TW201446746A - 經取代的雙環二氫嘧啶酮及其作爲嗜中性白血球彈性酶活性之抑制劑的用途 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於式1之經取代雙環二氫嘧啶酮□及其作為嗜中性白血球彈性酶活性之抑制劑的用途、含有該等經取代雙環二氫嘧啶酮之醫藥組合物，及使用該等經取代雙環二氫嘧啶酮作為用於治療及/或預防肺、胃腸及生殖泌尿疾病、皮膚及眼睛之發炎疾病以及其他自體免疫及過敏病症、同種異體移植排斥及腫瘤疾病之藥劑的方法。

Description

經取代的雙環二氫嘧啶酮及其作為嗜中性白血球彈性酶活性之抑制劑的用途
本發明係關於式1之經取代雙環二氫嘧啶酮
及其作為嗜中性白血球彈性酶活性之抑制劑的用途、含有該等經取代雙環二氫嘧啶酮之醫藥組合物，及使用該等經取代雙環二氫嘧啶酮作為用於治療及/或預防肺、胃腸及生殖泌尿疾病、皮膚及眼睛之發炎性疾病以及其他自體免疫性及過敏性病症、同種異體移植排斥反應及腫瘤疾病之藥劑的方法。
●以下參考文獻描述具有單環二氫嘧啶酮核心之嗜中性白血球彈性酶抑制劑：GB2392910、WO04024700、WO05082864、WO05082863、DE102006031314、US100010024、WO10115548、WO09080199、DE102007061766、WO06136857、WO06082412、WO12002502。
●以下參考文獻描述具有雙環四氫吡咯并嘧啶二酮核心之嗜中性白血球彈性酶抑制劑：WO07129060、WO08135537、US090093477、 WO09013444、WO09060206、WO09060203、WO09060158、US110034433。
●以下參考文獻描述具有除上文中所提及之核心結構以外的核心結構的嗜中性白血球彈性酶抑制劑：WO04020412、WO04020410、WO03053930、WO10078953、WO09135599、DE102009004197、WO11110858、WO11110859、WO09060158、WO09037413、WO04024701、WO13018804、US130065913、WO13018804、WO12002502。
●關於各種嗜中性白血球彈性酶抑制劑之綜述，參見P.Sjö(Future Med.Chem. 2012,4,651-660)。
嗜中性白血球彈性酶為29kDa絲胺酸蛋白酶。其表現於骨髓前體細胞中，以高濃度儲存在末梢血液粒細胞之顆粒中，且在細胞活化時釋放。細胞外基質之主要要素(彈性蛋白、纖維黏連蛋白、層黏連蛋白、膠原蛋白及蛋白聚醣)屬於NE受質。嗜中性白血球彈性酶活性導致ECM分解，增加單核細胞及血管平滑肌細胞之遷移及趨化性，且直接影響凝結組分及纖維蛋白溶解路徑(PAI-1及TFPI)。嗜中性白血球彈性酶之活性增加與若干器官之慢性發炎性及纖維化疾病相關。嗜中性白血球彈性酶抑制劑因此將對如COPD、特發性肺纖維化及其他纖維化疾病、癌症、急性肺損傷、急性呼吸窘迫症候群、支氣管擴張症、囊腫性纖維化、α1-抗胰蛋白酶缺乏症等之不同疾病的治療具有重要作用。
如在酶促抑制分析法中藉由半最大抑制濃度(IC50)所測定，本發明之化合物(包括生理學上可接受之鹽)可有效作為嗜中性白血球彈性酶之抑制劑且呈現良好的抑制效能。
如在酶促抑制分析法中藉由半最大抑制濃度(IC50)所測定，本發 明之一些化合物(包括生理學上可接受之鹽)亦可有效作為嗜中性白血球絲胺酸蛋白酶3之抑制劑且呈現良好的抑制效能。此對第二嗜中性白血球絲胺酸蛋白酶之抑制活性可有益於藥理學功效。
如在血漿或全血分析法中藉由半最大有效濃度(EC50)所測定，本發明之一些化合物(包括生理學上可接受之鹽)呈現良好的抑制效能，例如T.Stevens等人(J.Pharm.Exp.Ther. 2011,339,313-320)中所描述。
如例如在小鼠、大鼠或倉鼠中之人類嗜中性白血球彈性酶誘導之肺損傷模型中藉由半最大有效劑量(ED50)所測定，本發明之一些化合物(包括生理學上可接受之鹽)呈現良好的活體內效能，例如Tremblay等人(Chest 2002,121,582-588)或T.Stevens等人(J.Pharm.Exp.Ther. 2011,339,313-320)中所描述。
如例如在倉鼠中之LPS/FMLP誘導之肺損傷模型中藉由半最大有效劑量(ED50)所測定，本發明之一些化合物(包括生理學上可接受之鹽)呈現有利之活體內效能，例如Mitsuhashi等人(Br.J.Pharmacol. 1999,126,1147-1152)中所描述。
本發明之一些化合物(包括生理學上可接受之鹽)在針對代謝穩定性之活體外微粒體分析法中呈現良好的代謝穩定性，如E.Kerns及L.Di(Drug-like properties：concepts,structure design and methods：from ADME to toxicity optimization,Elsevier，第1版，2008)中第29章及其中參考文獻所描述。
本發明之一些化合物(包括生理學上可接受之鹽)在針對代謝穩定性之活體外肝細胞分析法中呈現良好的代謝穩定性，如E.Kerns及L.Di(Drug-like properties：concepts,structure design and methods：from ADME to toxicity optimization,Elsevier，第1版，2008)中第29章及其中參考文獻所描述。
預期活體外測試系統中之代謝穩定性改良可轉變為活體內清除率(CL)降低，因為肝臟中之代謝轉化降低。基於藥物代謝動力學方程式CL/F口服=劑量/AUC(F口服：口服生物可用性，AUC：曲線下面積)，預期活體內清除率降低引起藥物之劑量標準化全身暴露量(AUC)較高。
本發明之一些化合物(包括生理學上可接受之鹽)在針對滲透率之活體外Caco-2細胞層方法中呈現良好的滲透率，如E.Kerns及L.Di(Drug-like properties：concepts,structure design and methods：from ADME to toxicity optimization,Elsevier，第1版，2008)中第26章及其中參考文獻所描述。對於口服藥物而言，預期滲透率之改良可轉變為腸道中所吸收之藥物部分較高，因此使得劑量標準化之全身暴露量(AUC)較高。
本發明之一些化合物(包括生理學上可接受之鹽)在活體外Caco-2或MDCK細胞層方法中呈現良好(亦即較低)的流出比率(流出方向之滲透率除以流入方向之滲透率)，如E.Kerns及L.Di(Drug-like properties：concepts,structure design and methods：from ADME to toxicity optimization,Elsevier，第1版，2008)中第26及27章及其中參考文獻所描述。對於口服藥物而言，預期流出比率之改良(亦即降低)可轉變為腸道中所吸收之藥物部分較高，因此使得劑量標準化之全身暴露量(AUC)較高。
本發明之一些化合物(包括生理學上可接受之鹽)在動力學或熱力學可溶性方法中呈現良好的水溶性，如E.Kerns及L.Di(Drug-like properties：concepts,structure design and methods：from ADME to toxicity optimization,Elsevier，第1版，2008)中第25章及其中參考文獻所描述。對於口服藥物而言，預期水溶性之改良可轉變為腸道中所吸收之藥物部分較高，使得劑量標準化之全身暴露量(AUC)較高。
劑量標準化全身暴露量(AUC)相對較高可以若干方式有利：(1)若需要達成某一全身暴露量(AUC)以獲得功效，則藥物可以較低量給藥。較低劑量具有以下優點：患者之藥物負荷(母體藥物及其代謝物)較低，從而可能引起較少之副作用，及藥品生產成本較低。(2)當施用相同劑量時，劑量標準化全身暴露量(AUC)相對較高可引起藥物作用之功效增加或持續時間延長。
本發明之一些化合物(包括生理學上可接受之鹽)呈現良好的代謝穩定性、良好的滲透率、良好的流出比率及良好的水溶性。因此，預期本發明之一些化合物在經口投藥之後呈現良好的藥物代謝動力學(PK)特性，尤其良好的全身暴露量(曲線下面積，AUC)，因此產生良好的活體內功效。
本發明之一些化合物(包括生理學上可接受之鹽)呈現良好的藥物代謝動力學(PK)特性。可在臨床前動物物種(例如小鼠、大鼠、倉鼠、狗、天竺鼠、小型豬、食蟹獼猴、恆河猴)中測定PK特性。化合物之PK特性可由例如以下參數描述：平均滯留時間(MRT)、消除半衰期(t1/2)、分佈體積(VD)、曲線下面積(AUC)、清除率(CL)及經口投藥後生物可用性(F口服)。
本發明之化合物及其代謝物不含引起對致突變性及致癌性之結構警報的肼子結構，如Benigni等人(Chem.Rev. 2011,11,2507-2536)中所描述。因此，本發明之化合物可具有因為遺傳毒性母體化合物、代謝物及/或雜質所致之發育期間遺傳毒性可能性降低及失敗風險降低的優勢。
本發明之一些化合物(包括生理學上可接受之鹽)在針對CYP同功酶抑制之相應活體外分析法中呈現良好的細胞色素P450(CYP)同功酶抑制，如E.Kerns及L.Di(Drug-like properties：concepts,structure design and methods：from ADME to toxicity optimization,Elsevier，第1 版，2008)中第32章及其中參考文獻所描述。預期CYP同功酶之抑制降低可轉變為非所需藥物-藥物相互作用之風險降低，非所需藥物-藥物相互作用為一種藥物對共同投與之藥物之正常代謝或藥物代謝動力學性質之干擾。
本發明之一些化合物(包括生理學上可接受之鹽)在膜片鉗分析法中呈現良好(亦即較低)的hERG通道抑制，如E.Kerns及L.Di(Drug-like properties：concepts,structure design and methods：from ADME to toxicity optimization,Elsevier，第1版，2008)中第34章及其中所引用之參考文獻所描述。
一種式1化合物
其中R1為苯基或五員或六員雜芳基，其中一個、兩個或三個元素由獨立地選自由N、O及S組成之群的元素置換；較佳為苯基或吡啶基；各環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、O2N-、NC-、H2N-、HO-、R1.1、R1.1O-、R1.2、R1.3S-、R1.3(O)S-及R1.3(O)2S-；R1.1獨立地選自由以下組成之群：C1-6烷基-、C3-6環烷基-、C1-6鹵烷基-及C3-6鹵環烷基；R1.2為HO-C1-6烷基-或R1.1-O-C1-6烷基-；R1.3獨立地選自由以下組成之群：H、HO-、R1.1及R1.2；較佳為 R1.1；R2為苯基或五員或六員雜芳基，其中一個或兩個元素由獨立地選自由N、O及S組成之群的元素置換；較佳為苯基或吡啶基；各環視情況經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-4烷基-、C1-4鹵烷基-及C1-4烷基-O-；R3為獨立地選自由以下組成之群的殘基：●R3.1-；●R3.2(O)C-；●R3.2O(O)C-；●R3.2O(O)C-A-；較佳為R3.2O(O)C-CH2-；●R3.2S-；R3.2(O)S-；R3.2(O)2S-；較佳為R3.2(O)2S-；●(R3.2)2N(O)C-；及●(R3.2)2N(O)C-A-；較佳為(R3.2)2N(O)C-CH2-；R3.1獨立地選自由以下組成之群：H、R3.3、R3.4、C1-6烷基-C3-6環烷基-及C3-6環烷基-C1-6烷基-，各自視情況經一個或兩個獨立地選自R3.1.1-之取代基取代；R3.1.1係選自由以下組成之群：HO-、鹵素、NC-、R3.3O-、R3.5、R3.6及R3.7，或R3.1.1表示獨立地選自苯基及含有一個獨立地選自N、O、S、S(O)及S(O)2之元素之四員雜環的環，或R3.1.1表示含有一個、兩個或三個獨立地選自N、O、S、S(O)及S(O)2之元素的五員或六員雜環或雜芳基環；該等環中之每一者均視情況經一個或兩個獨立地選自以下之取代基取代：HO-、O=、鹵素、NC-、R3.3、R3.3O-、R3.3-(O)C-、R3.4、R3.5、R3.6及R3.7，或兩個取代基共同為R3.8；R3.2獨立地選自R3.1、苯基、含有一個獨立地選自由N、O、S、 S(O)及S(O)2組成之群的元素的四員雜環；或含有一個、兩個或三個獨立地選自由N、O、S、S(O)及S(O)2組成之群的元素的五員或六員雜環或雜芳基環；各環視情況經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：HO-、O=、NC-、鹵素、R3.3、R3.3O-、R3.3-(O)C-、R3.4、R3.5、R3.6、R3.7，或兩個取代基共同為R3.8；或兩個R3.2共同為視情況除氮之外亦含有一個或兩個獨立地選自由N、O、S、S(O)及S(O)2組成之群的元素的三員、四員、五員或六員單環或六員、七員、八員、九員或十員雙環雜環或雜芳基環；視情況經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：HO-、F、O=、NC-、R3.3、R3.3O-、R3.3-(O)C-、R3.4、R3.5、R3.6、R3.7、苯基、含有一個、兩個或三個獨立地選自由N、O、S、S(O)及S(O)2組成之群的元素的五員或六員雜環或雜芳基環；或兩個取代基共同為R3.8；R3.3獨立地選自由以下組成之群：C1-6烷基-、C3-6環烷基-、C1-6鹵烷基-及C3-6鹵環烷基-；R3.4為HO-C1-6烷基-或R3.3-O-C1-6烷基-；R3.5獨立地選自由以下組成之群：H2N-、R3.3-HN-、(R3.3)2N-、R3.3-(O)C-HN-及R3.3-(O)C-(R3.3)N-；R3.6獨立地選自由以下組成之群：R3.3-(O)S-、R3.3-(O)2S-、R3.3(HN)S-、R3.3(HN)(O)S-、R3.3(R3.3N)S-、R3.3(R3.3N)(O)S-、R3.3(R3.4N)S-、R3.3(R3.4N)(O)S-；R3.3(NC-N)S-及R3.3(NC-N)(O)S-；R3.7獨立地選自由以下組成之群：HO(O)C-、H2N(O)C-、R3.3-O-(O)C-、R3.3-NH-(O)C-及(R3.3)2N-(O)C-；R3.8獨立地為C1-6伸烷基或C1-6鹵基伸烷基，其中一個或兩個CH2-基團視情況彼此獨立地由以下置換：-HN-、-(R3.3)N-、-(R3.4)N-、-(R3.3(O)C-)N-、-(R3.4(O)C-)N-、-O-、-S-、-S(O)-及-S(O)2-；A為-CH2-、-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-：較佳為-CH2-；視情況 經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、R3.3、R3.3O-及R3.4，或兩個取代基共同為R3.8；R4獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C1-6烷基-、C3-6環烷基-、C1-6鹵烷基-、C3-6鹵環烷基-、HO-C1-6烷基-及C1-6烷基-O-C1-6烷基-；較佳為甲基或兩個R4共同為C1-6伸烷基或C1-6鹵基伸烷基，其中一個CH2-基團視情況可由-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置換；x為0、1或2，較佳為0；R5獨立地選自由以下組成之群：●鹵素、NC-、R5.1；●HO(O)C-、H2N(O)C-、R5.1-O-(O)C-、R5.1-NH-(O)C-、(R5.1)2N-(O)C-；●苯基或含有一個、兩個或三個獨立地選自由N、O、S、S(O)及S(O)2組成之群的元素的五員或六員雜環或雜芳基環；各環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、HO-、O=、NC-、O2N-、H2N-、R5.1、R5.1O-、R5.1-HN-、(R5.1)2N-、R5.1-(O)C-HN-、R5.1-(O)C-(R5.1)N-、R5.1-(O)S-、R5.1-(O)2S-、R5.1-(HN)S-、R5.1-(HN)(O)S-、R5.1-(R5.1N)S-、R5.1-(R5.1N)(O)S-、R5.1-(NC-N)S-、R5.1-(NC-N)(O)S-、HO(O)C-、H2N(O)C-、R5.1-O-(O)C-、R5.1-NH-(O)C-及(R5.1)2N-(O)C-；R5.1獨立地選自由以下組成之群：C1-6烷基-、C3-6環烷基-、C1-6烷基-C3-6環烷基-、C3-6環烷基-C1-6烷基-、C1-6鹵烷基-、C3-6鹵環烷基-、HO-C1-6烷基-、C1-6烷基-O-C1-6烷基-、C3-6環烷基-O-C1-6烷基-、C1-6鹵烷基-O-C1-6烷基-及C3-6鹵環烷基-O-C1-6烷基-，或兩個R5.1共同為C1-6伸烷基或C1-6鹵基伸烷基，其中一個或兩個CH2-基團視情況由以下置換：-HN-、-(C1-6烷基-)N-、-(C3-6環烷基-)N-、-(C1-6鹵烷基-)N-、- (C3-6鹵環烷基-)N-、-(HO-C1-6烷基-)N-、-(C1-6烷基-O-C1-6烷基-)N-、-(C3-6環烷基-O-C1-6烷基-)N-、-(C1-6烷基-(O)C-)N-、-(C3-6環烷基-(O)C-)N-、-(C1-6鹵烷基-(O)C-)N-、-(HO-C1-6烷基-(O)C-)N-、-(C1-6烷基-O-C1-6烷基-(O)C-)N-、-(C3-6環烷基-O-C1-6烷基-(O)C-)N-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；y為0、1或2，較佳為0；或其鹽。
所用術語及定義
本文未特定定義之術語應由熟習此項技術者鑒於本發明揭示內容及上下文來給出其應具有之含義。然而，如本說明書中所使用，除非相反說明，否則以下術語具有指定之含義且將遵守以下慣例。
在下文定義之基團(group)、自由基(radical)或部分中，通常在基團之前指定碳原子數目，例如C1-6烷基意謂具有1至6個碳原子之烷基(alkyl group)或烷基(alkyl radical)。
一般而言，在如HO、H2N、S(O)、S(O)2、NC(氰基)、HOOC、F3C等之單一基團中，熟習此項技術者可自基團本身之自由價發現與分子之基團連接點。對於包含兩個或兩個以上亞基的經組合之基團而言，最後提及之亞基為基團連接點，例如取代基「芳基-C1-3烷基-」意謂結合至C1-3烷基-之芳基，而C1-3烷基-結合至核心或結合至取代基所連接之基團。
在本發明之化合物以化學名稱及化學式形式描述的情況下，若有任何不一致之情況，則應以化學式為準。星號在子式中可用於指示連接至如所定義之核心分子的鍵。
舉例而言，術語「3-羧基丙基-」表示以下取代基：
其中羧基連接至丙基之第三個碳原子。術語「1-甲基丙基-」、「2,2-二甲基丙基-」或「環丙基甲基-」表示以下基團：
星號在子式中可用於指示連接至如所定義之核心分子的鍵。
許多以下術語可在化學式或基團之定義中重複使用，且在各情況下彼此獨立地具有一種上文所給出之含義。
如本文所用之術語「經取代」意謂指定原子上任一或多個氫由自指定群中做出之選擇置換，其限制條件為不超過指定原子之正常價，且取代可產生穩定化合物。
本文中所用之表述「預防(prevention)」、「預防(prophylaxis)」、「預防性治療(prophylactic treatment)」或「預防性治療(preventive treatment)」應理解為同義且意為上文所提及之病狀發生的風險降低，尤其在發生該等病狀之風險較高或具有相應病史，例如發生代謝病症(諸如糖尿病或肥胖症)或本文提及之另一種病症之風險較高的患者中。因此，如本文所用之表述「預防疾病」意謂在疾病臨床發作之前管理及護理有發生該疾病之風險的個體。預防之目的為對抗疾病、病況或病症之發展，且包括投與活性化合物以預防或延遲症狀或併發症發作及預防或延遲相關疾病、病況或病症發展。該預防性治療之成功係以統計方式、依據有此病狀風險之患者群體內該病狀之發生率與無預防性治療之等量患者群體相比降低來反映。
表述「治療(treatment)」或「療法(therapy)」意謂對已發生一或多種顯性、急性或慢性形式之該等病狀之患者的治療性治療，視病狀及其嚴重程度而定，包括症狀治療(以減輕特定適應症之症狀)或病因治療(以逆轉或部分逆轉病狀或延緩適應症之進程，直到可能發生此病狀之逆轉或部分逆轉)。因此，如本文所用之表述「治療疾病」意 謂管理及護理已發生疾病、病況或病症之患者。治療之目的為對抗疾病、病狀或病症。治療包括投與活性化合物以消除或控制疾病、病況或病症以及緩解與疾病、病況或病症有關之症狀或併發症。
除非特定指示，否則在整篇本說明書及隨附申請專利範圍中，指定化學式或名稱應涵蓋互變異構體及所有立體、光學及幾何異構體(例如對映異構體、非對映異構體、E/Z異構體等)及其外消旋體，以及不同比例之各別對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物，或該等異構體及對映異構體呈現之任何前述形式的混合物、以及其鹽(包括其醫藥學上可接受之鹽)及其溶劑合物(諸如水合物)，包括游離化合物之溶劑合物或化合物之鹽的溶劑合物。
除非特定指示特定異構體，否則本發明之化合物的所有異構形式(尤其所有立體異構形式，例如所有對掌性、對映異構、非對映異構及外消旋形式，所有互變異構形式及所有幾何異構形式)均為本發明所期望的。顯然，藥理學上更強及/或更有效之異構體為較佳的。
應瞭解，本發明之化合物含有至少一個經不對稱取代之碳原子，且因此可分離為純對映異構體或兩種對映異構體之外消旋或非外消旋混合物。應瞭解，本發明之一些化合物含有一個以上立體對稱中心，亦即一個以上經不對稱取代之碳或硫原子，且因此可分離為呈光學活性或外消旋形式之純非對映異構體或非對映異構混合物。
本發明涵蓋所有可設想之立體異構體，尤其本文所提及之非對映異構體及對映異構體，例如呈實質上純形式、呈增濃形式(例如實質上不含任何或所有其他非所需對映異構體及/或非對映異構體)及/或呈任何混合比率形式，包括外消旋形式，以及其鹽。
一般而言，可根據熟習此項技術者已知之合成原理來獲得實質上純立體異構體，例如藉由分離相應混合物，藉由使用立體化學純起始物質及/或藉由立體選擇性合成。此項技術中已知如何製備光學活 性形式，諸如藉由外消旋形式之解析或藉由合成(例如自光學活性起始物質開始及/或藉由使用對掌性試劑)。
可經由不對稱合成來製備本發明之對映異構純化合物或中間物，例如藉由適當非對映異構化合物或中間物(其可藉由已知方法(例如藉由層析分離或結晶)分離)之製備及後續分離及/或藉由使用對掌性試劑，諸如對掌性起始物質、對掌性催化劑或對掌性助劑。
此外，熟習此項技術者已知如何自相應外消旋混合物製備對映異構純化合物，諸如藉由在對掌性固定相上層析分離相應外消旋混合物；或藉由使用適當解析劑來解析外消旋混合物，例如藉助於外消旋化合物與光學活性酸或鹼形成非對映異構鹽，隨後解析該等鹽及自該鹽釋放所需化合物；或藉由進行相應外消旋化合物與光學活性對掌性輔助試劑之衍生化，隨後分離非對映異構體及移除對掌性輔助基團；或藉由外消旋體之動力學解析(例如藉由酶促解析)；藉由在合適條件下自同形異向晶體之聚結物進行對映選擇性結晶；或藉由在光學活性對掌性助劑之存在下自合適溶劑進行(部分)結晶。
術語鹵素一般表示氟、氯、溴及碘。
如本文所使用，術語「前藥」係指(i)藥物之非活性形式，其在體內代謝過程將其轉化為可用或活性形式之後發揮其作用，或(ii)儘管本身無活性但產生藥理學活性代謝物之物質(亦即非活性前驅物)。
術語「前藥」或「前藥衍生物」意謂母體化合物或活性藥物物質之共價鍵結衍生物、載體或前驅物，其在展現其藥理學作用之前經歷至少一些生物轉化。該等前藥具有可代謝裂解或可以其他方式轉化之基團，且例如藉由在血液中水解或藉由(如在硫醚基團之情況下)經由氧化而活化來在活體內快速轉化以產生母體化合物。最常見之前藥包括母體化合物之酯及醯胺類似物。前藥經調配以實現改良化學穩定性、改良患者接受性及順應性、改良生物可用性、延長作用持續時 間、改良器官選擇性、改良調配性(例如提高水溶性)及/或降低副作用(例如毒性)之目標。一般而言，前藥本身具有弱生物活性或不具有生物活性，且在普通條件下為穩定的。前藥可使用此項技術中已知之方法容易地自母體化合物製備，諸如A Textbook of Drug Design and Development,Krogsgaard-Larsen及H.Bundgaard(編)，Gordon & Breach,1991，尤其第5章：「前藥之設計及應用(Design and Applications of Prodrugs)」；Design of Prodrugs,H.Bundgaard(編)，Elsevier,1985；Prodrugs：Topical and Ocular Drug Delivery,K.B.Sloan(編)，Marcel Dekker,1998；Methods in Enzymology,K.Widder等人(編)，第42卷，Academic Press,1985，尤其第309-396頁；Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery，第5版，M.Wolff(編)，John Wiley & Sons,1995，尤其第1卷及第172-178頁及第949-982頁；Pro-Drugs as Novel Delivery Systems,T.Higuchi及V.Stella(編)，Am.Chem.Soc.,1975；Bioreversible Carriers in Drug Design,E.B.Roche(編)，Elsevier,1987中描述之方法，其中每一者均以全文引用之方式併入本文中。
如本文所用之術語「醫藥學上可接受之前藥」意謂本發明之化合物的前藥在合理醫學判斷之範疇內適用於與人類及低等動物之組織接觸而無不當毒性、刺激、過敏反應及其類似情況，與合理益處/風險比率相匹配，且有效用於其預定用途，以及在可能情況下呈兩性離子形式。
片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指化合物、物質、組合物及/或劑型在合理醫學判斷之範疇內，適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，且與合理益處/風險比率相匹配。
如本文所使用，「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示之化合物的 衍生物，其中母體化合物藉由製成其酸性鹽或鹼性鹽而改質。醫藥學上可接受之鹽的實例包括(但不限於)鹼性殘基(諸如胺)之無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼金屬鹽或有機鹽；及其類似物。舉例而言，該等鹽包括來自以下之鹽：氨、L-精胺酸、甜菜鹼、苯甲苯乙胺(benethamine)、苯甲星青黴素(benzathine)、氫氧化鈣、膽鹼、二甲胺乙醇(deanol)、二乙醇胺、2,2'-亞胺基雙(乙醇)、二乙胺、2-(二乙胺基)-乙醇、2-胺基乙醇、乙二胺、N-乙基-葡糖胺、海卓胺(hydrabamine)、1H-咪唑、離胺酸、氫氧化鎂、4-(2-羥乙基)-嗎啉、哌嗪、氫氧化鉀、1-(2-羥乙基)-吡咯啶、氫氧化鈉、三乙醇胺(2,2',2"-氮基參(乙醇))、緩血酸胺(tromethamine)、氫氧化鋅、乙酸、2.2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗壞血酸、L-天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、2,5-二羥基苯甲酸、4-乙醯胺基-苯甲酸、(+)-樟腦酸、(+)-樟腦-10-磺酸、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環己胺磺酸、癸酸、十二基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羥基乙烷磺酸、乙二胺四乙酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龍膽酸、D-葡糖庚酸、D-葡萄糖酸、D-葡糖醛酸、麩胺酸、戊二酸、2-側氧基-戊二酸、甘油磷酸、甘胺酸、乙醇酸、己酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、異丁酸、DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、離胺酸、順丁烯二酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、DL-杏仁酸、甲烷磺酸、半乳糖二酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、硝酸、辛酸、油酸、乳清酸、乙二酸、棕櫚酸、雙羥萘酸(恩波酸(embonic acid))、磷酸、丙酸、(-)-L-焦麩胺酸、柳酸、4-胺基-柳酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸及十一碳烯酸。其他醫藥學上可接受之鹽可由來自如鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、鋅及其類似物之金屬的陽離子形成(亦參見Pharmaceutical salts,Berge,S.M.等人，J.Pharm.Sci.,(1977),66,1-19)。
本發明的醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法自含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。一般而言，可藉由使此等化合物之游離酸或游離鹼形式與足量適當鹼或酸在水或有機稀釋劑(如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈)或其混合物中反應來製備該等鹽。
除上文所述之鹽外，例如適用於純化或分離本發明之化合物的其他酸之鹽(例如三氟乙酸鹽)亦構成本發明之一部分。
其中n為2至n之整數的術語「C1-n烷基」單獨或與另一個基團組合表示具有1至n個C原子之非環狀、飽和、分支鏈或直鏈烴基。舉例而言，術語C1-5烷基包涵基團H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及H3C-CH2-CH(CH2CH3)-。
其中n為2至n之整數的術語「C1-n伸烷基」單獨或與另一個基團組合表示含有1至n個碳原子的非環狀、直鏈或分支鏈二價烷基。舉例而言，術語C1-4伸烷基包括-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-C(CH3)2-、-CH(CH2CH3)-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-CH2-、-CH2-CH(CH3)-CH2-、-CH2-C(CH3)2-、-C(CH3)2-CH2-、-CH(CH3)-CH(CH3)-、-CH2-CH(CH2CH3)-、-CH(CH2CH3)-CH2-、-CH(CH2CH2CH3)-、-CH(CH(CH3))2-及-C(CH3)(CH2CH3)-。
其中n為4至n之整數的術語「C3-n環烷基」單獨或與另一個基團組合表示具有3至n個C原子的環狀、飽和、非分支鏈烴基。舉例而言，術語C3-7環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。
添加至「烷基」、「伸烷基」或「環烷基」(飽和或不飽和)的術語「鹵基」為其中一或多個氫原子由選自氟、氯或溴，較佳為氟及氯，尤佳為氟之鹵素原子置換的此類烷基或環烷基。實例包括：H2FC-、HF2C-、F3C-。
如本文所用之術語「芳基」單獨或與另一個基團組合表示可進一步稠合與第二個五員或六員碳環基稠合的含有6個碳原子之碳環芳族單環基團，該碳環基可為芳族、飽和或不飽和的。芳基包括(但不限於)苯基、茚滿基、茚基、萘基、蒽基、菲基、四氫萘基及二氫萘基。
術語「雜環基」意謂含有一或多個選自由N、O、S、S(O)或S(O)2組成之群的元素的飽和或不飽和之單環或多環系統(包括芳環系統)，其由3至14個環原子組成，其中雜原子均不為芳環之一部分。術語「雜環基」意欲包括所有可能之異構形式；因此，術語「雜環基」包括以下並未描繪為基團之例示性結構，因為各形式可經由與任何原子之共價鍵連接，只要維持適當價數即可：
術語「雜芳基」意謂含有一或多個選自N、O、S、S(O)及S(O)2之元素的單環或多環系統，其由5至14個環原子組成，其中至少一個雜原子為芳環之一部分。術語「雜芳基」意欲包括所有可能之異構形式；因此，術語「雜芳基」包括以下並未描繪為基團之例示性結構，因為各形式可經由與任何原子之共價鍵連接，只要維持適當價數即可：
較佳實施例
較佳為以上式1化合物，其中R1為R1.a且R1.a為苯基或吡啶基；各環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的殘基取代：鹵素、O2N-、NC-、H2N-、HO-、R1.1、R1.1O-、R1.2、R1.3S-、R1.3(O)S-及R1.3(O)2S-。
尤佳為以上式1化合物，其中R1為R1.a且R1.a為苯基；視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的殘基取代：鹵素、O2N-、NC-、H2N-、HO-、R1.1、R1.1O-、R1.2、R1.3S-、R1.3(O)S-及 R1.3(O)2S-。
尤佳為以上式1化合物，其中R1為R1.a且R1.a為吡啶基；視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的殘基取代：鹵素、O2N-、NC-、H2N-、HO-、R1.1、R1.1O-、R1.2、R1.3S-、R1.3(O)S-及R1.3(O)2S-。
較佳為以上式1化合物，其中R1為R1.b且R1.b為苯基或吡啶基；各環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的殘基取代：鹵素、NC-、R1.1、R1.3(O)S-及R1.3(O)2S-。
較佳為以上式1化合物，其中R1為R1.c且R1.c為苯基或吡啶基；各環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的殘基取代：鹵素、NC-、R1.1、R1.1O-及R1.1(O)2S-。
較佳為以上式1化合物，其中R1為R1.d且R1.d為苯基或吡啶基；各環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的殘基取代：F、Cl、NC-、R1.1及R1.3(O)2S-。
