TW202237124A - 作為mrgprx2拮抗劑的化合物 - Google Patents

Abstract

本揭露總體上係關於作為MRGPRX2拮抗劑並可用於治療MRGPRX2相關病症的化合物。也提供了包括本揭露化合物的組合物。

Description

作為MRGPRX2拮抗劑的化合物

本申請主張於2020年11月26日提交的國際專利申請號PCT/CN2020/131748的優先權，其全部內容透過引用合併於本文。

本揭露總體上係有關於結合至人類Mas相關G蛋白偶聯受體-X2(MRGPRX2)並作為拮抗劑且用於治療人類MRGPRX2相關病症的化合物。也提供包括本揭露的化合物的組合物。

肥胖細胞(Mast cells；MC)是組織駐留的、長壽的先天免疫細胞，其主要位於皮膚和呼吸道中。也可以在靠近周圍神經末梢的地方找到肥胖細胞，在那裡，它們在活化後會釋放多種促發炎細胞激素和趨化激素。肥胖細胞在過敏(allergy)、急性過敏(anaphylaxis)/類過敏(anaphylactoid)反應中扮演重要角色。肥胖細胞活化後對適當刺激的立即反應是去顆粒化(degranulation)；一種特徵在於透過胞吐作用將細胞質顆粒內容物擠出到細胞外空間的過程。急性效應是由活化的肥胖細胞(MCs)和快速釋放發炎介質引起的，且為構成鼻結膜炎(rhinoconjunctivitis)、氣喘(asthma)、蕁麻疹(urticaria)、食物過敏、和急性過敏等疾病的基礎。

臨床上，存在於顆粒(granules)中最重要的生物活性成分是組織胺，它是引起搔癢發展的最佳表徵內源性物質。搔癢(itch或pruritus)是一種令人 不快的感覺，會導致想要抓撓。它在各種病症和疾病中是常見且令人苦惱的症狀。目前，搔癢的標準治療方法是服用抗組織胺。然而，並非所有形式的搔癢都對抗組織胺藥有反應，且沒有普遍有效的止癢藥。迫切需要非靶向組織胺途徑的搔癢治療劑。

表面結合有特異性IgE的組織肥胖細胞的抗原依賴性活化是急性過敏反應的中心事件。這種機制已在文獻中進行了廣泛的評論。(參照例如，Gilfillan,A.M.；et al.；Adv.Exp.Med.Biol.716,2,(2011))。

然而，最近幾年出現了許多關於非IgE依賴性肥胖細胞活化的新研究，特別是透過MRGPRX2。

受體MRGPRX2是與Masl致癌基因相關的5個人類、31個小鼠、和2個大鼠編碼序列家族的成員。已顯示MRGPRX2在周圍和中樞神經系統內具有有限的表達譜(expression profile)，且在背根神經節和肥胖細胞中的水平最高。(Robas,N.；et al.；J.Biol.Chem.278,44400,(2003))。

MRGPRX2被鹼性促泌素(已知透過非IgE機制活化肥胖細胞的分子)活化。MRGPRX2對各種配體作出反應，引發假過敏或嚴重過敏反應(anaphylactic reaction)。(McNeil,B.D.；等人；Nature 519,237,(2015))。MRGPRX2調節的肥胖細胞的去顆粒化已經被證實可用於多種藥物，包括肌肉鬆弛劑Mivacurium(Che,D.；et al.；Cellular Immunol.332,121,(2018))、氟喹諾酮類抗生素(fluoroquinolone antibiotics)(Liu,R.；et al.；Int.Immunopharmacol.70,417,(2019))、吩噻嗪類抗精神病藥(phenothiazine antipsychotics)(Hou,Y.；et al.；Mol.Immunol.111,118,(2019))、以及類鴉片(opioids)，例如可待因(codeine)、嗎啡 (morphine)、及其合成對應物(Babina,M.；et al.；J.Investig.Dermatol.(2020))。文獻中已報導了許多其他配體，包括神經肽，具有與MRGPRX2結合並活化肥胖細胞以在體外(ex vivo)或體內(in vivo)去顆粒的內在能力。(Corbiere,A.；et al.；Exp.Dermatol.https：//doi.org/10.1111/exd.14222(2020))。

MRGPRX2在臨床相關的藥物超敏(hypersensitivity)反應中的重要性也已被認可。MRGPRX2很可能是未患有I型過敏症的患者發生過敏反應的主要受體。(Babina,M.；et al.；Itch 5：e32,(2020))。MRGPRX2也可能促進氣喘的發展(Manorak,W.；et al.,Resp.Res.19,1,(2018))且與像是酒糟性皮膚炎(rosacea)的其他慢性發炎疾病的病理學相關(Muto,Y.；et al.；J.Invest.Dermatol.134,2728,(2014))、和蕁麻疹(Fujisawa,D.；et al.；J Allergy Clin Immunol.134,622,(2014))。

肥胖細胞上增加的MRGPRX2表達及其不適當的活化可能導致牙周炎(periodontitis)、神經性發炎(neurogenic inflammation)、和發炎性疼痛。

因此，迫切需要識別可靶向MRGPRX2反應並隨後防止這些疾病中的肥胖細胞活化的新穎抑制劑。

人類MRGPRX2的拮抗劑可能有益於治療搔癢、發炎、和藥物反應。迫切需要非靶向組織胺途徑的搔癢治療劑。也迫切需要降低假過敏或嚴重過敏性藥物反應的嚴重程度。

本文提供的化合物滿足這些需要。

在一方面，本文提供的是一種式(I’)化合物：

或其同位素富集形式(isotopically enriched form)、立體異構物(stereoisomer)、或醫藥上可接受的鹽，其中R¹、R²、R³、R⁴、和n係如本文中所述。

在一方面，本文提供的是一種式(I)化合物：

或其同位素富集形式、立體異構物、或醫藥上可接受的鹽，其中R¹、R²、R³、和n係如本文中所述。

在另一方面，本文提供一種組合物，其包括式(I’)化合物或其同位素富集形式、立體異構體、互變異構體(tautomer)、或醫藥上可接受的鹽、以及醫藥上可接受的賦形劑。

在另一方面，本文提供一種組合物，其包括式(I)化合物或其同位素富集形式、立體異構體、或醫藥上可接受的鹽、以及醫藥上可接受的賦形劑。

在另一方面，本文提供一種在有需要的個體中治療一病症的方法，包括對個體投予治療上有效量之式(I’)化合物或其同位素富集形式、立體異構體、互變異構體、或醫藥上可接受的鹽，其中所述病症是由非IgE依賴性的肥胖細胞活化所調節。在另一方面，本文提供了一種在有需要的個體中治療一病症的方法，包括對個體投予治療上有效量之式(I)化合物或其同位素富集形式、立體異構體、或醫藥上可接受的鹽，其中所述病症是由非IgE依賴性的肥胖細胞活化所調節。在一些實施例中，肥胖細胞活化是由MRGPRX2的活化所調節。在 一些實施例中，MRGPRX2為人類MRGPRX2並且個體為人。在一些實施例中，病症是搔癢、發炎性疾病(例如，氣喘、大腸急躁症(irritable bowel syndrome)、牙周炎、神經性發炎、發炎性疼痛、慢性特發性蕁麻疹(chronic idiopathic urticaria)、異位性皮膚炎(atopic dermatitis)、或酒糟性皮膚炎)、或藥物或食物急性過敏(例如，由肌肉鬆弛劑、氟喹諾酮類抗生素、吩噻嗪類抗精神病藥、或類鴉片引起的藥物急性過敏)。在一些實施例中，所述病症為搔癢。在一些實施例中，搔癢與發炎性疾病有關，例如慢性特發性蕁麻疹、異位性皮膚炎、或酒糟性皮膚炎。在一些實施例中，所述搔癢不是由組織胺調節的。在一些實施例中，化合物經由局部或口服給藥。在一些實施例中，化合物經由局部給藥。在一些實施例中，化合物經由口服給藥。在一些實施例中，所述方法進一步包括對個體投予額外的治療劑，其中額外的治療劑為抗組織胺。

圖1顯示了前驅藥S83、S84、和S88單次口服給藥至SD大鼠後，來自實施例S02的化合物的劑量標準化血漿濃度。

本文描述了作為MRGPRX2拮抗劑的化合物，包括治療劑。這些化合物可用於治療本文所述的某些病理狀況。

定義

對本文的使用而言，除非另外明確地指出，否則「一」、「一個」等用詞是指一或多個。

本文中提及「約」一值或參數，其包括(並描述)對此值或參數本身的實施例。例如，提及「約X」的描述包括「X」的描述。

「烷基(alkyl)」是指無支鏈或支鏈的飽和烴鏈。如本文中所使用的，烷基具有1至10個碳原子(亦即，C_1-10烷基或C₁-C₁₀烷基)、1至8個碳原子(亦即，C_1-8烷基或C₁-C₈烷基)、1至6個碳原子(亦即，C_1-6烷基或C₁-C₆烷基)、或1至4個碳原子(亦即，C_1-4烷基或C₁-C₄烷基)。烷基基團的例子包括但不限於例如甲基(methyl)、乙基(ethyl)、丙基(propyl)、異丙基(isopropyl)、正丁基(n-butyl)、仲丁基(sec-butyl)、異丁基(isobutyl)、叔丁基(tert-butyl)、戊基(pentyl)、戊基(pentyl)、2-戊基(2-pentyl)、異戊基(isopentyl)、新戊基(neopentyl)、己基(hexyl)、2-己基(2-hexyl)、3-己基(3-hexyl)、和3-甲基戊基(3-methylpentyl)。當具有特定碳原子數的烷基殘基以化學名稱命名或由分子式標識時，可包括所有具有該碳原子數的位置異構體。因此，例如，「丁基」包括正丁基(亦即，-(CH₂)₃CH₃)、仲丁基(亦即，-CH(CH₃)CH₂CH₃)、異丁基(亦即，-CH₂CH(CH₃)₂)、和叔丁基(亦即，-C(CH₃)₃)；且「丙基」包括正丙基(n-propyl)(亦即，-(CH₂)₂CH₃)和異丙基(isopropyl)(亦即，-CH(CH₃)₂)。

「烷氧基(alkoxy)」是指基團「-O-烷基」。烷氧基基團的例子包括但不限於甲氧基(methoxy)、乙氧基(ethoxy)、正丙氧基(n-propoxy)、異丙氧基(isopropoxy)、正丁氧基(n-butoxy)、叔丁氧基(tert-butoxy)、仲丁氧基(sec-butoxy)、正戊氧基(n-pentoxy)、正己氧基(n-hexoxy)、和1,2-二甲基丁氧基(1,2-dimethylbutoxy)。

「烯基(alkenyl)」是指包括至少一個碳-碳雙鍵且具有2至10個碳原子(亦即，C_2-20烯基或C₂-C₂₀烯基)、2至8個碳原子(亦即，C_2-8烯基或C₂-C₈烯基)、2至6個碳原子(亦即，C_2-6烯基或C₂-C₆烯基)、或2至4個碳原子(亦即，C₂-₄烯基或 C₂-C₄烯基)的烷基基團。烯基基團的例子包括但不限於乙烯基(ethenyl)、丙烯基(propenyl)、和丁二烯基例如1,2-丁二烯基(1,2-butadienyl)和1,3-丁二烯基(1,3-butadienyl)。

「炔基(Alkynyl)」是指包括至少一個碳-碳三鍵且具有2至10個碳原子(亦即，C_2-20炔基或C₂-C₂₀炔基)、2至8個碳原子(亦即，C_2-8炔基或C₂-C₈炔基)、2至6個碳原子(亦即，C_2-6炔基或C₂-C₆炔基)、2至4個碳原子(亦即，C_2-4炔基或C₂-C₄炔基)的烷基基團。用詞「炔基」也包括那些具有一個三鍵和一個雙鍵的基團。

「環烷基(Cycloalkyl)」是指飽和或部分不飽和的環狀烷基基團，其具有單一個環或包括稠合(fused)、螺環狀(spiro)、或橋接(bridged)環系統的多個環。用詞「環烷基」包括環烯基基團(亦即，具有至少一個雙鍵的環狀基團)和具有至少一個sp³碳原子的碳環稠合環系統(亦即，至少一個非芳香環)。如本文中所使用的，環烷基具有包括3至20個環形碳原子(亦即，C_3-20環烷基或C₃-C₂₀環烷基)、3至12個環形碳原子(亦即，C_3-12環烷基或C₃-C₁₂環烷基)、3至10個環形碳原子(亦即，C_3-10環烷基或C₃-C₁₀環烷基)、3至8個環形碳原子(亦即，C_3-8環烷基或C₃-C₈環烷基)、或3至6個環形碳原子(亦即，C_3-6環烷基或C₃-C₆環烷基)。單環基團包括但不限於環丙基(cyclopropyl)、環丁基(cyclobutyl)、環戊基(cyclopentyl)、環己基(cyclohexyl)、環庚基(cycloheptyl)、和環辛基(cyclooctyl)。進一步，用詞環烷基旨在包括可稠合至芳香環的任何非芳香族環狀烷基，而不管與分子其餘部分的連接。更進一步，當在同一碳原子上有兩個取代位置時，環烷基也包括「螺環烷基」。

「鹵素(halo)」或「鹵素(halogen)」是指原子序為9至85的第17族元素。優選的鹵素基團包括氟、氯、溴、和碘的自由基(radicals)。鹵代烷基(haloalkyl)是被一個或多個鹵素取代的烷基基團，其中所述鹵素可以相同也可以 不同。當一個殘基(residue)被一個以上的鹵素取代時，可以透過使用對應於所連接的鹵素部分的數量的字首(prefix)來表示，例如，二鹵代芳基(dihaloaryl)、二鹵代烷基(dihaloalkyl)、三鹵代芳基(trihaloaryl)等是指被兩個(“di”)或三個(“tri”)鹵素基團取代的芳基和烷基，它們可以是但不一定是相同的鹵素；因此4-氯-3-氟苯基在二鹵代芳基的範圍內。

「芳基(Aryl)」是指具有單一個環例如單環(monocyclic)或包括稠合環系統的多個環例如雙環(bicyclic)或三環(tricyclic)的芳香碳環基團。如本文中所使用的，芳基具有6至20個環形碳原子(亦即，C_6-20芳基或C₆-C₂₀芳基)、6至12個環形碳原子(亦即，C_6-12芳基或C₆-C₁₂芳基)、或6至10個環形碳原子(亦即，C_6-10芳基或C₆-C₁₀芳基)。芳基基團的例子包括但不限於苯基(phenyl)、萘基(naphthyl)、芴基(fluorenyl)、和蒽基(anthryl)。然而，芳基不包括或不以任何方式與以下定義的雜芳基(heteroaryl)重疊。如果一個或多個芳基基團與雜芳基稠合，則所得的環系統為雜芳基。如果一個或多個芳基基團與雜環基(heterocyclyl)稠合，則所得的環系統為雜環基。

「雜芳基」是指具有單一個環、多個環、或多個稠合環、和一個或多個獨立地擇自氮、氧、和硫的環形雜原子的芳香族基團。如本文中所使用的，雜芳基包括1至20個環形碳原子(亦即，C_1-20或C₁-C₂₀雜芳基)、3至12個環形碳原子(亦即，C_3-12或C₃-C₁₂雜芳基)、或3至8個環形碳原子(亦即，C_3-8或C₃-C₈雜芳基)、和獨立地擇自氮、氧、和硫的1至5個環形雜原子、1至4個環形雜原子、1至3個環形雜原子、1至2個環形雜原子、或1個環形雜原子。在某些情況下，雜芳基包括5-12員環系統、5-10員環系統、5-7員環系統、或5-6員環系統，各自獨立地具有獨立地擇自氮、氧、和硫的1至4個環形雜原子、1至3個環形雜原子、1至2個環形雜原子、或1個環形雜原子。任何具有單一個或多個稠合環且包括至 少一個雜原子的芳香環都被認為是雜芳基，而不管與分子其餘部分的連接(亦即，透過任何一個稠合環)。雜芳基不包括或不與以上定義的芳基重疊。雜芳基的例子包括但不限於吡啶基(pyridyl)、嘧啶基(pyrimidyl)、噻吩基(thiophenyl)、呋喃基(furanyl)、噻唑基(thiazolyl)、噁唑基(oxazolyl)、異噁唑基(isoxazolyl)、噻吩基(thiophenyl)、吡咯基(pyrrolyl)、吡唑基(pyrazolyl)、1,3,4-噁二唑基(1,3,4-oxadiazolyl)、咪唑基(imidazolyl)、異噻唑基(isothiazolyl)、三唑基(triazolyl)、1,3,4-噻二唑基(1,3,4-thiadiazolyl)、四唑基(tetrazolyl)、苯並呋喃基(benzofuranyl)、苯並噻吩基(benzothiophenyl)、吡唑並吡啶基(pyrazolopyridinyl)、吲唑基(indazolyl)、苯並噻唑基(benzothiazolyl)、苯並噁唑基(benzooxazolyl)、和苯並咪唑基(benzoimidazolyl)、和其類似物。

