (—系列 m，13H) 3·04 (m，1H)，4·07 (q，：ί=14·3 Hz，J= 7·2Ηζ，2Η)，7.3 (m，2Η)，7·54 (dd，风2 Hz， 2·4 Hz，1Η)，7·83 (m，2H)，8.04 (d，：Τ=8·1 Hz，1H)，8·17 (d，JN2 Hz，1H)，12.95 (s，1H) o 步驟6 :於室溫將[4-氯冬(4-氯_3-環己基氨磺醯基苯 -63- 200821286 基)-1Η-σ弓丨蜂-3-基]-氧代乙酸乙醋（1·8 g，3·45 mi^oi)盘二乙 基矽烷(6 mL)和TFA (24 mL) —起攪拌。攪拌〜72小時之 後，在真空中濃縮該反應混合物。將殘餘物溶於Dcm (〜150 mL)並用水(〜100 mL)洗滌兩次，再用鹽水(〜5〇 洗滌，以NazSO4乾燥並在真空中濃縮。以快速層析法在 石夕膠上純化殘餘物，用5%至50% EtOAc的己烧溶液洗 脫’即得[4-氣-2-(4•氣-3-環己基氣石黃酿基笨某yngl嘴 基1-乙酸乙酯為一粉東Π.45 g) ° LCMS : RT = 3.14分鐘， MS : 509 (M+H)。4 NMR (300 MHz，DMSO-D6) δ 0.8 -1 7 (一系列 m，13H)3.03(m，

Hz，J= 7.2 Hz，2H)，7·07 (d，J=7.5 Hz，1H) 7·14 (t，J=7.8

Hz，1H) 7·4 (d，J=8 Hz，1H) 7:S (m，2H)，7·98 (d，Ju

Hz，1H) 8.14 (d，JN2 Hz，1H) 11.95 (s，1H)。 步驟7:於80°C將[4-氯-2-(4-氯-3-環己基氨磺醯基笨 基)-1Ή-σ弓卜朵-3-基]乙酸乙醋（1.45 g，2.85 mmol)和氫氧化 鋰一水合物(600 mg，14·3 mmol)在 MeOH/H20 (2 : 1，1〇〇 mL)中的混合物攪拌4小時。將KOH (800 mg ; 14.3 mmol) 加入該混合物並於80°C繼續攪拌16小時。在真空中濃 縮該反應混合物。用2NHC1水溶液(pH〜2)酸化殘餘物。 以過濾收集生成的白色固體，用Et20、己烷洗滌並在真空 中乾燥〜72小時，即得『4-氣-2-(4-氦-3-瑷巳某氨磺醯基t 基乙產為钴黑狀同體(Ί 1 g) 〇 LCMS ： RT -2·64 分鐘，MS: 481 (M+H); 4 NMR (300 MHz，DMSO-D6) δ 0·9 - 1·7 (—系列 m，10H)，3·05 (m，1H)，3·88 (s，2H)， 200821286 7·06 (d，J=7.4 Hz，1H) ’ 7.14 (t，J=7.8 Hz，1H)，7·40 (d， J=7.9 Hz，1H)，7.8 (m，2H)，7.97 (d，J=8.1 Hz，1H)， 8·18 (d，J=1.8 Hz，1H)，11.92 (s，1H)，12·45 (寬峰 s， 1H)。IC50 = 0·2 nM 0 5 方法B : 步驟1:將重碳酸二叔丁酯（39.6 g)加入4-氯吲哚(25 g) _ 和4-(二曱基氨基)吡啶(2 g)的DCM (800 mL)溶液。於室 溫將反應物攪拌18小時。將反應混合物用1 N HC1 (150 1〇 mL)和1 N NaHC03 (150 mL)洗滌。分離出有機相，以

MgS04乾燥後濃縮。用己烧/乙醚重結晶粗產物，即得L 氯-叫丨哚_1_雜酸叔丁酯（41.9 g) 〇 步驟2:在N2氣氛中向4-氯-吲哚-1-叛酸叔丁酯（1〇 g) 在乾燥THF (50 mL)中的溶液加入硼酸三異丙酯（13.7 is mL)。在一冰浴中將該混合物冷卻至〇°C。於0°C在一段1 • 小時的時間内加入二異丙胺鐘(33.8 mL，2 M)。於〇°c將 反應物攪拌30分鐘。加入2 N HC1 (80 mL)。用EtOAc萃 取生成的混合物。將有機相乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物 在乙腈/H20中重結晶，即得叙丁氣裁基X氪-lHn 2〇 二基颂農為固體狀(4.5 g) 〇

步驟3 :於室溫在氮氣氣氛中，向1-(叔丁氧羰基)_4一 氯-1H-吲哚-2-基硼酸（l.〇4g)，5-溴-2-氯環己基苯磺醯 胺（1 g)和 CsF (864 mg)在二噁烷-H2〇 (29 mL，10 : i)中的 ✓谷液加入PdCl2(dppf)2 (232 mg)。將反應物加熱至80 °C -65· 200821286 並擾拌過夜。在真空中濃縮該反應混合物。將殘餘物溶於 EtOAc並通過一短矽膠柱過濾。將濾液在真空中濃縮並以 快速矽膠柱層析純化，用1〇%至50% Et〇Ac的己烷溶液 洗脫，即得氪-3-璜己基氨磺醯某装某吲哚-1-皇叔丁酯為固體狀（ΐ·〇4 g)。 步驟4:將三氟乙酸(5 mL)加入4-氯-2-(4-氯-3-環己基 氨石黃醯基苯基p引哚小羧酸叔丁酯（1〇4 g)的DCM (10 mL)溶液。於室溫將反應混合物攪拌4小時。將混合物在 真空中濃縮。將殘餘物溶於EtOAc並用IN NaHC03洗務。 分離出有機相，以MgS04乾燥後濃縮，即得2·氣-5-(4-氪 ilff^引蜂-2-基瑷氏基茉碏醯胺為固體妝f；860 mg) 〇 LCMS ·· RT = 3·06 分鐘，MS : 423 (M+H)。 步驟5 :於室溫將草醯氯(0·26 mL)緩慢地加入2-氯 -5-(4-氯-1H-吲哚-2-基)善環己基苯磺醯胺(860 mg)的二 氯曱烷(20 mL)溶液。攪拌2小時之後，加入MeOH (5 mL) 並攪拌15分鐘。將混合物濃縮。以快速矽膠柱層析法純 化殘餘物，用10%至50% EtOAc的己烷溶液洗脫，即得「4-1_2-(4-氯-3-環己基氨醯基茉某)-丨^吲哚冬基^—氣代乙 I曱酯為固體狀（140 mg)。 步驟6 :於室溫將三乙基矽烷(0 086 mL)緩慢地加入 [4-氯-2-(4-氯-3_環己基氨石黃酿基苯基吲哚_3_基]-氧 代乙酸甲酯（140 mg)在三氟乙酸（ι·4 mL)中的溶液。攪拌 過夜之後，在真空中除去揮發物。將殘餘物溶於Et0Ac 並用lNNaHC〇3洗滌。分離出有機相，以MgS〇4乾燥後 -66· 200821286 /辰縮以快逮矽膠柱層析法純化殘餘物，用1〇%至50〇/〇 ，0A^的已烷溶液洗脫，即得im(4-氦-3-環己基氨磺 引哚-3-基1· 6酸曱酯為固體狀(93 mg)。 /驟7 ·向[4-氯-2-(4-氣-3-壤己基氨石黃酸基苯基)_1Η· 5 °引"木^基]-乙酸曱酯（92 11^)在146〇11/1120(1:卜3.6 111[) 中的〉谷液加入氫氧化鋰一水合物（16 mg)。於80°C將反應 混合物攪拌18小時。加入EtOAc (10 mL)並用IN HC1 (5 _ mL)洗膝該溶液。分離出有機相，以MgS〇4乾燥後濃縮， 即得氦-3-環己基氨磺醯基装某V1H-吲哚-3-10 基為固體狀(67mg)。LCMS : RT = 2.52 分鐘，MS : 481 (M+H) ; hNMR (300 MHz，CD3OD) δ 1.09-1.35 (m， 5Η)，1·51-1·74 (m，5Η)，3·11 (m，1Η)，3·81 (brs，2Η)， 7·05 (m，2H)，7·39 (m，1H)，7·65 (m，2H)，8·32 (m，1Η)， 11.17 (brs，1H) 〇 15 實例5 : ’ 『4-氯-2-(4-氯-3-環己基氨碏醯基笨某V1H-吲哚-3-基1-乙 酸釺

-67- 20 200821286 於〜40°C將[4-氯-2-(4-氯-3-環己基氨石黃酿基苯基)-1 Η-σ引嗓-3·基]-乙酸(537 mg，1.115 mmol)和200 mL乙醇的混 合物攪拌10分鐘。任生成的溶液冷卻至室溫並加入氫氧 化鉀(62 mg，1 · 1 mmol)。於室溫繼續擾拌直至KOH溶解。 5 於〜40^(:在真空中濃縮該溶液。將生成的白色固體在真空 中乾燥〜20小時，即得『4-氯-2-(4-氣-3 -環己基氨磺醯某笼 基ϋ弓丨p朵-3-基V乙酸斜為結晶狀固體（575 mg) 〇 _ LCMS : RT = 2.64 分鐘，MS : 481 (M+H，母體酸)NMR (300 MHz，DMSO-D6) δ 0·9 - 1·7 (—系列 m，10Η)，3·06 ίο (m，1Η)，3·66 (s，2Η>，6·93 (d，J=7.2Hz，1Η)，7·01 (t， J=7.8 Hz，1Η)，7·28 (d，J=7.7 Hz，1Η)，7·66 (d，J=8.3， 1H)，8.1 (dd，J=6.4 Hz，2 Hz，2H)，&·32 (d，J=2 Hz， 1H)，11·75 (s，1H) 〇 15 實例6 : Γ2-(4-氯-3-環己基氨礓醯某笨基）-4_氟-1H-吲哚-3-某1-乙