較佳為以上式1化合物，其中R1為R1.e且R1.e為苯基或吡啶基；各環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的殘基取代：F、Cl、NC-、R1.1、R1.1O-及R1.1(O)2S-。
較佳為以上式1化合物，其中R1為R1.f且R1.f為苯基或吡啶基；各環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的殘基取代：F、Cl、NC-、Me、Et、i-Pr、t-Bu、環丙基、Me(O)2S-、Et(O)2S-、i-Pr(O)2S-、t-Bu(O)2S-及環丙基(O)2S-。
較佳為以上式1化合物，其中R1為R1.g且R1.g為苯基或吡啶基；各環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的殘基取代：F、Cl、NC-、Me、MeO-、Me(O)2S-及Et(O)2S-。
較佳為以上式1化合物，其中R1為R1.h且R1.h為苯基或吡啶基；各環視情況經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群的殘基取代：NC- 、Me(O)2S-及Et(O)2S-。
較佳為以上式1化合物，其中R1為R1.i且R1.i為苯基；視情況經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群的殘基取代：NC-、Me(O)2S-及Et(O)2S-。
較佳為以上式1化合物，其中R1為R1.j且R1.j為吡啶基；視情況經一個或兩個獨立地選自由NC-及Me(O)2S-組成之群的殘基取代。
較佳為以上式1化合物，其中R1為R1.k且R1.k為：
較佳為以上式1化合物，其中R1為R1.m且R1.m為：
較佳為以上式1化合物，其中R1為R1.n且R1.n為：
較佳為以上式1化合物，其中R1為R1.o且R1.o為：
較佳為以上式1化合物，其中R2為R2.a且R2.a為苯基或六員雜芳基；其中一個或兩個元素由獨立地選自N、O及S之元素置換；各環視情況經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-4烷基-、C1-4鹵烷基-及C1-4烷基-O-。
較佳為以上式1化合物，其中R2為R2.b且R2.b為苯基或六員雜芳基；其中一個或兩個元素由N置換；各環視情況經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-4烷基-及C1-4鹵烷基-。
較佳為以上式1化合物，其中R2為R2.c且R2.c為苯基或吡啶基；各視情況經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-4烷基-及C1-4鹵烷基-。
較佳為以上式1化合物，其中R2為R2.d且R2.d為苯基或吡啶基；各自視情況經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：F-、F3C-、F2HC-及FH2C-。
尤佳為以上式1化合物，其中R2為R2.d且R2.d為苯基或吡啶基；各自視情況經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：F-、F3C-及F2HC-。
較佳為以上式1化合物，其中R2為R2.e且R2.e為苯基；視情況經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：F-、F3C-及F2HC-。
尤佳為以上式1化合物，其中R2為R2.e且R2.e為苯基；視情況經一個或兩個獨立地選自由F-及F3C-組成之群的取代基取代。
較佳為以上式1化合物，其中R2為R2.f且R2.f為吡啶基；視情況經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：F-、F3C-及F2HC-。
尤佳為以上式1化合物，其中R2為R2.f且R2.f為吡啶基；視情況經一個或兩個獨立地選自由F-及F3C-組成之群的取代基取代。
較佳為以上式1化合物，其中R2為R2.g且R2.g為苯基或吡啶基；各自視情況經獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：F3C-、F2HC-及FH2C-。
尤佳為以上式1化合物，其中R2為R2.g且R2.g為苯基或吡啶基；各 自視情況經獨立地選自由F3C-及F2HC-組成之群的取代基取代。
較佳為以上式1化合物，其中R2為R2.h且R2.h為苯基，視情況經獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：F3C-、F2HC-及FH2C-。
尤佳為以上式1化合物，其中R2為R2.h且R2.h為苯基，視情況經獨立地選自由F3C-及F2HC組成之群的取代基取代。
較佳為以上式1化合物，其中R2為R2.i且R2.i為吡啶基，視情況經獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：F3C-、F2HC-及FH2C-。
尤佳為以上式1化合物，其中R2為R2.i且R2.i為吡啶基，視情況經獨立地選自由F3C-及F2HC-組成之群的取代基取代。
在本發明之一個較佳實施例中，R2為在R2與式1化合物連接之間位處帶有上述取代基的上述環之一。
較佳為以上式1化合物，其中R2為R2.j且R2.j為：
較佳為以上式1化合物，其中R2為R2.k且R2.k為：
較佳為以上式1化合物，其中R2為R2.m且R2.m為：
較佳為以上式1化合物，其中R2為R2.n且R2.n為：
較佳為以上式1化合物，其中R2為R2.o且R2.o為：
較佳為以上式1化合物，其中R3為R3.a且R3.a為：●R3.1-；●R3.2O(O)C-；●R3.2O(O)C-CH2-；●R3.2(O)2S-；●(R3.2)2N(O)C-；及●(R3.2)2N(O)C-CH2-。
較佳為以上式1化合物，其中R3為R3.b且R3.b為：●R3.1-；●R3.2O(O)C-；●R3.2(O)2S-；●(R3.2)2N(O)C-；及●(R3.2)2N(O)C-CH2-。
較佳為以上式1化合物，其中R3為R3.c且R3.c獨立地選自由以下組成之群：HO(O)C-H2C-、MeO(O)C-H2C-、H2N(O)C-H2C-、MeHN(O)C-H2C-、Me2N(O)C-H2C-、嗎啉基-(O)C-H2C-、氮雜環丁基-(O)C-H2C-、吡咯啶基-(O)C-H2C-、MeHN(O)C-、EtHN(O)C-、HO(CH2)2HN(O)C-、HO(CMe2)(CH2)HN(O)C-、HO(CH2)3HN(O)C-、Me(O)S(CH2)2HN(O)C-、Me(O)2S(CH2)2HN(O)C-、Et(O)2S-及 Me(O)2S-。
較佳為以上式1化合物，其中R3為R3.d且R3.d獨立地選自由以下組成之群：HO(O)C-H2C-、MeO(O)C-H2C-、H2N(O)C-H2C-、MeHN(O)C-H2C-、Me2N(O)C-H2C-、嗎啉基-(O)C-H2C-、氮雜環丁基-(O)C-H2C-及吡咯啶基-(O)C-H2C-。
較佳為以上式1化合物，其中R3為R3.e且R3.e獨立地選自由以下組成之群：MeHN(O)C-、EtHN(O)C-、HO(CH2)2HN(O)C-、HO(CH2)3HN(O)C-、HO(CMe2)(CH2)HN(O)C-、Me(O)S(CH2)2HN(O)C-及Me(O)2S(CH2)2HN(O)C-。
較佳為以上式1化合物，其中R3係選自R3、R3.2、R3.3、R3.4、R3.5、R3.6、R3.7、R3.8(若存在)之表R 3 -本發明之實施例中之實例(E#)1至54：
較佳為以上式1化合物，其中R3.1為R3.1.a且R3.1.a係選自H、R3.3、R3.4、C1-6烷基-C3-6環烷基-及C3-6環烷基-C1-6烷基-，各自視情況經一個或兩個獨立地選自R3.1.1之取代基取代；且R3.1.1係選自HO-、鹵素、NC-、R3.3O-、R3.5、R3.6及R3.7。
較佳為以上式1化合物，其中R3.1為R3.1.b且R3.1.b係選自H、R3.3、R3.4、C1-6烷基-C3-6環烷基-及C3-6環烷基-C1-6烷基-。
較佳為以上式1化合物，其中R3.1為R3.1.c且R3.1.c係選自H、R3.4及C1-6烷基-，視情況經一個或兩個獨立地選自R3.1.1之取代基取代；且R3.1.1為獨立地選自由苯基、含有一個獨立地選自由N、O、S、S(O)及S(O)2組成之群的元素的四員雜環組成之群的環；或R3.1.1表示含有一個、兩個或三個獨立地選自N、O、S、S(O)及S(O)2之元素的五員或六員雜環或雜芳基環；該等環中之每一者視情況經一個或兩個獨立地選自以下之取代基取代：HO-、O=、鹵素、NC-、R3.3、R3.3O-、R3.3-(O)C-、R3.4、R3.5、R3.6及R3.7或兩個取代基共同為R3.8。
較佳為以上式1化合物，其中R3.1為R3.1.d且R3.1.d係選自H、R3.4及C1-6烷基-，視情況經一個或兩個獨立地選自R3.1.1之取代基取代；及R3.1.1為獨立地選自苯基及含有一個、兩個或三個獨立地選自N、O、S、S(O)及S(O)2之元素之五員或六員雜環或雜芳基環的環；該等環中之每一者視情況經一個或兩個獨立地選自以下之取代基取代：HO-、O=、鹵素、NC-、R3.3、R3.3O-、R3.3-(O)C-、R3.4、R3.5、R3.6及R3.7。
較佳為以上式1化合物，其中R3.2為R3.2.a且R3.2.a為R3.1a。
較佳為以上式1化合物，其中R3.2為R3.2.b且R3.2.b為R3.1b。
較佳為以上式1化合物，其中R3.2為R3.2.c且R3.2.c為苯基。
較佳為以上式1化合物，其中R3.2為R3.2.d且R3.2.d為含有一個、兩個或三個獨立地選自N、O、S、S(O)及S(O)2之元素的五員或六員雜環或雜芳基環；各環視情況經一個或兩個獨立地選自以下之取代基取代：HO-、O=、NC-、鹵素、R3.3、R3.3O-、R3.3-(O)C-、R3.4、R3.5、R3.6及R3.7，或兩個取代基共同為R3.8。
較佳為以上式1化合物，其中R3.2為R3.2.e且兩個R3.2.e共同為視情況除氮之外亦含有一個或兩個獨立地選自N、O、S、S(O)及S(O)2之元素的三員、四員、五員或六員單環或六員、七員、八員、九員或十員雙環雜環或雜環；視情況經一個或兩個獨立地選自以下之取代基取代：HO-、F、O=、NC-、R3.3、R3.3O-、R3.3-(O)C-、R3.4、R3.5、R3.7及R3.6，或兩個取代基共同為R3.8。
較佳為以上式1化合物，其中R3.2為R3.2.f且兩個R3.2.f共同為視情況除氮之外亦含有一個或兩個獨立地選自N、O、S、S(O)及S(O)2之元素的三員、四員、五員、或六員雜環或雜芳基環；視情況經一個或兩個獨立地選自以下之取代基取代：HO-、F、O=、NC-、R3.3、R3.3O-、R3.3-(O)C-、R3.4、R3.5、R3.7及R3.6，或兩個取代基共同為R3.8。
較佳為以上式1化合物，其中R3.2為R3.2.g且兩個R3.2.g共同為視情況除氮之外亦含有一個或兩個獨立地選自N、O、S、S(O)及S(O)2之元素的六員、七員、八員、九員或十員雙環雜環或雜芳基環；視情況經一個或兩個獨立地選自以下之取代基取代：HO-、F、O=、NC-、R3.3、R3.3O-、R3.3-(O)C-、R3.4、R3.5、R3.7及R3.6，或兩個取代基共同為R3.8。
較佳為以上式1化合物，其中R3.2為R3.2.h且R3.2.h係選自H、Me、 Et、n-Pr、i-Pr及環丙基。
較佳為以上式1化合物，其中R3.2為R3.2.i且R3.2.i係選自H、Me、Et、i-Pr、環丙基、HO(CH2)2-、HO(CMe2)(CH2)-及HO(CH2)3-。
較佳為以上式1化合物，其中R3.3為R3.3.a且R3.3.a係選自Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、t-Bu、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、F3C-、F2HC-、F3C-CH2-、F2HC-CH2-及FH2C-CH2-。
較佳為以上式1化合物，其中R3.4為R3.4.a且R3.4.a係選自HO-CH2-、HO-CH2-CH2-、HO-CH2-CH2-CH2-、R3.3.aO-CH2-、R3.3.aO-CH2-CH2-及R3.3.aO-CH2-CH2-CH2-。
較佳為以上式1化合物，其中R3.4為R3.4.b且R3.4.b係選自HO-CH2-、HO-CH2-CH2-、HO-CH2-CH2-CH2-、MeO-CH2-、MeO-CH2-CH2-、MeO-CH2-CH2-CH2-、EtO-CH2-、EtO-CH2-CH2-及EtO-CH2-CH2-CH2-。
較佳為以上式1化合物，其中R3.5為R3.5.a且R3.5.a係選自H2N-、R3.3.aHN-、(R3.3.a)2N-、R3.3.a(O)C-HN-及R3.3.a-(O)C-(R3.3.a)N-。
較佳為以上式1化合物，其中R3.5為R3.5.b且R3.5.b係選自H2N-、MeHN-、(Me)2N-、EtHN-、(Et)2N-、Et(Me)N-、i-PrHN-、(i-Pr)(Me)N-、t-BuHN-、(t-Bu)(Me)N-、Me(O)C-HN-、Et(O)C-HN-、n-Pr(O)C-HN-、i-Pr(O)C-HN-、t-Bu(O)C-HN-、Me(O)C-(Me)N-、Et(O)C-(Me)N-、n-Pr(O)C-(Me)N-、i-Pr(O)C-(Me)N-及t-Bu(O)C-(Me)N-。
較佳為以上式1化合物，其中R3.6為R3.6.a且R3.6.a係選自R3.3.a(O)S-、R3.3.a(O)2S-、R3.3.a(HN)S-、R3.3.a(HN)(O)S-、R3.3.a(R3.3.aN)S-、R3.3.a(R3.3.aN)(O)S-、R3.3.a(R3.4.aN)S-、R3.3.a(R3.4.aN)(O)S-、R3.3.a(NC-N)S-及R3.3.a(NC-N)(O)S-。
較佳為以上式1化合物，其中R3.6為R3.6.b且R3.6.b係選自Me(O)S-、Et(O)S-、i-Pr(O)S-、Me(O)2S-、Et(O)2S-、i-Pr(O)2S-、Me(HN)S-、 Et(HN)S-、i-Pr(HN)S-、Me(HN)(O)S-、Et(HN)(O)S-、i-Pr(HN)(O)S-、Me(MeN)S-、Et(MeN)S-、i-Pr(MeN)S-、Me(MeN)(O)S-、Et(MeN)(O)S-、i-Pr(MeN)(O)S-、Me(HOCH2CH2N)S-、Et(HOCH2CH2N)S-、i-Pr(HOCH2CH2N)S-、Me(HOCH2CH2N)(O)S-、Et(HOCH2CH2N)(O)S-、i-Pr(HOCH2CH2N)(O)S-、Me(MeOCH2CH2N)S-、Et(MeOCH2CH2N)S-、i-Pr(MeOCH2CH2N)S-、Me(MeOCH2CH2N)(O)S-、Et(MeOCH2CH2N)(O)S-及i-Pr(MeOCH2CH2N)(O)S-。
較佳為以上式1化合物，其中R3.7為R3.7.a且R3.7.a係選自HO(O)C-、H2N(O)C-、R3.3.aO(O)C-、R3.3.aNH(O)C-及(R3.3.a)2N(O)C-。
較佳為以上式1化合物，其中R3.7為R3.7.b且R3.7.b係選自HO(O)C-、H2N(O)C-、MeO(O)C-、EtO(O)C-、i-PrO(O)C-、t-BuO(O)C-、MeNH(O)C-、EtNH(O)C-、i-PrNH(O)C-、t-BuNH(O)C-、(Me)2N(O)C-、(Et)2N(O)C-、(i-Pr)(Me)N(O)C-、(t-Bu)(Me)N(O)C-、Et(Me)N(O)C-、i-Pr(Me)N(O)C-及t-Bu(Me)N(O)C-。
較佳為以上式1化合物，其中R3.8為R3.8.a且R3.8.a獨立地選自由以下組成之群：-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-，其中一個或兩個CH2-基團視情況由以下置換：-HN-、-MeN-、-EtN-、-(Me(O)C-)N-、-(Et(O)C-)N-、-(MeO(O)C-)N-、-(EtO(O)C-)N-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-。
較佳為以上式1化合物，其中R3.8為R3.8.b且R3.8.b係選自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-及-CH2CH2CH2CH2CH2-，其中一個或兩個CH2-基團視情況由以下置換：-HN-、-MeN-、-EtN-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-。
較佳為以上式1化合物，其中A為Aa且Aa為-CH2-，視情況經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、R3.3、R3.3O-及R3.4，或兩個取代基共同為-CH2CH2-。
較佳為以上式1化合物，其中R3為獨立地選自由以下組成之群的殘基：●R3.1-；●R3.2O(O)C-或R3.2O(O)C-CH2-；●R3.2(O)2S-；及●(R3.2)2N(O)C-或(R3.2)2N(O)C-CH2-；R3.1獨立地選自由以下組成之群：H、R3.3、R3.4、C1-6烷基-C3-6環烷基-及C3-6環烷基-C1-6烷基-，各自視情況經一個或兩個獨立地選自R3.1.1-之取代基取代；R3.1.1係選自由以下組成之群：HO-、鹵素、NC-、R3.3O-、R3.5、R3.6及R3.7；或R3.1.1表示獨立地選自苯基及含有一個獨立地選自N、O、S、S(O)及S(O)2之元素之四員雜環；或R3.1.1表示含有一個、兩個或三個獨立地選自N、O、S、S(O)及S(O)2之元素的五員或六員雜環或雜芳基環；如關於R3.1.1所定義的環中之每一者均視情況經一個或兩個獨立地選自以下之取代基取代：HO-、O=、鹵素、R3.3、R3.3O-、R3.3-(O)C-、R3.4、R3.5、R3.6及R3.7，或兩個取代基共同為R3.8；R3.2獨立地選自由以下組成之群：R3.1、苯基或含有一個、兩個或三個獨立地選自由N、O、S、S(O)或S(O)2組成之群的元素的五員或六員雜環或雜芳基環；各環視情況經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：HO-、O=、NC-、鹵素、R3.3、R3.3O-、R3.3-(O)C-、R3.4、R3.5、R3.6及R3.7，或兩個取代基共同為R3.8；或兩個R3.2共同為視情況除氮之外亦含有一個或兩個獨立地選自由N、O、S、S(O)及S(O)2組成之群的元素的五員或六員單環或八員、九員或十員雙環雜環或雜芳基環；視情況經一個或兩個獨立地選 自由以下組成之群的取代基取代：HO-、F、O=、R3.3、R3.3O-、R3.3-(O)C-、R3.4、R3.5、R3.7及R3.6，或兩個取代基共同為R3.8；R3.3獨立地選自由以下組成之群：C1-6烷基-、C3-6環烷基-、C1-6鹵烷基-及C3-6鹵環烷基-；R3.4為HO-C1-6烷基-或R3.3-O-C1-6烷基-；R3.5獨立地選自由以下組成之群：H2N-、R3.3-HN-、(R3.3)2N-及R3.3-(O)C-HN-；R3.6獨立地選自由以下組成之群：R3.3-(O)S-、R3.3-(O)2S-、R3.3(HN)S-、R3.3(HN)(O)S-、R3.3(R3.3N)S-、R3.3(R3.3N)(O)S-、R3.3(R3.4N)S-及R3.3(R3.4N)(O)S-；R3.7獨立地選自由以下組成之群：HO(O)C-、H2N(O)C-、R3.3-O-(O)C-、R3.3-NH-(O)C-及(R3.3)2N-(O)C-；R3.8獨立地選自由以下組成之群：C1-6伸烷基及C1-6鹵基伸烷基，其中一個或兩個CH2-基團視情況彼此獨立地由以下置換：-HN-、-(R3.3)N-、-(R3.4)N-、-(R3.3(O)C-)N-、-(R3.4(O)C-)N-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；或其鹽。
較佳為視情況經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代的以上式1化合物(其中A為Ab且Ab為-CH2-)：F、Me、Et、i-Pr、MeO、EtO、HOCH2O-及MeOCH2-。
較佳為視情況經獨立地選自F及Me之取代基取代的以上式1化合物，其中A為Ac且Ac為-CH2-。
較佳為以上式1化合物，其中A為Ad且Ad為-CH2-。
較佳為以上式1化合物，其中R4為R4.a且R4.a獨立地選自由以下組成之群：氟、C1-6烷基-、C3-6環烷基-、C1-6鹵烷基-、C3-6鹵環烷基-、HO-C1-6烷基-及C1-6烷基-O-C1-6烷基-；或兩個R4.a共同為C1-6伸烷基或 C1-6鹵基伸烷基，其中一個CH2-基團視情況可由-O-置換。
較佳為以上式1化合物，其中R4為R4.b且R4.b獨立地選自由以下組成之群：氟、C1-4烷基-、C3-4環烷基-、C1-4鹵烷基-、C3-4鹵環烷基-、HO-C1-4烷基-及C1-4烷基-O-C1-4烷基-；或兩個R4.b共同為C1-6伸烷基或C1-6鹵基伸烷基。
較佳為以上式1化合物，其中R4為R4.c且R4.c獨立地選自由以下組成之群：氟、C1-4烷基-、C3-4環烷基-、C1-4鹵烷基-、C3-4鹵環烷基-、HO-C1-4烷基-及C1-4烷基-O-C1-4烷基-。
較佳為以上式1化合物，其中R4為R4.d且R4.d獨立地選自由以下組成之群：氟、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、異丁基、環丁基、第三丁基、HO-CH2-、HO-CH2CH2-及HO-CH2CH2CH2-。
較佳為以上式1化合物，其中R4為R4.e且R4.e為氟或甲基。
尤佳為以上式1化合物，其中R4為R4.e且R4.e為甲基。
較佳為以上式1化合物，其中x為2且R4為R4.f，其中R4.f彼此獨立地表示C1-4烷基-。
尤佳為以上式1化合物，其中x為2且R4為甲基。
較佳為以上式1化合物，其中x為xa且xa為0或1。
較佳為以上式1化合物，其中x為xb且xb為0。
較佳為以上式1化合物，其中R5為R5.a且R5.a獨立地選自由以下組成之群：●氟、NC-、R5.1；●HO(O)C-、H2N(O)C-、R5.1-O-(O)C-、R5.1-NH-(O)C-、(R5.1)2N-(O)C-；●苯基或含有一個或兩個獨立地選自由N、O、S、S(O)及S(O)2組成之群之元素的五員或六員雜環或雜芳基環；各環視情況經一個、 兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、HO-、O=、NC-、O2N-、H2N-、R5.1及R5.1O-；且R5.1為R5.1a且R5.1.a獨立地選自由以下組成之群：C1-6烷基-、C3-6環烷基-、C1-6烷基-C3-6環烷基-、C3-6環烷基-C1-6烷基-、C1-6鹵烷基-、C3-6鹵環烷基-、HO-C1-6烷基-、C1-6烷基-O-C1-6烷基-、C3-6環烷基-O-C1-6烷基-、C1-6鹵烷基-O-C1-6烷基-及C3-6鹵環烷基-O-C1-6烷基-；或兩個R5.1.a共同為C1-6伸烷基或C1-6鹵基伸烷基，其中一個CH2-基團視情況由以下置換：-HN-、-(C1-6烷基-)N-、-(C3-6環烷基-)N-、-(HO-C1-6烷基-)N-、-(C1-6烷基-O-C1-6烷基-)N-、-(C1-6烷基-(O)C-)N-、-(C3-6環烷基-(O)C-)N-、-(HO-C1-6烷基-(O)C-)N-、-(C1-6烷基-O-C1-6烷基-(O)C-)N-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；較佳為以上式1化合物，其中R5為R5.b且R5.b獨立地選自由以下組成之群：氟、R5.1、HO(O)C-、H2N(O)C-、R5.1-O-(O)C-、R5.1-NH-(O)C-及(R5.1)2N-(O)C-；且R5.1為R5.1.b且R5.1.b獨立地選自由以下組成之群：C1-6烷基-、C3-6環烷基-、C1-6鹵烷基-、C3-6鹵環烷基-、HO-C1-6烷基-、C1-6烷基-O-C1-6烷基-、C3-6環烷基-O-C1-6烷基-、C1-6鹵烷基-O-C1-6烷基-及C3-6鹵環烷基-O-C1-6烷基-；或兩個R5.1共同為C1-6伸烷基或C1-6鹵基伸烷基；其中一個CH2-基團視情況由-O-置換。
較佳為以上式1化合物，其中R5為R5.c且R5.c獨立地選自由以下組成之群：R5.1、HO(O)C-及H2N(O)C-；且R5.1為R5.1.c且R5.1.c獨立地選自由以下組成之群：甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、異丁基、環丁基、第三丁基、F3C-、HO-CH2-、HO-CH2CH2-、HO-CH2CH2CH2-、CH3-O-CH2-、CH3-O-CH2CH2-及CH3-O-CH2CH2CH2-。
較佳為以上式1化合物，其中R5為R5.c且R5.c獨立地選自由以下組成之群：R5.1、HO(O)C-及H2N(O)C-；且R5.1為R5.1.d且R5.1.d獨立地選自由以下組成之群：甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁 基、異丁基、環丁基、第三丁基及F3C-。
較佳為以上式1化合物，其中R5為R5.d且R5.d獨立地選自由以下組成之群：MeO(O)C-、HO(O)C-、H2N(O)C-、Ph、噻吩-2-基、Me及F3C-。
較佳為以上式1化合物，其中R5為R5.e且R5.e獨立地選自由以下組成之群：MeO(O)C-、HO(O)C-、H2N(O)C-及Me-。
較佳為以上式1化合物，其中y為2且R5為R5.f，其中R5.f彼此獨立地表示C1-4烷基-。
尤佳為以上式1化合物，其中y為2且R5.f為甲基。
較佳為以上式1化合物，其中y為ya且ya為0或1。
較佳為以上式1化合物，其中y為yb且yb為0。
較佳為式1化合物，其中R1為R1.c且R1.c為苯基或吡啶基；各環視情況經一個、兩個、或三個獨立地選自由以下組成之群的殘基取代：鹵素、NC-、R1.1、R1.1O-及R1.1(O)2S-；R2為R2.b且R2.b為苯基或六員雜芳基；其中一個或兩個元素由N置換；各環視情況經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-4烷基-及C1-4鹵烷基-；R3為獨立地選自由以下組成之群的殘基：●R3.1-；●R3.2O(O)C-；●R3.2(O)2S-；及●(R3.2)2N(O)C-或(R3.2)2N(O)C-CH2-。
R3.1獨立地選自由以下組成之群：H、R3.3、R3.4、C1-6烷基-C3-6環烷基-及C3-6環烷基-C1-6烷基-，各自視情況經一個或兩個獨立地選自R3.1.1之取代基取代； R3.1.1係選自由以下組成之群：HO-、鹵素、NC-、R3.3O-、R3.5、R3.6及R3.7，或R3.1.1表示獨立地選自苯基及含有一個獨立地選自N、O、S、S(O)及S(O)2之元素之四員雜環；或R3.1.1表示含有一個、兩個或三個獨立地選自N、O、S、S(O)及S(O)2之元素的五員或六員雜環或雜芳基環；該等環中之每一者視情況經一個或兩個獨立地選自以下之取代基取代：HO-、O=、鹵素、R3.3、R3.3O-、R3.3-(O)C-、R3.4、R3.5、R3.6及R3.7，或兩個取代基共同為R3.8；R3.2獨立地選自由以下組成之群：R3.1、苯基或含有一個、兩個或三個獨立地選自由N、O、S、S(O)及S(O)2組成之群的元素的五員或六員雜環或雜芳基環；各環視情況經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：HO-、O=、NC-、鹵素、R3.3、R3.3O-、R3.3-(O)C-、R3.4、R3.5、R3.6及R3.7，或兩個取代基共同為R3.8；或兩個R3.2共同為視情況除氮之外亦含有一個或兩個獨立地選自由N、O、S、S(O)及S(O)2組成之群的元素的五員或六員單環或八員、九員或十員雙環雜環或雜芳基環；視情況經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：HO-F、O=、R3.3、R3.3O-、R3.3-(O)C-、R3.4、R3.5、R3.7及R3.6，或兩個取代基共同為R3.8；R3.3獨立地選自由以下組成之群：C1-6烷基-、C3-6環烷基-、C1-6鹵烷基-及C3-6鹵環烷基-；R3.4為HO-C1-6烷基-或R3.3-O-C1-6烷基-；R3.5獨立地選自由以下組成之群：H2N-、R3.3-HN-、(R3.3)2N-及R3.3-(O)C-HN-；R3.6獨立地選自由以下組成之群：R3.3-(O)S-、R3.3-(O)2S-、R3.3(HN)S-、R3.3(HN)(O)S-、R3.3(R3.3N)S-、R3.3(R3.3N)(O)S-、 R3.3(R3.4N)S-及R3.3(R3.4N)(O)S-；R3.7獨立地選自由以下組成之群：HO(O)C-、H2N(O)C-、R3.3-O-(O)C-、R3.3-NH-(O)C-及(R3.3)2N-(O)C-；R3.8獨立地選自由以下組成之群：C1-6伸烷基或C1-6鹵基伸烷基，其中一個或兩個CH2-基團視情況彼此獨立地由以下置換：-HN-、-(R3.3)N-、-(R3.4)N-、-(R3.3(O)C-)N-、-(R3.4(O)C-)N-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；R4為R4.a且R4.a獨立地選自由以下組成之群：氟、C1-6烷基-、C3-6環烷基-、C1-6鹵烷基-、C3-6鹵環烷基-、HO-C1-6烷基-及C1-6烷基-O-C1-6烷基-；或兩個R4.a共同為C1-6伸烷基或C1-6鹵基伸烷基，其中一個CH2-基團視情況可由-O-置換；x為0、1或2；較佳為0；R5為R5.a且R5.a獨立地選自由以下組成之群：●氟、NC-、R5.1；●HO(O)C-、H2N(O)C-、R5.1-O-(O)C-、R5.1-NH-(O)C-、(R5.1)2N-(O)C-；●苯基或含有一個或兩個獨立地選自由N、O、S、S(O)及S(O)2組成之群的五員或六員雜環或雜芳基環；各環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、HO-、O=、NC-、O2N-、H2N-、R5.1及R5.1O-；：R5.1為R5.1.a且R5.1.a獨立地選自由以下組成之群：C1-6烷基-、C3-6環烷基-、C1-6鹵烷基-、C3-6鹵環烷基-、HO-C1-6烷基-、C1-6烷基-O-C1-6烷基-、C3-6環烷基-O-C1-6烷基-、C1-6鹵烷基-O-C1-6烷基-及C3-6鹵環烷基-O-C1-6烷基-；或兩個R5.1.a共同為C1-6伸烷基或C1-6鹵基伸烷基，其中一個CH2-基團視情況由以下置換：-HN-、-(C1-6烷基-)N-、-(C3-6環烷基-)N-、-(HO-C1-6烷基-)N-、-(C1-6烷基-O-C1-6烷基-)N-、-(C1-6烷 基-(O)C-)N-、-(C3-6環烷基-(O)C-)N-、(HO-C1-6烷基-(O)C-)N-、(C1-6烷基-O-C1-6烷基-(O)C-)N-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；y為0、1或2；較佳為0；或其鹽。
較佳為式1化合物，其中R1為R1.g且R1.g為苯基或吡啶基；各環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的殘基取代：F、Cl、NC-、Me、MeO-、Me(O)2S-及Et(O)2S-；R2為R2.d且R2.d為苯基或吡啶基；各自視情況經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：氟、CF3-及CF2H-；R3係選自表R 3 -本發明之實施例中的實例(E#)1至54；R4為R4.b且R4.b獨立地選自由以下組成之群：氟、C1-4烷基-、C3-4環烷基-、C1-4鹵烷基-、C3-4鹵環烷基-、HO-C1-4烷基-及C1-4烷基-O-C1-4烷基-；或兩個R4.b共同為C1-6伸烷基或C1-6鹵基伸烷基。
x為0、1或2；較佳為0；R5為R5.b且R5.b獨立地選自由以下組成之群：氟、R5.1、HO(O)C-、H2N(O)C-、R5.1-O-(O)C-、R5.1-NH-(O)C-及(R5.1)2N-(O)C-；R5.1為R5.1.b且R5.1.b獨立地選自由以下組成之群：C1-6烷基-、C3-6環烷基-、C1-6鹵烷基-、C3-6鹵環烷基-、HO-C1-6烷基-、C1-6烷基-O-C1-6烷基-、C3-6環烷基-O-C1-6烷基-、C1-6鹵烷基-O-C1-6烷基-及C3-6鹵環烷基-O-C1-6烷基-；或兩個R5.1共同為C1-6伸烷基或C1-6鹵基伸烷基；其中一個CH2-基團視情況由-O-置換；y為0、1或2；較佳為0；或其鹽。
較佳為式1化合物，其中R1為R1.h且R1.h為苯基或吡啶基；各環視情況經一個或兩個獨立 地選自由以下組成之群的殘基取代：NC-、Me(O)2S及Et(O)2S；尤佳為以上式1化合物，其中R1為R1.i且R1.i為苯基；視情況經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群的殘基取代：NC-、Me(O)2S-及Et(O)2S-；尤佳為以上式1化合物，其中R1為R1.j且R1.j為吡啶基；視情況經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群的殘基取代：NC-及Me(O)2S-；R2為R2.d且R2.d為苯基或吡啶基；各自視情況經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：F-、F3C-及F2HC-；R3係選自表R 3 -本發明之實施例中的實例(E#)1至54；R4為R4.c且R4.c獨立地選自由以下組成之群：氟、C1-4烷基-、C3-4環烷基-、C1-4鹵烷基-、C3-4鹵環烷基-、HO-C1-4烷基-及C1-4烷基-O-C1-4烷基-。