「雜環基」是指飽和或部分不飽和的環狀烷基基團，其具有一個或多個獨立地擇自氮、氧、和硫的環形雜原子。用詞「雜環基」包括雜環烯基基團(亦即，具有至少一個雙鍵的雜環基基團)、橋接雜環基基團、稠合雜環基基團、和螺環雜環基基團。雜環基可以是單一環或多個環，其中多個環可以為稠合的、橋接的、或螺環狀的，並且可以包括一個或多個(例如，1至3個)側氧(=O)或N-氧化物(N⁺-O^-)部分。任何包括至少一個雜原子的非芳香環都被認為是雜環基，而不管其連接為何(亦即，可以透過碳原子或雜原子連接)。進一步，用詞雜環基旨在包括任何包括至少一個雜原子的非芳香環，所述非芳香環可以稠合至芳基或雜芳基環，而不管與分子其餘部分的連接。如本文中所使用的，雜環基具有2至20個環形碳原子(亦即，C_2-20或C₂-C₂₀雜環基)、2至12個環形碳原子(亦即，C_2-12或C₂-C₁₂雜環基)、2至10個環形碳原子(亦即，C_2-10或C₂-C₁₀雜環基)、2至8個環形碳原子(亦即，C_2-8或C₂-C₈雜環基)、3至12個環形碳原子(亦即，C_3-12或C₃-C₁₂雜環基)、3至8個環形碳原子(亦即，C_3-8或C₃-C₈雜環基)、3至6個環形碳 原子(亦即，C_3-6或C₃-C₆雜環基)；具有獨立地擇自氮、硫、或氧的1至5個環形雜原子、1至4個環形雜原子、1至3個環形雜原子、1至2個環形雜原子、或1個環形雜原子。在某些情況下，雜環基包括3-12員環系統、5-10員環系統、5-7員環系統、或5-6員環系統，各自獨立地具有獨立地擇自氮、氧、和硫的1至4個環形雜原子、1至3個環形雜原子、1至2個環形雜原子、或1個環形雜原子。當在同一碳原子上有兩個取代位置時，用詞「雜環基」也包括「螺雜環基」。雜環基的例子包括但不限於四氫吡喃基(tetrahydropyranyl)、二氫吡喃基(dihydropyranyl)、哌啶基(piperidinyl)、哌嗪基(piperazinyl)、吡咯烷基(pyrrolidinyl)、噻唑啉基(thiazolinyl)、噻唑烷基(thiazolidinyl)、四氫呋喃基(tetrahydrofuranyl)、四氫噻吩基(tetrahydrothiophenyl)、氧雜環丁基(oxetanyl)、和其類似物。

「側氧基(oxo)」是指=O。

用詞「可選的(optional)」或「可選地(optionally)」意味著隨後描述的事件或情況可能發生也可能不發生。用詞「可選地經取代的(optionally substituted)」是指指定原子或基團上的任何一個或多個氫原子可以或可以不被除氫以外的部分替代。

本文中所使用的用詞「經取代的(substituted)」意味著基團的一個或多個(例如，1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、2-5、2-4、2-3、3-5、或3-4)氫原子被為所述基團列出的取代基取代，這些取代基可以相同或不同。「可選地經取代的」意味著基團可以不被取代或被一個或多個(例如，1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、2-5、2-4、2-3、3-5、或3-4)為所述基團列出的取代基取代，其中取代基可以相同或不同。

除非另外明確地說明，否則本文中所使用的「個體(individual)」是指哺乳動物，包括但不限於靈長類(primate)、人類(human)、牛(bovine)、馬 (horse)、貓類(feline)、犬類(canine)、或囓齒類(rodent)。在一變化中，所述個體為人類。

如本文中所使用的，「治療(treatment)」或「治療(treating)」是獲得有益或期望的結果的方法，包括臨床結果。就本揭露的目的而言，有益或期望的結果包括但不限於以下一項或多項：減少由病症引起的再一種症狀、減弱病症的程度、穩定病症(例如，預防或延緩病症的惡化)、預防或延緩病症的傳播、延緩病症的發生或復發、延緩或減緩病症的進展、改善病症狀態、提供病症的緩解(不論部分或全部)、減少治療病症所需要之一個或多個其他藥物的劑量、增強另一藥物的作用、延緩病症的進展、增加生活質量、及/或延長生存。本揭露的方法設想了這些治療面向中的任一者或多者。

如本文中所使用的，用詞「有效量(effective amount)」是指本文所述的化合物在一給定的治療形式中應有效的這種量。如本技術領域中所理解的，有效量可為一劑或多劑，亦即，可能需要單一劑或多劑來達到期望的治療終點。可在投予一個或多個治療劑(例如，化合物或其醫藥上可接受的鹽)的情況下來考慮有效量，且如果與一個或多個其他試劑(agents)組合，可以或是會達到期望或有益的結果，則可視為給予了有效量的單一試劑。由於化合物的組合作用(例如，加成或協同效果)，可選擇性地(optionally)降低任何共同投予的化合物的合適劑量。

「治療上有效量(therapeutically effective amount)」是指化合物或其鹽之足以產生期望的治療結果的量。

如本文中所使用的，「單位劑型(unit dosage form)」是指物理上離散的單位，適合作為單位劑量，每個單位包括配合所需的醫藥載體而經計算以產生所期望治療效果的預定量的活性成分。單位劑型可包括單一或組合療法。

如本文中所使用的，「醫藥上可接受的(pharmaceutically acceptable)」或「藥學上可接受的(pharmacologically acceptable)」是指非生物學上或其他方面不期望的材料，例如，此材料可併入投予至患者的醫藥組合物中，而不會引起任何明顯的不期望的生物效應、或不會以有害的方式與組合物中所含有的其他任一成分有交互作用。醫藥上可接受的載體或賦形劑較佳地已滿足毒理學和生產測試的要求標準，及/或被包括於美國食品藥物管理局(U.S.Food and Drug Administration)編寫的Inactive Ingredient Guide。

「醫藥上可接受的鹽」是保留了游離(非鹽)化合物的至少一些生物活性且可作為藥物(drug)或醫藥品(pharmaceuticals)投予至個體的鹽。這類鹽例如包括：(1)酸加成鹽(acid addition salt)，以例如氫氯酸(hydrochloric acid)、氫溴酸(hydrobromic acid)、硫酸(sulfuric acid)、硝酸(nitric acid)、磷酸(phosphoric acid)、和其類似的無機酸所形成的酸加成鹽；或與例如乙酸(acetic acid)、草酸(oxalic acid)、丙酸(propionic acid)、琥珀酸(succinic acid)、馬來酸(maleic acid)、酒石酸(tartaric acid)、和其類似的有機酸所形成的酸加成鹽；(2)當存在於親體化合物(parent compound)中的酸性質子是被金屬離子例如鹼金屬離子(alkali metal ion)、鹼土金屬離子(alkaline earth ion)、或鋁離子取代；或是與有機鹼配位時所形成的鹽。可接受的有機鹼包括乙醇胺(ethanolamine)、二乙醇胺(diethanolamine)、三乙醇胺(triethanolamine)、和其類似的有機鹼。可接受的無機鹼包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、和其類似的無機鹼。可在製造製程中原位(in situ)製備醫藥上可接受的鹽、或藉由使本揭露之純化的化合物以游離酸或鹼形式，分別與合適的有機或無機鹼或酸反應，且在之後的純化期間單離出(isolating)由此形成的鹽，來製備醫藥上可接受的鹽。

如本文中所使用的，用詞「賦形劑(excipient)」是指可用於生產藥物或醫藥品的惰性或非活性物質，例如含有本揭露的化合物作為活性成分的片劑(tablet)。用詞賦形劑可涵蓋各種物質，其包括但不限於用作黏合劑(binder)、崩解劑(disintegrant)、包衣劑(coating)、壓縮(compression)/包囊(encapsulation)助劑、乳膏(cream)或乳液(lotion)、潤滑劑(lubricant)、用於腸胃外(parenteral)投予的溶液、用於可咀嚼片劑的材料、甜味劑或調味劑、懸浮劑(suspending)/膠凝劑(gelling)、或濕式製粒劑(wet granulation agent)的任何物質。黏合劑包括例如卡波姆(carbomer)、聚維酮(povidone)、黃原膠(xanthan gum)等；包衣劑包括例如麩酸醋酸纖維素(cellulose acetate phthalate)、乙基纖維素(ethylcellulose)、結冷膠(gellan gum)、麥芽糖糊精(maltodextrin)、腸溶包衣(enteric coating)等；壓縮/包囊助劑包括例如碳酸鈣、葡萄糖(dextrose)、果糖dc(dc=「可直接壓縮(directly compressible)」)、蜂蜜dc、乳糖(無水合物或單水合物；可選地與阿斯巴甜(aspartame)、纖維素、或微晶纖維素(microcrystalline cellulose)組合)、澱粉dc、蔗糖等；崩解劑包括例如交聯羧甲纖維素鈉(croscarmellose sodium)、結冷膠、羥基乙酸澱粉鈉(sodium starch glycolate)等；乳膏或乳液包括例如麥芽糖糊精、鹿角菜膠(carrageenan)等；潤滑劑包括例如硬脂酸鎂(magnesium stearate)、硬脂酸(stearic acid)、硬脂醯富馬酸鈉(sodium stearyl fumarate)等；用於可咀嚼片劑的材料包括例如葡萄糖、果糖dc、乳糖(單水合物，可選地與阿斯巴甜或纖維素組合)等；懸浮劑/膠凝劑包括例如鹿角菜膠、羥基乙酸澱粉鈉、黃原膠等；甜味劑包括例如阿斯巴甜、葡萄糖、果糖dc、山梨糖醇(sorbitol)、蔗糖dc等；以及濕式製粒劑包括例如碳酸鈣、麥芽糖糊精、微晶纖維素等。

本文中所使用的用詞「前驅藥(prodrug)」是指在投予至使用此化合物的個體之後，藉由體內的(in vivo)化學及/或生物過程(例如，藉由水解及/或 酶素轉化)來提供活性化合物的化合物。前驅藥本身可有活性，或者其可為相對無活性，然後轉化為更有活性的化合物。本揭露涵蓋本文所述化合物的前驅藥。

當部分(moiety)被指示為經「至少一」取代基取代時，這也涵蓋剛好一個取代基的揭露。

本申請案中提及的所有出版物，包括專利文件、科學文章和資料庫其全部內容透過引用併入本文，對於所有目的而言，其與每個個別出版物透過引用個別併入的程度相同。如果本文所述的定義與透過引用併入本文的專利、申請案、公開的申請案和其他出版物中所述的定義相反或不一致，則本文所述的定義優於透過引用併入本文的定義。

除非另外明確說明，否則本文件中使用的用詞和用語及其變化應解釋為開放式而不是限制性的。如前述的例子：用詞「包括」應解讀為意指「包括但不限於」等；用詞「例如(for example)」或「像是(such as)」用於提供所討論的項目的示例性範例，而不是其詳盡或限制性的清單。本文使用的章節標題僅用於組織目的，而不應視為限制所述的主題。

化合物

在一方面，本文提供一種式(I’)化合物：

或其同位素富集形式、立體異構物、互變異構物、或醫藥上可接受的鹽，其中：R¹為C₁-C₆烷基、C₄-C₁₂環烷基、或3至12員雜環基，其中C₁-C₆烷基、C₄-C₁₂環烷基、和3至12員雜環基各自獨立可選地經鹵素、-OH、或C₁-C₆烷氧基取代；R²為氫、-CN、鹵素、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、或C₂-C₆炔基，其中C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、和C₂-C₆炔基各自獨立可選地經鹵素、-OH、或C₁-C₆烷氧基取代： R³各自獨立地為鹵素、C₁-C₆烷基、-CN、或-OH；n為0至4的整數； R⁴為氫、

、

、

、

、

、

、

R^5a為C₁-C₈烷基、C₂-C₂₀烯基、-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆烷基)、或C₆-C₁₀芳基；R^5b為C₁-C₆烷基或-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆烷基)；R^5c為C₁-C₆烷基、-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆烷基)、或-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆烷基)；R^5d為C₁-C₆烷基、-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆烷基)、或-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆烷基)；R^5e為C₁-C₆烷基；R^5f為C₁-C₆烷基、-(C₁-C₆伸烷基)-OH、-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆烷基)、或-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆烷基)；R^5g和R^5h獨立地為C₁-C₆烷基、-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆烷基)、-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆烷基)、或O-(C₁-C₆烷基)；

或者R^5g和R^5h與它們所連接的氮原子一起形成一4至10員雜環基，該4至10員雜環基可選地包括擇自由N、O、和S所組成群組的1個額外的雜原子，且其中該 4至10員雜環基可選地經獨立地擇自由C₁-C₆烷基、-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆烷基)、或O-(C₁-C₆烷基)所組成群組的1至5個基團所取代；以及R⁵ⁱ和R^5j獨立地為C₁-C₆烷基或-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆烷基)，

或者R⁵ⁱ和R^5j與它們所連接的氮原子一起形成一4至10員雜環基，所述4至10員雜環基可選地包括擇自由N、O、和S所組成群組的1個額外的雜原子，且其中所述4至10員雜環基可選地經獨立地擇自由C₁-C₆烷基、-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆烷基)、或O-(C₁-C₆烷基)所組成群組的1至5個基團所取代。

在式(I’)化合物的一些實施例中，當R¹為甲基、乙基、丙基、異丁基、或叔丁基，其各自獨立可選地經鹵素、-OH、或C₁-C₆烷氧基取代時，則R²不是H、甲基、乙基、丙基、丁基、或戊基，其各自獨立可選地經鹵素、-OH、或C₁-C₆烷氧基取代。

在式(I’)化合物的一些實施例中，R¹為仲丁基。

在一方面，本文提供一種式(I)化合物：

或其同位素富集形式、立體異構物、或醫藥上可接受的鹽，其中：R¹為C₁-C₆烷基、C₄-C₁₂環烷基、或3至12員雜環基，其中C₁-C₆烷基、C₄-C₁₂環烷基、和3至12員雜環基各自獨立可選地經鹵素、-OH、或C₁-C₆烷氧基取代；R²為氫、-CN、鹵素、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、或C₂-C₆炔基，其中C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、和C₂-C₆炔基各自獨立可選地經鹵素、-OH、或C₁-C₆烷氧基取代；R³各自獨立地為鹵素、C₁-C₆烷基、-CN、或-OH；以及n為0至4的整數。

在式(I)化合物的一些實施例中，當R¹為甲基、乙基、丙基、異丁基、或叔丁基，其各自可選地經鹵素、-OH、或C₁-C₆烷氧基取代時，則R²不是H、甲基、乙基、丙基、丁基、或戊基，其各自獨立可選地經鹵素、-OH、或C₁-C₆烷氧基取代。

在式(I)化合物的一些實施例中，R¹為仲丁基。

在式(I)化合物的一些實施例中，以下一項或多項條件適用：(a)當R¹是可選地經鹵素所取代的甲基時，則R²不是H、甲基、乙基、丙基、丁基或戊基，它們各自獨立可選地經鹵素、-OH、或C₁-C₆烷氧基取代；(b)當R¹是可選地經鹵素所取代的乙基時，則R²不是H、甲基、乙基、或丙基，它們各自獨立可選地經鹵素、-OH、或C₁-C₆烷氧基取代；及/或(c)當R¹是可選地經鹵素所取代的丙基時，則R²不是H、甲基、乙基、或丙基，它們各自獨立可選地經鹵素、-OH、或C₁-C₆烷氧基取代。在一些實施例中，(a)適用。在一些實施例中，(b)適用。在一些實施例中，(c)適用。在一些實施例中，(a)和(b)適用。在一些實施例中，(a)和(c)適用。在一些實施例中，(b)和(c)適用。在一些實施例中，(a)、(b)、和(c)適用。

在式(I’)或(I)化合物的一些實施例中，以下一項或多項條件適用：(a)當R¹為甲基、乙基、或丙基，其各自獨立地經鹵素、-OH、或C₁-C₆烷氧基取代時，則R²不是H、甲基、乙基、丙基、丁基、或戊基，其各自獨立可選地經鹵素、-OH、或C₁-C₆烷氧基取代；以及(b)當R¹為異丁基或叔丁基時，則R²不是H或乙基。在一些實施例中，(a)適用。在一些實施例中，(b)適用。在一些實施例中，(a)和(b)適用。

在式(I’)或(I)化合物的一些實施例中，以下一項或多項條件適用： (a)當R¹是可選地經鹵素或C₁-C₆烷氧基取代的甲基時，則R²不是H、甲基、乙基、丙基、丁基或戊基，它們各自獨立可選地經鹵素、-OH、或C₁-C₆烷氧基取代；(b)當R¹是可選地經鹵素所取代的乙基時，則R²不是H、甲基、乙基、或丙基，它們各自獨立可選地經鹵素、-OH、或C₁-C₆烷氧基取代；(c)當R¹是可選地經鹵素或-OH所取代的丙基時，則R²不是H、甲基、乙基、或丙基，它們各自獨立可選地經鹵素、-OH、或C₁-C₆烷氧基取代；(d)當R¹是異丁基時，則R²不是乙基；及/或(e)當R¹是叔丁基時，則R²不是H或乙基。在一些實施例中，(a)適用。在一些實施例中，(b)適用。在一些實施例中，(c)適用。在一些實施例中，(d)適用。在一些實施例中，(e)適用。在一些實施例中，(a)和(b)適用。在一些實施例中，(a)和(c)適用。在一些實施例中，(a)和(d)適用。在一些實施例中，(a)和(e)適用。在一些實施例中，(b)和(c)適用。在一些實施例中，(b)和(d)適用。在一些實施例中，(b)和(e)適用。在一些實施例中，(c)和(d)適用。在一些實施例中，(c)和(e)適用。在一些實施例中，(d)和(e)適用。在一些實施例中，(a)、(b)、和(c)適用。在一些實施例中，(a)、(b)、和(d)適用。在一些實施例中，(a)、(b)、和(e)適用。在一些實施例中，(a)、(c)、和(d)適用。在一些實施例中，(a)、(c)、和(e)適用。在一些實施例中，(a)、(d)、和(e)適用。在一些實施例中，(b)、(c)、和(d)適用。在一些實施例中，(b)、(c)、和(e)適用。在一些實施例中，(b)、(d)、和(e)適用。在一些實施例中，(c)、(d)、和(e)適用。在一些實施例中，(a)、(b)、(c)、和(d)適用。在一些實施例中，(a)、(b)、(c)、和(e)適用。在一些實施例中，(a)、(c)、(d)、和(e)適用。在一些實施例中，(b)、(c)、(d)、和(e)適用。在一些實施例中，(a)、(b)、(c)、(d)、和(e)適用。