OH

步驟1 :將重碳酸二叔丁酯（8·88 g)加入4-氟吲哚（5 g) 和4-(二曱基氨基)吡啶(〇·45 g)的二氯甲烷（185 mL)溶液。 -68 - 20 200821286 於室溫將反應物攪拌4小時。用IN HCl (100 mL)和IN NHC03 (100 mL)洗滌該反應混合物。分離出有機相，以 MgS04乾燥後濃縮，即得4-氟-啩哚-1-羧酸叔丁酯為油狀 (8.32 g) 〇 LCMS : RT = 3.34 分鐘，MS : 236.09 (M+H) 〇 5 步驟2:在氮氣氣氛中向4-氟-吲哚-1-羧酸叔丁酯（3 g> 在乾燥THF (16 mL)中的溶液加入硼酸三異丙酯（3.6 mL)。在一冰浴中將該混合物冷卻至0°C。於0QC在一段1 小時的時間内加入二異丙胺鋰（12.8 mL，2 M)。於〇°C將 反應物攪拌30分鐘。加入2凡110：1(1〇1111^)以終止反庵。 ίο 用EtOAc萃取生成的混合物。以快速石夕膠柱層析法純化殘 餘物，用5%至50% EtOAc的己烷溶液洗脫，即得1·(法又 丁氣羰基)-4-氤-1H-吲哚-2-基硼酸為固體狀（1·65 g) 〇 步驟3 :於室溫在氮氣氣氛中，向1-(叔丁氧羰基)_4_ 氟-1Η-σ引ϋ朵-2-基棚酸(1.19 g)、5-溴-2-氯環己基苯續酿 15 胺（1 g)和 CsF (863 mg)在二喔烧·Η20 (27.5 mL，1〇 : 1)的 溶液中加入PdCl2(dppf>2 (231 mg)。將反應物加熱至go ® 並攪拌2天。將該反應混合物在真空中濃縮。將殘餘物溶 於EtOAc並通過一短石夕谬柱過濾。將濾液在真空中濃縮並 以快速矽膠柱層析純化，用5%至30% EtOAc的己烧溶液 20 洗脫’即得2-氣-5-(4·氟-1H-P弓卜朵-2-基)-N-環pA基策石眷酿 胺為固體狀(516 111§)。1^]\^:11丁 = 4.46分鐘，]^18:407 (M+H) 〇 步驟4 ··於室溫將草醯氯(0.16 mL)緩慢地加入2-氯 -5-(4-氟-ΙΗ-10弓丨^朵-2-基）-N-環己基装石簧酿胺（496 mg)的二 -69- 200821286 氯曱烷（12 mL)溶液。攪拌3小時之後，加入Me〇H (4 mL) 並擾拌15分鐘。將混合物濃縮。以快速；g夕膠柱層析法純 化殘餘物，用5%至50% EtOAc的己燒溶液洗脫，即得胜： 象·γ·Κ4-氣-3-環己基氨確驢基笨基引嗅_3_基"μ氳代乙 5 釀ΐ黾為固體狀(470 mg)。 步驟5 :於室溫將三乙基梦烧(〇·3 mL)緩慢地加入[4_ 氟_2·(4-氯冬環己基氨磺醯基苯基)-111_吲哚冬基]-氧代乙 _ 酸曱酯（570 mg)的三氟乙酸(5 mL)溶液。攪拌過夜之後， 在真空中除去择發物。將殘餘物溶於EtOAc並用1N 1〇 NaHC〇3洗滌。分離出有機相，以MgS04乾燥後濃縮。以 快速矽膠柱層析法純化殘餘物，用1〇%至5〇% EtOAc的 己烷溶液洗脫，即得『4-氟-2-(4-氮-3-環己基氨磺醯某茉 丨哚-3-基1-乙酸甲酯為白色固體（350 mg)。 LCMS : RT = 3·18 分鐘，MS ·· 479·1 (M+H)。 15 步驟6 :向[4-氟-2-(4-氯-3-環己基氨磺醯基苯基)-1Η_ 吲哚基]-乙酸曱酯（250 mg)在 Me0H/H20 (1 : 1，7 mL) •中的溶液加入氫氧化鋰一水合物(44 mg)。於80 °C將反應 混合物攪拌過夜。加入EtOAc (15 mL)並用1NHC1 (lOmL) 洗膝該溶液。分離出有機相，以MgS04乾燥後濃縮，即 20 得氳-3-環己基氨磺醯基茉基V4-氤-1H-吲哚-3-基1- 為固體狀(219 mg)。LCMS : RT = 2.83 分鐘，MS : 465 (M+H) ; 土 NMR (300 MHz，DMSO) δ 1.09-1.24 (m，5H)， 1.49-1.61 (m，5H)，3 07 (m , 1H)，3·81 (s，2H)，6.8 (m， 1H) ’ 7.15 (m，ih)，7·26 (m，1H)，7.84 (m，2H)，7.98 (m， 200821286 1H)，8·23 (m，1H)，11·86 (brs，1H)。IC50 = 0·7 nM。 實例7 : 『2-(4-氮-3_環己基氨磺醯某茉基）-4-甲基-1H-吲哚-3-篡1-5 乙酸

• σ〇- 步驟1 :將重破酸二叔丁酯(9· 15 g)加入4-甲基吲哚（5 1〇 g)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.46 g的二氯甲烷（19Ό mL)溶 液。於室溫將反應物攪拌4小時。用IN HC1 (100 mL)和 1NNHC03 (100 mL)洗滌該反應混合物。分離出有機相， 以MgS〇4乾餘後7辰縮，即得4-甲基-10¾丨噪-1 -魏酸叔丁醋為 § 油狀(8.75g)〇 15 步驟2 :在氮氣氣氛中，向4-甲基，哚小羧酸叔丁 酯（3 g)在乾燥THF (16 mL)中的溶液加入硼酸三異丙酯 (4.45 mL) 〇在一冰浴中將該混合物冷卻至〇於0〇c在 一段1小時的時間内加入二異丙胺鋰（Η·6 mL，2 M)。於 〇°C將反應物攪拌30分鐘。加入2NHCl(l〇mL)以終止反 2〇 應。用EtOAc萃取生成的混合物。將殘餘物在ch3cn/H20 中重結晶，即得(叔丁氧Μ基)冰甲某-lH』弓| 口朵-2-基棚酸 -71- 200821286 為固體狀(1.53 g)。 步驟3 :於室溫在氮氣氣氛中，向i-(叔丁氧魏基)4-曱基-1H-吲哚-2-基硼酸(1.41 g)、5·溴-2-氯-N-環己基苯磺 醯胺（1 g)和 CsF (863 mg)在二噁烷·Η20 (27·5 mL，10 : 1) 中的溶液加入PdCl2(dppf)2 (232 mg)。將反應物加熱至 80 C並攪拌過夜。將該反應混合物在真空中濃縮。將殘餘 物溶於EtOAc並通過一短石夕膠柱過濾。將濾液在真空中濃 縮並以快速矽膠柱層析純化，用〇%至50% EtOAc的己烷 溶液洗脫，即得2-(4-氯-3-環己基氨碏醯基策某私4-甲臬-通哚-1-羧酸奴丁酯為固體狀(845 mg) 〇 步驟4:將三氟乙酸(5 mL)加入2-(4-氯_3-環己基氨磺 醯基苯基)-4-甲基-吲哚·1-羧酸叔丁酯（845 mg)的二氯曱 烷（10 mL)溶液。於室溫將反應混合物攪拌過夜。將該混 合物在真空中濃縮。將殘餘物溶於EtOAc並用lNNaHC03 洗滌。分離出有機相，以MgS04乾燥後濃縮，即得2-氣 土-(4-甲某-1H-吲哚-2-基）-N-環己基茉石蕾醯胳為固體狀 (652 mg)。LCMS : RT = 3·11 分鐘，MS : 403 (M+H)。 步驟5 :於室溫將草醯氯(0.21 mL)緩慢地加入2-氯 -5-(4-曱基弓卜朵_2-基)-N-環己基苯石黃酿胺(650 mg)的 二氯甲烷（16 mL)溶液。攪拌過夜之後，加入MeOH (5 mL) 並攪拌15分鐘。將混合物濃縮。以快速矽膠柱層析法純 化殘餘物，用0%至50% EtOAc的己烧溶液洗脫，即得 Ilr(4-氣-3-環己基氨磺醯基苯基）-4-甲基-1H-蚓唼 tJ戈乙酸甲酯為一音色固體（588 mg)。LCMS : Rt = 2.8分 -72- 200821286 鐘，MS : 489 (M+H)。 步驟6 ♦於室溫將二乙基矽烷(〇·38 mL)緩慢地加入 [2-(4-氯·3-環己基氨讀醯基笨基)_4_甲基_丨H_n冬基]_ 氧代乙酸曱酯（588 mg)在三氟乙酸(2 mL)中的溶液。攪拌 5 過仪之後，在真空中除去揮發物。將殘餘物溶於EtOAc 並用IN NaHC〇3洗滌。分離出有機相，以MgS〇4乾燥後 滚細。以快速>e夕膠柱層析法純化殘餘物，用〇%至4〇% p EtOAc的己烷溶液洗脫，即得環Pi其#石甚醯基 苯基甲吲哚-3-某1-乙酸甲酷為固體狀（338 10 mg)。LCMS : Rt = 2.95 分鐘，MS : 475 (M+H)。 步驟7 ··向[2-(4-氯-3-環己基氨磺醯基苯基)_4_曱基 朵-3-基l·乙酸甲酯（330 mg)在 Me0H/H20 (1 : 1，7 mL)中的溶液加入氳氧化鋰一水合物(58 mg)。於80 °C將 反應混合物攪拌18小時。加入EtOAc (15 mL)並用1NHC1 15 (10 mL)洗膝該溶液。分離出有機相，以MgS04乾燥後濃 p 縮，即得環己基氨碏醯基茉基V4-甲基-1H-吲哚 -3-基 1二。氣為白色固體(21〇 mg)。LCMS ·· Rt = 2·60 分鐘， MS：46112 (M+H)； ^NMR (300 MHz^DMSO) δ 1.02-1.28 (m，5H) ’ 14卜 1·64 (m，5H)，3·07 (m，1H)，2.63 (s，3H)， 2〇 3 95 (s，2H)，6·79 (d，J = 6·9 Hz，1H)，7.05 (t，J = 8·1 Hz， 1H)，7·26 (d，j = 8·1 Hz，1H)，7·80 (m，2H)，7·96 (d， J = 81 Hz，！H)，8.21(s，1H)，11.53 (s，1H)，12.54 (brs， 1H)。IC5G= U 福。 -73· 200821286 實例8 : π-氯^己基氨磺醯某茉某V1H-吲哚_3 -篡卜乙 藍