x為0、1或2；較佳為0；R5為R5.c且R5.c獨立地選自由以下組成之群：R5.1、HO(O)C-及H2N(O)C-；R5.1為R5.1.c且R5.1.c獨立地選自由以下組成之群：甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、異丁基、環丁基、第三丁基、F3C-、HO-CH2-、HO-CH2CH2-、HO-CH2CH2CH2-、CH3-O-CH2-、CH3-O-CH2CH2-及CH3-O-CH2CH2CH2-。
y為ya且ya為0或1；較佳為0；或其鹽。
較佳為式1化合物，其中R1為R1.h且R1.h為苯基或吡啶基；各環視情況經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群的殘基取代：NC-、Me(O)2S及Et(O)2S；尤佳為以上式1化合物，其中R1為R1.i且R1.i為苯基；視情況經一 個或兩個獨立地選自由以下組成之群的殘基取代：NC-、Me(O)2S-及Et(O)2S-；尤佳為以上式1化合物，其中R1為R1.j且R1.j為吡啶基；視情況經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群的殘基取代：NC-及Me(O)2S-；R2為R2d且R2.d為苯基或吡啶基；各自視情況經一個或兩個獨立地選自以下之取代基取代：F-、F3C-及F2HC-；R3為選自表R 3 -本發明之實施例中之實例的實例(E#)2、4、5、6、7、8、12、13、17、22、23、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、43、44、48、53之一；R4為R4.d且R4.d獨立地選自由以下組成之群：氟、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、異丁基、環丁基、第三丁基、HO-CH2-、HO-CH2CH2-及HO-CH2CH2CH2-。
x為0、1或2；較佳為0；R5為R5.c且R5.c獨立地選自R5.1、HO(O)C-及H2N(O)C-；R5.1為R5.1c且R5.1.c獨立地選自由以下組成之群：甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、異丁基、環丁基、第三丁基、F3C-、HO-CH2-、HO-CH2CH2-、HO-CH2CH2CH2-、CH3-O-CH2-、CH3-O-CH2CH2-及CH3-O-CH2CH2CH2-。
y為ya且ya為0或1；較佳為0；或其鹽。
較佳為式1化合物，其中R1為R1.h且R1.h為苯基或吡啶基；各環視情況經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群的殘基取代：NC-、Me(O)2S及Et(O)2S；尤佳為以上式1化合物，其中R1為R1.i且R1.i為苯基；視情況經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群的殘基取代：NC-、Me(O)2S-及 Et(O)2S-；尤佳為以上式1化合物，其中R1為R1.j且R1.j為吡啶基；視情況經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群的殘基取代：NC-及Me(O)2S-；R2為R2.d且R2.d為苯基或吡啶基；各自視情況經一個或兩個獨立地選自以下之取代基取代：F-、F3C-及F2HC-；R3為選自表R 3 -本發明之實施例中之實例的實例(E#)2、4、5、6、7、8、12、13、17、22、23、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、43、44、48、53之一；R4為R4.f且R4.f獨立地選自由以下組成之群：氟、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、異丁基、環丁基、第三丁基HO-CH2-、HO-CH2CH2-及HO-CH2CH2CH2-。
x為0、1或2；較佳為0；R5為R5.e且R5.e獨立地選自由以下組成之群：MeO(O)C-、HO(O)C-、H2N(O)C-及Me-；y為ya且ya為0或1；較佳為0；或其鹽。
較佳為式1化合物，其中R1為R1.h且R1.h為苯基或吡啶基；各環視情況經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群的殘基取代：NC-、Me(O)2S及Et(O)2S；尤佳為以上式1化合物，其中R1為R1.i且R1.i為苯基；視情況經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群的殘基取代：NC-、Me(O)2S-及Et(O)2S-；尤佳為以上式1化合物，其中R1為R1.j且R1.j為吡啶基；視情況經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群的殘基取代：NC-及Me(O)2S-； R2為R2.g且R2.g為苯基或吡啶基；各自視情況經獨立地選自F3C-及F2HC-之取代基取代；R3為選自表R 3 -本發明之實施例中之實例的實例(E#)2、4、5、6、7、8、18、22、23、24、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、41、42、48、53之一；R4為甲基；x為0、1或2；較佳為0；R5為R5.e且R5.e獨立地選自由以下組成之群：MeO(O)C-、HO(O)C-、H2N(O)C-及Me；y為ya且ya為0或1；較佳為0；或其鹽。
較佳為式1化合物，其中R1為R1.h且R1.h為苯基或吡啶基；各環視情況經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群的殘基取代：NC-、Me(O)2S及Et(O)2S；尤佳為以上式1化合物，其中R1為R1.i且R1.i為苯基；視情況經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群的殘基取代：NC-、Me(O)2S-及Et(O)2S-；尤佳為以上式1化合物，其中R1為R1.j且R1.j為吡啶基；視情況經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群的殘基取代：NC-及Me(O)2S-；R2為R2.g且R2.g為苯基或吡啶基；各自視情況經獨立地選自F3C-或F2HC-之取代基取代；R3為選自表R 3 -本發明之實施例中之實例的實例(E#)5、6、7、22、29、30、31、32、33、34、35、36、37之一；x為xb且xb為0；y為yb且yb為0； 或其鹽。
較佳為式1化合物，其中R1為R1.c且R1.c為苯基或吡啶基；各環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的殘基取代：F、Cl、NC-、R1.1、R1.1O及R1.3(O)2S-；及R1.1獨立地選自由以下組成之群：C1-6烷基-、C3-6環烷基-、C1-6鹵烷基-及C3-6鹵環烷基-；R1.2為HO-C1-6烷基-或R1.1-O-C1-6烷基-；R1.3獨立地選自由以下組成之群：H、HO-、R1.1及R1.2；或其鹽。
本發明之所有上述實施例中較佳者為式1化合物，其中式1之組態與式1'一致
或其鹽。
製備
可使用熟習此項技術者已知且描述於有機合成文獻中之合成方法來獲得本發明之化合物及其中間物。較佳以與下文更充分解釋(尤其如實驗部分中所描述)之製備方法類似的方式來獲得化合物。在一些情況下，進行反應步驟之順序可變化。亦可使用熟習此項技術者已知但此處未加以詳細描述的反應方法之變型。用於製備本發明之化合物的一般方法對研究以下流程之熟習此項技術者而言將變得顯而易見。起始物質為可商購的或可藉由描述於文獻或本文中之方法來進行製備，或可以類似或相似之方式來進行製備。可使用習知保護基來保護起始物質或中間物中之任何官能基。此等保護基可在反應次序內適合之階段中使用熟習此項技術者熟悉之方法再次裂解。
本發明之化合物VI可使用流程1中所說明之合成途徑來獲得；RI、RE.1、RE.2具有如上文及下文所定義之含義。
中間物II(步驟A，中間物I→中間物II)可如Vovk等人(Synlett 2006,3,375-378)中或PL2004/369318中所描述，藉由將脂族或芳族醛I在強布朗斯特酸(Brnsted acid)或路易斯酸(Lewis acid)(例如硫酸、鹽酸、對甲苯磺酸、15型大孔離子交換樹脂(Amberlyst 15)、四氟硼酸、三氟乙酸或三氟化硼)存在下，在無溶劑情況下以熔融體形式或在適合之溶劑(諸如苯、甲苯、乙腈、乙醚、氯仿、乙酸酐或其混合物)中，與胺基甲酸酯(例如胺基甲酸甲酯、胺基甲酸乙酯(胺甲酸乙酯)或胺基甲酸苯甲酯)一起加熱來製備。反應進行1至24小時。較佳反應溫度在室溫與160℃之間，或相應地為溶劑之沸點。反應較佳在140℃-160℃之溫度下，在沒有其他溶劑的情況下，用熔融胺基甲酸乙酯作為反應物及催化量之濃硫酸進行。
氯化(步驟B，中間物II→中間物III)可如Vovk等人(Synlett 2006,3,375-378)及Sinitsa等人(J.Org.Chem.USSR 1978,14,1107)中所描述，藉由將中間物II在有機溶劑(例如苯或甲苯)中與氯化劑(例如五氯化磷、磷醯氯或硫醯氯)一起加熱來進行。反應進行1至24小時。較佳 反應溫度在50℃與150℃之間。
或者，中間物III可如Jochims等人(Chem.Ber. 1982,115,860-870)中所描述，藉由使用例如溴化劑(例如N-溴代丁二醯亞胺)進行脂族異氰酸酯(例如異氰酸苯甲酯)之α-鹵化來製備。異氰酸酯可如US6207665中及Charalambides等人(Synth.Commun. 2007,37,1037-1044)中所描述藉由使胺前驅物與光氣反應來合成。
中間物V(步驟C，中間物IV→中間物V)可如Ali等人(Aust.J.Chem. 2005,58,870-876)及Scott等人(J.Med.Chem. 1993，36,1947-1955)中所描述，藉由視情況在適合之溶劑(例如苯或甲苯)中於回流下，在共沸移除水的情況下，使環己烷-1,3-二酮(IV)與胺直接縮合來製備。
或者，中間物V可如Chen等人(Synth.Commun. 2010,40,2506-2510)及Tietcheu等人(J.Heterocyclic Chem. 2002,39,965-973)中所描述，藉由在催化劑(例如三氟甲磺酸鐿[Yb(OTf)3])或酸(例如鹽酸或對甲苯磺酸)存在下，視情況在溶劑(例如水、乙酸、乙腈、苯、甲苯)中，使環己烷-1,3-二酮(IV)與脂族或芳族胺反應來製備。反應進行1-24小時。較佳反應溫度在室溫與120℃之間，最佳為室溫。
或者，中間物V可以類似於描述於Mariano等人(J.Org.Chem. 1984,49,220-228)中之程序的方式藉由使胺與3-氯-2-環己-1-酮(其可由環己烷-1,3-二酮製備)反應來製備。
本發明之化合物(步驟D，中間物III→本發明之化合物VI)可如Vovk等人(Synlett 2006,3,375-378)、Vovk等人(Russ.J.Org.Chem. 2010,46,709-715)及Kushnir等人(Russ.J.Org.Chem. 2011,47,1727-1732)中所描述，藉由在有機溶劑(例如二氯甲烷、氯仿苯或甲苯)中使中間物III與中間物V反應來製備。反應進行1-24小時。較佳反應溫度在0℃與100℃之間。
或者本發明之化合物VI可使用流程2中所說明之合成途徑來獲得；RII、RE.1、RE.2具有如上文及下文所定義之含義。
中間物VIII可按照描述於Zhu等人(Heterocycles 2005,65,133-142)中之程序藉由在三甲基矽烷基氯(作為路易斯酸)存在下，在乙腈與N,N-二甲基甲醯胺之混合物中使醛I與環己烷-1,3-二酮(IV)及經取代之脲VII反應來製備。反應進行1-72小時。較佳反應溫度在室溫與100℃之間。或者，如尤其在Kappe等人(Org.React. 2004,63,1-116)中所描述，可使用其他布朗斯特酸或路易斯酸作為催化劑，例如HCl、H2SO4、檸檬酸、乙酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸、H3PO4、聚磷酸、Me3SiI、LiBr、KHSO4、Al2O3、HBF4、BF3‧Et2O、FeCl2、SnCl2或SiO2，且反應可在其他有機溶劑中或在水中進行，該等有機溶劑為例如乙醇、甲醇、四氫呋喃、乙酸、溴化1-丁基-3-甲基咪唑鎓、乙酸酯、第三丁基甲基醚、氯仿。或者，如US2011/34433中所描述，可藉由在50℃下加熱磷酸三乙酯及五氧化二磷隔夜來製備適合之催化劑。
烯醇VIII之烷基化(步驟F，中間物VIII→中間物IX)可藉由在鹼(例如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、哌啶、吡啶、碳酸鉀、氫氧化 鈉、第三丁醇鉀、氫化鈉、二異丙胺鋰、六甲基二矽烷胺基鉀、六甲基二矽烷胺基鋰)、有機鋰試劑(例如第三丁基鋰)或格林納試劑(例如氯化異丙基鎂)存在下，在有機溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、二氯甲烷、二甲基甲醯胺或甲苯)中使烯醇VIII與適合之烷基化試劑(例如碘甲烷、溴乙烷、硫酸二甲酯、重氮甲烷或四氟硼酸三甲基氧鎓鹽)反應來進行。反應進行1-24小時。較佳反應溫度在室溫與100℃之間。
或者，烯醇VIII可藉由視情況在鹼(例如吡啶、三乙胺或N,N-二異丙基乙胺)存在下，在有機溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、1,4-二噁烷、乙腈或二氯甲烷)中使該烯醇與適當磺醯化試劑(例如甲磺醯氯或三氟甲磺酸酐)反應以將其轉化為磺醯酯(例如其相應甲磺醯酯、對甲苯磺醯酯或三氟甲磺醯酯)而活化。
或者，烯醇VIII可如WO11094953中所描述，藉由使用POCl3在氯仿中使其轉化為其相應氯乙烯而活化。
環化(步驟G，中間物IX→本發明之化合物VI)可藉由在有機溶劑(例如二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲醯胺或乙腈)中使烯醇醚IX與適合之鹼(例如第三丁醇鈉或第三丁醇鉀、氫化鈉、氫氧化鈉或二異丙胺鋰)反應來達成。或者，如Zanatta等人(Bioorg.Med.Chem.Lett. 2006,14,3174-3184)中所描述，可使用對甲苯磺酸來代替上述鹼。
本發明之化合物X、XI、XII、XIII及XIV可藉助於流程3中描繪之合成途徑來獲得；RIII、RIV、RV、RE.1、RE.2、RE.3具有如上文及下文所定義之含義。
流程3
本發明之化合物X(Step H，本發明之化合物VI→本發明之化合物X，RE.3=烷基或經取代之烷基)可如WO04024700中所描述，藉由使本發明之化合物VI與烷基化劑(例如硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯)、烷基鹵化物(例如碘甲烷)或磺醯烷基酯(例如甲苯磺酸苯甲酯))在適合之鹼(例如氫化鈉、氫氧化鈉、碳酸銫、二異丙胺鋰、六甲基二矽烷胺基鉀、六甲基二矽烷胺基鋰)、有機鋰試劑(例如第三丁基鋰)或格林納試劑(例如氯化異丙基鎂)存在下，在有機溶劑(例如四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、1,4-二噁烷、二氯甲烷或甲苯)中反應製備。反應在1-72小時內發生。較佳反應溫度在0℃與100℃之間。
本發明之化合物XI(步驟J，本發明之化合物VI→本發明之化合物XI)可以類似於本發明之化合物X(Step H，本發明之化合物VI→本發明之化合物X)使用適當鹵乙酸烷基酯(例如溴乙酸甲酯)作為烷基化劑製備。
本發明之化合物XII(步驟K，本發明之化合物XI→本發明之化合 物XII)可如WO04024700中所描述，藉由本發明之化合物XI與水在適合之鹼(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、甲醇鈉或乙醇鈉)存在下，在適合之溶劑(例如水、甲醇、乙醇、丙醇、N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、1,4-二噁烷、乙腈或其混合物)中反應製備。反應在1-72小時內發生。較佳反應溫度在0℃與100℃之間。
醯胺偶合(步驟L，本發明之化合物XII→本發明之化合物XIII)可藉由在醯胺偶合試劑(例如四氟硼酸N,N,N',N'-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)(TBTU)或六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)(HBTU))存在下，在鹼(例如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或N-甲基-嗎啉)存在下，在有機溶劑(例如N-甲基-2-吡咯啶酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或其混合物)中使甲酸中間物XII與胺RIVNH2或RIVRVNH反應來達成。反應進行1-72小時。較佳反應溫度在0℃與50℃之間，最佳為室溫。
本發明之化合物XIV(步驟M，本發明之化合物VI→本發明之化合物XIV，RVI=烷基或芳基)可如WO07137874中所描述，藉由在鹼(例如氫化鈉、二異丙胺鋰、六甲基二矽烷胺基鉀、六甲基二矽烷胺基鋰)、有機鋰試劑(例如第三丁基鋰)或格林納試劑(例如氯化異丙基鎂)存在下，在有機溶劑(例如四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、1,4-二噁烷或二氯甲烷)中使本發明之化合物VI與磺醯化劑(例如甲磺醯氯或對甲苯磺醯氯)反應來製備。反應進行1-72小時。較佳反應溫度在0℃與室溫之間。
本發明之化合物XVI及XVII可藉助於流程4中描繪之合成途徑來獲得；RIV、RV、RVII、RE.1、RE.2具有如上文及下文所定義之含義。
流程4
中間物XV(步驟N，本發明之化合物VI→中間物XV)可如WO09080199中所描述，藉由在鹼(例如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉)存在下，視情況在催化劑(例如4-二甲胺基吡啶)存在下，在有機溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈或N,N-二甲基甲醯胺)中使本發明之化合物VI與氯甲酸4-硝基苯酯反應來製備。反應進行1-24小時。較佳反應溫度在0℃與50℃之間，最佳為室溫。
本發明之化合物XVI(步驟O，中間物XV→本發明之化合物XVI)可如WO09080199中所描述，藉由在有機溶劑(例如二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、1,4-二噁烷、甲苯或N,N-二甲基甲醯胺)中使中間物XV與胺RIVNH2或RIVRVNH反應來製備。反應進行1-72小時。較佳反應溫度在0℃與50℃之間，最佳為室溫。
本發明之化合物XVII(步驟P，本發明之化合物VI→本發明之化合物XVII)可如WO07046513或JP2000273087中所描述，藉由在適合之鹼(例如碳酸鉀、氫化鈉、氫氧化鈉、二異丙胺鋰、六甲基二矽烷胺基鉀、六甲基二矽烷胺基鋰)、有機鋰試劑(例如第三丁基鋰)或格林納試劑(例如氯化異丙基鎂)存在下，在有機溶劑(例如四氫呋喃、N,N- 二甲基甲醯胺、乙腈、1,4-二噁烷、二氯甲烷或甲苯)中使本發明之化合物VI與適合之氯甲酸酯ClCO2RVII(例如氯甲酸甲酯或氯甲酸苯甲酯)反應來製備。反應進行1-72小時。較佳反應溫度在0℃與100℃之間。
或者，本發明之化合物XVII(步驟Q，中間物XV→本發明之化合物XVII)可如WO03101917或WO11085211中所描述，藉由在適合之鹼(例如碳酸鉀、第三丁醇鉀或六甲基二矽烷胺基鈉)存在下，在有機溶劑(例如四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、二氯甲烷或二甲基甲醯胺)中使中間物XV與適合之醇(例如甲醇、異丙醇、2-甲氧基乙醇、2,2-二甲基-1-丙醇或苯甲醇)反應來製備。反應進行1-72小時。較佳反應溫度在0℃與100℃之間，最佳為室溫。
除流程1中描繪的合成途徑外，本發明之化合物VI亦可使用流程5中描繪之合成途徑來獲得，RE.1、RE.2具有如上文及下文所定義之含義。
中間物XVIII(步驟R，中間物I→中間物XVIII)可如Best等人(J.Am.Chem.Soc. 2012,134,18193-18196)中或Yang等人(Org.Synth. 2009,86,11-17)中所描述，藉由在適合之酸(例如甲酸)存在下，在適 合之溶劑(例如四氫呋喃、乙醇、甲醇)或溶劑混合物(例如四氫呋喃與水之混合物)中使芳族醛I與適合之亞磺酸鹽(例如苯亞磺酸鈉)及適合之胺基甲酸酯(例如胺基甲酸甲酯或胺基甲酸第三丁酯)反應來製備。或者，如Reingruber等人(Adv.Synth.Catal. 2009 ,351,1019-1024)中或WO06136305中所描述，可使用適合之路易斯酸(例如三甲基矽烷基氯)作為酸，且可使用乙腈或甲苯作為溶劑。反應進行1-6天。較佳反應溫度在0℃與50℃之間，最佳為室溫。
中間物XIX(步驟S，中間物XVIII→中間物XIX)可以類似於製備本發明之化合物VI所描述之方法(流程1，步驟D，中間物III→本發明之化合物VI)的方式，藉由在適合之鹼(例如氫化鈉或第三丁醇鈉)存在下，在適合之有機溶劑(例如四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃)中使中間物XVIII與中間物V反應來製備。反應進行1-24小時。較佳反應溫度在0℃與50℃之間，最佳為室溫。
中間物XX(步驟T，中間物XIX→中間物XX)可藉由在適合之溶劑(例如1,4-二噁烷)中使中間物XIX與適合之酸(例如鹽酸)反應來製備。反應進行1-72小時。較佳反應溫度在0℃與室溫之間，最佳為室溫。
本發明之化合物VI(步驟U，中間物XX→本發明之化合物VI)可如Csütörtöki等人(Tetrahedron Lett. 2011,67,8564-8571)中或WO11042145中所描述，藉由在適合之鹼(例如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、吡啶或碳酸鈉)存在下，在適合之溶劑(例如乙腈、二氯甲烷或甲苯)中使中間物XX與適合之試劑(例如光氣、三光氣或羰基二咪唑)反應來製備。反應進行1-72小時。較佳反應溫度在0℃與50℃之間，最佳為室溫。
除流程2中描繪的合成途徑外，本發明之化合物VI亦可使用流程6中描繪之合成途徑來獲得，RE.1、RE.2具有如上文及下文所定義之含 義。
本發明之化合物VI(Step Y，起始物質I、IV及VII→本發明之化合物VI)可按照描述於WO09080199及WO05082864中之程序，藉由在適合之溶劑(例如第三丁基甲基醚)中使醛I、適合之1,3-二酮IV及未經取代或經單取代之脲VII與藉由使五氧化磷與適合之磷酸三烷基酯(例如磷酸三乙酯)的混合物在50℃下反應隔夜而製備的試劑反應來製備。反應進行1-72小時內發生。較佳反應溫度在室溫與所用溶劑的沸點之間。
預先備註
術語室溫表示約20℃之溫度。一般而言，已獲得所製備之化合物的1H NMR光譜及/或質譜。給出立體異構中心處之特定組態的化合物係以純異構體形式分離。
所給出之滯留時間係在以下條件下量測(TFA：三氟乙酸，DEA：二乙胺，scCO2：超臨界二氧化碳)：
絕對組態之指定
已藉由X射線結構分析明確指定實例18A之絕對組態為(S)。如自所量測之IC50值4.8nM(實例18A)及2509nM(實例18B)分別可見，就抑制嗜中性白血球彈性酶而言，此(S)-對映異構體(實例18A)比(R)-對映異構體(實例18B)明顯更強。已以類似於實例18A之方式指定所描述之所有其他純對映異構體的絕對組態，亦即就抑制嗜中性白血球彈性酶而言更強之對映異構體(優性異構體)，亦即IC50值較低之對映異構體已指定為具有與實例18A相同之絕對組態。顯然，在此情形中，術 語「絕對組態」不指立體標碼(R)或(S)(因為其視個別取代型而定)，而係指連接至立體中心之取代基的三維定向。
起始物質之合成
除非另外說明，否則所有起始物質為可商購的且以其自供應商獲得之原樣使用。
以下起始物質係如所引用之文獻中所描述來製備：3-(3-(三氟甲基)苯胺基)環己-2-烯酮：Aust.J.Chem. 2005,58,870-876，1-溴-4-(氯(異氰酸酯基)甲基)苯：Synlett 2006,3,375-378。
所引用之文獻中已描述以下起始物質之合成：5,5-二甲基-3-(3-(三氟甲基)苯胺基)環己-2-烯酮：Org.Lett. 2000,2,1109-1112；1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)脲：WO09135599；1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲：WO09135599。
中間物之合成 中間物1
(4-氰基苯基)亞甲基二胺基甲酸二乙酯
在配備有經氯化鈣填充之乾燥管及氮氣入口的三頸圓底燒瓶中，在145℃下加熱4-甲醯基苯甲腈(25.0g，191mmol)及胺基甲酸乙酯(37.4g，419mmol)。用氮氣流持續吹掃燒瓶，且緩慢逐滴添加濃硫酸(約200μL，約3mmol)。在7小時之後，將固化之反應混合物冷卻至室溫，碾碎，與水充分混合，且乾燥。產量：53.0g；ESI質譜：[M+H]+=314；HPLC滯留時間：0.88分鐘(V011_S01)。
中間物2
4-(氯(異氰酸酯基)甲基)苯甲腈
向(4-氰基苯基)亞甲基二胺基甲酸二乙酯(中間物1，53.0g，182mmol)於苯(200mL)中之懸浮液中添加五氯化磷(83.3g，400mmol)，且混合物在回流下加熱2小時。蒸發苯，且隨後藉由在減壓下蒸餾來純化混合物。棄去第一餾分(約40℃，約0.01毫巴)。收集第二餾分(約110℃，約0.6毫巴)。產量：28.4g；ESI質譜：[M+MeOH-HC1+H]+=189；HPLC滯留時間：0.65分鐘(Z003_004)。
中間物3
4-(4-溴苯基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4,7,8-四氫喹唑啉-2,5(1H,6H)-二酮
向3-(3-(三氟甲基)苯胺基)環己-2-烯酮(4.00g，15.67mmol)於二氯甲烷(60mL)中之溶液中添加1-溴-4-(氯(異氰酸酯基)甲基)苯(4.25g，17.24mmol)於二氯甲烷(30mL)中之溶液，且所得混合物在回流下加熱3小時，且在室溫下攪拌隔夜。蒸發所有揮發物，且藉由矽石上之急驟層析(梯度為二氯甲烷/甲醇100：0至98：2)來純化殘餘物。產量：5.10g；ESI質譜：[(79Br)-M+H]+=465，[(81Br)-M+H]+=467； HPLC滯留時間：1.44分鐘(V001_006)。
中間物4
1-((4-氰基苯基)(2-羥基-6-側氧基環己-1-烯基)甲基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲
向環己烷-1,3-二酮(11.2g，100mmol)、4-甲醯基苯甲腈(13.8g，105mmol)及1-(3-(三氟甲基)苯基)脲(20.4g，100mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(100mL)及乙腈(150mL)之混合物中的溶液中添加三甲基矽烷基氯(50.7mL，400mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。將反應混合物倒入水及冰之混合物(2L)中，且攪拌2小時。過濾混合物且沈澱物在減壓下乾燥。產量：41.9g；ESI質譜[M+H]+=430，HPLC滯留時間：0.91分鐘(Z018_S04)。
中間物5
1-((4-氰基苯基)(2-乙氧基-6-側氧基環己-1-烯基)甲基)-3-(3-(三氟甲基)-苯基)脲
向1-((4-氰基苯基)(2-羥基-6-側氧基環己-1-烯基)甲基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(中間物4，10.00g，23.29mmol)於二氯甲烷(200mL)中之懸浮液中添加N,N-二異丙基乙胺(9.41mL，54.0mmol)。添加四氟硼酸三乙基氧鎓(8.85g，46.6mmol)，且在室溫下攪拌混合物20分 鐘。混合物用水洗滌三次，且隨後在減壓下濃縮。產量：10.08g；ESI質譜[M+H]+=458，HPLC滯留時間：0.98分鐘(Z018_S04)。
中間物6
6,6-二甲基-3-(3-(三氟甲基)苯胺基)環己-2-烯酮
將4,4-二甲基環己烷-1,3-二酮(563mg，4.02mmol)、3-(三氟甲基)苯胺(500μL，645mg，4.02mmol)、三氟甲烷磺酸鐿(III)(12.5mg，20μmol，0.5mol%)及N,N-二甲基甲醯胺(2.5mL)之混合物在室溫下攪拌隔夜。添加甲醇及水，且過濾混合物。沈澱物用水洗滌，且在減壓下乾燥。產量：654mg；ESI質譜[M+H]+=284，HPLC滯留時間：1.18分鐘(Z005_001)。
中間物7
4-(4-溴苯基)-6,6-二甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4,7,8-四氫喹唑啉-2,5(1H,6H)-二酮
向6,6-二甲基-3-(3-(三氟甲基)苯胺基)環己-2-烯酮(中間物6，654mg，2.31mmol)於二氯甲烷(15mL)中之溶液中添加1-溴-4-(氯(異氰酸酯基))甲基)苯(569mg，2.31mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液，且所得混合物在回流下加熱4小時，且在室溫下攪拌隔夜。再添加一份1- 溴-4-(氯(異氰酸酯基)甲基)苯(283mg，1.15mmol)，且混合物在回流下加熱24小時。將混合物冷卻至室溫，且蒸發所有揮發物。藉由矽石上之急驟層析(梯度為環己烷/乙酸乙酯90：10至60：40)來純化殘餘物。產量：372mg；ESI質譜：[(79Br)-M+H]+=493，[(81Br)-M+H]+=495；HPLC滯留時間：1.37分鐘(Z005_001)。
中間物8
5,5-二甲基-3-(3-(三氟甲基)苯胺基)環己-2-烯酮
以類似於6,6-二甲基-3-(3-(三氟甲基)苯胺基)環己-2-烯酮(中間物6)之方式，使用5,5-二甲基環己烷-1,3-二酮(1.13g，8.04mmol)作為起始物質來製備標題化合物。產量：1.73g，ESI質譜[M+H]+=284，HPLC滯留時間：1.18分鐘(Z005_001)。
中間物9
4-(4-溴苯基)-7,7-二甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4,7,8-四氫喹唑啉-2,5(1H,6H)-二酮
向5,5-二甲基-3-(3-(三氟甲基)苯胺基)環己-2-烯酮(中間物8，500mg，1.77mmol)於二氯甲烷(15mL)中之溶液中添加1-溴-4-(氯(異氰酸酯基)甲基)苯(435mg，1.77mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液，且在 回流下加熱混合物隔夜。蒸發所有揮發物，且藉由矽石上之急驟層析(梯度為環己烷/乙酸乙酯90：10至60：40)來純化殘餘物。產量：389mg；ESI質譜：[(79Br)-M+H]+=493，[(81Br)-M+H]+=495；HPLC滯留時間：1.38分鐘(Z002_002)。
中間物10
1-((4-氰基苯基)(8-羥基-10-側氧基-3-氧螺[5.5]十一-8-烯-9-基)甲基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲
向3-氧螺[5.5]十一烷-8,10-二酮(360mg，1.98mmol)、4-甲醯基苯甲腈(259mg，1.98mmol)及1-(3-(三氟甲基)苯基)脲(403mg，1.98mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)及乙腈(2.5mL)之混合物中的溶液中添加三甲基矽烷基氯(275μL，2.17mmol)，且混合物在50℃下加熱1小時。將反應混合物冷卻至室溫，且倒入水及冰之混合物中。過濾沈澱物且在減壓下乾燥。產量：712mg；ESI質譜[M+H]+=500，HPLC滯留時間：1.12分鐘(V012_S01)。
中間物11
1-((4-氰基苯基)(8-甲氧基-10-側氧基-3-氧螺[5.5]十一-8-烯-9-基)甲基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲
向1-((4-氰基苯基)(8-羥基-10-側氧基-3-氧螺[5.5]十一-8-烯-9-基)甲基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(中間物10，712mg，1.43mmol)及N,N-二異丙基乙胺(490μL，2.81mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液中添加四氟硼酸三甲基氧鎓(320mg，2.16mmol)。在室溫下攪拌混合物30分鐘，且用水洗滌。在減壓下濃縮有機層，且藉由逆相HPLC(Waters XbridgeTM-C18，梯度為乙腈/水，0.1% TFA)來純化殘餘物。產量：380mg；ESI質譜[M+H]+=514，HPLC滯留時間：1.18分鐘(V012_S01)。
中間物12
1-((4-氰基苯基)(2-羥基-6-側氧基-4-(三氟甲基)環己-1-烯基)甲基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲
向5-(三氟甲基)環己烷-1,3-二酮(1.00g，5.55mmol)、4-甲醯基苯甲腈(728mg，5.55mmol)及1-(3-(三氟甲基)苯基)脲(1.13g，5.55mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4.3mL)及乙腈(8.3mL)之混合物中的溶液中添加三甲基矽烷基氯(775μL，6.11mmol)，且在室溫下攪拌混合物1小時。將反應混合物冷卻至室溫，且倒入水及冰之混合物中。過濾沈澱物且在減壓下乾燥。產量：2.38g；ESI質譜[M+H]+=498，HPLC滯留時間：0.75分鐘(V011_S01)。
中間物13
1-((4-氰基苯基)(2-乙氧基-6-側氧基-4-(三氟甲基)環己-1-烯基)甲基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲
向N,N-二異丙基乙胺(1.92mL，11.0mmol)及1-((4-氰基苯基)(2-羥基-6-側氧基-4-(三氟甲基)環己-1-烯基)甲基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(中間物12，2.38g，4.79mmol)於二氯甲烷(30mL)中之混合物中添加四氟硼酸三乙基氧鎓(1.82g，9.57mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時，且用水洗滌三次。有機層經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮。產量：1.66g；ESI質譜[M+H]+=525，HPLC滯留時間：1.25分鐘(V011_S01)。
中間物14
5-苯基-3-(3-(三氟甲基)苯胺基)環己-2-烯酮
將5-苯基環己烷-1,3-二酮(1.51g，8.04mmol)、3-(三氟甲基)苯胺(1.00mL，1.29g，8.04mmol)、三氟甲烷磺酸鐿(III)(25mg，40μmol，0.5mol%)及N,N-二甲基甲醯胺(2.5mL)之混合物在室溫下攪拌隔夜。添加甲醇及水，且過濾混合物。將沈澱物溶解於N,N-二甲基甲醯胺、甲醇及幾滴氨水之混合物中。添加水，且過濾沈澱物。產量：1.51g；ESI質譜[M+H]+=332，HPLC滯留時間：1.09分鐘 (Z003_001)。
中間物15
4-(4-溴苯基)-7-苯基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4,7,8-四氫喹唑啉-2,5(1H,6H)-二酮
向5-苯基-3-(3-(三氟甲基)苯胺基)環己-2-烯酮(中間物14，270mg，0.815mmol)於二氯甲烷(7mL)中之溶液中添加1-溴-4-(氯(異氰酸酯基)甲基)苯(201mg，0.815mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液，且混合物在回流下加熱4小時，且冷卻至室溫。在2天之後，在減壓下濃縮混合物，且藉由矽石上之急驟層析(梯度為環己烷/乙酸乙酯90：10至60：40)來純化殘餘物。產量：195mg；ESI質譜：[(79Br)-M+H]+=541，[(81Br)-M+H]+=543；HPLC滯留時間：1.42分鐘，1.44分鐘(非對映異構體之1：1混合物)(Z002_002)。
中間物16
1-((4-氰基苯基)(2-羥基-6-側氧基-4-(4-(三氟甲基)苯基)環己-1-烯基)甲基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲
以類似於1-((4-氰基苯基)(2-羥基-6-側氧基-4-(三氟甲基)環己-1- 烯基)甲基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(中間物12)之方式，使用5-(4-(三氟甲基)苯基)環己烷-1,3-二酮(500mg，1.95mmol)作為起始物質來製備標題化合物。產量：930mg；ESI質譜[M+H]+=574，HPLC滯留時間：0.85分鐘(V011_S01)。
中間物17
1-((4-氰基苯基)(2-乙氧基-6-側氧基-4-(4-(三氟甲基)苯基)環己-1-烯基)-甲基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲
以類似於1-((4-氰基苯基)(2-乙氧基-6-側氧基-4-(三氟甲基)環己-1-烯基)甲基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(中間物13)之方式，使用1-((4-氰基苯基)(2-羥基-6-側氧基-4-(4-(三氟甲基)苯基)環己-1-烯基)甲基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(中間物16，930mg，1.62mmol)作為起始物質來製備標題化合物。產量：825mg；ESI質譜[M+H]+=602，HPLC滯留時間：1.37分鐘(V011_S01)。
中間物18
1-((4-氰基苯基)(2-羥基-6-側氧基-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)環己-1-烯基)-甲基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲
以類似於1-((4-氰基苯基)(2-羥基-6-側氧基-4-(三氟甲基)環己-1-烯基)甲基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(中間物12)之方式，使用5-(3,4,5-三甲氧基苯基)環己烷-1,3-二酮(300mg，1.08mmol)作為起始物質來製備標題化合物。產量：590mg；ESI質譜[M+H]+=596，HPLC滯留時間：0.76分鐘(V011_S01)。
中間物19
1-((4-氰基苯基)(2-乙氧基-6-側氧基-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)環己-1-烯基)-甲基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲
以類似於1-((4-氰基苯基)(2-乙氧基-6-側氧基-4-(三氟甲基)環己-1-烯基)甲基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(中間物13)之方式，使用1-((4-氰基苯基)(2-羥基-6-側氧基-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)環己-1-烯基)-甲基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(中間物18，680mg，1.14mmol)作為起始物質來製備標題化合物。產量：684mg；ESI質譜[M+H]+=624，HPLC滯留時間：1.27分鐘(V011_S01)。
中間物20
1-((4-氰基苯基)(2-羥基-6-側氧基-4-(噻吩-2-基)環己-1-烯基)甲基)3- (3-(三氟甲基)苯基)脲
向5-(噻吩-2-基)環己烷-1,3-二酮(300mg，1.54mmol)、4-甲醯基苯甲腈(202mg，1.54mmol)及1-(3-(三氟甲基)苯基)脲(315mg，1.54mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.2mL)及乙腈(2.3mL)之混合物中的溶液中添加三甲基矽烷基氯(216μL，1.70mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜，且倒入水及冰之混合物中。過濾沈澱物且在減壓下乾燥。產量：444mg；ESI質譜[M+H]+=512，HPLC滯留時間：0.75分鐘(V011_S01)。
中間物21
1-((4-氰基苯基)(2-乙氧基-6-側氧基-4-(噻吩-2-基)環己-1-烯基)甲基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲
以類似於1-((4-氰基苯基)(2-乙氧基-6-側氧基-4-(三氟甲基)環己-1-烯基)甲基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(中間物13)之方式，使用1-((4-氰基苯基)(2-羥基-6-側氧基-4-(噻吩-2-基)環己-1-烯基)甲基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(中間物20，444mg，0.87mmol)作為起始物質來製備標題化合物。產量：507mg；ESI質譜[M+H]+=540，HPLC滯留時間：1.29分鐘(V011_S01)。
中間物22
5-側氧基-3-(3-(三氟甲基)苯胺基)環己-3-烯甲酸
將3,5-二側氧基環己烷甲酸(1.00g，6.41mmol)、3-(三氟甲基)苯胺(880μL，1.14g，4.05mmol)、三氟甲烷磺酸鐿(III)(20mg，32μmol，0.5mol%)及N,N-二甲基甲醯胺(3mL)之混合物在室溫下攪拌隔夜。添加水及氫氧化鈉水溶液，且用乙醚洗滌混合物。棄去有機層，且水層用鹽酸水溶液酸化且用乙醚萃取。有機層經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。產量：1.30g；ESI質譜[M+H]+=300，HPLC滯留時間：1.08分鐘(V001_006)。
中間物23
4-(4-溴苯基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-7-甲酸
向5-側氧基-3-(3-(三氟甲基)苯胺基)環己-3-烯甲酸(中間物22，1.30g，4.34mmol)於二氯甲烷(15mL)中之溶液中添加1-溴-4-(氯(異氰酸酯基)甲基)苯(1.07g，4.34mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液，且在回流下加熱混合物3小時。添加水及氫氧化鈉水溶液，且用乙醚洗滌混合物。棄去有機層，且水層用鹽酸水溶液酸化，且用乙醚萃取 兩次。合併有機層，經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮。產量：770mg；ESI質譜：[(79Br)-M+H]+=509，[(81Br)-M+H]+=511；HPLC滯留時間：1.25分鐘，1.35分鐘(非對映異構體之1：1混合物)(V001_006)。
中間物24
1-((4-氰基苯基)(2-羥基-6-側氧基環己-1-烯基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)-吡啶-2-基)脲
向環己烷-1,3-二酮(100mg，0.892mmol)、4-甲醯基苯甲腈(117mg，0.892mmol)及1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)脲(183mg，0.892mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(670μL)及乙腈(1.2mL)之混合物中的溶液中添加三甲基矽烷基氯(125μL，0.982mmol)，且在50℃下加熱混合物1小時。將反應混合物冷卻至室溫，且倒入水及冰之混合物中。過濾混合物，且用水洗滌沈澱物，且在減壓下乾燥。產量：293mg；ESI質譜[M+H]+=431，HPLC滯留時間：0.63分鐘(V011_S01)。
中間物25
1-((4-氰基苯基)(2-甲氧基-6-側氧基環己-1-烯基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)-吡啶-2-基)脲
向N,N-二異丙基乙胺(210μL，1.21mmol)及1-((4-氰基苯基)(2-羥 基-6-側氧基環己-1-烯基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)脲(中間物24，264mg，0.613mmol)之溶液中添加四氟硼酸三甲基氧鎓(185mg，1.25mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時，且用水萃取。有機相經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮。產量：200mg；ESI質譜[M+H]+=445，HPLC滯留時間：1.08分鐘(V011_S01)。
中間物26
1-((4-氰基苯基)(2-羥基-6-側氧基環己-1-烯基)甲基)-3-(2-(三氟甲基)-吡啶-4-基)脲
向環己烷-1,3-二酮(150mg，1.34mmol)、4-甲醯基苯甲腈(175mg，1.34mmol)及1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲(274mg，1.34mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)及乙腈(1.8mL)之混合物中的溶液中添加三甲基矽烷基氯(187μL，1.47mmol)，且在室溫下攪拌混合物1.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，且倒入水及冰之混合物中。過濾混合物，且沈澱物用水洗滌且在減壓下乾燥。產量：410mg；ESI質譜[M+H]+=431，HPLC滯留時間：0.60分鐘(V011_S01)。
中間物27
1-((4-氰基苯基)(2-甲氧基-6-側氧基環己-1-烯基)甲基)-3-(2-(三氟甲基)-吡啶-4-基)脲
向N,N-二異丙基乙胺(72μL，0.412mmol)及1-((4-氰基苯基)(2-羥基-6-側氧基環己-1-烯基)甲基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲(中間物26，90mg，0.209mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中添加四氟硼酸三甲基氧鎓(47mg，0.318mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時，且用水萃取三次。有機相經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮。產量：100mg；ESI質譜[M+H]+=445，HPLC滯留時間：1.05分鐘(V012_S01)。
中間物28
1-((5-氰基吡啶-2-基)(2-羥基-6-側氧基環己-1-烯基)甲基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲
向環己烷-1,3-二酮(100mg，0.89mmol)、6-甲醯基菸鹼腈(118mg，0.89mmol)及1-(3-(三氟甲基)苯基)脲(182mg，0.89mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(670μL)及乙腈(1.2mL)之混合物中的溶液中添加三甲基矽烷基氯(125μL，0.98mmol)，且在室溫下攪拌混合物1.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，且倒入水及冰之混合物中。過濾混合物，且沈澱物用水洗滌，且在減壓下乾燥。產量：330mg；ESI質譜[M+H]+=431，HPLC滯留時間：0.63分鐘(V011_S01)。
中間物29
1-((5-氰基吡啶-2-基)(2-甲氧基-6-側氧基環己-1-烯基)甲基)-3-(3-(三氟 甲基)苯基)脲
以類似於1-((4-氰基苯基)(2-甲氧基-6-側氧基環己-1-烯基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)脲(中間物25)之方式，使用1-((5-氰基吡啶-2-基)(2-羥基-6-側氧基環己-1-烯基)甲基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(中間物28，330mg，0.767mmol)作為起始物質來製備標題化合物。產量：203mg；ESI質譜[M+H]+=445，HPLC滯留時間：1.05分鐘(V011_S01)。
中間物30
1-((6-氰基吡啶-3-基)(2-羥基-6-側氧基環己-1-烯基)甲基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲
向環己烷-1,3-二酮(100mg，0.892mmol)、5-甲醯基-2-氰基吡啶(118mg，0.892mmol)及1-(3-(三氟甲基)苯基)脲(183mg，0.829mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(670μL)及乙腈(1.2mL)之混合物中的溶液中添加三甲基矽烷基氯(125μL，0.982mmol)，且在50℃下加熱混合物1小時。將反應混合物冷卻至室溫，且倒入水及冰之混合物中。過濾混合物，且沈澱物用水洗滌，且在減壓下乾燥。產量：346mg；ESI質譜[M+H]+=431，HPLC滯留時間：0.67分鐘(V011_S01)。
中間物31
1-((6-氰基吡啶-3-基)(2-甲氧基-6-側氧基環己-1-烯基)甲基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲
向N,N-二異丙基乙胺(276μL，1.58mmol)及1-((6-氰基吡啶-3-基)(2-羥基-6-側氧基環己-1-烯基)甲基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(中間物30，346mg，0.804mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中添加四氟硼酸三甲基氧鎓(121mg，0.82mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜，且再添加一份四氟硼酸三甲基氧鎓(121mg，0.82mmol)。在1小時之後，混合物用二氯甲烷稀釋，且用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮。產量：300mg；ESI質譜[M+H]+=445，HPLC滯留時間：1.09分鐘(V011_S01)。
中間物32
3-(3-(二氟甲基)苯胺基)環己-2-烯酮
將環己烷-1,3-二酮(2.00g，17.84mmol)、3-(二氟甲基)苯胺(2.55g，17.82mmol)及三氟甲烷磺酸鐿(III)(111mg，178μmol，1.0mol%)之混合物在室溫下攪拌2小時。添加甲醇及水，且用二氯甲烷萃取混合物兩次。合併之有機層經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽石上之急驟層析(梯度為環己烷/乙酸乙酯1：1至乙酸乙酯)來純化殘餘物。產量：2.76g；ESI質譜[M+H]+=237，HPLC滯留時間：0.40分鐘(X012_S01)。
中間物33
4-(4-溴苯基)-1-(3-(二氟甲基)苯基)-3,4,7,8-四氫喹唑啉-2,5(1H,6H)-二酮
向3-(3-(二氟甲基)苯胺基)-環己-2-烯酮(中間物32，385mg，1.62mmol)於二氯甲烷(2.5mL)中之溶液中添加1-溴-4-(氯(異氰酸酯基)甲基)苯(400mg，1.62mmol)於二氯甲烷(2.5mL)中之溶液。混合物在回流下加熱2小時，且冷卻至室溫。添加水，且用二氯甲烷萃取混合物兩次。合併之有機層經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽石上之急驟層析(梯度為環己烷/乙酸乙酯80：20至乙酸乙酯)來純化殘餘物。產量：350mg；ESI質譜：[(79Br)-M+H]+=447，[(81Br)-M+H]+=449；HPLC滯留時間：0.61分鐘(X012_S01)。
中間物34
4-(4-溴-2-(甲基磺醯基)苯基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4,7,8-四氫喹唑啉-2,5(1H,6H)-二酮
將磷酸三乙酯(400μL，428mg，2.35mmol)及五氧化磷(216mg，1.52mmol)之混合物在50℃下加熱隔夜，且用第三丁基甲基醚 (10mL)稀釋。添加環己烷-1,3-二酮(320mg，2.85mmol)、4-溴-2-(甲基磺醯基)苯甲醛(500mg，1.90mmol)及1-(3-(三氟甲基)苯基)脲(388mg，1.90mmol)，且混合物在回流下加熱隔夜，且在減壓下濃縮。藉由逆相HPLC(Agilent ZORBAXTM SB-C18，梯度為乙腈/水，0.15%甲酸)來純化殘餘物。產量：80mg；ESI質譜[(79Br)-M+H]+=543，[(81Br)-M+H]+=545，HPLC滯留時間：1.06分鐘(Z017_S04)。
中間物35
1-(3-(二氟甲基)苯基)脲
向3-(二氟甲基)苯胺(2.00g，13.97mmol)於冰乙酸(6mL)中之混合物中逐滴添加水(10mL)。逐滴添加氰酸鈉(1.00g，15.38mmol)於水中(10mL)之溶液，且在室溫下攪拌混合物4小時。過濾沈澱物，用水洗滌，且在減壓下乾燥。產量：1.80g；ESI質譜[M+H]+=187，HPLC滯留時間：0.70分鐘(Z012_S04)。
中間物36
4-(4-溴-2-(甲基磺醯基)苯基)-1-(3-(二氟甲基)苯基)-3,4,7,8-四氫喹唑啉-2,5(1H,6H)-二酮
以類似於4-(4-溴-2-(甲基磺醯基)苯基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)- 3,4,7,8-四氫喹唑啉-2,5(1H,6H)-二酮(中間物34)之方式，使用1-(3-(二氟甲基)苯基)脲(中間物35，707mg，3.80mmol)作為起始物質來製備標題化合物。產量：319mg；ESI質譜[(79Br)-M+H]+=525，[(81Br)-M+H]+=527，HPLC滯留時間：1.01分鐘(Z017_S04)。
中間物37
4-(4-氰基苯基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-甲酸4-硝基苯酯
向4-(2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)-苯甲腈(實例1，1.00g，2.43mmol)於二氯甲烷(6mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(1.65mL，9.72mmol)及4-二甲胺基吡啶(59mg，0.49mmol)，且在冰浴中冷卻混合物。添加氯甲酸4-硝基苯酯(540mg，2.67mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液，且將混合物升溫至室溫。在3小時之後，再添加一份氯甲酸4-硝基苯酯(980mg，4.86mmol)及N,N-二異丙基乙胺(830μL，4.86mmol)，且攪拌混合物隔夜。添加水，且用二氯甲烷萃取混合物兩次。合併之有機層經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽石上之急驟層析來純化殘餘物兩次(第一次純化：梯度為環己烷/乙酸乙酯100：0至70：30，第二次純化：梯度為環己烷/乙酸乙酯100：0至50：50)。產量：374mg；ESI質譜[M+H]+=577，HPLC滯留時間：0.92分鐘(Z018_S04)。
中間物38
4-(4-氰基-2-(甲基磺醯基)苯基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-甲酸4-硝基苯酯
在微波容器中裝入4-(1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,5-二側氧基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)-3-(甲基磺醯基)苯甲腈(實例18，50mg，0.10mmol)、氯甲酸4-硝基苯酯(31mg，0.15mmol)及一勺尖含4-二甲胺基吡啶之甲苯(3mL)。添加三乙胺(0.1mL)，且在微波中在150℃下加熱混合物10分鐘。再添加一份氯甲酸4-硝基苯酯(31mg，0.15mmol)，且再在150℃下加熱混合物20分鐘。蒸發所有揮發物，且藉由逆相HPLC(Agilent ZORBAXTM SB-C18，梯度為乙腈/水，0.15%甲酸)來純化殘餘物。產量：32mg；ESI質譜[M+H]+=655，HPLC滯留時間：1.10分鐘(Z017_S04)。
中間物39
4-(4-氰基-2-(甲基磺醯基)苯基)-1-(3-(二氟甲基)苯基)-2,5-二側氧基- 1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-甲酸4-硝基苯酯
以類似於4-(4-氰基-2-(甲基磺醯基)苯基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-甲酸4-硝基苯酯(中間物38)之方式，使用4-(1-(3-(二氟甲基)苯基)-2,5-二側氧基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)-3-(甲基磺醯基)苯甲腈(實例19，100mg，0.212mmol)作為起始物質且藉由製備型HPLC(第一次純化：Waters SunFireTM-C18，梯度為乙腈/水，0.1%甲酸，第二次純化：Agilent ZORBAXTM SB-C18，梯度為乙腈/水，0.15%甲酸)純化產物來製備標題化合物。產量：16mg，ESI質譜[M+H]+=637，HPLC滯留時間：1.06分鐘(Z017_S04)。
中間物40
1-((4-氰基-2-氟苯基)(2-羥基-6-側氧基環己-1-烯基)甲基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲
向環己烷-1,3-二酮(0.50g，4.46mmol)、3-氟-4-甲醯基苯甲腈(0.67g，4.46mmol)及1-(3-(三氟甲基)苯基)脲(0.91g，4.46mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)及乙腈(2.0mL)之混合物中的溶液中添加三甲基矽烷基氯(1M於二氯甲烷中，4.90mL，4.90mmol)。在室溫下攪拌混合物45分鐘，且隨後倒入冰水中。在室溫下攪拌混合物隔夜，且過濾沈澱物且乾燥。產量：1.8g；ESI質譜[M+H]+=448，HPLC滯留時間：1.02分鐘(Z018_S04)。
中間物41
1-((4-氰基-2-氟苯基)(2-乙氧基-6-側氧基環己-1-烯基)甲基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲
向1-((4-氰基-2-氟苯基)(2-羥基-6-側氧基環己-1-烯基)甲基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(中間物40，1.80g，4.02mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.60mL，9.2mmol)於二氯甲烷(15mL)中之溶液中添加四氟硼酸三乙基氧鎓(1.60g，8.42mmol)，且在室溫下攪拌混合物20分鐘。添加水，且分離各相。有機層經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮。產量：1.82g；ESI質譜[M+H]+=476，HPLC滯留時間：1.11分鐘(Z018_S04)。
中間物42
1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)脲
向4-氟-3-(三氟甲基)苯胺(500mg，2.79mmol)於冰乙酸(1.5mL)中之混合物中緩慢添加水(2.5mL)。緩慢添加氰酸鈉(200mg，3.07mmol)於水(2.5mL)中之溶液，且在室溫下攪拌混合物4小時。用二氯甲烷萃取混合物兩次，且在減壓下濃縮經合併之有機層。產量：588mg；ESI質譜[M+H]+=223；HPLC滯留時間：0.87分鐘(Z018_S04)。
中間物43
1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲
以類似於1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)脲(中間物42)之方式，使用5-氟-3-(三氟甲基)苯胺(1.00g，5.58mmol)作為起始物質來製備標題化合物。產量：630mg；ESI質譜[M+H]+=223；HPLC滯留時間：0.91分鐘(Z018_S04)。
中間物44
1-((4-氰基苯基)(2-羥基-6-側氧基環己-1-烯基)甲基)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)脲
將磷酸三乙酯(620μL，3.66mmol)及五氧化磷(346mg，2.44mmol)之混合物在50℃下加熱隔夜，且用第三丁基甲基醚(7mL)稀釋。添加環己烷-1,3-二酮(513mg，4.57mmol)、1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)脲(677mg，3.05mmol)及4-甲醯基苯甲腈(400mg，3.05mmol)，且在55℃下加熱混合物3小時。在減壓下移除所有揮發物。將殘餘物溶解於甲醇中，且藉由逆相HPLC(Waters SunFireTM-C18，梯度為乙腈/水，0.1%甲酸)來純化混合物。產量：551mg；ESI質譜[M+H]+=448；HPLC滯留時間：1.04分鐘(Z018_S04)。
中間物45
1-((4-氰基苯基)(2-羥基-6-側氧基環己-1-烯基)甲基)-3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲
以類似於1-((4-氰基苯基)(2-羥基-6-側氧基環己-1-烯基)甲基)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)脲(中間物44)之方式，使用1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲(中間物43，630mg，1.99mmol)作為起始物質來製備標題化合物。產量：378mg；ESI質譜[M+H]+=448；HPLC滯留時間：1.07分鐘(Z018_S04)。
中間物46
1-((4-氰基苯基)(2-甲氧基-6-側氧基環己-1-烯基)甲基)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)脲
向1-((4-氰基苯基)(2-羥基-6-側氧基環己-1-烯基)甲基)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)脲(中間物44，500mg，1.12mmol)於二氯甲烷(4.0mL)中之混合物中添加N,N-二異丙基乙胺(450μL，2.59mmol)及四氟硼酸三甲基氧鎓(331mg，2.24mmol)，且在室溫下攪拌混合物20分鐘。添加二氯甲烷(20mL)，且分離各相。有機層用水洗滌三次，且在減壓下濃縮。產量：567mg；ESI質譜[M+H]+=462；HPLC滯留時間：1.09分鐘(Z018_S04)。
中間物47
1-((4-氰基苯基)(2-甲氧基-6-側氧基環己-1-烯基)甲基)-3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲
以類似於1-((4-氰基苯基)(2-甲氧基-6-側氧基環己-1-烯基)甲基)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)脲(中間物46)之方式，使用1-((4-氰基苯基)(2-羥基-6-側氧基環己-1-烯基)甲基)-3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲(中間物45，378mg，0.85mmol)作為起始物質來製備標題化合物。產量：367mg；ESI質譜[M+H]+=462；HPLC滯留時間：1.11分鐘(Z018_S04)。
中間物48
1-((4-溴-2-甲氧基苯基)(2-羥基-6-側氧基環己-1-烯基)甲基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲
將環己烷-1,3-二酮(700mg，6.24mmol)、4-溴-2-甲氧基苯甲醛(1.35g，6.28mmol)及1-(3-(三氟甲基)苯基)脲(1.27g，6.24mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)及乙腈(3.0mL)中之混合物在室溫下攪拌20分鐘。添加三甲基矽烷基氯(1M於二氯甲烷中，9.0mL，9.0mmol)，且混合物在室溫下攪拌30分鐘，且倒入冰水中。攪拌混合物 3小時，且在減壓下濃縮。藉由逆相HPLC(Waters XbridgeTM-C18，梯度為乙腈/水，0.1% NH3)來純化殘餘物。產量：900mg；ESI質譜[(79Br)-M+H]+=513，[(81Br)-M+H]+=515；HPLC滯留時間：0.68分鐘(Z011_S03)。
中間物49
1-((4-溴-2-甲氧基苯基)(2-乙氧基-6-側氧基環己-1-烯基)甲基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲
以類似於1-((4-氰基-2-氟苯基)(2-乙氧基-6-側氧基環己-1-烯基)甲基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(中間物41)之方式，使用1-((4-溴-2-甲氧基苯基)(2-羥基-6-側氧基環己-1-烯基)甲基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(中間物48，900mg，1.75mmol)作為起始物質來製備標題化合物。產量：910mg；ESI質譜[(79Br)-M+H]+=541，[(81Br)-M+H]+=543；HPLC滯留時間：0.92分鐘(Z011_S03)。
中間物50
4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4,7,8-四氫喹唑啉- 2,5(1H,6H)-二酮
向1-((4-溴-2-甲氧基苯基)(2-乙氧基-6-側氧基環己-1-烯基)甲基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(中間物49，760mg，1.40mmol)於乙腈(4mL)中之溶液中添加第三丁醇鈉(175mg，1.82mmol)，且在超音波浴中振盪混合物20分鐘。添加水，且用二氯甲烷萃取混合物。合併之有機層經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。藉由逆相HPLC(Waters XbridgeTM-C18，梯度為乙腈/水，0.1% NH3)來純化殘餘物。產量：41mg；ESI質譜[(79Br)-M+H]+=495，[(81Br)-M+H]+=497；HPLC滯留時間：0.96分鐘(Z011_S03)。
中間物51
(4-氰基-2-甲基苯基)(6-側氧基-2-(3-(三氟甲基)苯胺基)環己-1-烯基)甲基胺基甲酸第三丁酯 步驟1： (4-氰基-2-甲基苯基)(苯磺醯基)甲基胺基甲酸第三丁酯