在一些實施例中，式(I)化合物為式(II’)，

或其同位素富集形式、立體異構物、或醫藥上可接受的鹽，其中：

R^1a為甲基或乙基，其各自經0至3個鹵素取代；

R^1b為氫或鹵素；以及

R^1c為C₂-C₄烷基或C₂-C₄鹵代烷基。

在一些實施例中，式(I)化合物為式(II)，

或其同位素富集形式、立體異構物、或醫藥上可接受的鹽，其中：

R^1a為甲基或乙基，其各自經0至3個鹵素取代；

R^1b為氫或鹵素；以及

R^1c為C₂-C₄烷基或C₂-C₄鹵代烷基。

在一些實施例中，式(II’)化合物為式(II’-a)，

或其同位素富集形式、立體異構物、或醫藥上可接受的鹽。

在一些實施例中，式(II)化合物為式(II-a)，

或其同位素富集形式、立體異構物、或醫藥上可接受的鹽。

在一些實施例中，式(II’)化合物為式(II’-b)，

或其同位素富集形式、立體異構物、或醫藥上可接受的鹽。

在一些實施例中，式(II)化合物為式(II-b)，

或其同位素富集形式、立體異構物、或醫藥上可接受的鹽。

在一些實施例中，式(I’)化合物為式(I’-a)，

或其同位素富集形式、立體異構物、互變異構物、或醫藥上可接受的鹽。

在一些實施例中，式(I’)化合物為式(I’-b)，

或其同位素富集形式、立體異構物、互變異構物、或醫藥上可接受的鹽。

在一些實施例中，式(I’)化合物是式(II’-c)化合物，

或其同位素富集形式、立體異構物、互變異構物、或醫藥上可接受的鹽。在一些實施例中，R²為C₁-C₆烷基。在一些實施例中，R²為-CH₃。在一些實施例中，R²為-CD₃。在一些實施例中，R²為-CH₂CH₃。在一些實施例中，R²為C₁-C₆鹵代烷基。在一些實施例中，R²為-CH₂F、-CF₃、-CH₂CH₂F、-CH₂CH₂CH₂F、或-CH₂CF₃。在一些實施例中，R²為-CF₃或-CH₂CF₃。在一些實施例中，n為0。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。在一些實施例中，n為1且R³為鹵素(例如，氟)。在一些實施例中，n為2且兩個R³都為鹵素(例如，氟)。在一些實施例中，R⁴為H。

在一些實施例中，式(I)化合物是式(II-c)化合物，

或其同位素富集形式、立體異構物、互變異構物、或醫藥上可接受的鹽。在一些實施例中，R²為C₁-C₆烷基。在一些實施例中，R²為-CH₃。在一些實施例中，R²為-CD₃。在一些實施例中，R²為-CH₂CH₃。在一些實施例中，R²為C₁-C₆鹵代烷基。在一些實施例中，R²為-CH₂F、-CF₃、-CH₂CH₂F、-CH₂CH₂CH₂F、或-CH₂CF₃。在一些實施例中，R²為-CF₃或-CH₂CF₃。在一些實施例中，n為0。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。在一些實施例中，n為1且R³為鹵素(例如，氟)。在一些實施例中，n為2且兩個R³都為鹵素(例如，氟)。

在一些實施例中，式(I’)化合物是式(II’-d)化合物，

或其同位素富集形式、立體異構物、互變異構物、或醫藥上可接受的鹽。在一 些實施例中，R¹為C₁-C₆烷基。在一些實施例中，R¹為

。在一些實施例中， R¹為

。在一些實施例中，R¹為C₁-C₆鹵代烷基。在一些實施例中，R¹為

、

、或

。在一些實施例中，R²為C₁-C₆烷基。在一些實施例中，R²為-CH₃。在一些實施例中，R²為-CD₃。在一些實施例中，R²為-CH₂CH₃。在一些實施例中，R²為C₁-C₆鹵代烷基。在一些實施例中，R²為-CH₂F、-CF₃、-CH₂CH₂F、-CH₂CH₂CH₂F、或-CH₂CF₃。在一些實施例中，R²為-CF₃或-CH₂CF₃。在一些實施例中，R⁴為H。

在一些實施例中，式(I)化合物是式(II-d)化合物，

或其同位素富集形式、立體異構物、互變異構物、或醫藥上可接受的鹽。在一 些實施例中，R¹為C₁-C₆烷基。在一些實施例中，R¹為

。在一些實施例中， R¹為

。在一些實施例中，R¹為C₁-C₆鹵代烷基。在一些實施例中，R¹為

、

、或

。在一些實施例中，R²為C₁-C₆烷基。在一些實施例中，R²為-CH₃。在一些實施例中，R²為-CD₃。在一些實施例中，R²為-CH₂CH₃。 在一些實施例中，R²為C₁-C₆鹵代烷基。在一些實施例中，R²為-CH₂F、-CF₃、-CH₂CH₂F、-CH₂CH₂CH₂F、或-CH₂CF₃。在一些實施例中，R²為-CF₃或-CH₂CF₃。

在一些實施例中，式(I’)化合物是式(II’-e)化合物，

或其同位素富集形式、立體異構物、互變異構物、或醫藥上可接受的鹽。

在一些實施例中，式(I’)化合物是式(II’-f)化合物，

或其同位素富集形式、立體異構物、互變異構物、或醫藥上可接受的鹽。

在式(I’)、式(I)、式(II’-d)、或式(II-d)化合物的一些實施例中，R¹為C₁-C₆烷基或C₁-C₆鹵代烷基。在式(I)化合物的一些實施例中，R¹為C₁-C₆烷基或C₁-C₆鹵代烷基。在一些實施例中，R¹為C₁-C₆烷基。在一些實施例中，R¹為C₁-C₄烷基。在一些實施例中，R¹為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、或叔丁基。在一些實施例中，R¹為正丁基、仲丁基、異丁基、或叔丁 基。在一些實施例中，R¹為仲丁基。在一些實施例中，R¹為

。

在式(I’)、式(I)、式(II’-d)、或式(II-d)化合物的一些實施例中，R¹為C₁-C₆鹵代烷基。在式(I)化合物的一些實施例中，R¹為C₁-C₆鹵代烷基。在一些實施例中，R¹為包括1至7個鹵素原子的C₁-C₆鹵代烷基。在一些實施例中，R¹為C₁-C₄鹵代烷基。在一些實施例中，R¹為包括1至5個鹵素原子的C₁-C₄鹵代烷基。 在一些實施例中，R¹為包括1至3個鹵素原子的C₁-C₄鹵代烷基。在一些實施例中，R¹為包括1-3個鹵素原子的C₄鹵代烷基。在一些實施例中，鹵素原子獨立地擇自由F、Cl、和Br所組成的群組。在一些實施例中，鹵素原子獨立地擇自由F和Cl所組成的群組。在一些實施例中，鹵素原子都為F。在一些實施例中，鹵素原子都為Cl。在一些實施例中，鹵素原子為F和Cl的組合。在一些實施例中，R¹為

、

、或

。在一些實施例中，R¹為

、

、

、

、或

。在一些實施例中，R¹為

。 在一些實施例中，R¹為

。在一些實施例中，R¹為

。在一些實 施例中，R¹為

。在一些實施例中，R¹為

。在一些實施例中，R¹為可選地經鹵素、-OH、或C₁-C₆烷氧基取代的C₄-C₁₂環烷基。在一些實施例中，R¹為C₄-C₁₂環烷基。在一些實施例中，R¹為環丁基。在一些實施例中，R¹為可選地經鹵素、-OH、或C₁-C₆烷氧基取代的3至12員雜環基。在一些實施例中，R¹為3至12員雜環基。在一些實施例中，R¹為氧雜環丁基。在一些實施例中，R¹為

、

、

、

、

、

、

、環丁基、或氧雜環丁基。

在式(I’)、式(I)、式(II’-d)、或式(II-d)化合物的一些實施例中，R¹ 為

，其中R^1a為甲基或乙基，其各自經0至3個鹵素取代；R^1b為氫或鹵素； 且R^1c為C₂-C₄烷基或C₂-C₄鹵代烷基。在式(I)化合物的一些實施例中，R¹為

，其中中R^1a為甲基或乙基，其各自經0至3個鹵素取代；R^1b為氫或鹵素； 且R^1c為C₂-C₄烷基或C₂-C₄鹵代烷基。在一些實施例中，R¹為

。在一些實 施例中，R¹為

。

在式(I’)、式(I)、式(II’)、式(II)、式(II’-a)、式(II-a)、式(II’-b)、式(II-b)、式(I’-a)、式(II’-c)、或式(II-c)化合物的一些實施例中，n為0至4的整數。在式(I)、式(II)、式(II-a)、或式(II-b)化合物的一些實施例中，n為0至4的整數。在一些實施例中，n為0至3。在一些實施例中，n為0。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。在一些實施例中，n為3。在一些實施例中，n為4。在一些實施例中，n為1至4。在一些實施例中，n為2至4。在一些實施例中，n為1至3。

在式(I’)、式(I)、式(II’)、式(II)、式(II’-a)、式(II-a)、式(II’-b)、式(II-b)、式(I’-a)、式(II’-c)、或式(II-c)化合物的一些實施例中，R³各自獨立地為鹵素、C₁-C₆烷基、-CN、或-OH。在式(I)、式(II)、式(II-a)、或式(II-b)化合物的一些實施例中，R³各自獨立地為鹵素、C₁-C₆烷基、-CN、或-OH。在一些實施例中，R³各自獨立地為鹵素。在一些實施例中，R³各自獨立地為F、Cl、Br、或I。在一些實施例中，R³各自獨立地為F或Cl。在一些實施例中，R³為F。在一些實施例中，R³為Cl。在一些實施例中，R³為Br。在一些實施例中，R³為I。在一些實施例中，R³各自獨立地為C₁-C₆烷基。在一些實施例中，R³各自獨立地為C₁-C₄烷基，像是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、或叔丁基。在 一些實施例中，R³為-CH₃。在一些實施例中，R³為-CN。在一些實施例中，R³為-OH。

在式(I’)、式(I)、式(II’)、式(II)、式(II’-a)、式(II-a)、式(II’-b)、式(II-b)、式(II’-c)、式(II-c)、式(II’-d)、或式(II-d)化合物的一些實施例中，R²為氫、C₁-C₆烷基、或C₁-C₆鹵代烷基。在式(I)、式(II)、式(II-a)、或式(II-b)化合物的一些實施例中，R²為氫、C₁-C₆烷基、或C₁-C₆鹵代烷基。

在式(I’)、式(I)、式(II’)、式(II)、式(II’-a)、式(II-a)、式(II’-b)、式(II-b)、式(II’-c)、式(II-c)、式(II’-d)、或式(II-d)化合物的一些實施例中，R²為氫。在式(I)、式(II)、式(II-a)、或式(II-b)化合物的一些實施例中，R²為氫。

在式(I’)、式(I)、式(II’)、式(II)、式(II’-a)、式(II-a)、式(II’-b)、式(II-b)、式(II’-c)、式(II-c)、式(II’-d)、或式(II-d)化合物的一些實施例中，R²為C₁-C₆烷基。在式(I)、式(II)、式(II-a)、或式(II-b)化合物的一些實施例中，R²為C₁-C₄烷基。在一些實施例中，R²為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、或叔丁基。在一些實施例中，R²為甲基、乙基、正丙基、異丙基、或仲丁基。在一些實施例中，R²為甲基。在一些實施例中，R²為乙基。在一些實施例中，R²為正丙基。在一些實施例中，R²為異丙基。在一些實施例中，R²為仲丁基。

在式(I’)、式(I)、式(II’)、式(II)、式(II’-a)、式(II-a)、式(II’-b)、式(II-b)、式(II’-c)、式(II-c)、式(II’-d)、或式(II-d)化合物的一些實施例中，R²為C₁-C₆鹵代烷基。在式(I)、式(II)、式(II-a)、或式(II-b)化合物的一些實施例中，R²為C₁-C₆鹵代烷基。在一些實施例中，R²為包括1至7個鹵素原子的C₁-C₆鹵代烷基。在一些實施例中，R²為C₁-C₄鹵代烷基。在一些實施例中，R²為包括1至5個鹵素原子的C₁-C₄鹵代烷基。在一些實施例中，R²為包括1至3個鹵素原子的C₁-C₄鹵代烷 基。在一些實施例中，R²為C₁鹵代烷基。在一些實施例中，R²為包括1至3個鹵素原子的C₁鹵代烷基。在一些實施例中，鹵素原子獨立地擇自由F、Cl、和Br所組成的群組。在一些實施例中，鹵素原子獨立地擇自由F和Cl所組成的群組。在一些實施例中，鹵素原子都為F。在一些實施例中，鹵素原子都為Cl。在一些實施例中，鹵素原子為F和Cl的組合。在一些實施例中，R²為-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、-CH₂Cl、-CHCl₂、-CCl₃、-CHFCl、-CClF₂、或-CCl₂F。在一些實施例中，R²為-CH₂F。在一些實施例中，R²為-CH₂CH₂F、-CH₂CHF₂、-CH₂CF₃、-CHFCH₃、-CF₂CH₃、-CH₂CH₂Cl、-CH₂CHCl₂、-CH₂CCl₃、-CHClCH₃、或-CCl₂CH₃。在一些實施例中，R²為-CH₂CF₃。在一些實施例中，R²為-CH₂F、-CF₃、-CH₂CH₂F、-CH₂CH₂CH₂F、或-CH₂CF₃。

在一些實施例中，R²為-CN。在一些實施例中，R²為鹵素。在一些實施例中，R²為I。在一些實施例中，R²為由-OH或C₁-C₆烷氧基取代的C₁-C₆烷基。在一些實施例中，R²為-CH₂CH₂OH或-CH₂CH₂OCH₃。在一些實施例中，R²為-CH₂CH₂OH。在一些實施例中，R²為-CH₂CH₂OCH₃。在一些實施例中，R²為C₂-C₆烯基。在一些實施例中，R²為-CH=CH₂。

在式(I’)、式(I)、式(II’-d)、或式(II-d)化合物的一些實施例中，R¹為-CH₃，且R²為C₅-C₆烷基或C₁-C₆鹵代烷基。在式(I)化合物的一些實施例中，R¹為-CH₃，且R²為C₅-C₆烷基或C₁-C₆鹵代烷基。在一些實施例中，R¹為-CH₃，且R²為C₅-C₆烷基。在一些實施例中，R¹為-CH₃，且R²為戊基。在一些實施例中，R¹為-CH₃，且R²為己基。在一些實施例中，R¹為-CH₃，且R²為C₁-C₆鹵代烷基。在一些實施例中，R¹為-CH₃，且R²為包括1至7個鹵素原子的C₁-C₆鹵代烷基。在一些實施例中，R¹為-CH₃，且R²為C₁-C₄鹵代烷基。在一些實施例中，R¹為-CH₃，且R²為包括1至5個鹵素原子的C₁-C₄鹵代烷基。在一些實施例中，R¹為-CH₃，且 R²為包括1至3個鹵素原子的C₁-C₄鹵代烷基。在一些實施例中，R¹為-CH₃，且R²為C₁鹵代烷基。在一些實施例中，R¹為-CH₃，且R²為包括1至3個鹵素原子的C₁鹵代烷基。在一些實施例中，鹵素原子獨立地擇自由F、Cl、和Br所組成的群組。在一些實施例中，鹵素原子獨立地擇自由F和Cl所組成的群組。在一些實施例中，鹵素原子都為F。在一些實施例中，鹵素原子都為Cl。在一些實施例中，鹵素原子為F和Cl的組合。在一些實施例中，R¹為-CH₃，且R²為-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、-CH₂Cl、-CHCl₂、-CCl₃、-CHFCl、-CClF₂、或-CCl₂F。

在一些實施例中，R^1a為甲基或乙基，其各自經0至3個鹵素取代。在式(II)、式(II-a)、或式(II-b)化合物的一些實施例中，R^1a為經0至3個鹵素取代的甲基。在式(II)、式(II-a)、或式(II-b)化合物的一些實施例中，R^1a為經0至3個鹵素取代的乙基。在一些實施例中，R^1a為-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂F、-CHF₂、或CF₃。在一些實施例中，R^1a為-CH₃。在一些實施例中，R^1a為-CH₂CH₃。在一些實施例中，R^1a為-CH₂F。在一些實施例中，R^1a為-CF₃。在一些實施例中，R^1a為-CD₃。

在一些實施例中，R^1b為氫或鹵素。在式(II)、式(II-a)、或式(II-b)化合物的一些實施例中，R^1b為H或鹵素。在一些實施例中，R^1b為H。在一些實施例中，R^1b為F、Cl、Br、或I。在一些實施例中，R^1b為F或Cl。在一些實施例中，R^1b為F。在一些實施例中，R^1b為Cl。在一些實施例中，R^1b為Br。在一些實施例中，R^1b為I。

在一些實施例中，R^1c為C₂-C₄烷基或C₂-C₄鹵代烷基。在式(II)、式(II-a)、或式(II-b)化合物的一些實施例中，R^1c為C₂-C₄烷基或C₂-C₄鹵代烷基。在一些實施例中，R^1c為C₂-C₄烷基。在一些實施例中，R^1c為乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、或叔丁基。在一些實施例中，R^1c為乙基。在一些實施例中，R^1c為C₂-C₄鹵代烷基。在一些實施例中，R^1c為包括1至5個鹵素原子的 C₂-C₄鹵代烷基。在一些實施例中，R^1c為包括1至3個鹵素原子的C₂-C₄鹵代烷基。在一些實施例中，R^1c為C₂-C₃鹵代烷基。在一些實施例中，R^1c為包括1至3個鹵素原子的C₂-C₃鹵代烷基。在一些實施例中，R^1c為C₂鹵代烷基。在一些實施例中，R^1c為包括1至3個鹵素原子的C₂鹵代烷基。在一些實施例中，鹵素原子獨立地擇自由F、Cl、和Br所組成的群組。在一些實施例中，鹵素原子獨立地擇自由F和Cl所組成的群組。在一些實施例中，鹵素原子都為F。在一些實施例中，鹵素原子都為Cl。在一些實施例中，鹵素原子為F和Cl的組合。在一些實施例中，R^1c為-CH₂CH₂F、-CH₂CHF₂、-CH₂CF₃、-CHFCH₃、-CF₂CH₃、-CH₂CH₂Cl、-CH₂CHCl₂、-CH₂CCl₃、-CHClCH₃、或-CCl₂CH₃。在一些實施例中，R^1c為-CH₂CH₂F或-CH₂CF₃。在一些實施例中，R^1c為-CH₂CH₂F。在一些實施例中，R^1c為-CH₂CF₃。