步驟1 :將重碳酸二叔丁酯(7.92 g)加入7-氯吲哚（5 g) 和4-(二甲基氨基)吡啶(〇 4 g)的dcm (165 mL)溶液。於室 溫將反應物攪拌18小時。用lNHCl(lOOmL)和1NNHC03 (100 mL)洗條該反應混合物。分離出有機相，以MgS〇4 乾爍後濃縮，即得7ϋ哚-1-羧酸叙丁醋為油妝π.22 g)。 步驟2 :在氮氣氣氛中，向7-氯引哚-1-羧酸叔丁酯（3 g)在乾燥THF (15 mL)中的溶液加入硼酸三異丙酯（4.11 mL)。在一冰浴中將該混合物冷卻至yc。於ο。。在一段1 小時的時間内加入二異丙胺經(8.94 mL，2 M)。於〇°C將 反應物擾拌30分鐘。加入2N HC1 (1〇 mL)以終止反應。 用EtOAc萃取生成的混合物。以快速石夕缪柱層析法純化殘 餘物’用10%至50% EtOAc的己燒溶液洗脫，即得1_(知 ：Γ氧裁基)·7-氯_1H-吲哚-2-基硼酸為固體狀(〇·86 g)。 步驟3 ·於室溫在氮氣氣氛中，向；μ(叔丁氧幾基) 氯-1Η-,嗓-2-基侧酸(860 mg)、5-漠-2-氯-Ν-環己基苯石备 -74- 200821286 醯胺(733 mg)和 CsF (632 mg)在二噁烷-H20 (22 mL，10 : 1)中的溶液加入PdCl2(dppf)2 (163 mg)。將反應物加熱至 80°^並攪拌過夜。在真空中濃縮該反應混合物。將殘餘物 溶於EtOAc並通過一短矽膠柱過濾。將濾液在真空中濃縮 5 並以快速矽膠柱層析純化，用10%至50% EtOAc的己烷 溶液洗脫，即得7_氯-2-(4-氪-3-環己基氨磺醯基苯基V吲 蜂-1-羧酸叔丁酯為固體狀(63.0 mg)。 | 步驟4:將三氟乙酸(3 mL)加入7-氯-2-(4-氯-3-環己基 氨石頁&&基苯基π朵-1-叛酸叔丁醋（630 mg)的二氯曱烧(7 0 mL)溶液。於室溫將反應混合物攪拌過夜。將該混合物在 真空中濃縮。將殘餘物溶於EtOAc並用lNNaHC03洗滌。 分離出有機相，以MgS04乾燥並在真空中濃縮。將粗產 物以快速矽膠柱層析純化，用10%至40% EtOAc的己烷 溶液洗脫，即得2-氣-5-Γ7-氣-1H-吲哚-2-基VN-環己某1 5 邊醯胺為固體狀(386 mg)。 | 步驟5 :於室溫將草醯氯(0.12 mL)缓慢地加入2-氯 -5·(7-氯嗓-2_基）-N-環己基苯石黃酿胺（386 mg)的二 氯甲烷(9 mL)溶液。攪拌18小時之後，加入MeOH (3 mL) 並攪拌15分鐘。將混合物濃縮。以快速矽膠柱層析法純 化殘餘物，用5%至45% EtOAc的己烷溶液洗脫，即得仏 環己基氨磺醯基笨基ΜΗ-吲哚-3-基1-氳夜Λ 藍ill為固體狀(239 mg)。 步驟6:於室溫將三乙基矽烷(〇J5mL)缓慢地加入[7-氯-2_(4_氯-3-環己基氨石黃酿基苯基)-iH-弓卜朵-3-基]-氧代乙 -75- 200821286 酸甲酯（239 mg)在三氟乙酸(2·4 mL)中的溶液。攪拌過夜 之後，在真空中除去揮發物。將殘餘物溶於Et〇Ac並用 lNNaHC〇3洗滌。分離出有機相，以MgS04乾燥後濃縮。 以快速矽膠柱層析法純化殘餘物，用10%至50% EtOAc 5 的己烷溶液洗脫，即得『7-氯-2-(4-氣-3-環己基氨磺醯某笨 基吲哚-3-基V乙酸馬同體狀（的mg)。Τ,ΓΜΚ : rt =4·5 分鐘，MS : 495 (M+H)。 _ 步驟7 :向[7-氯_2-(4-氯-3-環己基氨磺醯基苯基)-1Η- 吲哚-3-基]-乙酸甲酯（93 mg)在 Me0H/H20 (1 : 1，4 mL) ίο 中的溶液加入氫氧化鐘一水合物（16 mg)。於80°C將反應 混合物攪拌18小時。加入EtOAc (10 mL)並用IN HC1 (5 mL)洗滌該溶液。分離出有機相，以MgS04乾燥後濃縮， 即得£7-氯-2-(4-氯-3-瑷已基氨磺醯基茉某吲哚-3-基V乙酸為固體狀(85 mg)。LCMS : RT = 2.6分鐘，MS : 15 481 (M+H) ; 4 NMR (300 MHz，DMSO) δ 1.09-1.35 (m， 5H)，1.59-1·73 (m，5H)，3.19 (m，1H)，3·84 (brs，2H)， 7·21 (m，1H)，7·38 (m，1H)，7·67 (m，1H)，7·95 (m，1H)， 8·02-8·05 (m，2H)，8·40 (brs，1H)，11·9 (brs，1H)。IC50 =3·7 nM 〇 20 實例9 : 2-氯-N-環己基-5-「3-(2-曱磺酿基氨某-2-氮代乙基V1H-吲 哚-2-基1-笨確酿胺 •76- 200821286 v HN，b\

σ〇 步驟1 :於室溫在氮氣氣氛中，向1-(叔丁氧羰基)-1Η-π弓卜朵·2-基砸酸（10 g)、5->臭-2-氣環己基苯續酿胺(6.8 g) 5 和 CsF (5·8 g)在—σ惡烧-H2O (220 mL，10 · 1)中的溶液加 I 入PdCl2(dppf)2 (1·57 g)。將反應物加熱至80°c並擾拌6 小時。在真空中濃縮該反應混合物。將殘餘物溶於EtOAc 並通過一短;5夕膠柱過濾、。將滤液在真空中濃縮並以快速石夕 膠柱層析純化，用10%至50% EtOAc的己烷溶液洗脫， 0 即得環己基氨磺醯基策基V吲哚-1-羧酸叔丁酯 為固體狀(8.2 g)。 步驟2:將三氟乙酸(65 mL#a入2-(4-氯_3_環己基氨 續醯基苯基V吲哚-1-羧酸叔丁酯（13 g)的二氯曱烷（150 | mL)溶液。於室溫將反應混合物攪拌2小時。將該混合物 15 在真空中濃縮。將殘餘物溶於EtOAc並用IN NaHC03洗 滌。分離出有機相，以MgS〇4乾燥後濃縮，即得2-氮一5-αϋι 袞己基笨磺醯胺為固體狀(9.7 g) 〇 LCMS :

Rt = 3.17 分鐘，MS : 389 (m+H)。 步驟3 :於室溫將草醯氯(0.33 mL)緩慢地加入2-氯 Μ -5-(1Η-吲哚I基)-N-環己基苯磺醯胺（1 g)的二氯曱烷(25 mL)溶液。攪拌18小時之後，加入MeOH (5 mL)並攪拌 -77- 200821286 15分鐘。將混合物濃縮。以快速石夕膠柱層析法純化殘餘 物，用10%至45% EtOAc的己烷溶液洗脫，即得『2—(4_氯 環己基氨石黃醯基苯基V1H-吲嗓-3-基1-氣代乙酸甲酯為 固體狀（1.2 g)。 5 步驟4 :於室溫將三乙基梦烧(〇·59 mL)缓慢地加入

[2-(4-氯-3-環己基氨磺醯基苯基)-1Η-吲哚_3_基]-氧代乙酸 甲酯（1.2 g)在三氟乙酸（12 mL)中的溶液。攪拌過夜之後， _ 在真空中除去揮發物。將殘餘物溶於EtOAc並用1N