向胺基甲酸第三丁酯(1.61g，13.8mmol)、4-甲醯基-3-甲基苯甲腈(2.00g，13.8mmol)及苯亞磺酸鈉(2.26g，13.8mmol)於四氫呋喃(7mL)及水(18mL)之混合物中的混合物中添加甲酸(3.3mL，88mmol)，且在室溫下攪拌混合物4天。在減壓下移除四氫呋喃。過濾且乾燥沈澱物。產量：3.77g。
步驟2： (4-氰基-2-甲基苯基)(6-側氧基-2-(3-(三氟甲基)苯胺基)環己-1-烯基)甲基胺基甲酸第三丁酯
向(4-氰基-2-甲基苯基)(苯磺醯基)甲基胺基甲酸第三丁酯(步驟1，1.88g，3.41mmol)及2-甲基四氫呋喃(10mL)之混合物中逐份添加氫化鈉(60%於礦物油中，150mg，3.75mmol)，且在室溫下攪拌混合物30分鐘。添加3-(3-(三氟甲基)苯胺基)環己-2-烯酮(869mg，3.41mmol)，且攪拌混合物2小時。添加水，且用二氯甲烷萃取混合物。分離各相，且在減壓下濃縮有機層。藉由逆相HPLC(Waters XbridgeTM-C18，梯度為乙腈/水，0.1% TFA)來純化殘餘物。產量：1.57g；ESI質譜[M+H]+=500；HPLC滯留時間：0.79分鐘(X012_S01)。
中間物52
4-(胺基(6-側氧基-2-(3-(三氟甲基)苯胺基)環己-1-烯基)甲基)-3-甲基苯甲腈鹽酸鹽
向(4-氰基-2-甲基苯基)(6-側氧基-2-(3-(三氟甲基)苯胺基)環己-1-烯基)甲基胺基甲酸第三丁酯(中間物51，1.57g，3.14mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之溶液中添加鹽酸(4M於1,4-二噁烷中，5.50mL，22.0mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。在減壓下移除所有揮發物，且用第三丁基甲基醚處理殘餘物。過濾且乾燥沈澱物。產量： 1.18g；ESI質譜[M+H]+=400；HPLC滯留時間：0.56分鐘(X012_S01)。
中間物53
(2-氯-4-氰基苯基)(6-側氧基-2-(3-(三氟甲基)苯胺基)環己-1-烯基)甲基胺基甲酸第三丁酯
以類似於(4-氰基-2-甲基苯基)(6-側氧基-2-(3-(三氟甲基)苯胺基)環己-1-烯基)甲基胺基甲酸第三丁酯(中間物51)之方式，使用3-氯-4-甲醯基苯甲腈(500mg，6.04mmol)作為起始物質來製備標題化合物。產量：1.05g；ESI質譜[M+H]+=520；HPLC滯留時間：0.81分鐘(X012_S01)。
中間物54
4-(胺基(6-側氧基-2-(3-(三氟甲基)苯胺基)環己-1-烯基)甲基)-3-氯苯甲腈鹽酸鹽
向(2-氯-4-氰基苯基)(6-側氧基-2-(3-(三氟甲基)苯胺基)環己-1-烯基)甲基胺基甲酸第三丁酯(中間物53，1.05g，2.02mmol)於1,4-二噁烷(5mL)中之溶液中添加鹽酸(4M於1,4-二噁烷中，4.0mL，16.2mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。在減壓下移除所有揮發物，且用第三丁基甲基醚處理殘餘物。過濾且乾燥沈澱物。產量：690mg；ESI質譜[M+H]+=420；HPLC滯留時間：0.57分鐘(X012_S01)。
中間物55
3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基胺基)環己-2-烯酮
將環己烷-1,3-二酮(2.00g，17.8mmol)、4-胺基-2-三氟甲基吡啶(2.89g，17.8mmol)及冰乙酸(10mL)之混合物在130℃下加熱4小時。在室溫下冷卻混合物。用乙酸乙酯稀釋，且用水萃取三次。分離各相，且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽石上之急驟層析(梯度為二氯甲烷/甲醇95：5)來純化殘餘物。產量：940mg；ESI質譜[M+H]+=257；HPLC滯留時間：0.80分鐘(V011_S01)。
中間物56
(4-氰基-2-(甲基磺醯基)苯基)(6-側氧基-2-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基胺基)環己-1-烯基)甲基胺基甲酸第三丁酯 步驟1： (4-氰基-2-(甲基磺醯基)苯基)(苯磺醯基)甲基胺基甲酸第三丁酯
向胺基甲酸第三丁酯(2.00g，17.1mmol)、4-甲醯基-3-(甲基磺醯基)苯甲腈(3.57g，17.1mmol)及苯亞磺酸鈉(2.80g，17.1mmol)於四氫呋喃(12mL)及水(48mL)之混合物中的混合物中添加甲酸(4.1mL，109mmol)，且在室溫下攪拌混合物5天。添加水(60mL)，且過濾沈澱物，用水洗滌，且乾燥。產量：5.00g。
步驟2： (4-氰基-2-(甲基磺醯基)苯基)(6-側氧基-2-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基胺基)環己-1-烯基)甲基胺基甲酸第三丁酯
向(4-氰基-2-(甲基磺醯基)苯基)(苯磺醯基)甲基胺基甲酸第三丁酯(步驟1，1.60g，以90%純度計3.20mmol)及2-甲基四氫呋喃(15mL)之混合物中逐份添加氫化鈉(60%於礦物油中，153mg，3.84mmol)，且在室溫下攪拌混合物20分鐘。添加3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基胺基)環己-2-烯酮(中間物55，940mg，3.70mmol)，且攪拌混合物2小時。添加水，且分離各相。有機層用水洗滌，且在減壓下濃縮。藉由矽石上之急驟層析(梯度為二氯甲烷/甲醇99：1至97/3)來純化殘餘物。產 量：2.10g；ESI質譜[M+H]+=565；HPLC滯留時間：0.67分鐘(X012_S02)。
中間物57
4-(胺基(6-側氧基-2-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基胺基)環己-1-烯基)甲基)-3-(甲基磺醯基)苯甲腈鹽酸鹽
向(4-氰基-2-(甲基磺醯基)苯基)(6-側氧基-2-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基胺基)環己-1-烯基)甲基胺基甲酸第三丁酯(中間物56，2.10g，3.72mmol)於乙腈(15mL)中之溶液中添加鹽酸(4M於1,4-二噁烷中，4.7mL，18.6mmol)，且在室溫下攪拌混合物3小時。在減壓下移除所有揮發物，且殘餘物自乙腈再結晶。產量：970mg；ESI質譜[M+H]+=465；HPLC滯留時間：0.45分鐘(X012_S01)。
中間物58
2-(4-(4-氰基苯基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-基)丙酸甲酯
向4-(2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)-苯甲腈(實例1，300mg，0.73mmol)及2-溴丙酸甲酯(244mg，1.46mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液中添加碳酸銫(713mg，2.19mmol)，且在50℃下攪拌混合物6小時，且在室溫下攪拌隔夜。添加水，且用二氯甲烷萃取混合物。有機層用水及鹽水萃取，經MgSO4乾燥，且在減壓下濃縮。產量：353mg；ESI質譜[M+H]+=498；HPLC滯留時間：0.97分鐘(Z018_S04)。
中間物59
2-(4-(4-氰基苯基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-基)丙酸
向2-(4-(4-氰基苯基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-基)丙酸甲酯(中間物58，350mg，0.70mmol)之溶液中添加氫氧化鋰水溶液(2M，1.06mL，2.12mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。添加水及二氯甲烷，且分離各相。棄去有機層，且水層用鹽酸水溶液(1M)酸化，且用二氯甲烷萃取。有機相經MgSO4乾燥，且在減壓下濃縮。產量：274mg；ESI質譜[M+H]+=484；HPLC滯留時間：0.90分鐘(Z018_S04)。
中間物60
4-(4-氰基苯基)-2,5-二側氧基-N-(四氫-2H-硫代哌喃-4-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-甲醯胺
向4-(4-氰基苯基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-甲酸4-硝基苯酯(中間物37，220mg，0.32mmol)於乙腈(6mL)中之溶液中添加四氫-2H-硫代哌喃-4-胺(76mg，0.65mmol)，且在室溫下攪拌混合物30分鐘，且藉由逆相HPLC(Waters SunFireTM-C18，梯度為乙腈/水，0.1% TFA)來純化。產量：168mg；ESI質譜[M+H]+=555；HPLC滯留時間：1.19分鐘(Z018_S04)。
實例之合成 實例1
4-(2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)-苯甲腈 方法A：
在氬氣氛圍下，將4-(4-溴苯基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4,7,8-四氫喹唑啉-2,5(1H,6H)-二酮(中間物3，5.10g，10.96mmol)、氰化鋅(1.50g，12.8mmol)及四(三苯膦)鈀(0)(600mg，0.52mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物在90℃下加熱2小時。添加水且過濾混合物。藉由矽石上之急驟層析(梯度為二氯甲烷/甲醇100：0至98：2)來純化沈澱物。產量：2.40g；ESI質譜[M+H]+=412；HPLC滯留時間：1.29分鐘(V001_006)。
方法B：
向3-(3-(三氟甲基)苯胺基)環己-2-烯酮(2.24g，8.78mmol)之溶液中添加4-(氯(異氰酸酯基)甲基)苯甲腈(中間物2，2.20g，11.4mmol)於二氯甲烷(15mL)中之溶液，且混合物在回流下加熱4小時。蒸發所有揮發物，且藉由矽石上之急驟層析(梯度為環己烷/乙酸乙酯80：20至40：60)來純化殘餘物。產量：550mg；ESI質譜[M+H]+=412；HPLC滯留時間：1.29分鐘(V001_006)。
方法C：
向1-((4-氰基苯基)(2-乙氧基-6-側氧基環己-1-烯基)甲基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(中間物5，10.1g，22.1mmol)及乙腈(100mL)之混合物中添加第三丁醇鈉(2.55g，26.5mmol)。在20分鐘之後，過濾混合物，且用乙腈及甲基第三丁基醚洗滌沈澱物。將沈澱物與水(300mL)混合，且攪拌懸浮液1小時。再次過濾沈澱物，且在減壓下乾燥。產量：5.24g；ESI質譜[M+H]+=412；HPLC滯留時間：0.88分鐘(Z018_S04)。
實例1A及1B：1之對映異構體
藉由對掌性相上之製備型超臨界流體層析(Daicel Chiralpak ADH，2×10mm×250mm，5μm，含15% MeOH+0.2%二乙胺之超臨界CO2，40℃，120巴背壓)來分離外消旋4-(2,5-二側氧基-1-(3-(三氟 甲基)苯基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)-苯甲腈(實例1，260mg，462mmol)之對映異構體。
實例1A
(R)-4-(2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)苯甲腈
產量：75mg；ESI質譜[M+H]+=412；滯留時間：3.45分鐘(較晚溶離之對映異構體)(I_ADH_20_MeOH_DEA)。
實例1B
(S)-4-(2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)苯甲腈
產量：75mg；ESI質譜[M+H]+=412；滯留時間：3.02分鐘(較早溶離之對映異構體)(I_ADH_20_MeOH_DEA)。
實例2
4-(6,6-二甲基-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)苯甲腈
在氬氣氛圍下，將4-(4-溴苯基)-6,6-二甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4,7,8-四氫喹唑啉-2,5(1H,6H)-二酮(中間物7，372mg，0.754mmol)、氰化鋅(110mg，0.937mmol)及肆(三苯膦)鈀(0)(50mg，43μmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之混合物在110℃下加熱隔夜。添加水，且過濾混合物。藉由矽石上之急驟層析(梯度為環己烷/乙酸乙酯80：20至60：40)來純化沈澱物。產量：220mg；ESI質譜[M+H]+=440；HPLC滯留時間：1.26分鐘(Z005_001)。
實例3
4-(7,7-二甲基-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)苯甲腈
以類似於4-(6,6-二甲基-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)苯甲腈(實例2)之方式，使用4-(4-溴苯基)-7,7-二甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4,7,8-四氫喹唑啉- 2,5(1H,6H)-二酮(中間物9，389mg，0.789mmol)作為起始物質來製備標題化合物。產量：125mg；ESI質譜[M+H]+=440；HPLC滯留時間：1.22分鐘(Z005_001)。
實例4
4-(2',5'-二側氧基-1'-(3-(三氟甲基)苯基)-2,2',3,3',4',5,5',6,6',8'-十氫-1'H-螺[哌喃-4,7'-喹唑啉]-4'-基)苯甲腈
向1-((4-氰基苯基)-(8-甲氧基-10-側氧基-3-氧螺[5.5]十一-8-烯-9-基)甲基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(中間物11，224mg，0.44mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(49mg，0.44mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜，且隨後藉由逆相HPLC(Waters XbridgeTM-C18，梯度為乙腈/水，0.1% TFA)來純化。產量：21mg；ESI質譜[M+H]+=482，HPLC滯留時間：1.04分鐘(V011_S01)。
實例5
4-(2,5-二側氧基-7-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)苯甲腈
向1-((4-氰基苯基)(2-乙氧基-6-側氧基-4-(三氟甲基)環己-1-烯基)甲基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(中間物13，1.66g，3.16mmol)於乙腈(19mL)中之溶液中添加第三丁醇鈉(364mg，3.79mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。蒸發所有揮發物，且藉由逆相HPLC(Waters XbridgeTM-C18，梯度為乙腈/水，0.1% TFA)來純化殘餘物。產量：90mg；ESI質譜[M+H]+=480，HPLC滯留時間：1.17分鐘(V011_S01)。
實例6
4-(2,5-二側氧基-7-苯基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)苯甲腈
以類似於4-(6,6-二甲基-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)苯甲腈(實例2)之方式，使用4-(4-溴苯基)-7-苯基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4,7,8-四氫喹唑啉-2,5(1H,6H)-二酮(中間物15，287mg，0.53mmol)作為起始物質來製備標題化合物。產量：82mg；ESI質譜[M+H]+=488，HPLC滯留時間：1.13分鐘，1.50分鐘(非對映異構體之1：1混合物)(Z003_001)。
實例7
4-(2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)苯甲腈
向1-((4-氰基苯基)(2-乙氧基-6-側氧基-4-(4-(三氟甲基)苯基)環己-1-烯基)甲基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(中間物17，825mg，1.37mmol)於乙腈(12mL)中之溶液中添加第三丁醇鈉(211mg，2.19mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。添加水，且用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽石上之急驟層析(梯度為環己烷/乙酸乙酯100：0至0：100)來純化殘餘物。產量：135mg；ESI質譜[M+H]+=556，HPLC滯留時間：1.27分鐘，1.29分鐘(非對映異構體之1：1混合物)(V011_S01)。
實例8
4-(2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-7-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)苯甲腈
向1-((4-氰基苯基)-(2-乙氧基-6-側氧基-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)環己-1-烯基)甲基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(中間物19，684mg，1.10 mmol)於乙腈(8mL)中之溶液中添加第三丁醇鈉(126mg，1.32mmol)，且在室溫下攪拌混合物2小時。添加水，且用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮。藉由逆相HPLC(Waters XbridgeTM-C18，梯度為乙腈/水，0.1% TFA)來純化殘餘物。產量：190mg；ESI質譜[M+H]+=578，HPLC滯留時間：1.13分鐘，1.14分鐘(非對映異構體之1：1混合物)(V011_S01)。
實例9
4-(2,5-二側氧基-7-(噻吩-2-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)苯甲腈
向1-((4-氰基苯基)-(2-乙氧基-6-側氧基-4-(噻吩-2-基)環己-1-烯基)甲基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(中間物21，507mg，0.94mmol)於乙腈(6mL)中之溶液中添加第三丁醇鈉(108mg，1.13mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。添加水，且用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮。藉由逆相HPLC來純化殘餘物兩次(第一次純化：Waters XbridgeTM-C18，梯度為乙腈/水，0.1% TFA；第二次純化：Waters XbridgeTM-C18，梯度為乙腈/水，0.1% NH3)。產量：31mg；ESI質譜[M+H]+=494，HPLC滯留時間：1.18分鐘，1.20分鐘(非對映異構體之1：1混合物)(V011_S01)。
實例10
4-(4-氰基苯基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2，3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-7-甲酸
在氬氣氛圍下，將4-(4-溴苯基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-7-甲酸(中間物23，760mg，1.49mmol)、氰化鋅(300mg，2.56mmol)及肆(三苯膦)鈀(0)(170mg，0.15mol)於N,N-二甲基甲醯胺(8mL)中之混合物在110℃下加熱隔夜。添加水，且過濾混合物。藉由矽石上之急驟層析(梯度為二氯甲烷/甲醇100：0至99：1)來純化沈澱物。產量：210mg；ESI質譜[M+H]+=456；HPLC滯留時間：0.61分鐘，0.64分鐘(非對映異構體之1：1混合物)(V011_S01)。
實例11
4-(4-氰基苯基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-7-甲酸甲酯
將4-(4-氰基苯基)-2，5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-7-甲酸(實例10，70mg，0.154mmol)及鹽 酸(1.3M於甲醇中，1.0mL，1.3mmol)之混合物在50℃下攪拌72小時。蒸發所有揮發物，且藉由逆相HPLC(Waters XbridgeTM-C18，梯度為甲醇/水，0.1% TFA)來純化殘餘物。產量：11mg；ESI質譜[M+H]+=470；HPLC滯留時間：1.19分鐘，1.21分鐘(非對映異構體之1：1混合物)(V001_006)。
實例12
4-(4-氰基苯基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-7-甲醯胺
向4-(4-氰基苯基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-7-甲酸(實例10，70mg，0.154mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)中之溶液中添加四氟硼酸N,N,N',N'-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)(50mg，0.16mmol)及N,N-二異丙基乙胺(60μL，0.34mmol)。在10分鐘之後，添加氨水(35%，0.5mL)，且在室溫下攪拌混合物1小時。添加水，且用乙醚萃取混合物。在減壓下濃縮有機層，且藉由逆相HPLC(Waters XbridgeTM-C18，梯度為甲醇/水，0.1% TFA)來純化殘餘物。產量：15mg；ESI質譜[M+H]+=455；HPLC滯留時間：1.02分鐘(V001_006)。
實例13
4-(2,5-二側氧基-1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)苯甲腈
向1-((4-氰基苯基)(2-甲氧基-6-側氧基環己-1-烯基)甲基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)脲(中間物25，200mg，0.405mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(47mg，0.421mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時，且在減壓下濃縮。藉由逆相HPLC(Waters XbridgeTM-C18，梯度為乙腈/水，0.1% NH3)來純化殘餘物。產量：9mg；ESI質譜[M+H]+=413；HPLC滯留時間：1.02分鐘(V012_S01)。
實例14
4-(2,5-二側氧基-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)苯甲腈
向1-((4-氰基苯基)(2-甲氧基-6-側氧基環己-1-烯基)甲基)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)脲(中間物27，60mg，0.135mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(15.8mg，0.140mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜，且隨後藉由逆相HPLC(Waters XbridgeTM- C18，梯度為乙腈/水，0.1% TFA)來純化。產量：9mg；ESI質譜[M+H]+=413；HPLC滯留時間：1.01分鐘(V012_S01)。
實例15
6-(2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)-菸鹼腈
向1-((5-氰基吡啶-2-基)(2-甲氧基-6-側氧基環己-1-烯基)甲基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(中間物29，203mg，0.458mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(53mg，0.475mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜，且再添加一份第三丁醇鉀(26mg，0.23mmol)。在30分鐘之後，在減壓下濃縮混合物，且藉由逆相HPLC(Waters XbridgeTM-C18，梯度為乙腈/水，0.1% NH3)來純化殘餘物。產量：5mg；ESI質譜[M+H]+=413；HPLC滯留時間：1.02分鐘(V011_S01)。
實例16
5-(2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4- 基)-2-氰基吡啶
向1-((6-氰基吡啶-3-基)(2-甲氧基-6-側氧基環己-1-烯基)甲基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(中間物31，240mg，0.54mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(63mg，0.56mmol)。在室溫下攪拌混合物30分鐘，且在減壓下濃縮。藉由逆相HPLC(Waters XbridgeTM-C18，梯度為乙腈/水，0.1% NH3)來純化殘餘物。產量：30mg；ESI質譜[M+H]+=413；HPLC滯留時間：1.02分鐘(V011_S01)。
實例17
4-(1-(3-(二氟甲基)苯基)-2,5-二側氧基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)苯甲腈
在氬氣氛圍下，將4-(4-溴苯基)-1-(3-(二氟甲基)苯基)-3,4,7,8-四氫喹唑啉-2,5(1H,6H)-二酮(中間物33，75mg，0.168mmol)、氰化鋅(34mg，0.290mmol)及肆(三苯膦)鈀(0)(20mg，17μmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中之混合物在110℃下加熱2小時，且冷卻至室溫。添加水，且用二氯甲烷萃取混合物兩次。合併之有機層經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽石上之急驟層析(梯度為環己烷/乙酸乙酯100：0至0：100)來純化殘餘物。產量：30mg；ESI質譜[M+H]+=394；HPLC滯留時間：0.53分鐘(X012_S01)。
實例18
4-(2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)-3-(甲基磺醯基)苯甲腈
在氬氣氛圍下，將4-(4-溴-2-(甲基磺醯基)苯基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4,7,8-四氫喹唑啉-2,5(1H,6H)-二酮(中間物34)、氰化鋅(22mg，0.191mmol)及肆(三苯膦)鈀(0)(17mg，15μmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中之混合物在110℃下加熱隔夜。添加水，且過濾混合物。藉由矽石上之急驟層析(梯度為環己烷/乙酸乙酯80：20至50：50)來純化沈澱。產量：47mg；ESI質譜[M+H]+=490；HPLC滯留時間：0.98分鐘(Z012_S04)。
實例18A及18B：實例18之對映異構體
藉由對掌性相上之製備型超臨界流體層析(Daicel Chiralpak IB，10mm×250mm，5μm，含20% MeOH+0.2%二乙胺之超臨界CO2，40℃，120巴背壓)來分離外消旋4-(2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)-3-(甲基磺醯基)苯甲腈(實例18，40mg，82μmol)之對映異構體。
實例18A
(S)-4-(2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)-3-(甲基磺醯基)苯甲腈
產量：14mg；ESI質譜[M+H]+=490；滯留時間：1.99分鐘(較早溶離之對映異構體)(I_IB_20_MEOH_DEA)。
實例18B
(R)-4-(2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)-3-(甲基磺醯基)苯甲腈
產量：9mg；ESI質譜[M+H]+=490；滯留時間：2.66分鐘(較晚溶離之對映異構體)(I_IB_20_MeOH_DEA)。
實例19
4-(1-(3-(二氟甲基)苯基)-2,5-二側氧基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)-3-(甲基磺醯基)苯甲腈
以類似於4-(2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)-3-(甲基磺醯基)苯甲腈(實例18)之方式，使用4-(4-溴-2-(甲基磺醯基)苯基)-1-(3-(二氟甲基)苯基)-3,4,7,8-四氫喹唑啉-2,5(1H,6H)-二酮(中間物36)作為起始物質來製備標題化合物。產量：185mg；ESI質譜[M+H]+=472；HPLC滯留時間：0.93分鐘(Z012_S04)。
實例19A及19B：實例19之對映異構體
藉由對掌性相上之製備型超臨界流體層析(Daicel Chiralpak IB，10×250mm，5μm，含15% MeOH+0.2%二乙胺之超臨界CO2，40℃，120巴背壓)來分離外消旋4-(1-(3-(二氟甲基)苯基)-2,5-二側氧基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)-3-(甲基磺醯基)苯甲腈(實例19，130mg，0.276mmol)之對映異構體。
實例19A
(S)-4-(1-(3-(二氟甲基)苯基)-2,5-二側氧基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)-3-(甲基磺醯基)苯甲腈
產量：47mg；ESI質譜[M+H]+=472；滯留時間：4.93分鐘(較早溶離之對映異構體)(I_IB_20_IPROP_DEA)。
實例19B
(R)-4-(1-(3-(二氟甲基)苯基)-2,5-二側氧基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)-3-(甲基磺醯基)苯甲腈
產量：50mg；ESI質譜[M+H]+=472；滯留時間：5.55分鐘(較晚溶離之對映異構體)(I_IB_20_IPROP_DEA)。
實例20
4-(1-(3-(三氟甲基)苯基)-3-甲基-2,5-二側氧基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)苯甲腈
在0℃下向4-(2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)-苯甲腈(實例1，200mg，0.486mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液中添加二異丙胺鋰(2.0M於四氫呋喃中，265μL，0.53mmol)。添加碘甲烷(40μL，0.64mmol)，且攪拌混合物1小時。添加水，且用二氯甲烷萃取混合物兩次。在減壓下濃縮經合併之有機層，且藉由逆相HPLC(Waters XbridgeTM-C18，梯度為乙腈/水，0.1% TFA)來純化殘餘物。產量：50mg；ESI質譜[M+H]+=426；HPLC滯留時間：1.29分鐘(V001_006)。
實例20A及20B：實例20之對映異構體
藉由對掌性相上之製備型超臨界流體層析(Daicel Chiralpak IC，10mm×250mm，5μm，含20% MeOH+0.2%二乙胺之超臨界CO2，40℃，120巴背壓)來分離外消旋4-(1-(3-(三氟甲基)苯基)-3-甲基-2,5-二側氧基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)苯甲腈(實例20，70mg，165μmol)之對映異構體。
實例20A
(R)-4-(1-(3-(三氟甲基)苯基)-3-甲基-2,5-二側氧基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)苯甲腈
產量：28mg；ESI質譜[M+H]+=426；滯留時間：3.76分鐘(較早溶離之對映異構體)(I_IC_20_MeOH_DEA)。
實例20B
(S)-4-(1-(3-(三氟甲基)苯基)-3-甲基-2,5-二側氧基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)苯甲腈
產量：29mg；ESI質譜[M+H]+=426；滯留時間：4.93分鐘(較晚溶離之對映異構體)(I_IC_20_MeOH_DEA)。
實例21
4-(3-丁基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,5-二側氧基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)苯甲腈