在一些實施例中，R^1a為-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂F、或-CF₃；R^1b為H或F；且R^1c為-CH₂CH₃、-CH₂CH₂F、或-CH₂CF₃。在式(II)、式(II-a)、或式(II-b)化合物的一些實施例中，R^1a為-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂F、或-CF₃；R^1b為H或F；且R^1c為-CH₂CH₃、-CH₂CH₂F、或-CH₂CF₃。在一些實施例中，R^1a為-CH₃；R^1b為H或F；且R^1c為-CH₂CH₃、-CH₂CH₂F、或-CH₂CF₃。在一些實施例中，R^1a為-CH₂CH₃；R^1b為H或F；且R^1c為-CH₂CH₃、-CH₂CH₂F、或-CH₂CF₃。在一些實施例中，R^1a為-CH₃或-CH₂CH₃；R^1b為H或F；且R^1c為-CH₂CH₃、-CH₂CH₂F、或-CH₂CF₃。在一些實施例中，R^1a為-CH₂F；R^1b為H或F；且R^1c為-CH₂CH₃、-CH₂CH₂F、或-CH₂CF₃。在一些實施例中，R^1a為-CF₃；R^1b為H或F；且R^1c為-CH₂CH₃、-CH₂CH₂F、或-CH₂CF₃。在一些實施例中，R^1a為-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂F、或-CF₃；R^1b為H；且R^1c為-CH₂CH₃、-CH₂CH₂F、或-CH₂CF₃。在一些實施例中，R^1a為-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂F、或-CF₃；R^1b為F；且R^1c為-CH₂CH₃、-CH₂CH₂F、或-CH₂CF₃。在一些實施例中，R^1c為-CH₂CH₃；R^1a為-CH₃、-CH₂CH₃、 -CH₂F、或-CF₃；且R^1b為H或F。在一些實施例中，R^1c為-CH₂CH₂F；R^1a為-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂F、或-CF₃；且R^1b為H或F。在一些實施例中，R^1c為-CH₂CF₃；R^1a為-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂F、或-CF₃；且R^1b為H或F。

在式(I’)、式(I)、式(II’-d)、或式(II-d)化合物的一些實施例中，R¹為仲丁基且R²為乙基。

在式(I’)、式(II’)、式(II’-a)、式(II’-b)、式(I’-a)、式(I’-b)、式(II’-c)、 或式(II’-d)化合物的一些實施例中，R⁴為氫、

、

、

、

在式(I’)、式(II’)、式(II’-a)、式(II’-b)、式(I’-a)、式(I’-b)、式(II’-c)、或式(II’-d)化合物的一些實施例中，R⁴為氫。

在式(I’)、式(II’)、式(II’-a)、式(II’-b)、式(I’-a)、式(I’-b)、式(II’-c)、 或式(II’-d)化合物的一些實施例中，R⁴為

，其中R^5a為C₁-C₈烷基、C₂-C₂₀烯基、-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆烷基)、或C₆-C₁₀芳基。在一些實施例中，R^5a為C₁-C₈烷基。在一些實施例中，R^5a為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、或正辛基。在一些實施例中，R^5a為甲基、異丙基、正戊基、或正庚基。在一些實施例中，R^5a為C₂-C₂₀烯基。在一些實施例中，R^5a為C₁₅-C₂₀烯基。在一些實施例中，R^5a為C₁₇烯基。在一些實施例中，R^5a為-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆烷基)。在一些實施例中，R^5a為-(C₁-C₃伸烷基)-O-(C₁-C₃伸烷基)-O-(C₁-C₃烷基)。在一些實施例中，R^5a為-(C₁-C₂ 伸烷基)-O-(C₁-C₂伸烷基)-O-(C₁-C₂烷基)。在一些實施例中，R^5a為-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₃。在一些實施例中，R^5a為C₆-C₁₀芳基。在一些實施例中，R^5a為苯基。

在式(I’)、式(II’)、式(II’-a)、式(II’-b)、式(I’-a)、式(I’-b)、式(II’-c)、 或式(II’-d)化合物的一些實施例中，R⁴為

，其中R^5b為C₁-C₆烷基或-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆烷基)。在一些實施例中，R^5b為C₁-C₆烷基。在一些實施例中，R^5b為C₁-C₄烷基。在一些實施例中，R^5b為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、或叔丁基。在一些實施例中，R^5b為異丙基或叔丁基。在一些實施例中，R^5b為-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆烷基)。在一些實施例中，R^5b為-(C₁-C₃伸烷基)-O-(C₁-C₃烷基)。在一些實施例中，R^5b為-CH₂-O-CH₃、-CH₂-O-CH₂CH₃、-CH₂-O-CH₂CH₂CH₃、或-CH₂-O-CH(CH₃)₂。在一些實施例中，R^5b為-CH₂CH₂-O-CH₃、-CH₂CH₂-O-CH₂CH₃、-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂CH₃、或-CH₂CH₂-O-CH(CH₃)₂。在一些實施例中，R^5b為-CH₂CH₂CH₂-O-CH₃、-CH₂CH₂CH₂-O-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₂-O-CH₂CH₂CH₃、或-CH₂CH₂CH₂-O-CH(CH₃)₂。在一些實施例中，R^5b為-CH₂CH₂-O-CH₃。

在式(I’)、式(II’)、式(II’-a)、式(II’-b)、式(I’-a)、式(I’-b)、式(II’-c)、 或式(II’-d)化合物的一些實施例中，R⁴為

，其中R^5c為C₁-C₆烷基、-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆烷基)、或-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆烷基)。在一些實施例中，R^5c為C₁-C₆烷基。在一些實施例中，R^5c為C₁-C₄烷基。在一些實施例中，R^5c為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、或叔丁基。在一些實施例中，R^5c為乙基、異丙基、異丁基、或叔丁基。在一些 實施例中，R^5c為-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆烷基)。在一些實施例中，R^5c為-(C₁-C₃伸烷基)-O-(C₁-C₃烷基)。在一些實施例中，R^5c為-CH₂-O-CH₃、-CH₂-O-CH₂CH₃、-CH₂-O-CH₂CH₂CH₃、或-CH₂-O-CH(CH₃)₂。在一些實施例中，R^5c為-CH₂CH₂-O-CH₃、-CH₂CH₂-O-CH₂CH₃、-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂CH₃、或-CH₂CH₂-O-CH(CH₃)₂。在一些實施例中，R^5c為-CH₂CH₂CH₂-O-CH₃、-CH₂CH₂CH₂-O-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₂-O-CH₂CH₂CH₃、或-CH₂CH₂CH₂-O-CH(CH₃)₂。在一些實施例中，R^5c為-CH₂CH₂-O-CH₃或-CH₂CH₂CH₂-O-CH₃。在一些實施例中，R^5c為-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆烷基)。在一些實施例中，R^5c為-(C₁-C₃伸烷基)-O-(C₁-C₃伸烷基)-O-(C₁-C₃烷基)。在一些實施例中，R^5c為-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₃、-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₂CH₃、-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂CH₃、或-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH(CH₃)₂。在一些實施例中，R^5c為-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₃。

在式(I’)、式(II’)、式(II’-a)、式(II’-b)、式(I’-a)、式(I’-b)、式(II’-c)、 或式(II’-d)化合物的一些實施例中，R⁴為

，其中R^5d為C₁-C₆烷基、-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆烷基)、或-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆烷基)。在一些實施例中，R^5d為C₁-C₆烷基。在一些實施例中，R^5d為C₁-C₄烷基。在一些實施例中，R^5d為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、或叔丁基。在一些實施例中，R^5d為甲基、異丙基、或叔丁基。在一些實施例中，R^5d為-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆烷基)。在一些實施例中，R^5d為-(C₁-C₃伸烷基)-O-(C₁-C₃烷基)。在一些實施例中，R^5d為CH₂-O-CH₃、-CH₂-O-CH₂CH₃、-CH₂-O-CH₂CH₂CH₃、或-CH₂-O-CH(CH₃)₂。在一些實施例中，R^5d為 -CH₂CH₂-O-CH₃、-CH₂CH₂-O-CH₂CH₃、-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂CH₃、或-CH₂CH₂-O-CH(CH₃)₂。在一些實施例中，R^5d為-CH₂CH₂CH₂-O-CH₃、-CH₂CH₂CH₂-O-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₂-O-CH₂CH₂CH₃、或-CH₂CH₂CH₂-O-CH(CH₃)₂。在一些實施例中，R^5d為-CH₂CH₂-O-CH₃。在一些實施例中，R^5d為-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆烷基)。在一些實施例中，R^5d為-(C₁-C₃伸烷基)-O-(C₁-C₃伸烷基)-O-(C₁-C₃烷基)。在一些實施例中，R^5d為-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₃、-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₂CH₃、-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂CH₃、或-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH(CH₃)₂。在一些實施例中，R^5d為-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₃。

在式(I’)、式(II’)、式(II’-a)、式(II’-b)、式(I’-a)、式(I’-b)、式(II’-c)、 或式(II’-d)化合物的一些實施例中，R⁴為

，其中R^5e為C₁-C₆烷基且R^5f為C₁-C₆烷基、-(C₁-C₆伸烷基)-OH、-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆烷基)、或-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆烷基)。在一些實施例中，R^5e為C₁-C₆烷基。在一些實施例中，R^5e為C₁-C₃烷基。在一些實施例中，R^5e為甲基、乙基、正丙基、或異丙基。在一些實施例中，R^5e為甲基。在一些實施例中，R^5f為C₁-C₆烷基。在一些實施例中，R^5f為C₁-C₃烷基。在一些實施例中，R^5f為甲基、乙基、正丙基、或異丙基。在一些實施例中，R^5f為乙基。在一些實施例中，R^5f為-(C₁-C₆伸烷基)-OH。在一些實施例中，R^5f為-(C₁-C₃伸烷基)-OH。在一些實施例中，R^5f為-CH₂-OH、-CH₂CH₂-OH、或-CH₂CH₂CH₂-OH。在一些實施例中，R^5f為-CH₂CH₂-OH。在一些實施例中，R^5f為-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆烷基)。在一些實施例中，R^5f為-(C₁-C₃伸烷基)-O-(C₁-C₃烷基)。在一些實施例中，R^5f為 -CH₂-O-CH₃、-CH₂-O-CH₂CH₃、-CH₂-O-CH₂CH₂CH₃、或-CH₂-O-CH(CH₃)₂。在一些實施例中，R^5f為CH₂CH₂-O-CH₃、-CH₂CH₂-O-CH₂CH₃、-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂CH₃、或-CH₂CH₂-O-CH(CH₃)₂。在一些實施例中，R^5f為-CH₂CH₂CH₂-O-CH₃、-CH₂CH₂CH₂-O-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₂-O-CH₂CH₂CH₃、或-CH₂CH₂CH₂-O-CH(CH₃)₂。在一些實施例中，R^5f為CH₂CH₂-O-CH₃。在一些實施例中，R^5f為-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆烷基)。在一些實施例中，R^5f為-(C₁-C₃伸烷基)-O-(C₁-C₃伸烷基)-O-(C₁-C₃烷基)。在一些實施例中，R^5f為-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₃、-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₂CH₃、-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂CH₃、或-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH(CH₃)₂。在一些實施例中，R^5f為-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₃。在一些實施例中，R^5e為甲基且R^5f為乙基、-CH₂CH₂-OH、-CH₂CH₂-O-CH₃、或-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₃。在一些實施例中，R^5e為甲基且R^5f為乙基。在一些實施例中，R^5e為甲基且R^5f為-CH₂CH₂-OH。在一些實施例中，R^5e為甲基且R^5f為-CH₂CH₂-O-CH₃。在一些實施例中，R^5e為甲基且R^5f為-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₃。

在式(I’)、式(II’)、式(II’-a)、式(II’-b)、式(I’-a)、式(I’-b)、式(II’-c)、 或式(II’-d)化合物的一些實施例中，R⁴為

，其中R^5g和R^5h獨立地為C₁-C₆烷基、-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆烷基)、-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆烷基)、或O-(C₁-C₆烷基)；或者R^5g和R^5h與它們所連接的氮原子一起形成一4至10員雜環基，所述4至10員雜環基可選地包括擇自由N、O、和S所組成群組的1個額外的雜原子，且其中所述4至10員雜環基可選地經獨立地擇自由C₁-C₆烷基、-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆烷基)、或O-(C₁-C₆烷基)所組成群組的1至5個基團所取代。

在式(I’)、式(II’)、式(II’-a)、式(II’-b)、式(I’-a)、式(I’-b)、式(II’-c)、 或式(II’-d)化合物的一些實施例中，R⁴為

，其中R^5g和R^5h獨立地為C₁-C₆烷基、-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆烷基)、-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆烷基)、或O-(C₁-C₆烷基)。在一些實施例中，R^5g和R^5h獨立地為C₁-C₃烷基、-(C₁-C₃伸烷基)-O-(C₁-C₃烷基)、-(C₁-C₃伸烷基)-O-(C₁-C₃伸烷基)-O-(C₁-C₃烷基)、或O-(C₁-C₃烷基)。以下所指定的R^5g基團可與以下所指定的任何R^5h基團組合。例如，R^5g為-CH₃且R^5h為-OCH₃。在另一個例子中，R^5g和R^5h皆為-CH₃。在一些實施例中，R^5g為C₁-C₆烷基、-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆烷基)、-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆烷基)、或O-(C₁-C₆烷基)。在一些實施例中，R^5g為C₁-C₆烷基。在一些實施例中，R^5g為C₁-C₃烷基。在一些實施例中，R^5g為甲基、乙基、正丙基、或異丙基。在一些實施例中，R^5g為甲基或乙基。在一些實施例中，R^5g為-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆烷基)。在一些實施例中，R^5g為-(C₁-C₃伸烷基)-O-(C₁-C₃烷基)。在一些實施例中，R^5g為-CH₂-O-CH₃、-CH₂-O-CH₂CH₃、-CH₂-O-CH₂CH₂CH₃、-CH₂-O-CH(CH₃)₂、-CH₂CH₂-O-CH₃、-CH₂CH₂-O-CH₂CH₃、-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂CH₃、-CH₂CH₂-O-CH(CH₃)₂、-CH₂CH₂CH₂-O-CH₃、-CH₂CH₂CH₂-O-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₂-O-CH₂CH₂CH₃、或-CH₂CH₂CH₂-O-CH(CH₃)₂。在一些實施例中，R^5g為-CH₂CH₂-O-CH₃。在一些實施例中，R^5g為-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆烷基)。在一些實施例中，R^5g為-(C₁-C₃伸烷基)-O-(C₁-C₃伸烷基)-O-(C₁-C₃烷基)。在一些實施例中，R^5g為-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₃、-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₂CH₃、-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂CH₃、或-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH(CH₃)₂。在一些實施例中，R^5g為-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₃。在一些實施例中，R^5g為O-(C₁-C₆ 烷基)。在一些實施例中，R^5g為O-(C₁-C₃烷基)。在一些實施例中，R^5g為-OCH₃。在一些實施例中，R^5h為C₁-C₆烷基、-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆烷基)、-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆烷基)、或O-(C₁-C₆烷基)。在一些實施例中，R^5h為C₁-C₆烷基。在一些實施例中，R^5h為C₁-C₃烷基。在一些實施例中，R^5h為甲基、乙基、正丙基、或異丙基。在一些實施例中，R^5h為甲基或乙基。在一些實施例中，R^5h為-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆烷基)。在一些實施例中，R^5h為-(C₁-C₃伸烷基)-O-(C₁-C₃烷基)。在一些實施例中，R^5h為-CH₂-O-CH₃、-CH₂-O-CH₂CH₃、-CH₂-O-CH₂CH₂CH₃、-CH₂-O-CH(CH₃)₂、-CH₂CH₂-O-CH₃、-CH₂CH₂-O-CH₂CH₃、-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂CH₃、-CH₂CH₂-O-CH(CH₃)₂、-CH₂CH₂CH₂-O-CH₃、-CH₂CH₂CH₂-O-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₂-O-CH₂CH₂CH₃、或-CH₂CH₂CH₂-O-CH(CH₃)₂。在一些實施例中，R^5h為-CH₂CH₂-O-CH₃。在一些實施例中，R^5h為-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆烷基)。在一些實施例中，R^5h為-(C₁-C₃伸烷基)-O-(C₁-C₃伸烷基)-O-(C₁-C₃烷基)。在一些實施例中，R^5h為-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₃、-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₂CH₃、-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂CH₃、或-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH(CH₃)₂。在一些實施例中，R^5h為-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₃。在一些實施例中，R^5h為O-(C₁-C₆烷基)。在一些實施例中，R^5h為O-(C₁-C₃烷基)。在一些實施例中，R^5h為-OCH₃。在一些實施例中，R^5g為C₁-C₆烷基且R^5h為C₁-C₆烷基、-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆烷基)、-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆烷基)、或O-(C₁-C₆烷基)。在一些實施例中，R^5g為C₁-C₃烷基且R^5h為C₁-C₃烷基、-(C₁-C₃伸烷基)-O-(C₁-C₃烷基)、-(C₁-C₃伸烷基)-O-(C₁-C₃伸烷基)-O-(C₁-C₃烷基)、或O-(C₁-C₃烷基)。在一些實施例中，R^5g為C₁-C₃烷基(例如，甲基或乙基)且R^5h為甲基、乙基、-CH₂CH₂-O-CH₃、-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₃、或-OCH₃。在一些實施例中，R^5g和R^5h獨立地為 -(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆烷基)。在一些實施例中，R^5g和R^5h獨立地為-(C₁-C₃伸烷基)-O-(C₁-C₃烷基)。在一些實施例中，R^5g和R^5h皆為-CH₂CH₂-O-CH₃。