NaHC03洗滌。分離出有機相，以MgS04乾燥後濃縮。以 ίο 快速矽膠柱層析法純化殘餘物，用10%至50% EtOAc的 己烷溶液洗脫，即得「2-(4_氦-3-瑷氏某梟,碏醯某茉某V1H-基1-乙酸甲酯為固體妝Γ818 mg、〇 步驟5:向[2-(4-氯-3-環己基氨磺醯基苯基)-1Η-吲哚 -3-基]-乙酸曱酯（818 111名)在]^^011/1120(1:1，18 1111^)中的 15 溶液加入氫氧化鋰一水合物（149 mg)。於80。€：將反應混合 物攪拌18小時。加入£沿人〇(15 1111^)並用1>111€：1(1〇111乙) 洗滌該溶液。分離出有機相，以MgS04乾燥後濃縮，即 得12-(4-氣-3-環己基氨磺醯基1基viH-吲嗞-3-基1-乙酸為 固體狀(740 mg)。 20 步驟6:於0°C向[2-(4-氯-3-環己基氨磺醯基苯基)-1H- 吲哚-3-基]-乙酸(185 mg)、N-(3-二曱基氨基丙基)-Ν’-乙基 碳二亞胺鹽酸鹽（82 mg)和二曱基氨基吼咬(50 mg)的二氯 甲烷(4 mL)溶液加入曱磺醯胺(41 mg)。任反應混合物暖至 室溫並擾拌過夜。將生成的溶液在真空中濃縮。將殘餘物 -78· 200821286 溶於EtOAc並用IN HC1洗蘇。分離出有機相，以MgS04 乾燥並在真空中濃縮。將粗產物與二氯甲烷一起研磨並過 濾，即得2-氯-N-壞己基·5-「3-〔2-甲石蕾醯基氨基-2-氣代乙 基ΜΗ-吲哚-2-基苯磺醯胺為固體狀（115 mg) 〇 LCMS : 5 Rt = 2J9 分鐘，MS : 524 (M+H) ; 4 NMR (300 MHz， DMSO) δ 1.1〇-1·28 (m，5H)，1.61-1·64 (m，5H)，3·07 (m， 1Η)，3·26 (s，3Η)，3·88 (s，2Η)，7·10 (m，1Η)，7·21 (m， 藝 1H)，7·44 (m，1H)，7·61 (m，1H)，7·82 (m，1H)，7.98 (m， 2H)，8·25 (s，1H)，11·65 (s，1H)，1212 (s，1H)。IC50 = i〇 2 nM 〇 實例10 : 氯-N-環己基-5-「3彳2-乙碏醯某氨某-2-氮代乙基V1H-吲 嗓-2-基1-笨確酿胺 15

步驟1:於0QC向[2-(4-氯-3-環己基氨磺醯基苯基)-1Η-吲哚-3-基]-乙酸(200 mg)、N-(3-二曱基氨基丙基)-Ν’-乙基 碳二亞胺鹽酸鹽(90 mg)和二曱基氨基吡啶(55 mg)的二氯 曱烧(4.5 mL)溶液加入乙石黃酿胺(51 mg)。任反應混合物暖 -79- 200821286 至室溫並攪拌過夜。將生成的溶液在真空中濃縮。將殘餘 物溶於EtOAc並用1NHC1洗滌。分離出有機相，以MgS04 乾燥並在真空中濃縮。將粗產物與二氯曱烷一起研磨並過 滤，即得 2-亂-N-孩己基-5_[3_(2觸乙石簧酿基乱基-2-氧代乙 5 基1H-吲哚-2-基1 -茉磺醯胺為固體狀（174 mg)。LCMS ·· RT = 2·44 分鐘，MS : 538 (M+H) ; NMR (300 MHz， DMS0) δ 1.07-1.33 (m，8H)，1·51-1·69 (m，5H)，3·13 (m， • 1Η)，3·34 (m，2H)，3·94 (s，2H)，7·14 (t，J = 7·2 Hz， 1H)，7.26 (t，J = 7·2 Hz，1H)，7.50 (d，J = 7.2 Hz，1H)， ίο 7.67 (d，J = 7·2 Hz，1H)，7·87 (d，J = 7.2 Hz，1H)，8·00 (m，1H)，8·34 (m，1H)，11·70 (s，1H)，12.06 (s，1H) 〇 IC50 = 2.7 nM 〇 實例11 : 15

2-氮-N-環己基-5-「3-i2-氣代-2-三氟甲磺醯基氨基·乙 基)-1Η-吲哚-2-基1-茉碏醯胺

步驟1:於0°C向[2-(4-氯-3-環己基氨磺醯基苯基)-1Η-吲哚-3-基]-乙酸(150 mg)、N-(3-二甲基氨基丙基)-Ν'乙基 20 200821286 碳二亞胺鹽酸鹽(68 mg)和二曱基氨基吡啶(4〇 mg)的二氯 甲烷(4 mL)溶液加入三氟曱磺醯胺(5 2 mg)。任反應混合物 暖至室溫並攪拌過夜。將生成的溶液在真空中濃縮。將殘 餘物溶於EtOAc並用IN HC1洗滌。分離出有機相，以 5 Mgs〇4乾燥並在真空中濃縮，即得2·氯瑷己基-5-K2- 三lH續醯基氨基-2-氧代乙基卜朵-2-基1-笨確酿胺 為固體狀(206 mg)。LCMS : RT = 2.58 分鐘，MS : 576 • (M+H)； ^NMR (300 MHz ^ CD3OD) δ 1.17-1.27 (m^ 5H) ^ 1·55_1·75 (m，5H)，3.12 (m，1H)，4·01 (s，2H)，7·11 (m， 10 1]3)，7·42 (m，1H)，7·50 (m，1H)，7.68 (m，1H)，7.80 (m， 1H)，8.3 (m，1H) 〇 IC50 = 14 nM 〇 氯-3-環己基氨磺醯基苯基V1H-吲哚-3-基 15 基乙醯胺

步驟1:於0°C向[2-(4-氯-3-環己基氨磺醯基苯基)-1Η_ 吲哚-3-基]-乙酸(200 mg)、N_(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基 碳二亞胺鹽酸鹽(9〇 mg)和二甲基氨基π比咬(55 mg)的二氯 -81- 200821286 甲烧(4·5 mL)溶液加入四唑_5_基胺(48 mg)。任反應混 合物暖至室溫並攪拌2天。將生成的溶液在真空中濃縮。 將殘餘物溶於EtOAc並用1NHC1洗滌。分離出有機相， 以MgS〇4乾燥並在真空中濃縮。將粗產物與二氯甲烷一 5 起研磨並過濾，即得2-『2-(4-氦-3-環己篡氨碏醯基笨 基)-ΛΗ-吲哚-3-基1-Ν-ΠΗ-四唑-5-基V乙醯脍%固體狀(50 mg)。LCMS : RT = 2·26 分鐘，MS : 514 (M+H) ; 4 NMR • (300 MHz，DMSO) δ 1·14-1·3 (m，5H)，1·51-1·65 (m，5H)， 3·1 (m，1Η)，4·1 (s，2Η)，7·11 (m，1Η)，7·23 (m，1Η)， 10 7·48 (m，1H)，7·7 (m，1H)，7.84 (m，1H)，8.06 (m，2H)， 8·34 (s，1H)，11·69 (brs，1H)，12.46 (brs，1H)。IC50 = 15 nM。 實例13 : 15 環己基氨石黃酿基-4-乙基笨基弓卜朵-3-基1·乙酸

步驟1 ··將1-漠-4_乙基苯(3 g)溶於30 mL DCM並在 2〇 一冰浴中冷卻至0°c。在一段20分鐘時間内滴加氯磺酸 (11.3 g)並於0°C攪拌該溶液4小時。小心地將反應混合物 -82 - 200821286 ，在冰上並任其暖至室溫。將該混合物轉移至一分液漏斗 ，分層。再用一部份DCM洗滌水相。將有機相合併、乾 煉(Mgso4)，過濾並蒸發，即得5_溴_2_乙某苯旙醯氰nJS g)為油狀’未經進一步純化即用於步驟2。 步驟2:將環己胺(0.9 g)和二異丙基乙胺（15 g)溶於 20 mLDCM並將該溶液冷卻至〇。〔。在一段5分鐘時間内 將5->臭-2_乙基苯磺醯氯（ι·7 g溶於2〇 mL DCM)分批加入 此/谷液。於〇 C攪拌該混合物3〇分鐘，再於室溫擾拌1 小時。在減壓條件下除去溶劑並向殘餘物加入10%Iici 水溶液和DCM。分層並再用一部份DCM洗滌水相。將合 併的DCM層乾燥(MgS04)、過濾並蒸發。將生成的固體 用DCM/己烷重結晶，即得5-溴-N-環己基-2-乙基苯碏醯 龜(1·36 g)。LCMS : RT = 2·96 分鐘，MS : 346 (M+H)。 步驟3 :將5-溴-N-環己基_2_乙基苯磺醯胺（1.3 g)、 1-Boc-吲哚-2-硼酸（1.48 g)和氟化铯(〇·86 g)與10 : 1二噁 烷：(44mL)混合。用氮使溶液脫氣並加入pdCl2(dppf)2 (0.31 g)。將混合物於8〇°C加熱2.5小時。將反應混合物 倒入H20中。加入EtOAc並分層。濃縮EtOAc層。加入 己烷即得一沉澱，以過濾除去沉澱。使EtOAc濾液通過一 層矽石，在矽膠上蒸發並使用ISC0公司的Companion純 化系統在一 80 g矽膠枉上純化(Et0Ac/己烷梯度），即得 M3-環己基氨磺醯基-4-乙某苯基吲哚-1-羧酸叔丁酷^ (1.19 g)。LCMS ·· RT = 3·54 分鐘，MS : 483 (M+H)。 步驟4:於室溫用l〇mLTFA處理2-(3-環己基氨磺醯 •83- 200821286 基-4-乙基苯基)_,哚羧酸叔丁酯（118g)3〇分鐘。在減 壓條件下除去TFA。將殘餘物在EtOAc和10% NaHC03 水溶液之間分配並分層。再用一部份10% NaHC〇3水溶 液、水和鹽水洗滌有機相。將有機相乾燥(MgS〇4)、過濾， 5 在石夕膠上条發並使用ISC0公司的Companion純化系統在 一 40 g矽膠柱上純化(Et〇AC/己烷梯度)，即得環己某 ζ^Α"5-(1Η-吲哚-2-基V苯碏醯胗g) 〇 LCMS ： Rx = • 3·07 分鐘，MS : 383 (M+H)。 步驟5:將N-環己基-2-乙基哚-2_基)-苯磺醯 10 胺(0·64 g)懸浮於30 mL二乙醚中。於室溫滴加草醯氯(0.32 g)並將該混合物擾摔6小時。加入曱醇(2 niL)，將該溶液 攪拌10分鐘，並在減壓條件下除去溶劑。使用ISC〇公司 的Companion純化系統在一 80 g矽膠柱上純化粗產物 (EtOAC/己烧梯度）’即得[2-(3-環己基氨確蕴基4-乙基茉 15 基)-1Η-ρ弓卜朵-3-基1氧代乙酸曱g旨（0.66 g)。LCMS : RT = 2·75 • 分鐘，MS ·· 469 (Μ+Η)。 步驟6 :將[2-(3-環己基氨磺醯基_4_乙基苯基)_1Η_σ弓丨 哚-3-基]氧代乙酸曱酯（0.63 g)溶於1〇 mLTFA。於室溫滴 加三乙基矽烧(0·31 g)並將該溶液攪拌18小時。將反應混 20 合物在減壓條件下濃縮。向殘餘物加入EtOAc和飽和