在0℃下向4-(2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)-苯甲腈(實例1，100mg，0.243mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中添加二異丙胺鋰(2.0M於四氫呋喃中，135μL，0.27mmol)。添加正丁基碘(30μL，0.264mmol)，且將混合物升溫至室溫，且攪拌2小時。再添加一份正丁基碘(15μL，0.132mmol)，且攪拌混合物隔夜，且藉由逆相HPLC(Waters XbridgeTM-C18，梯度為乙腈/水，0.1% TFA)來純化。產量：28mg；ESI質譜[M+H]+=468；HPLC滯留時間：1.47分鐘(V001_006)。
實例22
4-(1-(3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-2,5-二側氧基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)苯甲腈
以類似於4-(3-丁基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,5-二側氧基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)苯甲腈(實例21)之方式，使用1-溴-2-甲氧基乙烷作為烷基化劑來製備標題化合物。產量：15mg；ESI質譜[M+H]+=470；HPLC滯留時間：1.33分鐘(V001_006)。
實例23
4-(1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,5-二側氧基-3-(3-(吡咯啶-1-基)丙基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)苯甲腈
在第一燒瓶中，在0℃下向4-(2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)-苯甲腈(實例1，100mg，0.243mmol)於N,N-二甲基甲醯胺中之溶液(3mL，溶液A)中添加二異丙胺鋰(2.0M於四氫呋喃中，135μL，0.27mmol)。在另一個燒瓶中，向1-(3-溴丙基)吡咯啶氫溴酸鹽(70mg，0.256mmol)於N,N-二甲基甲醯胺中之溶液(2mL，溶液B)中添加二異丙胺鋰(2.0M於四氫呋喃中，135μL，0.27mmol)。隨後將此溶液添加至溶液A中，且在室溫下攪拌所得混合物隔夜。添加水，且用二氯甲烷萃取混合物兩次。合併之有機層經Na2SO4乾燥，且在減壓下濃縮。藉由逆相HPLC(Waters XbridgeTM-C18，梯度為甲醇/水，0.1% TFA)來純化殘餘物。產量：15mg；ESI質譜[M+H]+=523；HPLC滯留時間：1.15分鐘(V001_006)。
實例24
4-(1-(3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-甲氧基丙基)-2,5-二側氧基- 1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)苯甲腈
在氬氣氛圍下，用二異丙胺鋰(2.0M於四氫呋喃中，55μL，0.11mmol)處理4-(2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)-苯甲腈(實例1，50mg，0.091mmol)及1-溴-3-甲氧基丙烷(15mg，0.10mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之混合物。在室溫下攪拌混合物1小時，且隨後藉由逆相HPLC(Waters SunFireTM-C18，梯度為乙腈/水，0.1% TFA)來純化。產量：4mg；ESI質譜[M+H]+=484；HPLC滯留時間：0.86分鐘(X018_S01)。
以類似於4-(1-(3-(三氟甲基)-苯基)-3-(3-甲氧基丙基)-2,5-二側氧基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)苯甲腈(實例24)之方式，用適當烷基鹵化物置換1-溴-3-甲氧基丙烷作為烷基化劑來製備以下表2中之實例。
實例25
4-(1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,5-二側氧基-3-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)苯甲腈
向4-(2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)-苯甲腈(實例1，100mg，0.243mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液中添加碳酸鉀(67mg，0.486mmol)。添加3-(溴甲基)四氫呋喃(60mg，0.365mmol)，且在室溫下攪拌混合物1小時，且藉由逆相HPLC(Waters XbridgeTM-C18，梯度為乙腈/水，0.1% NH3)來純化。產量：12mg；ESI質譜[M+H]+=496；HPLC滯留時間：0.91分鐘(Z011_S03)。
實例26
4-(1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,5-二側氧基-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)苯甲腈
以類似於4-(1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,5-二側氧基-3-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)苯甲腈(實例25)之方式，使用4-(溴甲基)四氫-2H-哌喃作為烷基化劑且在室溫下攪拌反應混合物2 天來製備標題化合物。產量：24mg；ESI質譜[M+H]+=510；HPLC滯留時間：0.92分鐘(Z011_S03)。
實例27
4-(1-(3-(三氟甲基)苯基)-3-((1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)甲基)-2,5-二側氧基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)苯甲腈
以類似於4-(1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,5-二側氧基-3-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)苯甲腈(實例25)之方式，使用4-(氯甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮作為烷基化劑且在室溫下攪拌反應混合物24小時來製備標題化合物。產量：60mg；ESI質譜[M+H]+=533；HPLC滯留時間：0.84分鐘(Z011_S03)。
實例28
5-((4-(4-氰基苯基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-基)甲基)呋喃-2-甲酸甲酯
以類似於4-(1-(3-(三氟甲基)苯基)-2,5-二側氧基-3-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)苯甲腈(實例25)之方式，使 用5-(氯甲基)呋喃-2-甲酸甲酯作為烷基化劑且在室溫下攪拌反應混合物5天來製備標題化合物。產量：50mg；ESI質譜[M+H]+=550；HPLC滯留時間：0.94分鐘(Z011_S03)。
實例29
5-((4-(4-氰基苯基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-基)甲基)呋喃-2-甲酸
向5-((4-(4-氰基苯基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-基)甲基)呋喃-2-甲酸甲酯(實例28，25mg，45μmol)於四氫呋喃(2mL)中之溶液中添加氫氧化鈉水溶液(1.0M，100μL，100μmol)，且混合物在室溫下隔夜。再添加一份氫氧化鈉水溶液(4M，100μL，400μmol)，且繼續攪拌隔夜。用鹽酸水溶液(1M，100μL，100μmol)酸化混合物，且藉由逆相HPLC(Waters XbridgeTM-C18，梯度為乙腈/水，0.1% TFA)來純化。產量：11mg；ESI質譜[M+H]+=536；HPLC滯留時間：0.91分鐘(Z018_S04)。
實例30
4-(3-(2-(甲基磺醯基)乙基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)苯甲腈
向4-(2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)-苯甲腈(實例1，100mg，0.243mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液中添加碳酸鉀(67mg，0.486mmol)及1-溴-2-(甲基磺醯基)乙烷(68mg，0.365mmol)。混合物在50℃下加熱3天，且隨後藉由逆相HPLC來純化(第一次純化：Waters XbridgeTM-C18，梯度為乙腈/水，0.1% NH3；第二次純化：Waters XbridgeTM-C18，梯度為乙腈/水，0.1% TFA)。產量：22mg；ESI質譜[M+H]+=518；HPLC滯留時間：0.86分鐘(Z011_S03)。
實例31
2-(4-(4-氰基苯基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-基)乙酸甲酯
將4-(2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)-苯甲腈(實例1，3.56g，6.12mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)及乙腈(30mL)之混合物中的溶液在冰浴中於0℃下冷卻。添加二異丙胺鋰(2.0M於四氫呋喃中，6.7mL，13.4mmol)，同時保持溫度低於5℃。逐滴添加溴乙酸甲酯，同時保持溫度低於10℃。在1.5小時之後，移除冰浴，且繼續攪拌隔夜。在減壓下濃縮混合物，且藉由製備型HPLC(Waters SunFireTM-C18，梯度為乙腈/水，0.1% TFA)來純 化殘餘物。產量：1.87g；ESI質譜[M+H]+=484；HPLC滯留時間：0.95分鐘(Z018_S04)。
實例31A及31B：實例31之對映異構體
藉由對掌性相上之製備型超臨界流體層析(Daicel Chiralpak IC，10mm×250mm，5μm，含25%異丙醇+0.2%二乙胺之超臨界CO2，40℃，120巴背壓)來分離外消旋2-(4-(4-氰基苯基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-基)乙酸甲酯(實例31，220mg，0.46mmol)之對映異構體。
實例31A
(R)-2-(4-(4-氰基苯基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-基)乙酸甲酯
產量：30mg；ESI質譜[M+H]+=484；滯留時間：6.66分鐘(較早溶離之對映異構體)(I_IC_25_IPROP_DEA)。
實例31B
(S)-2-(4-(4-氰基苯基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5,6,7,8- 六氫喹唑啉-3(4H)-基)乙酸甲酯
產量：30mg；ESI質譜[M+H]+=484；滯留時間：9.33分鐘(較晚溶離之對映異構體)(I_IC_25_IPROP_DEA)。
實例32
2-(4-(4-氰基苯基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-基)乙酸
向2-(4-(4-氰基苯基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-基)乙酸甲酯(實例31，1.76g，3.64mmol)於1,4-二噁烷(15mL)中之溶液中添加氫氧化鈉水溶液(1M，7.27mL，7.27mmol)，且在室溫下攪拌混合物1小時。添加水(80mL)，且用乙醚萃取混合物兩次。棄去有機相，水相用鹽酸水溶液(1M)酸化，且用乙醚萃取三次。用水及飽和氯化鈉水溶液洗滌經合併之有機層，且在減壓下濃縮。產量：1.69g；ESI質譜[M+H]+=470；滯留時間：0.88分鐘(Z018_S04)。
實例32A
(R)-2-(4-(4-氰基苯基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-基)乙酸
以類似於2-(4-(4-氰基苯基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-基)乙酸(實例32)之方式，使用(R)-2-(4-(4-氰基苯基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-基)乙酸甲酯(實例31A，30mg，62μmol)作為起始物質來製備標題化合物。產量：27mg；ESI質譜[M+H]+=470；滯留時間：1.09分鐘(V001_006)。
實例32B
(S)-2-(4-(4-氰基苯基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-基)乙酸
以類似於2-(4-(4-氰基苯基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-基)乙酸(實例32)之方式，使用(S)-2-(4-(4-氰基苯基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-基)乙酸甲酯(實例31B，30mg，62μmol)作為起始物質來製備標題化合物。產量：23mg；ESI質譜[M+H]+=470；滯留時間：1.09分鐘(V001_006)。
實例33
2-(4-(4-氰基苯基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-基)乙醯胺
向2-(4-(4-氰基苯基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-基)乙酸(實例32，47mg，100μmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)中之溶液中添加六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲(38mg，100μmol)及三乙胺(70μL，500μmol)。在20分鐘之後，添加氨(0.5M於1,4-二噁烷中，200μL，100μmol)，且在室溫下攪拌混合物2小時，且藉由製備型HPLC(Waters XbridgeTM-C18，梯度為乙腈/水，0.1% NH3)來純化。產量：29mg；ESI質譜[M+H]+=469；HPLC滯留時間：0.84分鐘(Z018_S04)。
實例34
2-(4-(4-氰基苯基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-基)-N,N-二甲基乙醯胺
以類似於2-(4-(4-氰基苯基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-基)乙醯胺(實例33)之方式，使用二甲胺 (2.0M於四氫呋喃中，0.5mL，1.0mmol)作為胺來製備標題化合物。產量：32mg；ESI質譜[M+H]+=497；HPLC滯留時間：1.62分鐘(Z011_S03)。
實例34A及34B：實例34之對映異構體
藉由對掌性相上之製備型超臨界流體層析(Daicel Chiralpak IA，10mm×250mm，5μm，含25%異丙醇+0.2%二乙胺之超臨界CO2，40℃，120巴背壓)來分離外消旋2-(4-(4-氰基苯基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-基)-N,N-二甲基乙醯胺(實例34，147mg，0.296mmol)之對映異構體。
實例34A
(R)-2-(4-(4-氰基苯基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-基)-N,N-二甲基乙醯胺
產量：51mg；ESI質譜[M+H]+=497；滯留時間：1.8分鐘(較早溶離之對映異構體)(I_IA_25_IPROP_DEA)。
實例34B
(S)-2-(4-(4-氰基苯基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-基)-N,N-二甲基乙醯胺
產量：53mg；ESI質譜[M+H]+=497；滯留時間：2.8分鐘(較晚溶離之對映異構體)(I_IA_25_IPROP_DEA)。
實例35
4-(3-(2-(1-甲基吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基)-2-側氧基乙基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)苯甲腈
向2-(4-(4-氰基苯基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-基)乙酸(實例32，235mg，0.50mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之混合物中添加四氟硼酸N,N,N',N'-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)(161mg，0.50mmol)及三乙胺(210μL，1.51mmol)。在5分鐘之後，添加1-甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑(123mg，1.00mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液，且攪拌混合物隔夜，且藉由製備型HPLC(Waters XbridgeTM-C18，梯度為乙腈/水，0.1% NH3)來純化。產量：86mg；ESI質譜[M+H]+=575；HPLC滯留時間：0.86分鐘(Z011_S03)。
實例35A及35B：實例35之對映異構體
藉由對掌性相上之製備型超臨界流體層析(Daicel Chiralpak AS-H，10mm×250mm，5μm，含20%異丙醇+0.2%二乙胺之超臨界 CO2，40℃，120巴背壓)來分離外消旋4-(3-(2-(1-甲基吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基)-2-側氧基乙基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)苯甲腈(實例35，86mg，0.150mmol)之對映異構體。
實例35A
(R)-4-(3-(2-(1-甲基吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基)-2-側氧基乙基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)苯甲腈
產量：27mg；ESI質譜[M+H]+=575；滯留時間：2.3分鐘(較早溶離之對映異構體)(I_ASH_20_IPROP_DEA)。
實例35B
(S)-4-(3-(2-(1-甲基吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H,4H,6H)-基)-2-側氧基乙基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)苯甲腈
產量：28mg；ESI質譜[M+H]+=575；滯留時間：2.9分鐘(較晚 溶離之對映異構體)(I_ASH_20_IPROP_DEA)。
實例36
2-(4-(4-氰基苯基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-基)-N-(2-(2-側氧基咪唑啶-1-基)乙基)乙醯胺
向2-(4-(4-氰基苯基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-基)乙酸(實例32，47mg，100μmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)中之溶液中添加六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲(38mg，100μmol)及三乙胺(35μL，250μmol)。在30分鐘之後，添加1-(2-胺基乙基)咪唑啶-2-酮(18mg，0.140mmol)及三乙胺(35μL，250μL)於N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)中之溶液，且在室溫下攪拌混合物隔夜，且藉由製備型HPLC(Waters XbridgeTM-C18，梯度為乙腈/水，0.1% NH3)來純化。產量：25mg；ESI質譜[M+H]+=581；HPLC滯留時間：0.97分鐘(001_CA04)。
以類似於2-(4-(4-氰基苯基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-基)-N-(2-(2-側氧基咪唑啶-1-基)乙基)乙醯胺(實例36)之方式，用適當胺置換1-(2-胺基乙基)咪唑啶-2-酮作為起始物質來製備以下表3中之實例。
實例37
4-(4-氰基苯基)-N-(4-(甲基磺醯基)苯甲基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)-苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-甲醯胺
將4-(4-氰基苯基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-甲酸4-硝基苯酯(中間物37，200mg，0.347mmol)及(4-(甲基磺醯基)苯基)甲胺(193mg，1.04mmol)於乙腈(5mL)中之混合物在室溫下攪拌1小時，且藉由製備型HPLC(Waters XbridgeTM-C18，梯度為乙腈/水，0.1% TFA)來純化。產量：92mg；ESI質譜[M+H]+=623；HPLC滯留時間：0.66分鐘(X012_S01)。
實例38
4-(4-氰基苯基)-N,N-二甲基-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-甲醯胺
將4-(4-氰基苯基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-甲酸4-硝基苯酯(中間物37，51mg，8μmol)及二甲胺(2.0M於四氫呋喃中，220μL，440μmol)於乙腈(1.5mL)中之混合物在室溫下攪拌30小時，且藉由製備型HPLC(Waters XbridgeTM-C18，梯度為乙腈/水，0.1% NH3)來純化。產量：14mg；ESI質譜[M+H]+=483；HPLC滯留時間：1.03分鐘(Z018_S04)。
實例39
4-(4-氰基苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-甲醯胺
向2-甲氧基乙胺(43μL，500μmol)於乙腈(0.5mL)中之溶液中添加4-(4-氰基苯基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-甲酸4-硝基苯酯(中間物37，58mg，100μmol)於乙腈(1.5mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物2小時，且藉由製備型HPLC (Waters XbridgeTM-C18，梯度為乙腈/水，0.1% NH3)來純化。產量：33mg；ESI質譜[M+H]+=513；HPLC滯留時間：0.98分鐘(Z018_S04)。
以類似於4-(4-氰基苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-甲醯胺(實例39)之方式，用適當胺置換2-甲氧基乙胺作為起始物質來製備以下表4中之實例。
實例40
4-(4-氰基苯基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-甲酸甲酯
向氫化鈉(60%於礦物油中，7mg，0.17mmol)於四氫呋喃(0.5mL)中之懸浮液中添加4-(2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)-苯甲腈(實例1，60mg，0.146mmol)於四氫呋喃(0.8mL)中之溶液。在20分鐘之後，添加氯甲酸甲酯(11μL，0.15mmol)，且在室溫攪拌混合物隔夜。再添加一份氫化鈉(60%於礦物油中，3mg，0.07mmol)。在2小時之後，用水及N,N-二甲基甲醯胺稀釋混合物，且隨後藉由製備型HPLC(Waters XbridgeTM-C18，梯 度為乙腈/水，0.1% NH3)純化。產量：8mg；ESI質譜[M+H]+=470，HPLC滯留時間：1.14分鐘(V011_S01)。
實例41
4-(4-氰基苯基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-甲酸2-甲氧基乙酯
將2-甲氧基乙醇(7μL，89μmol)於無水四氫呋喃(500μL)中之溶液在-78℃冷卻，且用氫化鈉(60%於礦物油中，9mg，0.14mmol)處理。在30分鐘之後，添加4-(4-氰基苯基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-甲酸4-硝基苯酯(中間物37，50mg，87μmol)，且在室溫攪拌混合物2小時。添加水，且藉由製備型HPLC(Waters XbridgeTM-C18，梯度為乙腈/水，0.1% NH3)純化混合物。產量：8mg；ESI質譜[M+H]+=514；HPLC滯留時間：0.64分鐘(X012_S01)。
實例42
4-(4-氰基苯基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹 唑啉-3(4H)-甲酸新戊酯
將2,2-二甲基-1-丙醇(9mg，0.10mmol)於無水四氫呋喃(1mL)中之溶液在-78℃下冷卻，且用氫化鈉(60%於礦物油中，5mg，0.11mmol)處理。在20分鐘之後，添加4-(4-氰基苯基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-甲酸4-硝基苯酯(中間物37，60mg，0.10mmol)於四氫呋喃(1mL)中之溶液，且在室溫下攪拌混合物5小時。再添加一份2,2-二甲基-1-丙醇(9mg，0.10mmol)，且攪拌混合物隔夜。再添加一份2,2-二甲基-1-丙醇(18mg，0.20mmol)，且在80℃下加熱混合物2小時。添加水，且用二氯甲烷萃取混合物。在減壓下濃縮有機層，且藉由矽石上之急驟層析(梯度為環己烷至環己烷/乙酸乙酯1：1)來純化殘餘物。產量：12mg；ESI質譜[M+H]+=526；HPLC滯留時間：0.76分鐘(X012_S01)。
實例43
4-(3-(甲基磺醯基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)苯甲腈
向4-(2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)-苯甲腈(實例1，25mg，61μmol)於四氫呋喃(600μL)中之溶液中添加氫化鈉(60%於礦物油中，6mg，0.15mmol)及三乙胺(26μL，182μmol)，且在室溫下攪拌混合物15分鐘。添加甲磺醯氯(6μL，0.07mmol)，且攪拌混合物2.5小時，且藉由製備型HPLC(Waters XbridgeTM-C18，梯度為乙腈/水，0.1% NH3)來純化。產量：13mg；ESI質譜[M+H]+=490；HPLC滯留時間：0.95分鐘(Z018_S04)。
實例44
4-(4-(4-氰基苯基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-基磺醯基)噻吩-2-甲酸甲酯
向4-(2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)-苯甲腈(實例1，41mg，100μmol)於四氫呋喃(1.5mL)及N,N-二甲基甲醯胺(150μL)之混合物中的溶液中添加氫化鈉(60%於礦物油中，10mg，0.26mmol)。攪拌混合物5分鐘，且將其添加至4-(氯磺醯基)噻吩-2-甲酸甲酯(48mg，200μmol)於四氫呋喃(0.5mL)中之溶液中。在45℃下攪拌混合物隔夜，且藉由製備型HPLC(Waters SunFireTM-C18，梯度為乙腈/水，0.1% TFA)來純化。產量：24mg；ESI質譜[M+H]+=616；HPLC滯留時間：1.30分鐘(001_CA04)。
以類似於4-(4-(4-氰基苯基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-基磺醯基)噻吩-2-甲酸甲酯(實例44)之方式，使用適當磺醯氯作為起始物質來製備以下表5中之實例。
實例45
4-(4-(4-氰基苯基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-基磺醯基)丁酸
向4-(4-(4-氰基苯基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-基磺醯基)丁酸甲酯(實例44.10，19mg，33μmol)於1,4-二噁烷(1mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(2mg，84μmol)於水中(200mL)之溶液。在室溫下攪拌混合物2小時，且藉由製備型HPLC(Waters SunFireTM-C18，梯度為乙腈/水，0.1% TFA)來純化。產量：6mg；ESI質譜[M+H]+=562；HPLC滯留時間：0.91分鐘(Z018_S04)。
實例46
4-(4-(4-氰基苯基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-基磺醯基)噻吩-2-甲酸
以類似於4-(4-(4-氰基苯基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-基磺醯基)丁酸(實例45)之方式，使用4-(4-(4-氰基苯基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-基磺醯基)噻吩-2-甲酸甲酯(實例44，22mg，36μmol)作為起始物質來製備標題化合物。產量：9mg；ESI質譜[M+H]+=602；HPLC滯留時間：0.94分鐘(Z018_S04)。
實例47
4-(4-氰基-2-(甲基磺醯基)苯基)-N-甲基-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)-苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-甲醯胺
向4-(4-氰基-2-(甲基磺醯基)苯基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-甲酸4-硝基苯酯(中間物38，30mg，46μmol)於乙腈(1mL)中之溶液中添加甲胺(2.0M於四氫呋喃 中，69μL，138μmol)。在室溫下攪拌混合物20分鐘，且藉由逆相HPLC(Agilent ZORBAXTM SB-C18，梯度為乙腈/水，0.15%甲酸)來純化。產量：22mg；ESI質譜[M+H]+=547，HPLC滯留時間：1.01分鐘(Z017_S04)。
實例47A及47B：實例47之對映異構體
藉由對掌性相上之製備型超臨界流體層析(Daicel Chiralpak IB，10mm×250mm，5μm，含30% MeOH+0.2%二乙胺之超臨界CO2，40℃，120巴背壓)來分離外消旋4-(4-氰基-2-(甲基磺醯基)苯基)-N-甲基-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-甲醯胺(實例47，50mg，91μmol)之對映異構體。
實例47A
(S)-4-(4-氰基-2-(甲基磺醯基)苯基)-N-甲基-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)-苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-甲醯胺
產量：22mg；ESI質譜[M+H]+=547；滯留時間：1.28分鐘(較早溶離之對映異構體)(I_IB_30_MEOH_DEA)。
實例47B
(R)-4-(4-氰基-2-(甲基磺醯基)苯基)-N-甲基-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)-苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-甲醯胺
產量：22mg；ESI質譜[M+H]+=547；滯留時間：2.29分鐘(較晚溶離之對映異構體)(I_IB_30_MEOH_DEA)。
以類似於4-(4-氰基-2-(甲基磺醯基)苯基)-N-甲基-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-甲醯胺(實例47)之方式，使用適當胺作為起始物質來製備表6之以下實例。
實例48
(S)-4-(3-甲基-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)-3-(甲基磺醯基)苯甲腈
向(S)-4-(2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)-3-(甲基磺醯基)苯甲腈(實例18A，50mg，0.10mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中之溶液中添加二異丙胺鋰(1.8M於四氫呋喃中，62μL，0.11mmol)。添加碘甲烷(8μL，0.13mmol)，且攪拌混合物1小時。添加水，且藉由逆相HPLC(Agilent ZORBAXTM SB-C18，梯度為乙腈/水，0.15%甲酸)來純化混合物。產量：20mg；ESI質譜[M+H]+=504；HPLC滯留時間：1.04分鐘(Z017_S04)。