在式(I’)、式(II’)、式(II’-a)、式(II’-b)、式(I’-a)、式(I’-b)、式(II’-c)、 或式(II’-d)化合物的一些實施例中，R⁴為

，其中R^5g和R^5h與它們所連接的氮原子一起形成一4至10員雜環基，所述4至10員雜環基可選地包括擇自由N、O、和S所組成群組的1個額外的雜原子，且其中所述4至10員雜環基可選地經獨立地擇自由C₁-C₆烷基、-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆烷基)、或O-(C₁-C₆烷基)所組成群組的1至5個基團所取代。在一些實施例中，R^5g和R^5h與它們所連接的氮原子一起形成一4至6員雜環基，所述4至6員雜環基可選地包括擇自由N、O、和S所組成群組的1個額外的雜原子，且其中所述4至6員雜環基可選地經獨立地擇自由C₁-C₃烷基、-(C₁-C₃伸烷基)-O-(C₁-C₃烷基)、或O-(C₁-C₃烷基)所組成群組的1至2個基團所取代。在一些實施例中，所述4至6員雜環基是未經取代的。在一些實施例中，所述4至6員雜環基可選地經獨立地擇自由甲基、-CH₂-O-CH₃、或-OCH₃所組成群組的1至2個基團所取代。在一些實施例中，所述4至6員雜環基包括1個氮原子。在一些實施例中，所述4至6員雜環基包括2個氮原子。在一些實施例中，所述4至6員雜環基包括1個氮原子和1個氧原子。在一些實施例中，所述4至6員雜環基包括1個氮原子和1個硫原子。在一些實施例中，所述4至6員雜環基為吡咯烷基、哌嗪基、或嗎啉基(morpholinyl)。

在式(I’)、式(II’)、式(II’-a)、式(II’-b)、式(I’-a)、式(I’-b)、式(II’-c)、 或式(II’-d)化合物的一些實施例中，R⁴為

，R⁵ⁱ和R^5j獨立地為C₁-C₆烷基或-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆烷基)，或者R⁵ⁱ和R^5j與它們所連接的氮原子一起形 成一4至10員雜環基，所述4至10員雜環基可選地包括擇自由N、O、和S所組成群組的1個額外的雜原子，且其中所述4至10員雜環基可選地經獨立地擇自由C₁-C₆烷基、-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆烷基)、或O-(C₁-C₆烷基)所組成群組的1至5個基團所取代。

在式(I’)、式(II’)、式(II’-a)、式(II’-b)、式(I’-a)、式(I’-b)、式(II’-c)、 或式(II’-d)化合物的一些實施例中，R⁴為

，R⁵ⁱ和R^5j獨立地為C₁-C₆烷基或-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆烷基)。在一些實施例中，R⁵ⁱ和R^5j獨立地為C₁-C₃烷基或-(C₁-C₃伸烷基)-O-(C₁-C₃烷基)。以下所指定的R⁵ⁱ基團可與以下所指定的任何R^5j基團組合。例如，R⁵ⁱ為-CH₃且R^5j為-CH₂CH₂OCH₃。在另一個例子中，R⁵ⁱ和R^5j皆為-CH₃。在一些實施例中，R⁵ⁱ為C₁-C₆烷基或-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆烷基)。在一些實施例中，R⁵ⁱ為C₁-C₆烷基。在一些實施例中，R⁵ⁱ為C₁-C₃烷基。在一些實施例中，R⁵ⁱ為甲基、乙基、正丙基、或異丙基。在一些實施例中，R⁵ⁱ為甲基。在一些實施例中，R⁵ⁱ為-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆烷基)。在一些實施例中，R⁵ⁱ為-(C₁-C₃伸烷基)-O-(C₁-C₃烷基)。在一些實施例中，R⁵ⁱ為-CH₂-O-CH₃、-CH₂-O-CH₂CH₃、-CH₂-O-CH₂CH₂CH₃、-CH₂-O-CH(CH₃)₂、-CH₂CH₂-O-CH₃、-CH₂CH₂-O-CH₂CH₃、-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂CH₃、-CH₂CH₂-O-CH(CH₃)₂、-CH₂CH₂CH₂-O-CH₃、-CH₂CH₂CH₂-O-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₂-O-CH₂CH₂CH₃、或-CH₂CH₂CH₂-O-CH(CH₃)₂。在一些實施例中，R⁵ⁱ為-CH₂CH₂-O-CH₃。在一些實施例中，R^5j為C₁-C₆烷基或-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆烷基)。在一些實施例中，R^5j為C₁-C₆烷基。在一些實施例中，R^5j為C₁-C₃烷基。在一些實施例中，R^5j為甲基、乙基、正丙基、或異丙基。在一些實施例中，R^5j為甲基。在一些實施例中，R^5j為-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆烷基)。在一些實施例中，R^5j為-(C₁-C₃伸烷基)-O-(C₁-C₃ 烷基)。在一些實施例中，R^5j為-CH₂-O-CH₃、-CH₂-O-CH₂CH₃、-CH₂-O-CH₂CH₂CH₃、-CH₂-O-CH(CH₃)₂、-CH₂CH₂-O-CH₃、-CH₂CH₂-O-CH₂CH₃、-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂CH₃、-CH₂CH₂-O-CH(CH₃)₂、-CH₂CH₂CH₂-O-CH₃、-CH₂CH₂CH₂-O-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₂-O-CH₂CH₂CH₃、或-CH₂CH₂CH₂-O-CH(CH₃)₂。在一些實施例中，R^5j為-CH₂CH₂-O-CH₃。在一些實施例中，R⁵ⁱ為C₁-C₆烷基且R^5j為C₁-C₆烷基。在一些實施例中，R⁵ⁱ為C₁-C₃烷基且R^5j為C₁-C₃烷基。在一些實施例中，R⁵ⁱ和R^5j皆為-CH₃。在一些實施例中，R⁵ⁱ為C₁-C₆烷基且R^5j為-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆烷基)。在一些實施例中，R⁵ⁱ為C₁-C₃烷基且R^5j為-(C₁-C₃伸烷基)-O-(C₁-C₃烷基)。在一些實施例中，R⁵ⁱ為-CH₃且R^5j為-CH₂CH₂-O-CH₃。在一些實施例中，R⁵ⁱ為-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆烷基)且R^5j為-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆烷基)。在一些實施例中，R⁵ⁱ為-(C₁-C₃伸烷基)-O-(C₁-C₃烷基)且R^5j為-(C₁-C₃伸烷基)-O-(C₁-C₃烷基)。在一些實施例中，R⁵ⁱ和R^5j皆為-CH₂CH₂-O-CH₃。在一些實施例中，R⁵ⁱ為C₁-C₃烷基且R^5j為C₁-C₃烷基或-(C₁-C₃伸烷基)-O-(C₁-C₃烷基)。在一些實施例中，R⁵ⁱ為甲基且R^5j為甲基或-CH₂CH₂-O-CH₃。在一些實施例中，R⁵ⁱ為-(C₁-C₃伸烷基)-O-(C₁-C₃烷基)且R^5j為C₁-C₃烷基或-(C₁-C₃伸烷基)-O-(C₁-C₃烷基)。在一些實施例中，R⁵ⁱ為-CH₂CH₂-O-CH₃且R^5j為甲基或-CH₂CH₂-O-CH₃。

在式(I’)、式(II’)、式(II’-a)、式(II’-b)、式(I’-a)、式(I’-b)、式(II’-c)、 或式(II’-d)化合物的一些實施例中，R⁴為

，其中R⁵ⁱ和R^5j與它們所連接的氮原子一起形成一4至10員雜環基，所述4至10員雜環基可選地包括擇自由N、O、和S所組成群組的1個額外的雜原子，且其中所述4至10員雜環基可選地經獨立地擇自由C₁-C₆烷基、-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆烷基)、或O-(C₁-C₆烷基)所 組成群組的1至5個基團所取代。在一些實施例中，R⁵ⁱ和R^5j與它們所連接的氮原子一起形成一4至6員雜環基，所述4至6員雜環基可選地包括擇自由N、O、和S所組成群組的1個額外的雜原子，且其中所述4至6員雜環基可選地經獨立地擇自由C₁-C₃烷基、-(C₁-C₃伸烷基)-O-(C₁-C₃烷基)、或O-(C₁-C₃烷基)所組成群組的1至2個基團所取代。在一些實施例中，所述4至6員雜環基是未經取代的。在一些實施例中，所述4至6員雜環基包括1個氮原子。在一些實施例中，所述4至6員雜環基包括2個氮原子。在一些實施例中，所述4至6員雜環基包括1個氮原子和1個氧原子。在一些實施例中，所述4至6員雜環基包括1個氮原子和1個硫原子。在一些實施例中，所述4至6員雜環基為嗎啉基。

在式(I’)、式(II’)、式(II’-a)、式(II’-b)、式(I’-a)、式(I’-b)、式(II’-c)、 或式(II’-d)化合物的一些實施例中，R⁴為

。

在式(I’)、式(II’)、式(II’-a)、式(II’-b)、式(I’-a)、式(I’-b)、式(II’-c)、 或式(II’-d)化合物的一些實施例中，R⁴為

、

、

、

、

、

、

、或

。在一些實施例中，式(I’)、式(II’)、式(II’-a)、式(II’-b)、式(I’-a)、式(I’-b)、式(II’-c)、或式(II’-d) 化合物為一前驅藥且R⁴為

、

、

、

、

、

、

、或

。在一些實施例中，前驅藥為 酯衍生物且R⁴為

。在一些實施例中，前驅藥為烷氧羰基(alkyloxycarbonyl) 衍生物且R⁴為

。在一些實施例中，前驅藥為胺基甲酸酯(carbamate)衍生 物且R⁴為

。在一些實施例中，前驅藥為醯氧甲基(acyloxymethyl)衍生物 且R⁴為

。在一些實施例中，前驅藥為烷氧基羰基氧甲基 (alkyloxycarbonyloxymethyl)衍生物且R⁴為

。在一些實施例中，前驅藥為N-烷基-N-烷氧基羰基胺基甲基(N-alkyl-N-alkyloxycarbonylaminomethyl)衍 生物且R⁴為

。在一些實施例中，前驅藥為烷基胺基羰氧基甲基(alkylaminocarbonyloxymethyl)或雙烷基胺基羰氧基甲基 (bisalkylaminocarbonyloxymethyl)衍生物且R⁴為

。

在一些實施例中，R⁴為

、

、

、

應理解的是，一個部分(moiety)的每個描述、變化(variation)、實施例、或面向可以與其他部分的每個描述、變化、實施例、或面向組合，就如同每一種組合的描述被具體且單獨地列出一樣。例如，本文提供的關於式(I)的R²的每個描述、變化、實施例、或面向可以與R¹、R^1a、R^1b、R^1c、R³、及/或n的 每個描述、變化、實施例、或面向組合，就如同每一種組合被具體且單獨地列出一樣。作為另一個例子，本文提供的關於式(I’)的R²的每一個描述、變化、實施例、或面向可以與R¹、R^1a、R^1b、R^1c、R³、R⁴、R^5a、R^5b、R^5c、R^5d、R^5e、R^5f、R^5g、R^5h、R⁵ⁱ、R^5j、及/或n的每個描述、變化、實施例、或面向組合，就如同每一種組合的描述被具體且單獨地列出一樣。亦應理解的是，式(I)的所有描述、變化、實施例、或面向在適用時同樣適用於本文詳述的其他式(例如，式(II)、(II-a)、和(II-b))，並且被同等地描述，就如同單獨地且個別地列出所有式的每個描述、變化、實施例、或面向一樣。亦應理解的是，式(I’)的所有描述、變化、實施例、或面向在適用時同樣適用於本文詳述的其他式(例如，式(I)、(II)、(II-a)、(II-b)、(II’)、(II’-a)、(II’-b)、(I’-a)、(I’-b)、(II’-c)、(II-c)、(II’-d)、(II-d)、(II’-e)、和(II’-f))，並且被同等地描述，就如同單獨地且個別地列出所有式的每個描述、變化、實施例、或面向一樣。

在本文所述的任何化合物可能存在互變異構物形式的情況下，儘管可能僅明確地描述一種或一些互變異構物形式，但意圖涵蓋各個與每一個互變異構物形式。具體描述的互變異構物形式可以是或可以不是溶液中或根據本文所述方法使用時的主要形式。

應理解的是，本文描述並涵蓋具有互變異構形式的化合物。例如，以下式A化合物可以與式B化合物的互變異構形式和式C化合物的互變異構形式平衡存在。提供了所有這樣的互變異構體。

在一些實施例中，提供了選自表1中化合物的化合物、或其同位素富集形式、立體異構體、互變異構體、溶劑合物、前驅藥、或鹽。在一些實施例中，提供了選自表1中化合物的化合物、或其同位素富集形式、立體異構體、互變異構體、前驅藥、或醫藥上可接受的鹽。在一些實施例中，提供了選自表1中化合物的化合物、或其同位素富集形式醫藥上可接受的鹽。在一些實施例中，提供了選自表1中化合物的化合物。儘管表1中所述的某些化合物以特定的立體異構物及/或以非立體化學形式存在，應理解的是，本文描述了表1的任何化合物的任何或所有立體化學形式，包括任何鏡像異構物(enantiomeric)或非鏡像異構物(diastereomeric)形式、及任何互變異構物、或其他形式。