NaHC〇3並分層。將EtOAc層在矽膠上蒸發並使用ISC〇 公司的Companion純化系統在一 40 g矽膠柱上純化 (EtOAC/己烷梯度），即得己基氨磺醯基-4-乙某装 基)-1Η·, p朵-3-基 1-乙酸曱酯（0.53 g) 〇 LCMS · RT = 2.95 -84- 200821286 分鐘，MS : 455 (M+H) ; 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 1·05-1·29 (m，5H)，1·37 (t，J = 7·5 Hz，3H)，1·50-1·79 (m，5H)，3·14 (q，J = 7·5 Hz，2H)， 3·22 (m，1H)，3.73 (s，3H)，3·84 (s，2H)，4·55 (d，J = 7·9 5 Hz，1H)，7·16-7·28 (m，2H)，7.41 (d，J = 8·1 Hz，1H)， 7·51 (d，J = 8.1 Hz，1H)，7·69 (d，J = 7·7 Hz，1H)，7·83 (dd，J = 7.9，1.8 Hz，1H)，8·28 (d，J = 1·9 Hz，1H)，8·32 • (s，1H)。 步驟7 ·將[2-(3-環己基氨磺醯基冬乙基苯基)弓丨 ίο 嗓-3-基]-乙酸曱輯（0·33 g)溶於6 mL的3 : 3 : 1 MeOH : THF :丑2〇。加入LiOH —水合物(2當量）並將該溶液於8〇 C加熱過仪。在減壓條件下条發溶劑。加入扮〇Ac和1 〇% HC1水溶液並分層。再用一部份10%HC1水溶液、水和鹽 水洗滌EtOAc層。將有機相乾^(MgS〇4)、過濾並蒸發， 15 再用DCM/己烧重結晶殘餘物，即得『2-(3-環己盖彥旖醯| _ 一匕基苯基):出-吲哚-3_基1-乙酸為固體狀（193 mg) 〇 LCMS : RT = 2.6 分鐘，MS : 441 (M+H) ; 4 NMR (300 MHz ’ DMSO-D6) δ L0-1.24 (m，5H)，1·31 (t，J = 7·5 Hz， 3H)，1.45-1.62 (m，5H)，3.05 (m，1H)，3 08 (q，J = 7·4 2〇 Hz，2H)，3·75 (s，2H)，7·07 (t，J = 7·8Ήζ，1H)，7.18 (t， J = 7.7 Hz，1H)，7.42 (d，J = 8 Hz，1H)，7.59 (m，2H)， 7.76 (d，J = 7.9 Hz，1H)，7·87 (d，J = 7·9 Hz，1H)，8.18 (s，1H)，11.46 (s，1H)，12.37 (s，1H)。IC50 = 〇·5 nM。 -85 - 200821286 實例14 : 足[2 (4虱丄醯基差基基1-丙吃

=驟1 ·於室溫在氮氣氣氛中，向μ(叙丁氧羰基)—吲 蜂冬土微(5·5 g)、5备2备队環己基料醯胺(5 g)和 CSF (4·3 g)在二魏母〇 (143 mL，10 : υ中的溶液加入 P^Cl2(dppf)2 (1 16 g)。將反應物加熱至⑽。c並擾拌a小 時、。在真空中濃縮該反應混合物。將殘餘物溶於EtOAc 通過紐矽膠柱過濾。將濾液在真空中濃縮並以快速矽 ，柱層析純化，用5%至3〇% Et〇Ac的己烷溶液洗脫，即 得基氦磺醯基笨基V吲哚小羧酸叔丁酷兔 固體狀(6.2 g)。LCMS : RT = 5.03 分鐘，MS ·· 511 (M+Na)。 步驟2 :將三氟乙酸（1〇 mL)加入2_(4_氯_3_環己基氨 石黃酿基笨基)-吲哚小羧酸叔丁酯（6.2 mg)的二氯曱烷(20 mL)溶液。於室溫將反應混合物攪拌過夜。將該混合物在 真空中濃縮。將殘餘物溶於EtOAc並用lNNaHC03洗滌。 分離出有機相，以MgS04乾燥後濃縮，即得2-氣-N-環己 吲哚-2-某V茉磺醯胺為固體狀(5.3 g) 〇 步驟3:於室溫將草醯氯（1.59 mL)緩慢地加入2-氯-N-環己基吲哚-2-基)-苯磺醯胺(4.8 mg)的二氯甲烷 -86- 200821286 020叫溶液。攪拌3小時之後，加入MeOH (10 mL)並 赫15分鐘。將混合物濃縮。以快速石夕膠柱層析法純化 _物成’用5%至5G%EtC)Ae的己烧溶液洗脫，即得_ ιϋ & 基[氣代乙酴甲酯 5 為固體狀(2.5 g)。 步驟4 ·於室溫將三乙基矽烷（17 mL)緩慢地加入 0(4-氯-3-環己基氨磺醯基苯基基]_氧代乙酸 ⑩ 曱酯(2.5g)在三氟乙酸(25 mL)中的溶液。攪拌過夜之後， 在真空中除去揮發物。將殘餘物溶於Et〇Ac並用in 10 NaHC〇3洗滌。分離出有機相，以MgS04乾燥後濃縮。以 快速矽膠柱層析法純化殘餘物，用1〇%至5〇% EtOAc的 己烷溶液洗脫，即得f2-(4-氯-3-琿P▲基氨確醯基笨基vih_ 3LP朵-3-基 1· 6屋甲醋為固體狀(1.84 g)。LCMS : RT = 4.14 分鐘，MS : 461 (M+H)。 15 步驟5 :將重碳酸二叔丁酯(807 mg)加入[2-(4-氯-3- 0 壤己基氨石黃酸基笨基)-1Η-σ弓卜朵-3-基]-乙酸曱酯（775 mg) 三乙胺(0·52 mL)和4_(二曱基氨基）吡啶(42 mg)的DCM (17mL)溶液。於室溫將反應物攪拌2天。用INHCl(lOmL) 和lNNHCO3(10mL)洗滌該反應混合物。分離出有機相， 2〇 以MgS04乾燥後濃縮，即得2-Γ4-氦-3-(N-叔丁氣羰基 環己基氨磺醯基笨某1-3-甲氳某羰某甲基弓丨哚-1-羧酸叔 丁酯（1.03 g) 〇 步驟6 :於0°C向2-[4_氯-3-(仏叔丁氧羰基)-環己基 氨磺醯基苯基]-3-曱氧基羰基曱基-吲哚-1-羧酸叔丁酯 -87- 200821286 (864 mg)的 DMF (13 mL)溶液分批加入 NaH (157 mg)。於 0oC將生成的混合物攪拌15分鐘並於〇°c加入Mel (0·82 mL)。任反應混合物暖至室溫並攪拌3小時。添加飽和 丽4〇1 (10 mL)終止反應。用EtOAc(20 mL)萃取該混合 5 物。將有機相用水洗蘇（10 mL) 3次，分離，以MgS〇4乾 燥後濃縮。以快速石夕膠柱層析法純化殘餘物，用10〇/〇至 45%EtOAc的己烷溶液洗脫，即得2-Γ4-氦叔丁氣藉 • 基環己基基基1-3-(1-甲氣某羰基-乙某V叫卜朵-1' 羧酸叔丁酯為白色固體(400 mg)。LCMS ·· RT = 4·3分鐘， 10 MS : 675 (Μ+Η) 〇 步驟7 :將三氣乙酸(2 mL)加入2-[4_氯_3-(1^-叔丁氧 羰基)-環己基氨磺醯基苯基]-3-(1-甲氧基羰基_乙基)·吲哚 -1-羧酸叔丁酯（165 mg)的二氯甲烧(4 111]^)溶液。於室溫 將反應混合物攪拌4小時。將混合物在真空中濃縮。將殘 15 餘物溶於EtOAc並用IN NaHC03洗滌。分離出有機相， _ 以MgS04乾燥後濃縮。以快速矽膠柱層析法純化殘餘物， 用10%至50% EtOAc的己烷溶液洗脫，即得 環己基氨磺醯基策某V1H-吲哚-3-基1-丙酸甲酯為白色固 體(94 mg)。LCMS : RT = 3.2 分鐘，MS : 475 (M+H)。 2〇 步驟8 :向2·[2-(4-氯-3-環己基氨磺醯基苯基)-1Η-口引 哚-3-基]-丙酸曱酯（94 mg)在 Me0H/H20 (1 : 1，2 mL)中的 溶液加入氫氧化鏗一水合物（17 mg)。於80°C將反應混合 物攪拌2小時。加入EtOAc (10 mL)並用IN HC1 (5 mL) 洗滌該溶液。分離出有機相，以MgS04乾燥後濃縮，即 -88- 200821286 付環己基氨石黃酿基笨基)·ΐΗ_ϋ弓卜朵-3-基1-丙酸 為固體狀（90 mg)。LCMS : RT = 2.88 分鐘，MS : 461 (M+H); iHNMRpOOMHz，DMSO)3 1·15-1·37(ιη，5H)， 1·51-1·71 (m，8Η)，3·13 (m，1Η)，4·06 (m，1Η)，7·02 (t， J = 7.2 Hz，1H)，7·14 (t，J = 6·9 Hz，1H)，7·38 (d，J = 8·1 Hz，1H)，7.67 (m，2H)，7·84 (d，J = 8.1 Hz，1H)，8·37 (s，1H) 〇 IC50 = 5·3 nM 〇 AJLI5 ： -3-(3-氯笨基甲績基)-茉基l-lH-g卜朵-3-基乙 藍