實例49
4-(1-(3-(二氟甲基)苯基)-3-甲基-2,5-二側氧基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)-3-(甲基磺醯基)苯甲腈
以類似於(S)-4-(3-甲基-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)-3-(甲基磺醯基)苯甲腈(實例48)之方式，使用4-(1-(3-(二氟甲基)苯基)-2,5-二側氧基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)-3-(甲基磺醯基)苯甲腈(實例19，60mg，0.13mmol)作為起始物質來製備標題化合物。產量：20mg，ESI質譜[M+H]+=486；HPLC滯留時間：0.99分鐘(Z017_S04)。
實例50
4-(4-氰基-2-(甲基磺醯基)苯基)-1-(3-(二氟甲基)苯基)-N-甲基-2,5-二側氧基-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-甲醯胺
以類似於4-(4-氰基-2-(甲基磺醯基)-苯基)-N-甲基-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-甲醯胺(實例47)之方式，使用4-(4-氰基-2-(甲基磺醯基)苯基)-1-(3-(二氟甲基)苯基)-2,5-二側氧基-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-甲酸4-硝基苯酯(中間物39，16mg，25μmol)作為起始物質來製備標題化合物。產量：9mg，ESI質譜[M+H]+=529；HPLC滯留時間：0.97分鐘(Z017_S04)。
實例51
4-(4-氰基-2-(甲基磺醯基)苯基)-1-(3-(二氟甲基)苯基)-N-乙基-2,5-二側氧基-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-甲醯胺
以類似於4-(4-氰基-2-(甲基磺醯基)苯基)-N-甲基-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-甲醯胺(實例47)之方式，使用4-(4-氰基-2-(甲基磺醯基)-苯基)-1-(3-(二氟甲基)-苯基)-2,5-二側氧基-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-甲酸4-硝基苯酯(中間物39，34mg，53μmol)作為起始物質且用乙胺置換甲胺來製備標題化合物。產量：10mg，ESI質譜[M+H]+=543；HPLC滯留時間：1.02分鐘(Z018_S04)。
實例52
4-(2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)-3-氟苯甲腈
向1-((4-氰基-2-氟苯基)(2-乙氧基-6-側氧基環己-1-烯基)甲基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(中間物41，1.82g，3.83mmol)於乙腈(6mL)中 之溶液中添加第三丁醇鈉(0.51g，5.31mmol)，且在超音波浴中振盪混合物20分鐘。添加水，且用二氯甲烷萃取混合物。合併之有機層經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。藉由逆相HPLC(Waters SunFireTM-C18，梯度為乙腈/水，0.1%甲酸)來純化殘餘物。產量：695mg；ESI質譜[M+H]+=430；HPLC滯留時間：1.01分鐘(Z018_S04)。
以類似於4-(2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)-3-氟苯甲腈(實例52)之方式，使用如表中所指示之適當起始物質且用第三丁醇鉀置換第三丁醇鈉作為鹼來製備以下表7中之實例。
實例53
4-(2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)-3-甲氧基苯甲腈
在氬氣氛圍下，將4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)-3,4,7,8-四氫喹唑啉-2,5(1H,6H)-二酮(中間物50，21mg，42μmol)、氰化銅(I)(10mg，0.11mmol)及肆(三苯膦)鈀(0)(5mg，4μmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中之混合物在140℃下加熱隔夜。在室溫下冷卻混合物，用甲醇稀釋，且藉由逆相HPLC(Waters SunFireTM-C18，梯度為乙腈/水，0.1% TFA)來純化。產量：4mg；ESI質譜[M+H]+=442；HPLC滯留時間：0.87分鐘(Z011_S03)。
實例54
4-(2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)-3-(乙基磺醯基)苯甲腈
將磷酸三乙酯(4.6mL，26.9mmol)及五氧化磷(2.54g，17.9mmol)之混合物在50℃下加熱隔夜，且用第三丁基甲基醚稀釋(45 mL)。添加環己烷-1,3-二酮(3.77g，33.6mmol)、3-(乙基磺醯基)-4-甲醯基苯甲腈(5.00g，22.4mmol)及1-(3-(三氟甲基)苯基)脲(4.57g，22.4mmol)，且在回流下加熱混合物4小時。在室溫下冷卻混合物，且在減壓下濃縮。藉由逆相HPLC(Agilent ZORBAXTM SB-C18，梯度為乙腈/水，0.15%甲酸)來純化殘餘物。產量：930mg；ESI質譜[M+H]+=504；HPLC滯留時間：1.02分鐘(Z017_S04)。
實例54A及54B：實例54之對映異構體
藉由對掌性相上之製備型超臨界流體層析(Daicel Chiralpak IB，10mm×250mm，5μm，含20% MeOH之超臨界CO2，40℃，120巴背壓)來分離外消旋4-(2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)-3-(乙基磺醯基)苯甲腈(實例54，65mg，0.13mmol)之對映異構體。
實例54A
(S)-4-(2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)-3-(乙基磺醯基)苯甲腈
產量：27mg；ESI質譜[M+H]+=504；滯留時間：2.13分鐘(較早溶離之對映異構體)(I_IB_20_MeOH_DEA)。
實例54B
(R)-4-(2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)-3-(乙基磺醯基)苯甲腈
產量：28mg；ESI質譜[M+H]+=504；滯留時間：3.33分鐘(較晚溶離之對映異構體)(I_IB_20_MeOH_DEA)。
實例55
4-(2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)-3-甲基苯甲腈
將4-(胺基(6-側氧基-2-(3-(三氟甲基)苯胺基)環己-1-烯基)甲基)-3-甲基苯甲腈鹽酸鹽(中間物52，1.06g，2.43mmol)、1,1-羰基二咪唑(495mg，3.05mmol)及三乙胺(685μL，4.87mmol)於乙腈(10mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。添加水，且用二氯甲烷萃取混合物。分離各相，且在減壓下濃縮有機層。藉由製備型HPLC(Waters XbridgeTM-C18，梯度為乙腈/水，0.1% TFA)來純化殘餘物。產量：364mg；ESI質譜[M+H]+=426；HPLC滯留時間：0.65分鐘 (X012_S01)。
實例56
3-氯-4-(2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)苯甲腈
以類似於4-(2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)-3-甲基苯甲腈(實例55)之方式，使用4-(胺基(6-側氧基-2-(3-(三氟甲基)苯胺基)環己-1-烯基)甲基)-3-氯苯甲腈鹽酸鹽(中間物54，620mg，1.36mmol)作為起始物質來製備標題化合物。產量：191mg；ESI質譜[M+H]+=446；HPLC滯留時間：0.65分鐘(X012_S01)。
實例57
4-(2,5-二側氧基-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)-3-(甲基磺醯基)苯甲腈
將4-(胺基(6-側氧基-2-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基胺基)環己-1-烯基) 甲基)-3-(甲基磺醯基)苯甲腈鹽酸鹽(中間物57，970mg，1.94mmol)、1,1-羰基二咪唑(392mg，2.42mmol)及三乙胺(68μL，0.48mmol)於乙腈(15mL)中之混合物在室溫下攪拌1小時。在減壓下移除所有揮發物，且用異丙醇處理殘餘物。過濾沈澱物，用異丙醇洗滌，且乾燥。產量：800mg；ESI質譜[M+H]+=491；HPLC滯留時間：0.55分鐘(X012_S02)。
實例58
4-(3-乙基-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)-3-(甲基磺醯基)苯甲腈
向4-(2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)-3-(甲基磺醯基)苯甲腈(實例18，60mg，0.12mmol)及碳酸銫(80mg，0.25mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之溶液中添加乙基溴(18μL，0.25mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜，且藉由製備型HPLC(Waters XbridgeTM-C18，梯度為乙腈/水，0.1% NH3)來純化。產量：18mg；ESI質譜[M+H]+=518；HPLC滯留時間：0.81分鐘(004_CA05)。
以類似於4-(3-乙基-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)-3-(甲基磺醯基)苯甲腈(實例58)之方式，使用適當烷基鹵化物及如表中所指示之純化方法(方法A：Waters XbridgeTM-C18，梯度為乙腈/水，0.1% NH3；方法B：Waters XbridgeTM-苯基，梯度為甲醇/水，0.1% TFA；方法C：Waters SunFireTM-C18，梯度為乙腈/水，0.1% TFA)來製備以下表8中之實例。
實例59
(S)-4-(3-(氰基甲基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)-3-(甲基磺醯基)苯甲腈
向(S)-4-(2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)-3-(甲基磺醯基)苯甲腈(實例18A，50mg，0.10mmol)於四氫呋喃(3mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%於礦物油中，11mg，0.28mmol)，且在室溫下攪拌混合物20分鐘。添加2-碘乙腈(7μL，0.10mmol)，且攪拌混合物隔夜。再添加一份2-碘乙腈(7μL，0.10mmol)，且攪拌混合物隔夜。再添加一份2-碘乙腈(14μL，0.20mmol)，且攪拌混合物2小時，用水稀釋，且藉由製備型HPLC(Waters SunFireTM-C18，梯度為乙腈/水，0.1% TFA)來純化。產量：6mg；ESI質譜[M+H]+=529；HPLC滯留時間：1.05分鐘(Z018_S04)。
實例60
2-(4-(4-氰基苯基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-基)-2-氟乙酸乙酯
將4-(2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)-苯甲腈(實例1，200mg，0.49mmol)於四氫呋喃(4mL)中之溶液在冰浴中冷卻。添加二異丙胺鋰(2M於四氫呋喃中，270μL，0.54mmol)，且攪拌混合物15分鐘。添加2-溴-2-氟乙酸乙酯(135mg，0.73mmol)，且在室溫下使混合物升溫且攪拌隔夜。添加水，且用二氯甲烷萃取混合物兩次。在減壓下濃縮經合併之有機層，且藉由製備型HPLC(Waters XbridgeTM-C18，梯度為乙腈/水，0.1% TFA)來純化殘餘物。產量：70mg；ESI質譜[M+H]+=516；HPLC滯留時間：0.67分鐘(X012_S01)。
實例61
2-(4-(4-氰基苯基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-基)-N-(2-羥乙基)丙醯胺
向2-(4-(4-氰基苯基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-基)-丙酸(中間物59，50mg，0.10mmol)於N,N-二甲基甲醯胺中之溶液中添加三乙胺(55μL，0.40mmol)，且在室溫下攪拌混合物10分鐘。添加四氟硼酸N,N,N',N'-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)(33mg，0.10mmol)，且攪拌混合物15分鐘。添加乙醇胺(15μL，0.25mml)，且攪拌混合物1小時，用N,N-二甲基甲醯胺稀釋，且藉由製備型HPLC(Waters SunFireTM-C18，梯度為乙腈/水，0.1% TFA)來純化。產量：39mg；ESI質譜[M+H]+=527； HPLC滯留時間：0.86分鐘(Z018_S04)。
實例62
2-(4-(4-氰基-2-(甲基磺醯基)苯基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-基)-N,N-二甲基乙醯胺 步驟1： 2-(4-(4-氰基-2-(甲基磺醯基)苯基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-基)乙酸
向4-(2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)-3-(甲基磺醯基)苯甲腈(實例18，440mg，0.90mmol)及碳酸銫(440mg，1.35mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物中添加溴乙酸第三丁酯(200μL，1.35mmol)，且在室溫下攪拌混合物3小時。再添加一份溴乙酸第三丁酯(200μL，1.35mmol)，且攪拌混合物2小時。添加水，且用乙酸乙酯萃取混合物。分離各相，且在減壓下濃縮有機層。將殘餘物溶解於乙腈(3mL)中，且用三氟乙酸(10mL，123mmol)處理混合物，且在室溫下攪拌6小時。在減壓下移除所有揮發物，且殘餘物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。產量：460mg。
步驟2： 2-(4-(4-氰基-2-(甲基磺醯基)苯基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯 基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-基)-N,N-二甲基乙醯胺
向2-(4-(4-氰基-2-(甲基磺醯基)苯基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-基)乙酸(步驟1，25mg，45μmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中之溶液中添加三乙胺(50μL，0.36mmol)，且在室溫下攪拌混合物5分鐘。添加四氟硼酸N,N,N',N'-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)(15mg，0.05mmol)，且攪拌混合物5分鐘。添加二甲胺(2M於四氫呋喃中，0.12mL，0.24mmol)，且在室溫下攪拌混合物1小時，且藉由製備型HPLC(Waters SunFireTM-C18，梯度為乙腈/水，0.1% TFA)來純化。產量：22mg；ESI質譜[M+H]+=575；HPLC滯留時間：1.02分鐘(Z018_S04)。
以類似於2-(4-(4-氰基-2-(甲基磺醯基)苯基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-基)-N,N-二甲基乙醯胺(實例62)之方式，使用適當胺作為試劑且藉由製備型HPLC(Waters XbridgeTM-C18，梯度為乙腈/水，0.1% TFA)純化產物來製備以下表9中之實例。
實例63
3-甲基-4-(3-甲基-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)苯甲腈
向4-(2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)-3-甲基苯甲腈(實例55，60mg，0.13mmol)於乙腈(3mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%於礦物油中，6mg，0.16mmol)，且在室溫下攪拌混合物20分鐘。添加碘甲烷(16μL，0.26mmol)，且攪拌混合物隔夜，用N,N-二甲基甲醯胺(1mL)稀釋，且藉由製備型HPLC(Waters XbridgeTM-C18，梯度為乙腈/水，0.1%TFA)來純化。產量：13mg；ESI質譜[M+H]+=440；HPLC滯留時間：0.65分鐘(X012_S01)。
實例64
4-(3-甲基-2,5-二側氧基-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)-3-(甲基磺醯基)苯甲腈
向4-(2,5-二側氧基-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八 氫喹唑啉-4-基)-3-(甲基磺醯基)苯甲腈(實例57，200mg，0.41mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液中添加碳酸銫(265mg，0.82mmol)及碘甲烷(51μL，0.82mmol)，且在室溫下攪拌混合物2小時。添加乙酸乙酯，且用水萃取混合物三次。經MgSO4乾燥有機相，且在減壓下濃縮。藉由矽石上之急驟層析(梯度為二氯甲烷/甲醇99：1至97：3)來純化殘餘物。產量：134mg；ESI質譜[M+H]+=505；HPLC滯留時間：0.60分鐘(X012_S02)。
實例65
4-(3-甲基-2,5-二側氧基-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)苯甲腈
向4-(2,5-二側氧基-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫唑唑啉-4-基)苯甲腈(實例14，25mg，61μmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中之溶液中添加碳酸銫(39mg，0.12mmol)及碘甲烷(6μL，0.10mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時，用乙腈稀釋，且藉由製備型HPLC(Waters SunFireTM-C18，梯度為乙腈/水，0.1% TFA)來純化。產量：13mg；ESI質譜[M+H]+=427；HPLC滯留時間：1.02分鐘(Z018_S04)。
實例66
3-甲基-4-(3-(甲基磺醯基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)苯甲腈
向4-(2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)-3-甲基苯甲腈(實例55，60mg，0.13mmol)於四氫呋喃(3mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%於礦物油中，15mg，0.38mmol)，且在室溫下攪拌20分鐘。添加甲磺醯氯(22μL，0.28mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。再添加一份氫化鈉(60%於礦物油中，5mg，0.13mmol)及甲磺醯氯(10μL，0.13mmol)，且攪拌混合物1小時，且藉由製備型HPLC(Waters XbridgeTM-C18，梯度為乙腈/水，0.1% TFA)來純化。產量：28mg；ESI質譜[M+H]+=504；HPLC滯留時間：0.71分鐘(X012_S01)。
實例67
3-氯-4-(3-(甲基磺醯基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)- 1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)苯甲腈
向3-氯-4-(2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)-苯甲腈(實例56，60mg，0.13mmol)於四氫呋喃(3mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%於礦物油中，14mg，0.36mmol)，且在室溫下攪拌混合物20分鐘。添加甲磺醯氯(21μL，0.27mmol)，在室溫下攪拌混合物隔夜。添加水，且用二氯甲烷萃取混合物。分離各相，且在減壓下濃縮有機相。藉由製備型HPLC(Waters XbridgeTM-C18，梯度為乙腈/水，0.1% TFA)來純化殘餘物。產量：40mg；ESI質譜[M+H]+=524；HPLC滯留時間：0.70分鐘(X012_S01)。
實例68
(S)-3-(甲基磺醯基)-4-(3-(甲基磺醯基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)苯甲腈
向氫化鈉(60%於礦物油中，11mg，0.29mmol)及四氫呋喃(3mL)之懸浮液中添加(S)-4-(2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)-3-(甲基磺醯基)苯甲腈(實例18A，50mg，0.10mmol)，且在室溫下攪拌混合物10分鐘。添加甲磺醯氯(16μL，0.22mol)，且在50℃下加熱混合物2小時。在室溫下冷卻混合物，用水(0.5mL)稀釋，且藉由製備型HPLC(Waters XbridgeTM-C18，梯度為乙腈/水，0.1% TFA)來純化。產量：37mg；ESI質譜[M+H]+= 568；HPLC滯留時間：0.81分鐘(005_CA01)。
實例69
4-(3-(甲基磺醯基)-2,5-二側氧基-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)苯甲腈
向氫化鈉(60%於礦物油中，15mg，0.19mmol)及四氫呋喃(1mL)之混合物中添加4-(2,5-二側氧基-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)苯甲腈(實例14，40mg，97μmol)，且在室溫下攪拌混合物3分鐘。添加甲磺醯氯(15μL，0.19mmol)，且在50℃下加熱混合物1小時。在室溫下冷卻混合物，用水、乙腈及乙酸稀釋，且藉由逆相HPLC(Waters SunFireTM-C18，梯度為乙腈/水，0.1%TFA)來純化。產量：32mg；ESI質譜[M+H]+=491；HPLC滯留時間：1.01分鐘(Z018_S04)。
實例70
4-(4-氰基苯基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹 唑啉-3(4H)-甲醯胺
向4-(4-氰基苯基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫-喹唑啉-3(4H)-甲酸4-硝基苯酯(中間物37，40mg，59μmol)於乙腈(2mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(51μL，0.30mmol)及碳酸銨(22mg，0.24mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜，且藉由製備型HPLC(Waters SunFireTM-C18，梯度為乙腈/水，0.1% TFA)來純化。產量：12mg；ESI質譜[M+H]+=455；HPLC滯留時間：1.05分鐘(Z018_S04)。
以類似於4-(4-氰基苯基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-甲醯胺(實例70)之方式，用適當胺來製備以下表10中之實例。
實例71
4-(4-氰基苯基)-2,5-二側氧基-N-(1-側氧基-六氫-1λ 4 -硫代哌喃-4-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-甲醯胺
將4-(4-氰基苯基)-2,5-二側氧基-N-(四氫-2H-硫代哌喃-4-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-甲醯胺(中間物60，131mg，0.24mmol)於乙醇(10mL)中之溶液用丙酮/乾冰浴在-78℃下冷卻。添加過氧化氫水溶液(1M，50μL，0.05mmol)，且在-78℃下 攪拌混合物30分鐘。添加甲基三側氧基錸(VII)(1mg，4μmol)，且在-78℃下攪拌混合物2小時。添加抗壞血酸鈉水溶液(10%，30mL)及水(30mL)，且過濾沈澱物，且藉由製備型HPLC(Waters XbridgeTM-C18，梯度為乙腈/水，0.1% NH3)來純化。產量：22mg；ESI質譜[M+H]+=571；HPLC滯留時間：0.51分鐘(004_CA07)。
實例72
4-(4-氰基苯基)-2,5-二側氧基-N-(1-亞胺基-1-側氧基-六氫-1λ 6 -硫代哌喃-4-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-甲醯胺
向O-1,3,5-三甲苯磺醯羥胺(25mg，0.12mmol)於二氯甲烷(1.0mL)中之溶液中添加4-(4-氰基苯基)-2,5-二側氧基-N-(1-側氧基-六氫-1λ 4-硫代哌喃-4-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-甲醯胺(實例71，67mg，0.12mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。在減壓下移除所有揮發物，且藉由逆相HPLC(Waters SunFireTM-C18，梯度為乙腈/水，0.1%TFA)來純化殘餘物。產量：18mg；ESI質譜[M+H]+=586；HPLC滯留時間：0.92分鐘(Z018_S04)。
實例73
4-(4-氰基-2-甲基苯基)-N-甲基-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-甲醯胺
向4-(2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)-3-甲基苯甲腈(實例55，55mg，0.13mmol)於乙腈(1.5mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(88μL，0.51mmol)、4-二甲胺基吡啶(48mg，0.39mmol)及氯甲酸4-硝基苯酯(78mg，0.39mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。添加甲胺(2M於四氫呋喃中，97μL，0.19mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜，且藉由製備型HPLC(Waters XbridgeTM-C18，梯度為乙腈/水，0.1% TFA)來純化。產量：35mg；ESI質譜[M+H]+=483；HPLC滯留時間：0.74分鐘(X012_S01)。
實例74
4-(4-氰基-2-甲基苯基)-N-乙基-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)- 1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-甲醯胺
以類似於4-(4-氰基-2-甲基苯基)-N-甲基-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-甲醯胺(實例73)之方式，用乙胺置換甲胺作為試劑來製備標題化合物。產量：45mg；ESI質譜[M+H]+=497；HPLC滯留時間：0.77分鐘(X012_S01)。
實例75
(S)-4-(4-氰基-2-(甲基磺醯基)苯基)-2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-甲醯胺
向(S)-4-(2,5-二側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)-3-(甲基磺醯基)苯甲腈(實例18A，50mg，0.10mmol)於乙腈(2mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(52μL，0.30mmol)、4-二甲胺基吡啶(13mg，0.11mmol)及氯甲酸4-硝基苯酯(22mg，0.11mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。再添加一份4-二甲基胺基吡啶(13mg，0.11mmol)及氯甲酸4-硝基苯酯(22mg，0.11mmol)，且攪拌混合物隔夜。添加碳酸銨(29mg，0.31mmol)，且攪拌混合物隔夜。添加水，且藉由逆相HPLC(Waters SunFireTM-C18，梯度為乙腈/水，0.1% TFA)來純化混合物。產量：19mg；ESI質譜[M+H]+=533；HPLC滯留時間：1.02分鐘(Z018_S04)。
以類似於(S)-4-(4-氰基-2-(甲基磺醯基)苯基)-2,5-二側氧基-1-(3- (三氟甲基)苯基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-甲醯胺(實例75)之方式，使用適當胺作為試劑及如表中所指示之純化方法(方法A：Waters XbridgeTM-苯基，梯度為甲醇/水，0.1% TFA；方法B：Waters SunFireTM-C18，梯度為乙腈/水，0.1% TFA)來製備以下表11中之實例。
實例76
4-(4-氰基苯基)-N-環丙基-2,5-二側氧基-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-甲醯胺
向4-(2,5-二側氧基-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氫喹唑啉-4-基)-苯甲腈(實例14，40mg，97μmol)於乙腈(3mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(66μL，0.39mmol)、4-二甲胺基吡啶(13mg，0.11mmol)及氯甲酸4-硝基苯酯(21mg，0.11mmol)，且在室溫下攪拌混合物3小時。添加環丙胺(20μL，0.29mmol)，且在室溫下攪拌混合物2小時，且藉由逆相HPLC(Waters SunFireTM-C18，梯度乙腈/水，0.1% TFA)來純化。產量：20mg；ESI質譜[M+H]+=496；HPLC滯留時間：1.08分鐘(Z018_S04)。
以類似於4-(4-氰基苯基)-N-環丙基-2,5-二側氧基-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,2,5,6,7,8-六氫喹唑啉-3(4H)-甲醯胺(實例76)之方式，使用適當胺作為試劑來製備以下表12中之實例。
實例
本發明之其他特徵及優點將自以下更詳細描述之實例(其作為實例說明本發明之原理)而變得顯而易見。
人類嗜中性白血球彈性酶分析法
材料：人類嗜中性白血球彈性酶購自Calbiochem(目錄號：324681)，且彈性酶受質MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC購自Bachem(目錄號I-1270)。所有其他材料為可商購之最高級別。
使用以下緩衝液：化合物緩衝液：100mM Tris、500mM NaCl，調節至pH 7.5；分析緩衝液：100mM Tris、500mM NaCl，調節至pH 7.5，含有0.01% BSA。
分析條件：測試化合物在DMSO中預稀釋，且隨後在化合物緩衝液中預稀釋(最終5% DMSO)。在黑色384孔OptiPlate(Perkin Elmer，目錄號：6007270)中將5μL此等化合物稀釋液與10μL嗜中性白血球彈性酶(9ng/ml於分析緩衝液中)混合，且在室溫下培育15分鐘。隨後添加含10μL受質溶液之分析緩衝液(最終濃度250μM)，且板在室溫下培育60分鐘。在使酶不活化之後，在380nm激發波長及460nm發射波長下量測螢光強度。
各板均含有具有高值對照(DMSO+酶+受質)之孔及具有低值對照(DMSO+不活化酶+受質)之孔。使用具有可變斜率的S形濃度反應曲線來估算IC50值。低值之平均值視為0%，高值之平均值視為100%。所選擇之化合物在嗜中性白血球彈性酶分析法中的IC50值列於表13中。
用於測定人類血漿中嗜中性白血球彈性酶抑制活性的分析法
將來自健康人類供體的檸檬酸鹽血液(citrated blood)與酵母聚糖懸浮液混合，且在室溫下培育。此引起嗜中性白血球受刺激及嗜中性白血球彈性酶釋放至血漿中。使經刺激之血液離心以產生嗜中性白血球彈性酶增濃之血漿。
製備酵母聚糖工作溶液：