在一種變化中，本文詳述的化合物係選自以下所組成的群組：2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮(2-(sec-butyl)-3-ethylbenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-4(10H)-one)；2-(仲丁基)苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮(2-(sec-butyl)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-4(10H)-one)；2-(仲丁基)-3-甲基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮(2-(sec-butyl)-3-methylbenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-4(10H)-one)；2-(仲丁基)-3-異丙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮(2-(sec-butyl)-3-isopropylbenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-4(10H)-one)；2-(仲丁基)-3-丙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮(2-(sec-butyl)-3-propylbenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-4(10H)-one)；2,3-二仲丁基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮(2,3-di-sec-butylbenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-4(10H)-one)；2-(仲丁基)-3-(甲基-d3)苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮 (2-(sec-butyl)-3-(methyl-d3)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-4(10H)-one)；2-(丁-2-基-1,1,1-d3)-3-甲基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮(2-(butan-2-yl-1,1,1-d3)-3-methylbenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-4(10H)-one)；2-(仲丁基)-4-氧代-4,10-二氫苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-3-腈(2-(sec-butyl)-4-oxo-4,10-dihydrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidine-3-carbonitrile)；2-(仲丁基)-3-乙烯基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮(2-(sec-butyl)-3-vinylbenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-4(10H)-one)；2-(仲丁基)-3-(2-羥乙基)苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮(2-(see-butyl)-3-(2-hydroxyethyl)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-4(10H)-one)；2-(仲丁基)-3-(2-甲氧基乙基)苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮(2-(sec-butyl)-3-(2-methoxyethyl)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-4(10H)-one)；2-(仲丁基)-3-(2-氟乙基)苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮(2-(sec-butyl)-3-(2-fluoroethyl)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-4(10H)-one)；3-甲基-2-(4,4,4-三氟丁-2-基)苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮(3-methyl-2-(4,4,4-trifluorobutan-2-yl)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-4(10H)-one)；2-(仲丁基)-3-(三氟甲基)苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮(2-(sec-butyl)-3-(trifluoromethyl)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-4(10H)-one)；2-(仲丁基)-3-(2,2,2-三氟乙基)苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮(2-(sec-butyl)-3-(2,2,2-trifluoroethyl)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-4(10H)-one)；2-(丁-2-基-1,1,1-d3)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮 (2-(butan-2-yl-1,1,1-d3)-3-ethylbenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-4(10H)-one)；2-(仲丁基)-3-乙基-7,8-二氟苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮(2-(sec-butyl)-3-ethyl-7,8-difluorobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-4(10H)-one)；2-(仲丁基)-7,8-二氟-3-甲基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮(2-(sec-butyl)-7,8-difluoro-3-methylbenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-4(10H)-one)；2-環丁基-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮(2-cyclobutyl-3-ethylbenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-4(10H)-one)；3-乙基-2-(氧雜環丁-3-基)苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮(3-ethyl-2-(oxetan-3-yl)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-4(10H)-one)；2-(仲丁基)-3-碘苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮(2-(sec-butyl)-3-iodobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-4(10H)-one)；3-甲基-2-(戊-3-基)苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮(3-methyl-2-(pentan-3-yl)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-4(10H)-one)；3-乙基-2-(戊-3-基)苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮(3-ethyl-2-(pentan-3-yl)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-4(10H)-one)；3-(甲基-d3)-2-(戊-3-基)苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮(3-(methyl-d3)-2-(pentan-3-yl)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-4(10H)-one)；7,8-二氟-3-甲基-2-(戊-3-基)苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮(7,8-difluoro-3-methyl-2-(pentan-3-yl)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-4(10H)-one)；2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基乙酸酯(2-(sec-butyl)-3-ethylbenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-4-yl acetate)； 2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基異丁酸酯(2-(sec-butyl)-3-ethylbenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-4-yl isobutyrate)；2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基苯甲酸酯(2-(sec-butyl)-3-ethylbenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-4-yl benzoate)；2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基己酸酯(2-(sec-butyl)-3-ethylbenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-4-yl hexanoate)；2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基辛酸酯(2-(sec-butyl)-3-ethylbenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-4-yl octanoate)；2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基油酸酯(2-(sec-butyl)-3-ethylbenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-4-yl oleate)；2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基)3-(2-甲氧基乙氧基)丙酸酯(2-(sec-butyl)-3-ethylbenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-4-yl 3-(2-methoxyethoxy)propanoate)；2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基碳酸異丙酯(2-(sec-butyl)-3-ethylbenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-4-yl isopropyl carbonate)；叔丁基(2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基)碳酸酯(tert-butyl(2-(sec-butyl)-3-ethylbenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-4-yl)carbonate)；2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基(2-甲氧基乙基)碳酸酯(2-(sec-butyl)-3-ethylbenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-4-yl(2-methoxyethyl)carbonate)；2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基二甲基胺基甲酸酯(2-(sec-butyl)-3-ethylbenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-4-yl dimethylcarbamate)；2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基碳酸二乙酯 (2-(sec-butyl)-3-ethylbenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-4-yl diethylcarbamate)；2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基甲酸酯(2-(sec-butyl)-3-ethylbenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-4-yl(2-methoxyethyl)(methyl)carbamate)；2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(2-(sec-butyl)-3-ethylbenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-4-yl 2-(methoxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate)；2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基嗎啉-4-羧酸酯(2-(sec-butyl)-3-ethylbenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-4-yl morpholine-4-carboxylate)；2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基4-甲基哌嗪-1-羧酸酯(2-(sec-butyl)-3-ethylbenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-4-yl 4-methylpiperazine-1-carboxylate)；2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基雙(2-甲氧基乙基)胺基甲酸酯(2-(sec-butyl)-3-ethylbenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-4-yl bis(2-methoxyethyl)carbamate)；2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基甲氧基(甲基)胺基甲酸酯(2-(sec-butyl)-3-ethylbenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-4-yl methoxy(methyl)carbamate)；2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(2-(sec-butyl)-3-ethylbenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-4-yl(2-(2-methoxyethoxy)ethyl)(methyl)carbamate)；2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基3-甲氧基吡咯烷-1-羧酸酯 (2-(sec-butyl)-3-ethylbenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-4-yl 3-methoxypyrrolidine-1-carboxylate)；((2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基)氧基)甲基丙酸酯(((2-(sec-butyl)-3-ethylbenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-4-yl)oxy)methyl propionate)；((2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基)氧基)甲基3-甲基丁酸酯(((2-(sec-butyl)-3-ethylbenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-4-yl)oxy)methyl 3-methylbutanoate)；((2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基)氧基)甲基新戊酸酯(((2-(sec-butyl)-3-ethylbenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-4-yl)oxy)methyl pivalate)；((2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基)氧基)甲基異丁酸酯(((2-(sec-butyl)-3-ethylbenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-4-yl)oxy)methyl isobutyrate)；((2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基)氧基)甲基3-甲氧基丙酸酯(((2-(sec-butyl)-3-ethylbenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-4-yl)oxy)methyl 3-methoxypropanoate)；((2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基)氧基)甲基碳酸異丙酯(((2-(sec-butyl)-3-ethylbenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-4-yl)oxy)methyl isopropyl carbonate)；((2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基)氧基)甲基碳酸甲酯(((2-(sec-butyl)-3-ethylbenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-4-yl)oxy)methyl methyl carbonate)； ((2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基)氧基)甲基二甲基胺基甲酸酯(((2-(sec-butyl)-3-ethylbenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-4-yl)oxy)methyl dimethylcarbamate)；叔丁基(((2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基)氧基)甲基)碳酸酯(tert-butyl(((2-(sec-butyl)-3-ethylbenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-4-yl)oxy)methyl)carbonate)；((2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基)氧基)甲基(2-甲氧基乙基)碳酸酯(((2-(sec-butyl)-3-ethylbenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-4-yl)oxy)methyl(2-methoxyethyl)carbonate)；((2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基)氧基)甲基(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)碳酸酯(((2-(sec-butyl)-3-ethylbenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-4-yl)oxy)methyl(2-(2-methoxyethoxy)ethyl)carbonate)；((2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基)氧基)甲基4-甲氧基丁酸酯(((2-(sec-butyl)-3-ethylbenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-4-yl)oxy)methyl 4-methoxybutanoate)；((2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基)氧基)甲基3-(2-甲氧基乙氧基)丙酸酯(((2-(sec-butyl)-3-ethylbenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-4-yl)oxy)methyl 3-(2-methoxyethoxy)propanoate)；((2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基)氧基)甲基嗎啉-4-羧酸酯(((2-(sec-butyl)-3-ethylbenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-4-yl)oxy)methyl morpholine-4-carboxylate)；((2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基)氧基)甲基(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基甲酸酯(((2-(sec-butyl)-3-ethylbenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-4-yl)oxy)methyl(2-methoxyethyl)(methyl)carbamate)；((2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基)氧基)甲基雙(2-甲氧基乙基)胺基甲酸酯(((2-(sec-butyl)-3-ethylbenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-4-yl)oxy)methyl bis(2-methoxyethyl)carbamate)；2-羥乙基(((2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基)氧基)甲基)(甲基)胺基甲酸酯(2-hydroxyethyl(((2-(sec-butyl)-3-ethylbenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-4-yl)oxy)methyl)(methyl)carbamate)；2-甲氧基乙基(((2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基)氧基)甲基)(甲基)胺基甲酸酯(2-methoxyethyl(((2-(sec-butyl)-3-ethylbenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-4-yl)oxy)methyl)(methyl)carbamate)；乙基(((2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基)氧基)甲基)(甲基)胺基甲酸酯(ethyl(((2-(sec-butyl)-3-ethylbenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-4-yl)oxy)methyl)(methyl)carbamate)；2-(2-甲氧基乙氧基)乙基(((2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基)氧基)甲基)(甲基)胺基甲酸酯(2-(2-methoxyethoxy)ethyl (((2-(sec-butyl)-3-ethylbenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-4-yl)oxy)methyl)(methyl)carbamate)；以及4-(((2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基)氧基)甲基)-5-甲基-1,3-二氧戊環-2-酮(4-(((2-(sec-butyl)-3-ethylbenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-4-yl)oxy)methyl)-5-methyl-1,3-dioxol-2-one)，或其同位素富集形式、立體異構物、互變異構物、或醫藥上可接受的鹽。

也提供了本文所揭露化合物的鹽，例如醫藥上可接受的鹽。本揭露亦包括所述化合物的任何或所有立體化學形式，其包括任何鏡像異構物或非鏡像異構物形式，以及任何互變異構物或其他形式。因此，如果描述了給定的化合物的特定立體化學形式，例如特定鏡像異構物形式或非鏡像異構物形式，則應理解的是，本文描述了該相同化合物的任一者的任何或所有立體化學形式，其包括任何鏡像異構物或非鏡像異構物形式，以及任何互變異構物或其他形式。在本文所述的任何化合物可能存在互變異構物形式的情況下，儘管可能僅明確地描述一種或一些互變異構物形式，但意圖涵蓋各個與每一個互變異構物形式。具體描述的互變異構物形式可以是或可以不是溶液中或根據本文所述方法使用時的主要形式。

本揭露也意圖涵蓋本文所述化合物的同位素標記及/或富含同位素形式。本文的化合物可在構成此類化合物的一個或多個原子處含有非自然比例的原子同位素。這些形式的化合物也可稱為“同位素富集類似物”。在一些實施例中，化合物被同位素標記，例如本文所述的式(I’)的同位素標記化合物或其變異體，其中一個或多個原子的一部分被相同元素的同位素取代。在一些實施例中，化合物被同位素標記，例如本文所述的式(I)的同位素標記化合物或其變異 體，其中一個或多個原子的一部分被相同元素的同位素取代。可併入本文所述化合物的示例性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氯的同位素，例如²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵O、¹⁷O、³²P、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl。某些同位素標記的化合物(例如3H和14C)在化合物或基質組織(substrate tissue)分佈研究中是有用的。併入較重的同位素例如氘(2H)可提供因更高的代謝穩定性所帶來的某些治療優勢，例如，體內半衰期的增加或劑量需求降低，因此在某些情況下可能是較佳的。通常可藉由本發明所屬技術領域中具有通常知識者已知的標準方法和技術、或藉由類似於所附實施例中描述的那些類似流程，使用適當的同位素標記試劑代替相對應的未標記試劑，來製備本文所述之同位素標記的化合物。

本揭露也包括所述化合物中任一者的任何或所有代謝物。代謝物可包括藉由所述化合物中任一者的生物轉化而產生的任何化學物種，例如化合物的代謝中間體和產物，例如在投予至人類之後於體內產生。

也考量了本文所提供化合物的溶劑合物或前述之鹽。溶劑合物含有化學計量或非化學計量的溶劑，且經常在結晶過程期間形成。當溶劑為水時形成水合物(hydrate)，或當溶劑為醇時形成醇化物(alcoholate)。

在一方面，本文詳述的化合物可為純化形式，且本文詳述了包括純化形式之化合物的組合物。提供了包括本文詳述的化合物或其鹽的組合物，例如大致上純的化合物的組合物。在一些實施例中，含有本文詳述的化合物或其鹽的組合物為大致上純的形式。除非另外說明，否則「大致上純的(substantially pure)」是指含有不超過35%的雜質的組合物，其中雜質是指除了包括組合物的大部分的化合物以外的化合物或其鹽。在一些實施例中，提供了大致上純的化合物或其鹽的組合物，其中組合物含有不超過25%、20%、15%、10%、或5%的 雜質。在一些實施例中，提供了大致上純的化合物或其鹽的組合物，其中組合物含有不超過3%、2%、1%、或0.5%的雜質。

透過將作為活性成分的一種或多種化合物與本發明所屬技術領域中已知的藥學上可接受的載體組合，本文所述的一種或多種化合物可用於藥物的製備。取決於藥物的治療形式，載體可為各種形式。在一變化中，藥物的製造是用於本文所揭露之方法的任一者中。

醫藥組合物和配方

本揭露涵蓋本文詳述的化合物中任一者的醫藥組合物。因此，本揭露包括醫藥組合物，其包括了本文詳述的化合物或其同位素富集形式、立體異構物、互變異構物、前驅藥、或前述任一者的醫藥上可接受的鹽、以及醫藥上可接受的載體或賦形劑。在一方面，醫藥上可接受的鹽是酸加成鹽，例如與無機或有機酸形成的鹽。醫藥組合物可採用適合口服、經頰(buccal)、腸胃外、經鼻、局部、或直腸(rectal)投予的形式或適合藉由吸入投予的形式。

本文詳述的化合物在一方面中可為純化形式，且本文詳述了包括純化形式的化合物的組合物。提供了包括本文詳述的化合物或其鹽的組合物，例如大致上純的化合物的組合物。在一些實施例中，含有本文詳述的化合物或其鹽的組合物為大致上純的形式。

在一變化中，本文的化合物為製備成用於投予至個體的合成化合物。在另一變化中，提供了包括大致上純的形式的化合物的組合物。在另一變化中，本揭露涵蓋包括本文詳述的化合物和醫藥上可接受的載體的醫藥組合物。在另一變化中，提供了投予化合物的方法。純化形式、醫藥組合物和投予化合物的方法適合本文詳述的任何化合物或其形式。

本文詳述的化合物、或其同位素富集形式、立體異構物、互變異構物、前驅藥、或前述任一者的醫藥上可接受的鹽可配製用於任何可用的遞送途徑，其包括口服、黏膜(例如，經鼻、舌下(sublingual)、陰道、經頰、或直腸)、腸胃外(例如，肌肉內、皮下、或靜脈內)、局部、或經皮遞送形式。本文揭露的化合物可與合適的載體一起配製，以提供包括但不限於：片劑、膠囊型錠劑(caplets)、膠囊(capsules)(例如硬明膠膠囊或軟彈性明膠膠囊)、扁囊劑(cachets)、口含片(troches)、錠劑(lozenges)、樹膠(gums)、分散劑(dispersions)、栓劑(suppositories)、軟膏劑(ointments)、泥敷劑(cataplasms)(泥敷劑(poultices))、糊劑(pastes)、粉劑(powders)、敷料(dressings)、乳膏(creams)、溶液(solutions)、貼劑(patches)、氣霧劑(aerosols)(例如，鼻噴霧劑或吸入劑)、凝膠劑(gels)、懸浮劑(suspensions)(例如，水性或非水性液體懸浮劑、水包油乳劑(oil-in-water emulsion)或油包水液體乳劑(water-in-oil liquid emulsion))、溶液、和酏劑(elixirs)的遞送形式。

本文詳述的化合物、或其同位素富集形式、立體異構物、互變異構物、前驅藥、或前述任一者的醫藥上可接受的鹽可用於製劑(例如醫藥製劑)的製備，其係藉由組合作為活性成分的一個或多個化合物或其鹽和例如上述那些的醫藥上可接受的載體。取決於系統的治療形式(例如，經皮貼劑對口服片劑)，載體可為各種形式。此外，醫藥製劑可含有防腐劑(preservatives)、助溶劑(solubilizers)、穩定劑(stabilizers)、再濕潤劑(re-wetting agents)、乳化劑(emulgators)、甜味劑、染劑、調節劑、和用於調節滲透壓的鹽、緩衝劑、包衣劑(coating agents)、或抗氧化劑。包括化合物的製劑也可含有其它有價值的治療特性的物質。可藉由已知的醫藥方法來製備醫藥製劑。合適的製劑可在例如 Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Philadelphia,PA,20^th ed.(2000)中找到，其透過引用併入本文。

可透過普遍被接受的口服組合物的形式，例如片劑、包衣片劑(coated tablets)、和硬或軟殼凝膠膠囊、乳劑、或懸浮液的形式，將本文詳述的化合物、或其同位素富集形式、立體異構物、互變異構物、前驅藥、或前述任一者的醫藥上可接受的鹽投予至個體。可用於製備這類組合物的載體的例子為乳糖、玉米澱粉、或其衍生物、滑石粉、硬脂酸鹽、或其鹽等。具有軟殼的凝膠膠囊之可接受的載體例如為植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。此外，醫藥製劑可含有防腐劑、助溶劑、穩定劑、再濕潤劑、乳化劑、甜味劑、染劑、調節劑、和用於調節滲透壓的鹽、緩衝劑、包衣劑、或抗氧化劑。

可透過所述的任何劑型，將本文所述的任何化合物配製成片劑，例如，可將本文所述的化合物或其鹽配製成10mg的片劑。

在一變化中，本文所述的前驅藥將在口服給藥後遞送親體分子(parent molecule)，提供血漿中親體分子濃度隨時間的曲線，該曲線與給予同等劑量的親體藥物分子所獲得的曲線具有至少相同或較大的曲線下面積(AUC)。在一些實施例中，前驅藥最適化親體藥物分子的理化和藥理學特性以改善其溶解度及/或藥代動力學特徵，並且能夠以有效水平遞送活性分子。(Stella V.J. et al.,Prodrugs：Challenges and Rewards Part 1.New York：Springer Science-Business Media 2007；Rautio,J.,et al.Nat.Rev.Drug Discov.2008,7,255-270)。在一些實施例中，前驅藥促進溶解度、滲透度、及/或口服吸收度。在一些實施例中，前驅藥導致用於經皮遞送的增強的皮膚滲透度(David D.N’Da,Molecules,19,20780-20807,2014)。酚羥基的前驅藥已在文獻中有所描述(例如，Férriz JM,et al.；Current Pharmaceutical Design,2010,16,2033-2052)。

使用方法

本文詳述的化合物和組合物，例如含有本文提供之任何式的化合物、或其同位素富集形式、立體異構物、互變異構物、前驅藥、或前述任一者的醫藥上可接受的鹽、以及醫藥上可接受的載體或賦形劑的醫藥組合物可用於本文所提供的投予和治療方法中。化合物和組合物也可用於體外(in vitro)方法中，例如將化合物或組合物投予至細胞，以進行篩選及/或以進行質量控制分析的體外方法。

在一些實施例中，本文提供了一種在有需要的個體中治療病症的方法，包括對個體投予治療上有效量之式(I’)或任何相關式的化合物、或其同位素富集形式、立體異構物、或醫藥上可接受的鹽，其中所述病症是由非IgE依賴性的肥胖細胞活化所調節。在一些實施例中，本文提供了一種在有需要的個體中治療病症的方法，包括對個體投予治療上有效量之式(I)或任何相關式的化合物、或其同位素富集形式、立體異構物、或醫藥上可接受的鹽，其中所述病症是由非IgE依賴性的肥胖細胞活化所調節。本文也提供本文揭露的化合物或組合物在製備治療由非IgE依賴性的肥胖細胞活化所調節病症之藥物的用途。本文也提供了本文揭露的化合物或組合物，其係用於治療由非IgE依賴性的肥胖細胞活化所調節的病症。在一些實施例中，肥胖細胞活化是由MRGPRX2的活化所調節。在一些實施例中，MRGPRX2為人類MRGPRX2並且個體為人。在一些實施例中，所述病症為搔癢。在一些實施例中，所述搔癢與發炎性疾病有關，例如慢性特發性蕁麻疹、異位性皮膚炎、或酒糟性皮膚炎。在一些實施例中，所述搔癢不是由組織胺調節的。在一些實施例中，所述病症為藥物或食物急性過敏反應。在一些實施例中，所述病症為藥物急性過敏。在一些實施例中，化合物 經由局部或口服給藥。在一些實施例中，所述方法進一步包括對個體投予額外的治療劑，其中額外的治療劑為抗組織胺。

本文詳述的化合物和組合物可抑制MRGPRX2的活性。例如，藉由對細胞、個體、或患者投予抑制量的化合物或組合物，本揭露的化合物或組合物可用於抑制細胞中或有需要的個體或患者中MRGPRX2的活性。在一些實施例中，提供了一種在個體中逆轉或停止MRGPRX2調節的病症進程的方法，包括對個體投予治療上有效量之本文所揭露的化合物或組合物。

在一些實施例中，本文揭露的化合物不抑制細胞色素P450(CYP)，例如CYP3A4。在一些實施例中，本文揭露的化合物對CYP3A4的IC₅₀為至少10μM、至少15μM、至少20μM、至少25μM、至少30μM、至少35μM、至少40μM、至少45μM、或至少50μM。在一些實施例中，本文揭露的化合物在5μM、10μM、15μM、20μM、25μM、30μM、35μM、40μM、45μM、或50μM下實質上不抑制CYP3A4(例如，抑制小於20%、15%、10%、5%或1%)。在一些實施例中，本文揭露的化合物不引起CYP-調節的藥物-藥物交互作用，例如CYP3A4-調節的藥物-藥物交互作用。