步驟1 :將亞硫酸鈉（L7 g)和磷酸氫鈉（0.98 g)溶於20 mL水並加熱至30〇c直至全部溶解。加入5_漠_2_氯苯磺 酿氯(2 g)並於60。(：將反應混合物加熱過夜。將反應混合 物冷卻並滴加溶於20mL丙酮的1-溴甲基_3_氯苯（14g)。 於60QC將該混合物加熱2小時並冷卻至室溫。將反應混 合物在EtOAc和水之間分配並分層。再用一部份m〇Ac 洗條水相。用水和鹽水洗滌合併的有機相。將有機相乾燥 -89- 200821286 (MgS〇4)、過濾並蒸發。用EtOAc/己烧重結晶粗產物，即 得4-漠-1-氣-2-(3-氣笨某甲石蕾醯基)-笨（1·47 g) 〇 LCMS : RT 二 2·8 分鐘，MS: 379 (M+Na)，NMR (300 MHz，CDC13) δ 4·37 (s，2H)，6·70 (brs，1H)，7·15-7.35 (m，6H)，7·73 5 (d，J = 2 Hz，1H) 〇 步驟2 :於室溫在氮氣氣氛中，向4-溴小氯-2-(3-氯 苯基甲續酿基)-苯(1 g)、1-(叔丁氧幾基)_吲哚-2-基硼酸(1 _ g)和氟化鉋(0.6 g)在22 mL 10 : 1二噁烷：水中的溶液加 入？(!〇12((!0?£)2(〇.216§)。於8〇。€：將反應物加熱過夜。冷 ίο 卻之後，將反應混合物倒入水中並用EtOAc萃取。將有機 相濃縮並加入己烷，即得一沉澱。濾去沉澱。使濾液通過 一層矽石，然後在矽膠上蒸發。以快速矽膠層析(Et0Ac/ 己烷)純化粗產物，即得2_「4_氮-3-(3-氣苽某甲碏醯某VI 基1_吲哚小羧酸叔丁酯(Ό.84 g)。LCMS : RT = 3·42分鐘， 15 MS : 516 (M+Na) 〇 _ 步驟3 :將三氟乙酸（i〇 mL)加入2-[4_氯-3-(3-氯苯基 曱石頁S&基)-苯基]m敌酸叔丁醋（〇·79 g)，並於室溫將 生成的溶液混合35分鐘。將混合物在真空中濃縮。將殘 餘物溶於EtOAc並用1〇% NaHC03洗滌。將有機相乾燥 20 (MgS〇4)、過濾，在矽膠上蒸發，並以快速矽膠層析(EtOAc/ 己烷)純化，即得氯笨基甲碏醯 1^(0.49 g)。LCMS : RT = 3 分鐘，MS : 416 (M+Na)。 步驟4:於室溫向2-[4-氯-3-(3-氯苯基甲磺醯基)_苯 基]-1Η-吲哚（〇·48 g)在25 mL Et20中的懸浮液滴加草醯氯 200821286 (0·22 g)。7小時之後，再加入一部份草醢氯(〇 22 g)並將該 混合物攪拌過夜。滴加甲醇(2 mL)並將該混合物攪拌10 分鐘。將反應混合物倒入水中並用EtOAc萃取。用NaHC03 水溶液和鹽水洗滌有機相。將有機相乾燥（]^323〇4)、過 濾’並在矽膠上蒸發。以快速矽膠層析(EtOAc/己烷)純化 粗產物，即得氮茉某甲碏醯基V策某1-1H-吲 6 it Ψ g)。LCMS : RT = 2·73 分鐘， MS ·· 502 (M+Na) 〇 步驟5:向{2-[4_氯-3-(3-氯苯基曱磺醯基)-苯基]·1Η-σ弓卜朵-3-基}-氧代乙酸甲酯（〇·5 g)在1〇mL三氟乙酸中的溶 液滴加三乙基矽烷(0.23 g)。攪拌5小時之後，將反應混合 物在減壓條件下濃縮。將殘餘物在EtOAc和飽和NaHC03 :之間分配。將有機相在矽膠上蒸發並以快速矽膠層析 (EtOAc/己烷）純化，即得{2彳4-氪-3-Γ3-氣茉某甲旛醯莫V 基 1-1H-吲哚-3-基}-乙醅甲酯ro w g)〇 LCMS ： RT = 2.86 分鐘，MS : 488 (M+Na)。 步驟6 :向{2-[4-氯_3-(3-氯苯基曱磺醯基)‘苯基]_m_ 吲哚-3-基}-乙酸曱酯（〇·3 g)在 i4mL3: 3: 1 THF:MeOH : Ή2〇中的溶液加入氫氧化鋰(0.077 g)。於8〇°c將溶液擾拌 過夜。在減壓條件下除去溶劑並向殘餘物加入10% HC1 水溶液。用EtOAc萃取水相兩次。將合併的有機相乾燥 (MgS04)、過濾並蒸發，即得{2_「4_氣冬(3-氦笔基甲碏醯 基)-笨基MH-吲哚-3-某^乙酴『210 mg) 〇 LCMS : RT = 2.43 分鐘，MS : 474·1 (M+Na)。4 NMR (300 MHz，DMS0) δ -91 - 200821286 3·61(δ ’ 2H)，4·97 (s，2H)，7.08 (t，卜 7·2 Hz，m)，7·21 (m，2H)，7·3本7.44 (m，4H)，7·57 (d，J ：= 7.9 Hz，m)， 7·95-8·05 (m，2H)，8 37 (d，j = 2 Hz，1H)，u ， 12 43 (S，1H)。IC50 = 106 nM。 實例16^ 苯基甲磺醯基氨基V笨某 基}-乙酸

^驟1:向5-溴-2-氯苯胺鹽酸鹽（0.81 g)在2〇mLDCM 藝 中的溶液加入EhN (0·85 g)，並將該溶液冷卻至〇〇c。分 批加入溶於5 mL DMF的3-氯苯基曱磺醯氯(0·75 g)。任 15 該混合物暖至室溫並攪拌過夜。在減壓條件下除去溶劑並 將殘餘物重新溶於EtOAc。用10% HC1水溶液、飽和 Na2COs和鹽水萃取EtOAc 〇將有機相乾燥(MgS04)、過 濾，在矽膠上蒸發，並以快速矽膠層析(EtOAc/己烷)純化， gplN-(5-溴-2-氦茉某VO(3-氯笨基)_甲磺醯胺（L56 g)。 2〇 LCMS : RT = 2.77 分鐘，MS : 394 (M+Na)。 步驟2 ··在氮氣氣氛中，向N-(5-溴-2-氯苯基)-C-(3- -92- 200821286 氯苯基)-曱磺醯胺(0·6 g)、1-(叔丁氧羰基)-吲哚-2-基硼酸 (0.6 g)和氟化铯(〇·35 g)在10 : 1二σ惡烧：水（11 mL)中的 溶液加入Pda2(dppf)2 (0.125 g)。於80QC將混合物加熱3 小時。冷卻之後，將反應混合物倒入水中並用EtOAc萃 取。將有機相濃縮並加入己烧，即得一沉澱。濾去沉殿， 使濾液通過一層梦石並在砍膠上蒸發。以快速秒膠層析 (EtOAc/己烷）純化粗產物，即得2-「4-氦-3-(3-氯笈 座羞氨基V苯基1-吲哚·1-羧酸叔丁酯（0.73 g)。LCMS : RT = 3·36 分鐘，MS : 531 (M+Na)。 步驟3 :將三氟乙酸（1〇 mL)加入2-[4-氯-3-(3-氯苯基 甲磺醯基氨基)-苯基]-吲哚-1-羧酸叔丁酯（0.70 g)，並於室 溫將生成的溶液攪拌1小時。將該混合物在真空中濃縮。 將殘餘物溶於EtOAc並用10% NaHC〇3洗滌。將有機相 乾燥(MgSCU)，在矽膠上蒸發，並以快速矽膠層析(Et〇Ac/ 己烷)純化，即得Ν-Γ2-氣-5-ΠΗ-吲哚-2-基V茉某 苤基)-甲.磺醯屋(0.56 g)。LCMS ·· RT = 2·93 分鐘，MS : 431 (M+Na) 〇 步驟4 :於室溫向n-[2-氯-5-(1Η-吲哮·2_基）-苯 基]_C-〇氯苯基)_曱磺醯胺(o.w g)在3〇 mL DCM中的懸 浮液滴加草酿氯(0.23 g)。攪拌2小時之後，滴加曱醇(2 mL) 並將該混合物攪拌1〇分鐘。將反應混合物在矽膠上蒸發 並以快速石夕膠層析(Et0Ac/己烷）純化，即得 皇^氨基V茉某i_m_吲哚-3-基}-氧代乙醯甲 11(0.46 g)。LCMS : RT = 2·67 分鐘，MS : 517 (M+Na)。 -93- 200821286 步轉5 :向氯-3-(3-氯苯基曱磺醯基氨基)-苯 基]-11^"引嗓3-基}-氧代乙酸甲酯（0.42 g)在10 mL三氟乙 西欠:的溶液滴加三乙基矽烷(〇·19 g)。將該混合物攪拌6 小時、。再如入一部份三乙基矽烷(〇1 g)並於室溫將該溶液 5 擾摔過夜。在減壓條件下濃縮該混合物並將殘餘物在