將酵母聚糖(100mg)與生理鹽水(0.9%，10mL)混合，且在4℃下儲存長達一週(注意：酵母聚糖不溶解於生理鹽水中且係以懸浮液形式使用)。
全血刺激：
●將單份45ml血液樣品放入含有檸檬酸鹽(3.13%，5mL)之50ml試管中，且溫和倒置試管4次。
●在血液取樣之後立即添加酵母聚糖工作溶液(5mL)。
●在添加酵母聚糖工作溶液之後，將試管加蓋，在震盪器上於20rpm下溫和地混合且在22℃下培育15分鐘。
●在培育時間之後製成10ml等分試樣。
●15ml試管在Jouan離心機中於4℃下在800g下離心15分鐘。
●收集血漿且製成1-5ml等分試樣。
●血漿在-80℃下儲存。
將各種濃度之嗜中性白血球彈性酶抑制劑與血漿一起培育。隨後，使用螢光受質MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC(Bachem目錄號I-1270，受質濃度：250μM，pH 7.5，25mM TRIS緩衝液，250mM NaCl)以類似於關於人類嗜中性白血球分析法所描述之方式量測酶活性。產生劑量反應曲線以計算抑制劑之EC50。藉由計算在減去背景螢光之後，在測試化合物存在下之螢光與媒劑對照之螢光相比的百分比來進行資料之分析：嗜中性白血球彈性酶之抑制劑將給出介於100%對照(無抑制)與0%對照(完全抑制)之間的值。所選擇之化合物的人類血漿轉化值可使用以下方程式進行計算：人類血漿轉化值=(人類血漿分析法中之EC50)/(人類嗜中性白血球彈性酶分析法中之IC50)
所選擇之化合物在上述人類血漿分析法中的EC50值列於表14中。
用於測定在人類肝臟微粒體情況下之代謝穩定性的分析法
在37℃下使用所收集之人類肝臟微粒體來分析測試化合物之代謝降解。每時間點之100μL最終培育體積中含有TRIS緩衝液(pH 7.6，0.1M)、氯化鎂(5mM)、微粒體蛋白質(1mg/ml)及最終濃度為1μM之測試化合物。在37℃下短暫預培育一定時間段之後，藉由添加還原形 式之β-菸醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH，1mM)來引發反應，且藉由在不同時間點之後將等分試樣轉移至乙腈中來終止反應。另外，在無NADPH存在之情況下培育時監測與NADPH無關之降解，且在最後時間點終止。在與NADPH無關之培育之後的殘餘測試化合物[%]係由參數c(對照)(代謝穩定性)反映。藉由離心(10'000g，5分鐘)來使經淬滅之培育物聚集。藉由LC-MS/MS分析上清液之等分試樣中的母體化合物量。
藉由濃度-時間概況曲線之半對數曲線圖的斜率來測定半衰期(t1/2 INVITRO)。藉由考慮培育物中蛋白質之量來計算固有清除率(CL_INTRINSIC)：CL_INTRINSIC[微升/分鐘/毫克蛋白質]=(ln 2/(半衰期[分鐘]×蛋白質含量[毫克/毫升]))×1'000。
所選擇之化合物在上述代謝穩定性分析法中的半衰期(t1/2 INVITRO)值列於表15中。
用於測定在人類肝細胞情況下之代謝穩定性的分析法
在人類肝細胞懸浮液中分析測試化合物之代謝降解。人類肝細胞(通常冷凍保存)在含有5%物種血清之適當緩衝液系統(例如杜貝克改良之伊格爾培養基(Dulbecco's modified eagle medium)加3.5μg升糖素/500mL、2.5mg胰島素/500mL及3.75mg氫皮質酮/500mL)中培育。在培育箱(37℃，10% CO2)中預培育(通常)30分鐘之後，向395μl 肝細胞懸浮液中添加5μl測試化合物溶液(80μM；自含2mM儲備溶液之DMSO用培養基以1：25稀釋)(細胞密度在0.25-5×106個細胞/毫升範圍內，通常1×106個細胞/毫升；測試化合物之最終濃度為1μM，最終DMSO濃度為0.05%)。細胞培育六小時(培育箱，迴旋震盪器)，且在第0、0.5、1、2、4及6小時時取出樣品(25μl)。將樣品轉移至乙腈中，且藉由離心(5分鐘)聚集。將上清液轉移至新的96深孔板，在氮氣下蒸發且再懸浮。藉由LC-MS/MS來分析母體化合物之減少。
如下計算固有清除率CL_INTRINSIC：CL_INTRINSIC=劑量/AUC=(C0/CD)/(AUD+c最終/k)×1'000/60
(C0：培育物中初始濃度[μM]，CD：重要細胞之細胞密度[106個細胞/毫升]，AUD：資料下面積[μM×h]，c最終：最終資料點之濃度[μM]，k：母體減少之回歸線的斜率[h-1])
所計算之活體外肝固有清除率可按比例放大為活體內固有肝清除率，且用於藉由使用肝臟模型(良好攪拌模型)來預測活體內肝血液清除率(CL)：CL_INTRINSIC_INVIVO[微升/分鐘/公斤]=(CL_INTRINSIC[微升/分鐘/106個細胞]×肝細胞質[106個細胞/公克肝臟]×肝臟因子[公克/公斤體重])/1'000
CL[毫升/分鐘/公斤]=CL_INTRINSIC_INVIVO[毫升/分鐘/公斤]×肝血流量[毫升/分鐘/公斤]/(CL_INTRINSIC_INVIVO[毫升/分鐘/公斤]+肝血流量[毫升/分鐘/公斤])
Qh[%]=CL[毫升/分鐘/公斤]/肝血流量[毫升/分鐘/公斤])
(肝細胞質，人類：120×106個細胞/公克肝臟；肝臟因子，人類：25.7公克/公斤體重；血流量，人類：21毫升/(分鐘×公斤))
在上述代謝穩定性分析法中所預測之所選擇之化合物的人類活體內肝血液清除率(CL)列於表16中。
用於測定跨人類CACO-2細胞之藥物轉運的分析法
分析法提供關於化合物穿過細胞膜之潛力、經口吸收之程度以及化合物是否由吸收及/或流出轉運體主動轉運的資訊。為量測跨越極化之融合人類癌症結腸癌瘤細胞2(Caco-2)之滲透率，使用在可滲透過濾器載體上生長之細胞單層作為活體外吸收模型。
在頂部至底部(AB)(吸收性)及底部至頂部(BA)(分泌性)轉運方向上量測化合物跨Caco-2單層之表觀滲透率係數(PE)(pH 7.2，37℃)。AB滲透率(PEAB)表示自腸至血液中之藥物吸收，而BA滲透率(PEBA)表示自血液返回腸中之藥物分泌，其係經由被動滲透以及由表現於Caco-2細胞上之流出及吸收轉運體介導的主動轉運機制來進行。藉由比較化合物之AB滲透性與具有已知活體外滲透率及人類中經口吸收性的參考化合物之AB滲透性來指定化合物之滲透率/吸收類別。在兩個轉運方向上的相同或相似之滲透性指示被動滲透，向量滲透率指示另外的主動轉運機制。PEBA比PEAB更高表明涉及頂部流出轉運體(如P-gp)及/或基側吸收轉運體；PEAB比PEBA滲透率更高表明涉及頂部吸收轉運體(如PepT1)及/或基側流出轉運體(如MRP3)。活性轉運依賴於濃度而可飽和。
將Caco-2細胞(1-2×105個細胞/平方公分面積)接種於過濾器插入物(Costar transwell聚碳酸酯或PET過濾器，0.4μm微孔尺寸)上，且培養(DMEM)10至25天。
將化合物溶解於適當之溶劑(如DMSO，1-20mM儲備溶液)中。儲備溶液用HTP-4緩衝液(128.13mM NaCl、5.36mM KCl、1mM MgSO4、1.8mM CaCl2、4.17mM NaHCO3、1.19mM Na2HPO4×7H2O、0.41mM NaH2PO4×H2O、15mM HEPES、20mM葡萄糖，pH 7.2)稀釋以製備轉運溶液(通常10μM化合物，最終DMSO0.5%)。將轉運溶液(TL)施用至頂部或基側供體側面以用於分別量測A-B或B-A滲透率(重複3個過濾器)。接收器側面含有補充有2% BSA之HTP-4緩衝劑。在實驗開始及結束時自供體且亦在各個時間間隔處(至多2小時)自接收器側面收集樣品，以藉由LC-MS/MS或閃爍計數來進行濃度量測。用新鮮接收器溶液置換經取樣之接收器體積。
所選擇之化合物在上述Caco-2藥物轉運分析法中的表觀滲透率係數(PEAB及PEBA)及流出比率(PEBA/PEAB)列於表17中。
與US 2011/0034433中所揭示的在二氫嘧啶酮之氮處帶有胺甲醯基(R-NH-C(=O)-)取代基之雙環實例38相比，本發明的在二氫嘧啶酮之氮處帶有胺甲醯基(R-NH-C(=O)-)取代基的多種實例展現改良之AB滲透率及/或降低之流出比率。
用於測定水溶性之分析法
藉由比較溶解於水性緩衝液(含有2.5% DMSO)中之量與溶解於乙腈/水(1/1)溶液中之量來測定化合物之水溶性。自10mM DMSO儲備溶液開始，分別用乙腈/水(1/1)及McIlvaine緩衝液(pH 6.8)稀釋等分試樣。在震盪24小時之後，過濾溶液或懸浮液且藉由LC-UV來進行分析。將溶解於緩衝液中之量與溶解於乙腈/水(1/1)溶液中之量比較。在DMSO濃度2.5%下，自0.001至0.125mg/ml量測可溶性。若超過90%之化合物溶解於緩衝液中，則該值由「>」標記。
所選擇之化合物在上述可溶性分析法中的水溶性列於表18中。
用於測定細胞色素P450 2C9抑制之分析法
在37℃下用人類肝臟微粒體來分析測試化合物對細胞色素P450 2C9-同功酶催化之雙氯芬酸羥基化的抑制。所有分析法係在96孔板中在機器人系統上進行。最終培育體積一式兩份地含有TRIS緩衝液(0.1M)、MgCl2(5mM)、人類肝臟微粒體(0.1mg/ml)、雙氯芬酸(10μM)及五種不同濃度之測試化合物或無化合物(高對照)(例如最高濃度為10-50μM，隨後進行連續1：4稀釋)。在短暫預培育一定時間段之後，用輔因子(NADPH，1mM)開始反應，且藉由將培育物冷卻至8℃且隨後添加一體積的乙腈來停止。在淬滅培育物之後，添加內標溶液，通常為所形成之代謝物的穩定同位素。藉由LC-MS/MS來測定分析物(= 所形成之代謝物)及內標的峰面積。將此等培育物中所得的分析物與內標之峰面積比與不含測試化合物之對照活性進行比較。在每一個分析輪次內，測定陽性對照抑制劑(磺胺苯吡唑)之IC50。根據以下方程式藉由最小平方回歸來計算IC50實驗值：%對照活性=(100%對照活性/(1+(I/IC50)×S))-B
(I=抑制劑濃度，S=斜率因子，B=背景活性)
若反應抑制在測試化合物之最低濃度下已>50%，則指定IC50為「<最低測試濃度」(通常<0.4μM)。若反應抑制在測試化合物之最高濃度下仍<50%，則指定IC50為「>最高測試濃度」(通常>50μM)。
用於測定細胞色素P450 2C19抑制之分析法
在37℃下用人類肝臟微粒體來分析測試化合物對細胞色素P450 2C19-同功酶催化之美芬妥英(Mephenytoin)羥基化的抑制。所有分析法係在96孔板中在機器人系統上進行。最終培育體積一式兩份地含有TRIS緩衝劑(0.1M)、MgCl2(5mM)、人類肝臟微粒體(0.5mg/ml)、(S)-美芬妥英(70μM)及五種不同濃度之測試化合物或無化合物(高對照)(例如最高濃度為10-50μM，隨後進行連續1：4稀釋)。在短暫預培育一定時間段之後，用輔因子(NADPH，1mM)開始反應，且藉由將培育物冷卻至8℃且隨後添加一體積的乙腈來停止。在淬滅培育物之後，添加內標溶液，通常為所形成之代謝物的穩定同位素。藉由LC-MS/MS測定分析物(=所形成之代謝物)及內標的峰面積。將此等培育物中所得的分析物與內標之峰面積比與不含測試化合物之對照活性進行比較。在每一個分析輪次內，測定陽性對照抑制劑(反苯環丙胺)之IC50。根據以下方程式藉由最小平方回歸來計算IC50實驗值：%對照活性=(100%對照活性/(1+(I/IC50)×S))-B
(I=抑制劑濃度，S=斜率因子，B=背景活性)
若反應抑制在測試化合物之最低濃度下已>50%，則指定IC50為 「<最低測試濃度」(通常<0.4μM)。若反應抑制在測試化合物之最高濃度下仍<50%，則指定IC50為「>最高測試濃度」(通常>50μM)。
組合
通式1化合物可獨立地使用或與本發明之其他式1之活性物質組合使用。通式1化合物視情況亦可與其他藥理學活性物質組合。此等活性物質包括：β2-腎上腺素受體促效劑(短作用及長作用)、抗膽鹼激導性劑(短作用及長作用)、消炎類固醇(口服及局部皮質類固醇)、色甘酸鹽、甲基黃嘌呤、解離糖皮質激素模擬物、PDE3抑制劑、PDE4抑制劑、PDE7抑制劑、LTD4拮抗劑、EGFR抑制劑、多巴胺促效劑、PAF拮抗劑、脂氧素A4衍生物、FPRL1調節劑、LTB4受體(BLT1、BLT2)拮抗劑、組織胺H1受體拮抗劑、組織胺H4受體拮抗劑、雙組織胺H1/H3受體拮抗劑、PI3激酶抑制劑、非受體酪胺酸激酶抑制劑(例如LYN、LCK、SYK、ZAP-70、FYN、BTK或ITK)、MAP激酶抑制劑(例如p38、ERK1、ERK2、JNK1、JNK2、JNK3或SAP)、NF-κ B信號傳導路徑抑制劑(例如IKK2激酶抑制劑)、iNOS抑制劑、MRP4抑制劑、白三烯生物合成抑制劑(例如5-脂肪加氧酶(5-LO)抑制劑、cPLA2抑制劑、白三烯A4水解酶抑制劑或FLAP抑制劑)、MMP9抑制劑、MMP12抑制劑、非類固醇類消炎劑(NSAID)、組織蛋白酶C(或DPPI/二肽基胺肽酶I)抑制劑、CRTH2拮抗劑、DP1受體調節劑、血栓素受體拮抗劑、CCR3拮抗劑、CCR4拮抗劑、CCR1拮抗劑、CCR5拮抗劑、CCR6拮抗劑、CCR7拮抗劑、CCR8拮抗劑、CCR9拮抗劑、CCR30拮抗劑、CXCR3拮抗劑、CXCR4拮抗劑、CXCR2拮抗劑、CXCR1拮抗劑、CXCR5拮抗劑、CXCR6拮抗劑、CX3CR3拮抗劑、神經激肽(NK1、NK2)拮抗劑、神經鞘胺醇1-磷酸酯受體調節劑、神經鞘胺醇1-磷酸酯裂解酶抑制劑、腺苷受體調節劑(例如A2a促效劑)、嘌呤受體調節劑(例如P2X7抑制劑)、組蛋白脫乙醯基酶 (HDAC)活化劑、緩激肽(BK1、BK2)拮抗劑、TACE抑制劑、PPARγ調節劑、ρ-激酶抑制劑、介白素1-β轉化酶(ICE)抑制劑、鐘狀受體(TLR)調節劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、VLA-4拮抗劑、ICAM-1抑制劑、SHIP促效劑、GABAa受體拮抗劑、ENaC抑制劑、前列腺蛋白酶抑制劑、黑皮質素受體(MC1R、MC2R、MC3R、MC4R、MC5R)調節劑、CGRP拮抗劑、內皮素拮抗劑、TNFα拮抗劑、抗TNF抗體、抗GM-CSF抗體、抗CD46抗體、抗IL-1抗體、抗IL-2抗體、抗IL-4抗體、抗IL-5抗體、抗IL-13抗體、抗IL-4/IL-13抗體、抗TSLP抗體、抗OX40抗體、黏液調節劑、免疫治療劑、針對氣管腫脹之化合物、針對咳嗽之化合物、VEGF抑制劑、以及兩種或三種活性物質之組合。
較佳為β模擬劑、抗膽鹼激導性劑、皮質類固醇、PDE4抑制劑、LTD4拮抗劑、EGFR抑制劑、組織蛋白酶C抑制劑、CRTH2抑制劑、5-LO抑制劑、組織胺受體拮抗劑及SYK抑制劑，尤其組織蛋白酶C抑制劑，以及兩種或三種活性物質之組合，亦即：●β模擬劑與皮質類固醇、PDE4抑制劑、CRTH2抑制劑或LTD4拮抗劑，●抗膽鹼激導性劑與β模擬劑、皮質類固醇、PDE4抑制劑、CRTH2抑制劑或LTD4拮抗劑，●皮質類固醇與PDE4抑制劑、CRTH2抑制劑或LTD4拮抗劑●PDE4抑制劑與CRTH2抑制劑或LTD4拮抗劑●CRTH2抑制劑與LTD4拮抗劑。
適應症
本發明之化合物及其醫藥學上可接受之鹽具有作為藥劑(尤其作為嗜中性白血球彈性酶之抑制劑)的活性，且因此可用於治療：1.呼吸道：氣管阻塞性疾病，包括：哮喘，包括支氣管、過敏性、內源性、外源性、運動誘導、藥物誘導(包括阿司匹林(aspirin)及 NSAID誘導)及灰塵誘導之哮喘(間歇性及持續性以及所有嚴重性)，及氣管過度反應之其他原因；慢性阻塞性肺病(COPD)；支氣管炎，包括傳染性及嗜伊紅血球支氣管炎；氣腫；α1-抗胰蛋白酶缺乏症；支氣管擴張症；囊腫性纖維化；類肉瘤病；農夫肺及相關疾病；過敏性肺炎；肺纖維化，包括隱源性致纖維化肺泡炎、特發性間質肺炎、併發抗瘤性療法及慢性感染(包括肺結核及麴菌病及其他真菌感染)之纖維化；肺移植併發症；肺脈管之脈管炎及血栓性病症，及肺高血壓；止咳活性，包括治療與氣管之發炎性及分泌性病狀相關的慢性咳嗽，及醫原性咳嗽；急性及慢性鼻炎，包括藥物性鼻炎，及血管舒縮性鼻炎；常年性及季節性過敏性鼻炎，包括神經性鼻炎(枯草熱)；鼻部多發性息肉；急性病毒感染(包括感冒)，及歸因於呼吸道融合病毒、流感、冠狀病毒(包括SARS)及腺病毒的感染；急性肺損傷；急性呼吸窘迫症候群；2.皮膚：牛皮癬、異位性皮炎、接觸性皮炎或其他濕疹皮膚病，及遲發型超敏反應；植物性及光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹樣皮炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔蘚、壞疽性膿皮病、皮膚類肉瘤、盤狀紅斑性狼瘡、天疱瘡、類天疱瘡、大皰性表皮鬆懈、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎、毒性紅斑、皮膚嗜伊紅血球增多、斑禿、男性型禿髮、斯威特氏症候群(Sweet's syndrome)、韋-克二氏症候群(Weber-Christian syndrome)、多形性紅斑；蜂窩組織炎(感染性及非感染性的)；脂層炎；皮膚淋巴瘤、非黑色素瘤皮膚癌症及其他發育不良病變；藥物誘導之病症，包括固定性藥疹；3.眼睛：瞼炎；結膜炎，包括常年性及春季過敏性結膜炎；虹膜炎；前及後葡萄膜炎；脈絡膜炎；影響視網膜之自體免疫性、退化性或發炎性病症；眼炎，包括交感神經眼炎；類肉瘤病；感染，包括病毒、真菌及細菌； 4.生殖泌尿：腎炎，包括間質及絲球體腎炎；腎病症候群；膀胱炎，包括急性及慢性(間質)膀胱炎及杭納氏潰瘍(Hunner's ulcer)；急性及慢性尿道炎、前列腺炎、附睪炎、卵巢炎及輸卵管炎；女陰陰道炎；佩洛尼氏疾病(Peyronie's disease)；勃起困難(男性及女性)；5.同種異體移植排斥反應：在例如腎臟、心臟、肝臟、肺、骨髓、皮膚或角膜移植之後或在輸血之後的急性及慢性排斥反應；或慢性移植物抗宿主疾病；6.其他自體免疫及過敏性病症，包括類風濕性關節炎、大腸急躁症、全身性紅斑性狼瘡症、多發性硬化症、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、格雷夫斯氏病(Graves' disease)、艾迪森氏病(Addison's disease)、糖尿病、特發性血小板減少性紫斑病、嗜伊紅血球筋膜炎、高IgE症候群、抗磷脂症候群及塞紮里症候群(Sazary syndrome)；7.腫瘤學：治療常見癌症，包括前列腺、乳房、肺、卵巢、胰腺、腸及結腸、胃、皮膚及腦部腫瘤及影響骨髓之惡性病(包括白血病)及淋巴組織增生系統之惡性病(諸如霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)及非霍奇金氏淋巴瘤)；包括預防及治療轉移性疾病及腫瘤復發及腫瘤伴生症候群；及8.傳染性疾病：病毒疾病，諸如生殖器疣、常見疣、蹠疣、B型肝炎、C型肝炎、單純性疱疹病毒、傳染性軟疣、痘瘡、人類免疫缺乏病毒(HIV)、人類乳頭狀瘤病毒(HPV)、巨細胞病毒(CMV)、水痘帶狀疱疹病毒(VZV)、鼻病毒、腺病毒、冠形病毒、流感、副流感；細菌疾病，諸如肺結核及鳥分支桿菌(mycobacterium avium)、麻瘋；其他傳染性疾病，諸如真菌疾病、衣原體、念珠菌屬(Candida)、麴菌屬(aspergillus)、隱球菌腦膜炎、肺炎肺囊蟲(Pneumocystis carnii)、隱孢子蟲病、組織漿菌病、弓蟲病、錐蟲感染及利什曼體病 (leishmaniasis)。
為治療上述疾病及病狀，治療學上有效之劑量一般在每劑量每公斤體重約0.01mg至約100mg本發明之化合物之範圍內；較佳為每劑量每公斤體重約0.1mg至約20mg。舉例而言，對70公斤個人投與時，劑量範圍為每劑量約0.7mg至約7000mg本發明之化合物，較佳每劑量約7.0mg至約1400mg。可能需要進行一定程度的常規劑量最佳化以確定最佳給藥量及模式。活性成分可一日投與1至6次。
當然實際醫藥學上之有效量或治療劑量將視而熟習此項技術者已知之因素而定，諸如患者之年齡及體重、投藥途徑及疾病之嚴重性。在任何情況下，將基於患者之獨特病狀以可遞送醫藥學上有效量之劑量及方式來投與活性成分。

Claims (17)

  1. 一種式1化合物 其中R1為苯基或五員或六員雜芳基，其中一個、兩個或三個元素由獨立地選自由N、O或S組成之群的元素置換；各環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、O2N-、NC-、H2N-、HO-、R1.1、R1.1O-、R1.2、R1.3S-、R1.3(O)S-及R1.3(O)2S-；R1.1獨立地選自由以下組成之群：C1-6烷基-、C3-6環烷基-、C1-6鹵烷基-及C3-6鹵環烷基-；R1.2為HO-C1-6烷基-或R1.1-O-C1-6烷基-；R1.3獨立地選自由以下組成之群：H、HO-、R1.1及R1.2；R2為苯基或五員或六員雜芳基，其中一個或兩個元素由獨立地選自由N、O或S組成之群的元素置換；各環視情況經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-4烷基-、C1-4鹵烷基-及C1-4烷基-O-；R3為獨立地選自由以下組成之群的殘基：R3.1-；R3.2(O)C-；R3.2O(O)C-；R3.2O(O)C-A-；R3.2S-；R3.2(O)S-；R3.2(O)2S-； (R3.2)2N(O)C-；及(R3.2)2N(O)C-A-；R3.1獨立地選自由以下組成之群：H、R3.3、R3.4、C1-6烷基-C3-6環烷基-及C3-6環烷基-C1-6烷基-，各視情況經一個或兩個獨立地選自R3.1.1之取代基取代；R3.1.1係選自由以下組成之群：HO-、鹵素、NC-、R3.3O-、R3.5、R3.6及R3.7或R3.1.1表示獨立地選自苯基及含有一個獨立地選自N、O、S、S(O)及S(O)2之元素之四員雜環的環；或R3.1.1表示含有一個、兩個或三個獨立地選自N、O、S、S(O)及S(O)2之元素的五員或六員雜環或雜芳基環；該等環各視情況經一個或兩個獨立地選自以下之取代基取代：HO-、O=、鹵素、NC-、R3.3、R3.3O-、R3.3-(O)C-、R3.4、R3.5、R3.6及R3.7，或兩個取代基一起為R3.8；R3.2獨立地選自R3.1、苯基、含有一個獨立地選自由N、O、S、S(O)及S(O)2組成之群的元素的四員雜環；或含有一個、兩個或三個獨立地選自由N、O、S、S(O)及S(O)2組成之群之元素的五員或六員雜環或雜芳基環；各環視情況經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：HO-、O=、NC-、鹵素、R3.3、R3.3O-、R3.3-(O)C-、R3.4、R3.5、R3.6、R3.7，或兩個取代基一起為R3.8；或兩個R3.2一起為三員、四員、五員或六員單環或六員、七員、八員、九員或十員雙環雜環或雜芳基環，視情況除氮之外含有一個或兩個獨立地選自由N、O、S、S(O)及S(O)2組成之群的元素；視情況經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：HO-、F、O=、NC-、R3.3、 R3.3O-、R3.3-(O)C-、R3.4、R3.5、R3.6、R3.7、苯基、含有一個、兩個或三個獨立地選自由N、O、S、S(O)或S(O)2組成之群的元素的五員或六員雜環或雜芳基環；或兩個取代基一起為R3.8；R3.3獨立地選自由以下組成之群：C1-6烷基-、C3-6環烷基-、C1-6鹵烷基-、C3-6鹵環烷基-；R3.4為HO-C1-6烷基-或R3.3-O-C1-6烷基-；R3.5獨立地選自由以下組成之群：H2N-、R3.3-HN-、(R3.3)2N-、R3.3-(O)C-HN-、R3.3-(O)C-(R3.3)N-；R3.6獨立地選自由以下組成之群：R3.3-(O)S-、R3.3-(O)2S-、R3.3(HN)S-、R3.3(HN)(O)S-、R3.3(R3.3N)S-、R3.3(R3.3N)(O)S-、R3.3(R3.4N)S-、R3.3(R3.4N)(O)S-；R3.3(NC-N)S-、R3.3(NC-N)(O)S-；R3.7獨立地選自由以下組成之群：HO(O)C-、H2N(O)C-、R3.3-O-(O)C-、R3.3-NH-(O)C-、(R3.3)2N-(O)C-；R3.8獨立地選自由以下組成之群：C1-6伸烷基或C1-6鹵基伸烷基，其中一個或兩個CH2-基團視情況彼此獨立地由以下置換：-HN-、-(R3.3)N-、-(R3.4)N-、-(R3.3(O)C-)N-、-(R3.4(O)C-)N-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；A為-CH2-、-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-：視情況經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、R3.3、R3.3O-及R3.4，或兩個取代基一起為R3.8；R4獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C1-6烷基-、C3-6環烷基-、C1-6鹵烷基-、C3-6鹵環烷基-、HO-C1-6烷基-、C1-6烷基-O-C1-6烷基-；或兩個R4一起為C1-6伸烷基或C1-6鹵基伸烷基，其中一個 CH2-基團視情況可由-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置換；x為0、1或2；R5獨立地選自由以下組成之群：鹵素、NC-、R5.1；HO(O)C-、H2N(O)C-、R5.1-O-(O)C-、R5.1-NH-(O)C-、(R5.1)2N-(O)C-；苯基或含有一個、兩個或三個獨立地選自由N、O、S、S(O)或S(O)2組成之群的元素的五員或六員雜環或雜芳基環；各環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、HO-、O=、NC-、O2N-、H2N-、R5.1、R5.1O-、R5.1-HN-、(R5.1)2N-、R5.1-(O)C-HN-、R5.1-(O)C-(R5.1)N-、R5.1-(O)S-、R5.1-(O)2S-、R5.1-(HN)S-、R5.1-(HN)(O)S-、R5.1-(R5.1N)S-、R5.1-(R5.1N)(O)S-、R5.1-(NC-N)S-、R5.1-(NC-N)(O)S-、HO(O)C-、H2N(O)C-、R5.1-O-(O)C-、R5.1-NH-(O)C-、(R5.1)2N-(O)C-；R5.1獨立地選自由以下組成之群：C1-6烷基-、C3-6環烷基-、C1-6烷基-C3-6環烷基-、C3-6環烷基-C1-6烷基-、C1-6鹵烷基-、C3-6鹵環烷基-、HO-C1-6烷基-、C1-6烷基-O-C1-6烷基-、C3-6環烷基-O-C1-6烷基-、C1-6鹵烷基-O-C1-6烷基-、C3-6鹵環烷基-O-C1-6烷基-，或兩個R5.1一起為C1-6伸烷基或C1-6鹵基伸烷基，其中一個或兩個CH2-基團視情況由以下置換：-HN-、-(C1-6烷基-)N-、-(C3-6環烷基-)N-、-(C1-6鹵烷基-)N-、-(C3-6鹵環烷基-)N-、-(HO-C1-6烷基-)N-、-(C1-6烷基-O-C1-6烷基-)N-、-(C3-6環烷基-O-C1-6烷基-)N-、-(C1-6烷基-(O)C-)N-、-(C3-6環烷基-(O)C-)N-、-(C1-6鹵烷基-(O)C-)N-、-(HO-C1-6烷基-(O)C-)N-、-(C1-6烷基 -O-C1-6烷基-(O)C-)N-、-(C3-6環烷基-O-C1-6烷基-(O)C-)N-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；y為0、1或2；或其鹽。
  2. 如請求項1之式1化合物，其中R1為R1.c且R1.c為苯基或吡啶基；各環視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的殘基取代：F、Cl、NC-、R1.1、R1.1O及R1.3(O)2S-；及R1.1獨立地選自由以下組成之群：C1-6烷基-、C3-6環烷基-、C1-6鹵烷基-、C3-6鹵環烷基-；R1.2為HO-C1-6烷基-或R1.1-O-C1-6烷基-；R1.3獨立地選自由以下組成之群：H、HO-、R1.1或R1.2；或其鹽。
  3. 如請求項1之式1化合物，其中R1為R1.h且R1.h為苯基或吡啶基；各環視情況經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群的殘基取代：NC-、Me(O)2S及Et(O)2S；或其鹽。
  4. 如請求項1至3中任一項之式1化合物，其中R2為R2.b且R2.b為苯基或六員雜芳基；其中一個或兩個元素由N置換；各環視情況經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C1-4烷基-、C1-4鹵烷基-；或其鹽。
  5. 如請求項1至3中任一項之式1化合物，其中R2為R2.g且R2.g為苯基或吡啶基，視情況經獨立地選自F3C及F2HC-之取代基取代；或其鹽。
  6. 如請求項1至3中任一項之式1化合物，其中A為Ab且Ab為-CH2-，視情況經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：F、Me、Et、i-Pr、MeO、EtO、HOCH2O-及MeOCH2-；或其鹽。
  7. 如請求項1至3中任一項之式1化合物，其中R4為R4.a且R4.a獨立地選自由以下組成之群：氟、C1-6烷基-、C3-6環烷基-、C1-6鹵烷基-、C3-6鹵環烷基-、HO-C1-6烷基-及C1-6烷基-O-C1-6烷基-；或兩個R4.a一起為C1-6伸烷基或C1-6鹵基伸烷基，其中一個CH2-基團視情況可由-O-置換；或其鹽。
  8. 如請求項1至3中任一項之式1化合物，其中R3為獨立地選自由以下組成之群的殘基：R3.1-；R3.2O(O)C-或R3.2O(O)C-CH2-；R3.2(O)2S-；(R3.2)2N(O)C-或(R3.2)2N(O)C-CH2-；R3.1獨立地選自由以下組成之群：H、R3.3、R3.4、C1-6烷基-C3-6環烷基-、C3-6環烷基-C1-6烷基-，各視情況經一個或兩個獨立地選自R3.1.1之取代基取代；R3.1.1係選自由以下組成之群：HO-、鹵素、NC-、R3.3O-、R3.5、R3.6及R3.7；或R3.1.1係選自由以下組成之群：獨立地選自苯基及含有一個獨立地選自N、O、S、S(O)及S(O)2之元素之四員雜環的環；或R3.1.1表示含有一個、兩個或三個獨立地選自N、O、S、S(O)及S(O)2之元素的五員或六員雜環或雜芳基環；該等環各視情況經一個或兩個獨立地選自以下之取代基取代：HO-、O=、鹵素、R3.3、R3.3O-、R3.3-(O)C-、R3.4、R3.5、R3.6及R3.7，或兩個取代基一起為R3.8；R3.2獨立地選自R3.1、苯基或含有一個、兩個或三個獨立地選自由N、O、S、S(O)或S(O)2組成之群的元素的五員或六員雜環 或雜芳基環；各環視情況經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：HO-、O=、NC-、鹵素、R3.3、R3.3O-、R3.3-(O)C-、R3.4、R3.5、R3.6及R3.7；或兩個取代基一起為R3.8；或兩個R3.2一起為五員或六員單環或八員、九員或十員雙環雜環或雜芳基環，視情況除氮之外含有一個或兩個獨立地選自由N、O、S、S(O)及S(O)2組成之群的元素；視情況經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：HO-、F、O=、R3.3、R3.3O-、R3.3-(O)C-、R3.4、R3.5、R3.7及R3.6，或兩個取代基一起為R3.8；R3.3獨立地選自由以下組成之群：C1-6烷基-、C3-6環烷基-、C1-6鹵烷基-、C3-6鹵環烷基-；R3.4為HO-C1-6烷基-或R3.3-O-C1-6烷基-；R3.5獨立地選自由以下組成之群：H2N-、R3.3-HN-、(R3.3)2N-、R3.3-(O)C-HN-；R3.6獨立地選自由以下組成之群：R3.3-(O)S-、R3.3-(O)2S-、R3.3(HN)S-、R3.3(HN)(O)S-、R3.3(R3.3N)S-、R3.3(R3.3N)(O)S-、R3.3(R3.4N)S-、R3.3(R3.4N)(O)S-；R3.7獨立地選自由以下組成之群：HO(O)C-、H2N(O)C-、R3.3-O-(O)C-、R3.3-NH-(O)C-、(R3.3)2N-(O)C-；R3.8獨立地選自C1-6伸烷基及C1-6鹵基伸烷基，其中一個或兩個CH2-基團視情況彼此獨立地由以下置換：-HN-、-(R3.3)N-、-(R3.4)N-、-(R3.3(O)C-)N-、-(R3.4(O)C-)N-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；或其鹽。
  9. 如請求項1至3中任一項之式1化合物，其中R3獨立地選自由以下組成之群：HO(O)C-H2C-、MeO(O)C-H2C-、H2N(O)C-H2C-、 MeHN(O)C-H2C-、Me2N(O)C-H2C-、嗎啉基-(O)C-H2C-、氮雜環丁基-(O)C-H2C-、吡咯啶基-(O)C-H2C-、MeHN(O)C-、EtHN(O)C-、HO(CH2)2HN(O)C-、HO(CH2)3HN(O)C-、Me(O)S(CH2)2HN(O)C-、Me(O)2S(CH2)2HN(O)C-、Et(O)2S-及Me(O)2S-；或其鹽。
  10. 如請求項1之式1化合物，其係選自由化合物1.a至1.m組成之群：
  11. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中該式1之組態為式1' 或其鹽。
  12. 如請求項1至3中任一項之式1化合物，其係用作藥劑。
  13. 如請求項1至3中任一項之式1化合物，其係用作用於治療哮喘及過敏疾病、胃腸發炎疾病、嗜伊紅血球疾病、慢性阻塞性肺病、病原性微生物感染及類風濕性關節炎的藥劑。
  14. 一種醫藥組合物，其特徵在於含有一或多種如請求項1至11中任 一項之式1化合物或其醫藥學上之活性鹽。
  15. 一種如請求項1至11中任一項之式1化合物的用途，其係用於製造用以治療或預防嗜中性白血球彈性酶抑制劑具有治療效益之疾病的藥劑。
  16. 一種醫藥組合物，其除如請求項1至11中任一項之式1化合物之外亦包含選自由以下組成之群的醫藥學活性化合物：β模擬劑、抗膽鹼激導性劑、皮質類固醇、PDE4抑制劑、LTD4拮抗劑、EGFR抑制劑、組織蛋白酶C抑制劑、CRTH2抑制劑、5-LO抑制劑、組織胺受體拮抗劑及SYK抑制劑，以及兩種或三種活性物質之組合。
  17. 一種如請求項1至11中任一項之式1化合物的用途，其係用於製造用以治療哮喘及過敏疾病、胃腸發炎疾病、嗜伊紅血球疾病、慢性阻塞性肺病、病原性微生物感染及類風濕性關節炎的藥劑。
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