在一些實施例中，本文揭露的化合物在人體中具有至少20分鐘、至少30分鐘、至少40分鐘、至少50分鐘、至少1小時、或至少2小時的半衰期。製品和套組(Articles of Manufacture and Kits)

本揭露進一步提供了一種製品，其係在合適的包裝中包括本文所述的化合物、本文所述的組合物、或本文所述的一個或多個單位劑量。在某些實施例中，製品用於本文所述的任何方法中。合適的包裝是本發明所屬技術領域已知的，且包括例如小玻璃瓶(vials)、容器(vessels)、安瓿(ampules)、瓶子 (bottles)、廣口瓶(jar)、軟包裝(flexible packaging)、及其類似物。製品更可被滅菌及/或密封。

本揭露進一步提供了用於執行本揭露的方法的套組，其包括一個或多個本文所述的化合物或包括本文所述的化合物的組合物。套組可採用本文揭露的任何化合物。在一變化中，套組採用本文所述的化合物或其鹽。套組可用於本文所述的任何一種或多種用途，因此可含有用於治療本文所述的任何病症的說明書，例如用於治療癌症的說明書。

套組通常包括合適的包裝。套組可包括一個或多個包括本文所述的任何化合物的容器。可將各成分(如果多於一個成分)包裝在單獨的容器中，或在允許交叉反應(cross-reactivity)和保質期(shelf-life)的情況下，可將一些成分組合在一個容器中。

套組可為單位劑型、大量包裝(例如，多劑量包裝)、或次單位劑量。例如，可提供一種套組，其含有足夠劑量之本文揭露的化合物及/或對本文詳述的病症有用的額外醫藥活性化合物，以對個體的有效治療提供延長的時段，例如1周、2週、3週、4週、6週、8週、3個月、4個月、5個月、7個月、8個月、9個月、或更長時間中的任一者。套組也可包括多個單位劑量的化合物和使用說明書，並且以足以在藥房(例如，醫院藥房和配藥房)中儲存和使用的量進行包裝。

套組可選地包括一組有關本揭露方法的成分用途的使用說明書，通常為書面說明書，儘管含有說明書的電子存儲媒介(例如，磁碟或光碟)也是可接受的。隨套組附的說明書通常包括有關成分及其投予至個體的資訊。

一般合成方法

可藉由如以下一般描述且在下文的實施例(例如以下的實施例中提供的方案)中更具體地描述的許多製程來製備本揭露的化合物。在之後的製程描述中，當符號用於所描繪的式中時，應將其理解為代表與本文的式相關的上述那些基團。

當期望獲得化合物的特定鏡像異構物時，這可使用任何合適的常規分離或解析(resolving)鏡像異構物的流程，從對應的鏡像異構物混合物中來完成。因此，例如可藉由鏡像異構物例如外消旋物(racemate)和適當的掌性(chiral)化合物的混合物的反應，來製備非鏡像異構物衍生物。然後可藉由任何方便的方法，例如藉由結晶，來分離非鏡像異構物，且回收期望的鏡像異構物。在另一解析製程中，可以使用掌性高效液相層析法，來分離外消旋物。或者，若有需要，可藉由在所述製程之一中使用適當的掌性中間體來獲得特定的鏡像異構物。

在期望獲得化合物的特定異構物或以其他方式純化反應產物的情況下，層析法、再結晶、和其他常規分離步驟也可與中間體或最終產物一起使用。

也考量了本文所提供的化合物的溶劑合物或前述之鹽。溶劑合物包含化學計量或非化學計量的溶劑，且常常在結晶過程中形成。當溶劑為水時形成水合物，或當溶劑為醇時形成醇化物。

在下方案中描述製備根據本揭露化合物的一般方法，其中R^a是為C₁-C₆烷基(例如，乙基)；X是離去基團(例如，I)；R^2’等同於R²，不同之處在於R^2’不包括氫(亦即，R^2’為C₁-C₆烷基或C₁-C₆鹵代烷基)；R¹、R²、R³、和n如本文所詳述。

方案1

如方案1所示，通式1a的重氮乙酸酯(diazoacetate)可以與通式1b的醛在路易斯酸(例如，SnCl₂或SnCl₄)的存在下反應以產生通式1e的β-酮酯(β-keto esters)。或者，通式1c的酸可以與丙二酸衍生物1d反應，丙二酸衍生物可以脫羧生成通式1e的β-酮酯。通式1e的化合物可選地用通式1f的化合物烷基化以產生通式1g的化合物。通式1e或1g的化合物與通式1h的苯並咪唑胺(benzoimidazolamines)縮合產生式(I)的化合物。

列舉實施例

以下列舉的實施例代表本發明的一些面向。

實施例1. 式(I)化合物

或其同位素富集形式、立體異構物、或醫藥上可接受的鹽，其中：R¹為C₁-C₆烷基、C₄-C₁₂環烷基、或3至12員雜環基，其中C₁-C₆烷基、C₄-C₁₂環烷基、和3至12員雜環基各自獨立可選地經鹵素、-OH、或C₁-C₆烷氧基取代；R²為H、-CN、鹵素、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、或C₂-C₆炔基，其中C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、和C₂-C₆炔基各自獨立可選地經鹵素、-OH、或C₁-C₆烷氧基取代； R³各自獨立地為鹵素、C₁-C₆烷基、-CN、或-OH；以及n為0至4的整數。

實施例2. 實施例1的化合物，或其同位素富集形式、立體異構物、或醫藥上可接受的鹽，其中： R¹為

，其中：

R^1a為經0至3個鹵素取代的甲基；

R^1b為氫或鹵素；以及

R^1c為C₂-C₄烷基或C₂-C₄鹵代烷基。

實施例3. 實施例2的化合物，或其同位素富集形式、立體異構物、或醫藥上可接 受的鹽，其中R¹為

或

。

實施例4. 實施例2或3的化合物，或其同位素富集形式、立體異構物、或醫藥上可接受的鹽，其中R^1a為甲基。

實施例5. 實施例2或3的化合物，或其同位素富集形式、立體異構物、或醫藥上可接受的鹽，其中R^1a為經1至3個鹵素取代的甲基。

實施例6. 實施例5的化合物，或其同位素富集形式、立體異構物、或醫藥上可接受的鹽，其中R^1a為-CF₃。

實施例7. 實施例2至6中任一項的化合物，或其同位素富集形式、立體異構物、或醫藥上可接受的鹽，其中R^1b為氫。

實施例8. 實施例2至6中任一項的化合物，或其同位素富集形式、立體異構物、或醫藥上可接受的鹽，其中R^1b為鹵素。

實施例9. 實施例2至6中任一項的化合物，或其同位素富集形式、立體異構物、或醫藥上可接受的鹽，其中R^1b為F。

實施例10. 實施例2至9中任一項的化合物，或其同位素富集形式、立體異構物、或醫藥上可接受的鹽，其中R^1c為C₂-C₄烷基。

實施例11. 實施例10的化合物，或其同位素富集形式、立體異構物、或醫藥上可接受的鹽，其中R^1c為乙基。

實施例12. 實施例2至9中任一項的化合物，或其同位素富集形式、立體異構物、或醫藥上可接受的鹽，其中R^1c為C₂-C₄鹵代烷基。

實施例13. 實施例12的化合物，或其同位素富集形式、立體異構物、或醫藥上可接受的鹽，其中R^1c為-CH₂CF₃或-CH₂CH₂F。

實施例14. 實施例1的化合物，或其同位素富集形式、立體異構物、或醫藥上可 接受的鹽，其中R¹為

、

、

、

、

、

、

、環丙基、環丁基、或氧雜環丁基。

實施例15. 實施例1至14中任一項的化合物，或其同位素富集形式、立體異構物、或醫藥上可接受的鹽，其中R²為氫。

實施例16. 實施例1至14中任一項的化合物，或其同位素富集形式、立體異構物、或醫藥上可接受的鹽，其中R²為C₁-C₆烷基。

實施例17. 實施例16的化合物，或其同位素富集形式、立體異構物、或醫藥上可接受的鹽，其中R²為甲基、乙基、正丙基、異丙基、或仲丁基。

實施例18. 實施例1至14中任一項的化合物，或其同位素富集形式、立體異構物、或醫藥上可接受的鹽，其中R²為C₁-C₆鹵代烷基。

實施例19. 實施例18的化合物，或其同位素富集形式、立體異構物、或醫藥上可接受的鹽，其中R²為-CH₂F、-CF₃、-CH₂CH₂F、-CH₂CH₂CH₂F、或-CH₂CF₃。

實施例20. 實施例1至19中任一項的化合物，或其同位素富集形式、立體異構物、或醫藥上可接受的鹽，其中n為0。

實施例21. 實施例1至19中任一項的化合物，或其同位素富集形式、立體異構物、或醫藥上可接受的鹽，其中n為1至4。

實施例22. 實施例21的化合物，或其同位素富集形式、立體異構物、或醫藥上可接受的鹽，其中R³各自獨立地為F、Cl、C₁-C₃烷基、-CN、或-OH。

實施例23. 一種化合物，擇自由以下組成之群組

、以及

， 或醫藥上可接受的鹽。

實施例24. 一種醫藥組合物，包括實施例1至23中任一項的化合物，或其同位素富集形式、立體異構物、或醫藥上可接受的鹽、以及醫藥上可接受的賦形劑。

實施例25. 一種在有需要的個體中治療病症的方法，包括對個體投予治療上有效量之實施例1至23中任一項的化合物，或其同位素富集形式、立體異構物、或醫藥上可接受的鹽，其中所述病症是由非IgE依賴性的肥胖細胞活化所調節，其中肥胖細胞活化是由MRGPRX2的活化所調節。

實施例26. 實施例25的方法，其中MRGPRX2為人類MRGPRX2。

實施例27. 實施例26的方法，其中所述病症為搔癢、發炎性疾病(例如，氣喘、大腸急躁症、牙周炎、神經性發炎、發炎性疼痛、慢性特發性蕁麻疹、異位性皮膚炎、或酒糟性皮膚炎)、或藥物或食物急性過敏(例如，由肌肉鬆弛劑、氟喹諾酮類抗生素、吩噻嗪類抗精神病藥、或類鴉片引起的藥物急性過敏)。

實施例28. 實施例27的方法，其中所述病症為搔癢。

實施例29. 實施例25至28中任一項的方法，其中所述化合物不會引起CYP3A4調節的藥物-藥物交互作用。

實施例30. 實施例25至29中任一項的方法，其中所述化合物經由局部或口服給藥。

實施例31. 實施例25至30中任一項的方法，更包括對個體投予一額外的治療劑，其中額外的治療劑為一抗組織胺。

實施例

應理解的是，本揭露僅透過示例的方式進行，且在不背離如申請專利範圍所定義的本揭露之精神和範圍的情況下，本發明所屬技術領域中具有通常知識者可對部件的組合和排列上進行多種改變。

所述實施例中的化學反應可輕易地適用於製備本文所揭露的許多其他化合物，且用於製備本揭露化合物的替代方法被認為在本揭露的範圍內。例如，可透過對本發明所屬技術領域中具有通常知識者顯而易見的修飾，例如透過適當地保護干擾基團、透過利用除所述試劑之外，本發明技術領域已知的其他合適的試劑、或透過對反應條件、試劑和起始原料進行例行性修飾，來成功地進行根據本揭露之非示例性化合物的合成。或者，本文所述或本發明技術領域已知的其他反應將被認為具有製備本揭露的其他化合物的適用性。以下實施例旨在說明而非限制本揭露內容。

本文可使用以下縮寫：

實施例S01

2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮的合成

步驟A：將配在CH₂Cl₂(20mL)中的SnCl₂(397.1mg，1.75mmol)、N₂CHCO₂Et(1g，8.7mmol)和2-甲基丁醛(682.2mg，7.88mmol)混合物在室溫下攪拌4小時。將混合物以飽和NH₄F溶液淬滅(quenched)並以Et₂O(3×20mL)進行萃取。將合併的有機層以MgSO₄乾燥、過濾，並濃縮濾液。透過矽膠層析法(己烷/EtOAc=3：1)純化殘餘物，得到(700mg，51.8%)呈無色油狀的4-甲基-3-氧代己酸乙酯(ethyl 4-methyl-3-oxohexanoate)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 4.23-4.16(m,2H),3.48(s,2H),2.58(dd,J=13.6,6.8Hz,1H),1.79-1.65(m,1H),1.48-1.36(m,1H),1.28(t,J=7.1Hz,3H),1.11(d,J=6.9Hz,3H),0.93-0.87(m,3H).質譜(ESI)m/z=173(M+1).

步驟B：在0℃下，將叔丁醇鉀(455.8mg，4.0mmol)加入配在THF(10mL)中的4-甲基-3-氧代戊酸乙酯(700mg，4.0mmol)溶液。30分鐘後，在0℃下，將碘乙烷(1.27mg，8.1mmol)加入反應混合物中。在80℃下，將混合物攪拌 16小時。冷卻至室溫後，過濾混合物，並將水(30mL)加入濾液中。將所得混合物以乙酸乙酯(30mL)進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾，並濃縮濾液。產生800mg呈淡黃色油狀的2-乙基-4-甲基-3-氧代己酸乙酯(ethyl 2-ethyl-4-methyl-3-oxohexanoate)，其無需進一步純化即可直接用於下一步。質譜(ESI)m/z=201(M+1)。

步驟C：在140℃下和氮氣下，將配在DMF(10mL)中的1H-苯並[d]咪唑-2-胺(532mg，4.0mmol)和2-乙基-4-甲基-3-氧代己酸乙酯(800mg，4.0mmol)溶液攪拌20小時。冷卻至室溫後，加入水(30mL)。將所得混合物以乙酸乙酯(30mL)進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾，並濃縮濾液。透過矽膠層析法(0-40% EA於PE中)純化殘餘物，得到灰白色(off-white)固體的標題化合物。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.45(d,J=7.6Hz,1H),7.44(d,J=5.5Hz,2H),7.30(d,J=8.1Hz,1H),2.97(d,J=5.8Hz,H),2.65-2.55(m,2H),1.86-1.70(m,1H),1.58(d,J=6.4Hz,1H),1.21(d,J=6.3Hz,3H),1.08(t,J=7.4Hz,3H),0.82(t,J=7.3Hz,3H).質譜(ESI)m/z=270(M+1).

實施例S02

(S)-2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮或

(R)-2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮

將實施例1中獲得的外消旋混合物透過掌性(Chiral)SFC(管柱：CHIRALPAK^® AD-H,Daicel Chiral Technologies；流動相：CO₂-(30% MeOH，0.1% NH₄OH))分離以得到灰白色固體的P1(200mg，19%)，其為較快洗提的異構體(t_R=2.25分鐘)。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.69(s,1H),8.44(d,J=8.0Hz,1H),7.48-7.38(m,2H),7.34-7.25(m,1H),3.02-2.88(m,1H),2.67-2.55(m,2H),1.86-1.70(m,1H),1.63-1.49(m,1H),1.21(d,J=6.7Hz,3H),1.07(t,J=7.4Hz,3H),0.81(t,J=7.4Hz,3H).質譜(ESI)m/z=270(M+1).

實施例S03

(R)-2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮或

(S)-2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮

將實施例S01中獲得的外消旋混合物透過掌性SFC(管柱：CHIRALPAK^® AD-H,Daicel Chiral Technologies；流動相：CO₂-(30% MeOH，0.1% NH₄OH))分離以得到灰白色固體的P2(200mg，19%)，其為較慢洗提的異構體(t_R=2.77分鐘)。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.69(s,1H),8.44(d,J=8.0Hz,1H),7.47-7.38(m,2H),7.33-7.23(m,1H),3.01-2.89(m,1H),2.64-2.54(m,2H),1.84-1.72(m,1H),1.63-1.51(m,1H),1.21(d,J=6.7Hz,3H),1.07(t,J=7.4Hz,3H),0.81(t,J=7.4Hz,3H).質譜(ESI)m/z=270(M+1).

實施例S04

2-(仲丁基)苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮

使用在實施例S01、步驟A中獲得的4-甲基-3-氧代己酸乙酯，如實施例S01、步驟C中所述獲得標題化合物。

質譜(ESI)m/z=242.1(M+1)。

實施例S05

2-(仲丁基)-3-甲基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮

透過類似於實施例S01中所述的步驟，將步驟B中的碘乙烷替換為甲基碘(methyliodide)來獲得標題化合物。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.74(s,1H),8.45(d,J=7.9Hz,1H),7.51-7.37(m,2H),7.28(dd,J=10.9,5.6Hz,1H),3.06-2.90(m,1H),2.09(s,3H),1.75(dq,J=14.9,7.4Hz,1H),1.64-1.45(m,1H),1.19(d,J=6.4Hz,3H),0.81(t,J=7.4Hz,3H).質譜(ESI)m/z=256(M+1).

實施例S06

(S)-2-(仲丁基)-3-甲基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮或

(R)-2-(仲丁基)-3-甲基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮

將實施例S05中獲得的外消旋混合物透過掌性SFC(管柱：CHIRALPAK^® AD-H,Daicel Chiral Technologies；流動相：CO₂-(30% MeOH，0.1% NH₄OH))分離以得到固體的P1，其為較快洗提的異構體(t_R=3.07分鐘)。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.66(s,1H),8.44(d,J=8.0Hz,1H),7.48-7.39(m,2H),7.33-7.25(m,1H),3.04-2.94(m,1H),2.09(s,3H),1.82-1.69(m,1H),1.63-1.48(m,1H),1.19(d,J=6.7Hz,3H),0.81(t,J=7.4Hz,3H).質譜(ESI)m/z=256(M+1).