Et〇AC和飽和NaHCCb之間分配。將有機相在矽膠上蒸發 快迷石夕膠層析(EtOAc/己烷)純化，即得{2_「4_氦_3各 § 醯基氨基）_茉某Ί-1Η-吲哚各基丨-乙醅甲醅 (〇·3 g) ° LCMS ·· RT = 2·86 分鐘，MS : 503 (M+Na)。 10 步驟6 :向{2-[4-氯-3_(3·氯苯基曱磺醯基氨基)_苯 基]_1H_吲哚_3_基}-乙酸曱酯（0.24 g)在3 : 3 : 1 THF : MeOH : HA (η mL)中的溶液加入氫氧化链(〇 〇41 g)。於 80°C將該溶液攪拌過夜。再加入一部份2當量氫氧化鋰並 繼續加熱6小時直至反應完全。在減壓條件下除去溶劑並 15 向殘餘物加入1〇°/〇 KtCl水溶液。用EtOAc萃取該混合物 藝 兩次。將合併的有機相乾燥(MgS〇4)、過濾，在矽膠上蒸 發並以快速石夕膠層析（EtOAc/己烷）純化，即得{2-「4遭 二3-(3-氯苯基甲石黃酸基氨基装基i-iH-u引哈-3·基丨-乙見 (186 mg)。LCMS : RT = 2.53 分鐘，MS : 489 (M+Na)。4 2〇 NMR (300 MHz，DMS0) δ 3.78 (s，2H)，4·67 (s，2H)， 7.07 (t，J = 7·2 Hz，1Η)，7·19 (t，J = 7·3 Hz，1Η)，7·40-7·46 (m，4H)，7·51 (s，1H)，7·57 (m，2H)，7·70 (d，J = 8.2 Hz， 1H)，7·83 (s，1H)，9·75 (s，1H)，11.44 (s，1H)，12·44 (s， 1H)。IC50 = 12 nM。 -94- 200821286 藥理學試驗 在人類DP功能分析中，評估了本發明之化合物的抑 制作用。採用了 cAMP分析，並使用表達内源性DP受體 的人類細胞系LS174T。此方案與以前所敘述的方案類似 [Wright DH，Ford-Hutchinson AW，Chadee K，Metters KM，The human prostanoid DP receptor stimulates mucin secretion in LS174T cells (人類前列腺素dp受體在 LS174T細胞内刺激粘蛋白分泌），价j 131(8):1537-45 (2000). 人類LS174T細胞内SPAcAMP分耕方銮 材料 • PGD2 (Cayman 化學目錄號 12010) 15 · IBMX (Sigma 目綠號 5879) I · cAMP SPA直接篩選分析系統(Amersham代號RPA 559) • 96孔細胞培養板(Wallac目錄號1450-516) • Wallac 1450 Micro^plate Trilux 閃爍計數器（PerkinElmer) •培養板密封劑 2〇 · Eppendorf 管 • Dulbecco填酸鹽缓衝鹽水(PBS) (Invitrogen目錄號 14040-133) •蒸餾水 •渦流器 -95- 200821286 •磁性攪拌器和攪拌塊 5

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20 所有試劑在重新組合之前均應與室溫平衡 IX分析縘衔液 禮漱=瓶的内令物轉移至〜500 mL量筒，用蒸顧水反 復淋洗。用条顧水將最終體積調節至·祉並充分混合。 溶解試劑】盥2 將溶解試劑1和2分別溶於· mL分析緩衝液。在 室溫下放置20分鐘使其溶解。 SPA抗免·撒珠 在該瓶内加入30 mL溶解緩衝液2。緩缓地振搖該瓶 5分鐘。 抗jk清 在每個小瓶内加入15 mL溶解缓衝液2，並缓缓地混 合直至內容物完全溶解。 示蹤劊a125- cAMP) 在每個小瓶内加入14 mL溶解缓衝液2，並缓緩地混 合直至内容物完全溶解。 -96· 200821286 製備免疫鐵邀 加入等量的示_、抗血清和spA抗兔試劑，確 保所製備^物能滿足所紐量的 2)充分地混合。 ； 5 3)此免疫試劑溶液應在每次分析前即時製備 次利用。 而且不得再

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20 標準液 1) 加入1 mL溶解緩衝液1，廿检ρ η χ 從亚鐽緩地混合直至内容物完 全溶解。 2) 最終溶液中CAM的濃度為512pm〇1/mI^ 3) 取7支聚丙烯管或聚苯乙稀管並標以Q 2pm〇l、〇 4 pmo卜 0.8 pmo卜 1.6 pmol、3‘2 师〇卜 6 4 pm〇1 以及 12 8 pmol 〇 4) 吸取500 pL溶解緩衝液1移入所有各管。 5) 吸取500 pL標準儲備液(512 pm〇1/mL)移入12 8 pm〇1 管，並充分混合。從12·8 pmol管轉移500 至6 4pm〇1 管，並充分混合。在其餘管中相繼重複這一雙倍稀釋操 作。 6) 取母種連續稀釋液50 pL—式兩份配以標準儲備液將生 成8種標準濃度的cAMP，其濃度歲圍為0.2-25.6 pmol。 化合物稀釋綞衝液 取50pL的1 mMIBMX加入i〇〇mLPBS内，使最終 -97- 200821286 濃度為100 μΜ，並於30。€：以高頻聲波處理20分鐘。 PGD2製備 取 1 mg PGD2 (FW，352.5)溶解於 284 pL DMSO，以 5 製備10 mM儲備液並儲存於。在每次分析前，應即 時製備。取3iL 10 mM儲備液加入20 mL DMSO，充分 混合，並取10mL轉移至40mLPBS内。 » 化合物的豨釋 ίο 化合物的稀釋是在Biomex 2000 (Beckman)上進行 的，採用方法l_cAMP DP 11點。 從10 mM儲備化合物培養板分別轉移每種化合物5 jliL至96孔培養板的各孔内，如下表所示。 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 A 1 B 2 C 3 D 4 E 5 F 6 G 7 Η 對照 -98- 15 200821286 除了第7列注入28 pLDMSO以外，培養板其餘孔内 均注入45 μΕ DMSO。完全吸盡第1列，並將12 μΕ平行 地轉移至第7列。以轉移5 pL至45>L DMSO的方式， 從第1列至第6列以及從第7列至第11列進行1 : 10連 續稀釋，以製備以下濃度：

第一塊培養板 最終濃度 第12列 0 第11列 0.03 μΜ 第10列 0.3 μΜ 第9列 3 μΜ 第8列 0.03 mM 第7列 0.3 mM 第6列 0.01 μΜ 第5列 0.1 μΜ 第4列 1 μΜ 第3列 0.01 mM 第2列 0.1 mM 第1列 1 mM 將247.5 pL化合物稀釋缓衝液注入一塊新的96孔培 養板。從上述培養板將2.5 pL連續稀釋的化合物轉移至這 ίο —新的培養板（1 : 100稀釋比），如下表所示： • 99· 200821286 第一塊培養板 第二塊培養板 最終濃度 第12列 第1列 0 第6列 第2列 0.1 nM 第11列 第3列 0.3 nM 第5列 第4列 1 nM 第10列 第5列 3 nM 第4列 第6列 0·01 μΜ 第9列 第7列 0.03 μΜ 第3列 第8列 0·1 μΜ 第8列 第9列 0.3 μΜ 第2列 第U)列 1 μΜ 第7列 第11列 3 μΜ 第1列 第12列 10 μΜ 細胞生長 1· LS174T 總是在 MEM (ATCC 目錄號 30-2003)、10% FBS (ATCC目錄號30-2020)以及2 mM 穀氨醯胺中於370C 和5% C〇2的條件下生長。

2·在37°C水浴中加熱0.05%胰蛋白和Versine (Invitrogen 目錄號 25300-054)。 3·除去細胞的生長培養基。在T165燒瓶中用4 mL胰蛋白 洗滌細胞兩次，然後在37°C和5%C〇2的條件下培養3 -100- 200821286 分鐘。 4.加入l〇 mL培養基並完全吸盡，以分離細胞並進行細胞 計數。 5·使細胞密度增至2.25 X 105細胞/mL，並於分析前一天 在96孔培養板上接種200 pL細胞/孔(45,000細胞/孔）。 分析步驟 第1天 在96孔:養板上於2〇〇 μΕ培養基内接種45,〇〇〇細胞/孔。 將該細胞培養板在37QC、5% C〇2以及95%濕度的條件下 培養過夜。 第2天 1·進行化合物稀釋。 2·製備分析緩衝液、溶解缓衝液1和2、PGd2以及標準液。 3·採用 Zymark Sciclone-ALH/FD 方案 CAMP DP，從細胞 中吸取培養基並加入1〇〇 μΕ化合物溶液。 4·在37 C、5% C〇2以及95%濕度的條件下培養細胞15 分鐘。 5·採用Zymark方案cAMP DP PGD2，在每孔内加入5 300 nM PGD2 (20Χ 15 ηΜ 最終濃度），並在 37°C、5% CO, 以及95%濕度的條件下再培養細胞15分鐘。 6·採用Zymark方案cAMP DP溶解，從細胞中吸取培養基 並加入50 μΕ溶解緩衝液1，並在室溫下培養，同時振 • 101 - 200821286 搖30分鐘。 7. 在所有孔内加入150 免疫試劑（總體積為200 μ!7 孔）。 8. 密封該培養板並振搖2分鐘，在Walla微量滴定盤μ閃 5 爍計數器的腔内放置16小時。 第3天 在1450 Trilux閃爍計數器内統計[125I] cAMP的量為時2 分鐘。 數據處理 建立cAMP相對於CPM的標準曲線 15 表1.標準液典型分析數據

Camp (pmol/mL) CPM 平均CPM 0.2 5725 5769 5530 0.4 5367 5259 6317 0.8 4695 4796 6507 1.6 4251 4178 6581 3.2 3434 3429 6601 6.4 2758 2716 6711 12.8 2094 2054 6680 25.6 1531 1573 6653 -102- 200821286 從cAMP相對於CPM的標準曲線算出每份未知試樣 的cAMP濃度(pmol/mL)。使用以下公式計算抑制率％: 抑制率％ =(對照物的pmol-樣本的pmol) X 100 對照物的pmol (細胞+僅PGD2) 本發明也可以其它特定形式實施而不背離其精神或 基本屬性。 -103-

Claims (1)

1. 200821286 十、申請專利範圍： 1. 一種結構式為(A)的化合物， 〇

   5 ⑩ 其中： R 是 R^CI^SOr、R2CH2S02NKl·，或 R3NHS02-; R1是任意地帶有i素取代基的苯基， R2是帶有鹵素取代基的苯基， ,1〇 R3 是2,6-二氯苄基、3,5-二氯苄基、2,4-二氯苯基乙基、 2-甲氧基苯基乙基、3-曱氧基苯基乙基、4-曱氧基苯 基乙基、2-三氟甲基苯基乙基、苯基乙基或3-苯基 正丙基， 職 R4是氫， is R5是氯， R6 是氫，以及 R8是羥基；或者 R 是環己基氨磺醯基， 20 R4 是4-氯，4-氟，4-曱基或7-氯， R5是氯或乙基， / • 104 - 200821286 R6 是氫或曱基，以及 R8是羥基；或者 R 是環己基氨磺醯基， 5 R4是氫， R5是氯， R6是氫， R8 是-NHR7，以及 _ R7 是甲基、曱基磺醯基、乙基磺醯基、鹵代烷基磺醯 10 基或四嗤基； 或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其藥學上 可接受的前體藥物，或該前體藥物的藥學上可接受的 鹽、水合物或溶劑化物。 2·如申請專利範圍第1項之化合物，它是一種結構式為(I) 15 的化合物：

   其中： 20 R 是 R^CHzSOr、R2CH2S02NH-，或 R3NHS02-; R1是任意地帶有鹵素取代基的苯基， 200821286 R2是帶有鹵素取代基的苯基， R3是2,6-二氯苄基、3,5-二氯苄基、2,4-二氯苯基乙基、 2-甲氧基苯基乙基、3-曱氧基苯基乙基、4-甲氧基苯 基乙基、2-三氟曱基苯基乙基、苯基乙基或3-苯基 正丙基，

   10 或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其藥學上 可接受的前體藥物，或該前體藥物的藥學上可接受的 鹽、水合物或溶劑化物。 3. 如申請專利範圍第2項之化合物（其中R是R3NHS〇r〇, 或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其藥學上 可接受的前體藥物，或該前體藥物的藥學上可接受的 鹽、水合物或溶劑化物。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，它是一種結構式為(II) 的化合物： 15

   其中： R4是4-氯、4-氟、4-曱基或7-氯； 20 R5 是氯或乙基；以及 R6是氫或曱基； -106- 200821286 或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其藥學上 可接受的前體藥物，或該前體藥物的藥學上可接受的 鹽、水合物或溶劑化物。 5. 如申請專利範圍第4項之化合物（其中115是氯且116是 氳），或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其藥 學上可接受的前體藥物，或該前體藥物的藥學上可接受 的鹽、水合物或溶劑化物。 6. 如申請專利範圍第1項之化合物，它是一種結構式為(III) 的化合物：

   R7 是曱基、曱基磺醯基、乙基磺醯基、鹵代烷基磺醯 15 基或四唾基， 或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其藥學上 可接受的前體藥物，或該前體藥物的藥學上可接受的 鹽、水合物或溶劑化物。 7·如申請專利範圍第1項之化合物，它是一種選自以下化 20 合物的化合物： {2-[4-氯-3-(2,6-二氯苄基氨磺醯基)-苯基]-1H-吲哚-3- -107- 200821286 基}-乙酸， {2-[4-氯-3-(3,5 -二氯苄基氨磺醯基）-苯基]-1Η-吲哚-3-基}-乙酸’ (2-{4-氯-3-[2-(2,4-二氯苯基)-乙基氨磺醯基]-苯基卜1H- 5 ϋ弓丨嗓-3-基)-乙酸’ (2- {4-氣-3-[2-(2-曱氧基苯基)-乙基氨石黃酿基]-苯基} - 1Η_ 0引ϋ朵-3-基)-乙酸’ (2-{4-氯-3-[2-(3-甲氧基苯基)-乙基氨續醯基]-苯基}-1Η-吲蜂-3-基)-乙酸， 1〇 (2-{4-氣-3-[2-(4-曱氧基苯基)-乙基氨石黃蕴基]苯基}- 1H_ ϋ弓卜朵-3-基)-乙酸’ (2- {4-氯-3·[2-(2-三氟甲氧基苯基）-乙基氨續醯基]-苯 基}-1Η-ϋ引σ朵-3-基)-乙酸， [2-(4-氯-3-苯乙基氨磺醯基苯基引哚-3-基]-乙酸， 15 {2-[4-氯-3-(3 -苯基-丙基氨續蕴基）-苯基]-1Η-π引ϋ朵-3_ 基}-乙酸， Β {2-[4-氯-3-(3-氯苯基甲磺醯基)-苯基]-1Η-吲哚-3-基}-乙 酸， P-[4-氯-3-(3-氯苯基曱磺醯基氨基)-苯基]-1H-吲哚-3- 20 基卜乙酸， [4-氯-2-(4-氯-3-¾己基氨石黃酿基苯基σ朵-3-基]-乙 酸， [2-(4-氯-3-環己基氨磺醯基苯基)-4-氟-1Η-吲哚-3-基]-乙 酸， •108- 200821286 [2-(4-氯-3-環己基氨磺醯基苯基)-4-甲基-1H-吲哚-3-基]-_乙酸， [7-氯-2-(4-義-3-¾己基氣石黃酿基苯基)-111-111引ϋ朵-3-基]-乙 酸， 5 [2-(3-環己基氨磺醯基-4-乙基苯基）-1H-吲哚-3-基]-乙 酸， 2-[2-(4-氣-3-壞己基氨石黃S蠢基苯基)-1Η-σ弓卜朵-3-基]-丙酸， _ 2-[2-(4 -氣-3-壞己基氣石黃酿基苯基）-1 Η-ϋ引ϋ朵-3 -基]-Ν-甲 基-乙醯胺， 1〇 2·氯-Ν-環己基-5_[3-(2·甲磺醯基氨基-2-氧-乙基)_1Η-吲 13朵-2-基]-苯續蕴胺， 2-氯-1^環己基-5-[3-(2-乙磺醯基氨基-2-氧_乙基)-111-吲 哚-2-基]-苯磺醯胺， 2-氯環己基-5-[3-(2-氧-2-三氟曱磺醯基氨基-乙 15 基)-1Η-吲哚-2-基]-苯磺醯胺，或 2-[2-(4-氣-3-壞己基氣石黃酿基苯基）-1Η- ^引ρ朵-3_ ® 基]_Ν-(1Η-四唑-5-基）-乙醯胺， 或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其藥學上 可接受的前體藥物，或該前體藥物的藥學上可接受的 20 鹽、水合物或溶劑化物。 8·如申請專利範圍第1項之化合物的藥學上可接受的鹽是 [4-氣-2-(4 -氣-3-壞己基氨石黃驢基苯基)-1 引11 朵-3 -基]-乙 酸鉀。 9· 一種醫藥組合物，其包含療效量的如申請專利範圍第1 -109- 200821286 項之化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物，或溶劑 化物，其藥學上可接受的前體藥物，或該前體藥的藥學 上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，與一種藥學上可接 受的載體混合。 5 10.—種如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學上可接 受的鹽、水合物，或溶劑化物，其藥學上可接受的前體 藥物，或該前體藥的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑 _ 化物之用途，其係用於製造供治療過敏性疾病、全身性 肥大細胞增多症、一種伴隨全身性肥大細胞活化的疾 10 病、過敏反應休克、支氣管狹窄、支氣管炎、濕療、一 種伴隨瘙癢的疾病、一種以伴隨瘙癢的行為作為次要原 因而引起的疾病、慢性阻塞性肺炎、缺血性再灌注損傷、 腦血管意外、慢性風濕性關節炎、胸膜炎、潰瘍性結腸 炎之藥物。 15 11.如申請專利範圍第10項之用途，其中該伴隨瘙癢的行為 是搔癢或打擊。 12·如申請專利範圍第10項之用途，其中以伴隨瘙癢的行為 作為次要原因而引起的疾病是白内障、視網膜脫離、發 炎、感染和睡眠障礙。 2〇 13.如申請專利範圍第10項之用途，其中的過敏性疾病是過 敏性鼻炎、過敏性結膜炎、遺傳過敏性皮炎、支氣管哮 喘或食物過敏。 14.如申請專利範圍第10項之用途，其中伴隨瘙癢的各種疾 病是遺傳過敏性皮炎或蓴麻疹。 •110- 200821286 夏5·—種醫藥組合物，其包含療效量的如申請專利範圍第1 項之化合物、一種選自抗組胺、白三烯拮抗劑、β:激動 劑、PDE4抑制劑、ΤΡ拮抗劑或crTh2拮抗劑的化合物， 與一種藥學上可接受的載體混合。 5 16·如申請專利範圍第15項之醫藥組合物，其中的抗組胺是 非索非那定（fexofenadine)、氯雷他定（loratadine)、地氯 雷他定(desloratadine)或西替利嗪(Citirizine);白三烯拮抗 瞻 劑是孟魯司特(montelukast)或紮魯司特(zafirlukast);卜 激動劑是舒喘寧（albuterol)、沙丁胺醇(salbuter〇1)和特布 〇 他林(terbutaline) ; PDE4 抑制劑是羅氟司特(roflumilast) 或西洛司特（cilomilast) ·，TP拮抗劑是雷馬曲班 (Ramatrobran); CrTh2 拮抗劑是雷馬曲班（Ramatr〇bran)。 200821286 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）_圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：