實施例S07

(R)-2-(仲丁基)-3-甲基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮或

(S)-2-(仲丁基)-3-甲基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮

將實施例S05中獲得的外消旋混合物透過掌性SFC(管柱：CHIRALPAK^® AD-H,Daicel Chiral Technologies；流動相：CO₂-(30% MeOH，0.1% NH₄OH))分離以得到固體的P2，其為較慢洗提的異構體(t_R=3.61分鐘)。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.69(s,1H),8.44(d,J=8.0Hz,1H),7.48-7.40(m,2H),7.34-7.25(m,1H),3.04-2.94(m,1H),2.09(s,3H),1.83-1.70(m,1H),1.62-1.47(m,1H),1.19(d,J=6.7Hz,3H),0.81(t,J=7.4Hz,3H).質譜(ESI)m/z=256(M+1).

實施例S08

2-(仲丁基)-3-異丙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮

透過類似於實施例S01中所述的步驟，將步驟B中的碘乙烷替換為2-碘丙烷(2-iodopropane)來獲得標題化合物。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.71(s,1H),8.46(d,J=7.7Hz,1H),7.54-7.34(m,2H),7.27(t,J=8.2Hz,1H),3.32-3.22(m,1H),3.10(d,J=20.4Hz,1H),1.87-1.70(m,1H),1.55(s,1H),1.42-1.31(m,6H),1.19(d,J=5.9Hz,3H),0.88-0.73(m,3H).質譜(ESI)m/z=284(M+1).

實施例S09

2-(仲丁基)-3-丙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮

透過類似於實施例S01中所述的步驟，將步驟B中的碘乙烷替換為1-碘丙烷(1-iodopropane)來獲得標題化合物。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.76(s,1H),8.44(d,J=7.3Hz,1H),7.43(d,J=6.7Hz,2H),7.28(t,J=8.1Hz,1H),2.95(s,1H),2.63-2.51(m,2H),1.84-1.69(m,1H),1.50(dt,J=15.0,11.1Hz,3H),1.20(s,3H),0.96(t,J=7.3Hz,3H),0.81(t,J=7.4Hz,3H).質譜(ESI)m/z=284(M+1).

實施例S10

2,3-二仲丁基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮

透過類似於實施例S01中所述的步驟，將步驟B中的碘乙烷替換為2-碘丁烷(2-iodobutane)來獲得標題化合物。

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.53(d,J=8.2Hz,1H),7.62-7.47(m,2H),7.39(t,J=7.4Hz,1H),3.25(dt,J=13.7,6.8Hz,1H),3.08(s,1H),2.10(s,1H),1.93-1.62(m,3H),1.42(t,J=6.2Hz,3H),1.31(dd,J=11.0,6.8Hz,3H),0.98-0.83(m,6H).質譜(ESI)m/z=298(M+1).

實施例S11

2-(仲丁基)-3-(甲基-d3)苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮

透過類似於實施例1中所述的步驟，將步驟B中的碘乙烷替換為碘甲烷-d3(iodomethane-d3)來獲得標題化合物。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.76(s,1H),8.45(d,J=7.5Hz,1H),7.53-7.36(m,2H),7.32-7.25(m,1H),2.97(s,1H),1.83-1.68(m,1H),1.54(s,1H),1.26-1.13(m,3H),0.81(t,J=7.4Hz,3H).質譜(ESI)m/z=259.1(M+1).

實施例S12

(S)-2-(仲丁基)-3-(甲基-d3)苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮或

(R)-2-(仲丁基)-3-(甲基-d3)苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮

將實施例S11中獲得的外消旋混合物透過掌性SFC(管柱：CHIRALPAK^® AD-H,Daicel Chiral Technologies；流動相：CO₂-(40% MeOH，0.2% NH₄OH))分離以得到固體的P1，其為較快洗提的異構體(t_R=2.34分鐘)。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.70(s,1H),8.47-8.42(m,1H),7.46-7.39(m,2H),7.32-7.24(m,1H),3.03-2.91(m,1H),1.83-1.68(m,1H),1.65-1.49(m,1H),1.19(d,J=6.7Hz,3H),0.81(t,J=7.4Hz,3H).質譜(ESI)m/z=259.1(M+1).

實施例S13

(R)-2-(仲丁基)-3-(甲基-d3)苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮或

(S)-2-(仲丁基)-3-(甲基-d3)苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮

將實施例S11中獲得的外消旋混合物透過掌性SFC(管柱：CHIRALPAK^® AD-H,Daicel Chiral Technologies；流動相：CO₂-(40% MeOH，0.2% NH₄OH))分離以得到固體的P2，其為較慢洗提的異構體(t_R=2.68分鐘)。

實施例S14

2-(丁-2-基-1,1,1-d3)-3-甲基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮的合成

步驟A：在-20℃和氮氣氣氛下，將正丁基鋰(14.3ml，2.4M於己烷中)溶液加入配在THF(30ml)中的二異丙胺(3.46g，34mmol)溶液，接著加入配在THF(10ml)中的丁酸(1g，11.4mmol)溶液。在-15℃下，將混合物攪拌1.5小時。在5分鐘的時間內，逐滴加入1,3-二甲基丙烯脲(DMPU)(1.46g，11.4mmol)。然後，在室溫下將混合物攪拌1小時並再次冷卻至-15℃。逐滴加入配在10mL無水THF中的CD₃I(3.30g，22.8mmol)。添加完成後，將反應混合物升溫至室溫並攪拌3小時，然後將其酸化並以乙醚(5×50ml)進行萃取。將合併的有機萃取液以水進行清洗、以無水Na₂SO₄乾燥、過濾，並減壓濃縮濾液。產生1g呈淡黃色油狀的2-(甲基-d3)丁酸(2-(methyl-d3)butanoic acid)，其無需進一步純化即可直接用於下一步。

步驟B：在室溫下，將CDI(1.85g，11mmol)加入配在THF(10mL)中的2-(甲基-d3)丁酸(1g，9mmol)溶液，並在N₂下將混合物攪拌1小時。然後將 3-甲氧基-3-氧代丙酸鉀(2.32g，14mmol)和MgCl₂(1.09g，11mmol)加入上述溶液中。在室溫下將所得混合物攪拌過夜。透過加入HCl水溶液(1.0N)淬滅所得混合物並以EtOAc進行萃取。將合併的有機層以無水Na₂SO₄乾燥、過濾，並減壓濃縮濾液。產生850mg呈淡黃色油狀的4-(甲基-d3)-3-氧代己酸甲酯，其無需進一步純化即可直接用於下一步。

步驟C：在0℃下，將叔丁醇鉀(553.8mg，4.93mmol)加入4-(甲基-d3)-3-氧代己酸甲酯(850mg，4.93mmol)的溶液中。30分鐘後，在0℃下將碘甲烷(1.40g，9.87mmol)加入反應混合物中。在80℃下，將混合物攪拌16小時。冷卻至室溫後，過濾混合物，並將水(30mL)加入濾液中。將所得混合物以乙酸乙酯(30mL)進行萃取。將有機層以無水Na₂SO₄乾燥、過濾，並減壓濃縮濾液。產生800mg呈油狀的2-甲基-4-(甲基-d3)-3-氧代己酸甲酯，其無需進一步純化即可直接用於下一步。質譜(ESI)m/z=175(M+)

步驟D：在140℃下和氮氣下，將配在DMF(10mL)中的1H-苯並[d]咪唑-2-胺(600mg，4.50mmol)和2-甲基-4-(甲基-d3)-3-氧代己酸甲酯(800mg，4.56mmol)溶液攪拌20小時。將反應混合物冷卻至室溫後，將水(30mL)加入濾液中。將所得混合物以乙酸乙酯(30mL)進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾，並減壓濃縮濾液。透過矽膠層析法(0-40% EA/PE)純化殘餘物，得到60mg固體的標題化合物。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.74(s,1H),8.44(d,J=7.8Hz,1H),7.48-7.38(m,2H),7.28(dd,J=11.0,5.6Hz,1H),2.96(t,J=6.6Hz,1H),2.09(s,3H),1.82-1.67(m,1H),1.63-1.49(m,1H),0.81(t,J=7.4Hz,3H).質譜(ESI)m/z=259.1(M+1).

實施例S15

(S)-2-(丁-2-基-1,1,1-d3)-3-甲基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮或

(R)-2-(丁-2-基-1,1,1-d3)-3-甲基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮

將實施例S14中獲得的外消旋混合物透過掌性SFC(管柱：CHIRALPAK^® AD-H,Daicel Chiral Technologies；流動相：CO₂-(40% MeOH，0.2% NH₄OH))分離以得到固體的P1，其為較快洗提的異構體(t_R=2.39分鐘)。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.44(d,J=8.0Hz,1H),7.43(d,J=4.0Hz,2H),7.27(dt,J=8.4,4.3Hz,1H),2.97(dd,J=8.1,6.2Hz,1H),2.09(s,3H),1.80-1.68(m,1H),1.62-1.48(m,1H),0.81(t,J=7.4Hz,3H).質譜(ESI)m/z=259.1(M+1).

實施例S16

(R)-2-(丁-2-基-1,1,1-d3)-3-甲基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮或

(S)-2-(丁-2-基-1,1,1-d3)-3-甲基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮

將實施例S14中獲得的外消旋混合物透過掌性SFC(管柱：CHIRALPAK^® AD-H,Daicel Chiral Technologies；流動相：CO₂-(40% MeOH，0.2% NH₄OH))分離以得到固體的P2，其為較慢洗提的異構體(t_R=2.7分鐘)。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.66(s,1H),8.44(d,J=8.0Hz,1H),7.43(d,J=4.5Hz,2H),7.33-7.24(m,1H),3.01-2.92(m,1H),2.09(s,3H),1.82-1.68(m,1H),1.62-1.49(m,1H),0.81(t,J=7.4Hz,3H).質譜(ESI)m/z=259.1(M+1).

實施例S17

2-(仲丁基)-4-氧代-4,10-二氫苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-3-腈的合成

步驟A：在140℃下和氮氣下，將配在DMF(10mL)中的1H-苯並[d]咪唑-2-胺(5g，37.6mmol)和4-甲基-3-氧代己酸乙酯(6.47g，37.6mmol)溶液攪拌20小時。將反應混合物冷卻至室溫後，將水(30mL)加入混合物中。將所得混合物以乙酸乙酯(30mL)進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾，並濃縮濾液。透過矽膠層析法(0-40% EA/PE)純化殘餘物，得到灰白色固體的2-(仲丁基)苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮(3g，30.59%)。質譜(ESI)m/z=242.1(M+1)

步驟B：將配在DCM(10mL)中的一氯化碘(2.42g，14.8mmol)加入配在AcOH(30mL)中的2-(仲丁基)苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮(3g，12.4mmol)溶液。在室溫下將混合物攪拌16小時。濃縮混合物，接著加入MeOH(30mL)。過濾所得混合物，並收集濾餅。產生4g呈淡黃色固體的2-(仲丁基)-3-碘苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮，其無需進一步純化即可直接用於下一步。質譜(ESI)m/z=367.9(M+1)。

步驟C：將Zn粉末(9mg，0.14mmol.)和Zn(CN)₂(79mg，0.68mmol.)加入配在DMA(5mL)中的2-(仲丁基)-3-碘苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮(250mg，0.68mmol.)溶液。接著加入Pd₂(dba)₃(70mg，0.068mmol.)和dppf[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵，39mg，0.068mmol]。在110℃下，將反應攪拌6小時。將反應冷卻並倒入冷水中。接著將混合物以EtOAc萃取，並將有機相以鹽水(10 mL)洗滌3次且以無水硫酸鈉乾燥。除去溶劑並將殘餘物與MeOH漿化，得到(70mg，47.7%)呈灰白色固體的2-(仲丁基)-4-氧代-4,10-二氫苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-3-腈。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 13.91(s,1H),8.41(d,J=8.1Hz,1H),7.55(d,J=4.0Hz,2H),7.47-7.41(m,1H),3.09-2.98(m,1H),1.84-1.71(m,1H),1.69-1.55(m,1H),1.26(d,J=6.7Hz,3H),0.87(t,J=7.4Hz,3H).質譜(ESI)m/z=267.0(M+1).

實施例S18

2-(仲丁基)-3-乙烯基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮

在氮氣氣氛下，將四(三苯基膦)鈀(310mg，0.27mmol)加入配在1,4-二噁烷(20mL)中的2-(仲丁基)-3-碘苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮(1g，2.7mmol)和三丁基(乙烯基)錫(1.03g，3.24mmol)。在100℃下，將反應混合物攪拌16小時。混合物冷卻後，以水進行淬滅，並以乙酸乙酯進行萃取。將合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。透過矽膠層析法純化(己烷：EtOAc=3：1)殘餘物，得到(200mg，26%)呈固體的標題化合物。

質譜(ESI)m/z=268.1(M+1)。

實施例S19

(S)-2-(仲丁基)-3-乙烯基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮或

(R)-2-(仲丁基)-3-乙烯基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮

將實施例S18中獲得的外消旋混合物透過掌性SFC(管柱：CHIRALPAK^® AD-H,Daicel Chiral Technologies；流動相：CO₂-(40% MeOH，0.2% NH₄OH))分離以得到固體的P1，其為較快洗提的異構體(t_R=2.96分鐘)。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 13.02(s,1H),8.49(d,J=8.0Hz,1H),7.52-7.41(m,2H),7.32(dd,J=11.4,5.2Hz,1H),6.81(dd,J=17.3,11.9Hz,1H),6.27(dd,J=17.3,2.6Hz,1H),5.33(dd,J=11.8,3.0Hz,1H),3.22(d,J=7.3Hz,1H),1.85-1.72(m,1H),1.56(d,J=6.6Hz,1H),1.20(d,J=6.7Hz,3H),0.81(t,J=7.4Hz,3H).質譜(ESI)m/z=268.1(M+1).

實施例S20

(R)-2-(仲丁基)-3-乙烯基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮或

(S)-2-(仲丁基)-3-乙烯基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮

將實施例S18中獲得的外消旋混合物透過掌性SFC(管柱：CHIRALPAK^® AD-H,Daicel Chiral Technologies；流動相：CO₂-(40% MeOH，0.2% NH₄OH))分離以得到固體的P2，其為較慢洗提的異構體(t_R=3.48分鐘)。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 13.01(s,1H),8.49(d,J=8.1Hz,1H),7.51-7.42(m,2H),7.39-7.29(m,1H),6.81(dd,J=17.3,11.9Hz,1H),6.27(dd,J=17.3,2.8Hz,1H),5.33(dd,J=11.8,3.0Hz,1H),3.25-3.14(m,1H),1.86-1.72(m,1H),1.61-1.49(m,1H),1.20(d,J=6.7Hz,3H),0.82(t,J=7.4Hz,3H).質譜(ESI)m/z=268.1(M+1).

實施例S21

2-(仲丁基)-3-(2-羥乙基)苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮

步驟A：在0℃下，將叔丁醇鉀(650mg，5.8mmol)加入4-甲基-3-氧代己酸乙酯(1g，5.8mmol)的溶液中。30分鐘後，在0℃下將((2-碘乙氧基)甲基)苯(2.28g，8.7mmol)加入反應混合物中。在80℃下，將混合物攪拌16小時。冷卻至室溫後，過濾混合物，並將水(30mL)加入濾液中。將所得混合物以乙酸乙酯(30mL)進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾、並濃縮。產生1.2g呈淡黃色油狀的2-(2-(芐氧基)乙基)-4-甲基-3-氧代己酸甲酯(2-(2-(benzyloxy)ethyl)-4-methyl-3-oxohexanoateas)，其無需進一步純化即可直接用於下一步。質譜(ESI)m/z=307.1(M+1)。

步驟B：在140℃下和氮氣下，將配在DMA(10mL)中的1H-苯並[d]咪唑-2-胺(500mg，1.71mmol)和2-(2-(芐氧基)乙基)-4-甲基-3-氧代己酸甲酯(227mg，1.71mmol)溶液攪拌20小時。冷卻至室溫後，過濾混合物，並將水(30mL)加入濾液中。將所得混合物以乙酸乙酯(30mL)進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾、並濃縮。透過矽膠層析法(0-40% EA/PE)純化殘餘物，得到200mg(14.2%)呈固體的3-(2-(芐氧基)乙基)-2-(仲丁基)苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮(3-(2-(benzyloxy)ethyl)-2-(sec-butyl)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-4(10H)-one)。質譜(ESI)m/z=376.2(M+1)。

步驟C：在室溫和H₂氣氛下，將配在EA(10mL)中的3-(2-(芐氧基)乙基)-2-(仲丁基)苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮(200mg，0.532mmol)和Pd/C(28.32g，0.266mmol)的混合物攪拌16小時。過濾混合物，並濃縮濾液。產生120mg呈固體的2-(仲丁基)-3-(2-羥乙基)苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮(2-(sec-butyl)-3-(2-hydroxyethyl)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-4(10H)-one)，將其透過前置HPLC(Prep-HPLC)(管柱：Gemini-C18 150 x 21.2mm,5um，流動相：(水，0.1% FA)/ACN從60：40到40：60的梯度)進行純化。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.73(s,1H),8.43(d,J=8.0Hz,1H),7.50-7.40(m,2H),7.32-7.25(m,1H),4.65(t,J=5.6Hz,1H),3.47(dd,J=13.2,7.4Hz,2H),3.09-2.97(m,1H),2.77(dd,J=14.1,7.0Hz,2H),1.82-1.71(m,1H),1.60-1.52(m,1H),1.20(d,J=6.6Hz,3H),0.81(t,J=7.4Hz,3H).質譜(ESI)m/z=286.1(M+1).

實施例S22

2-(仲丁基)-3-(2-甲氧基乙基)苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮

(2-(sec-butyl)-3-(2-methoxyethyl)benzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-4(10H)-one)

透過類似於實施例S01中所述的步驟，將步驟B中的碘乙烷替換為1-碘-2-甲氧基乙烷(1-iodo-2-methoxyethane)來獲得標題化合物。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.43(d,J=8.0Hz,1H),7.49-7.41(m,2H),7.32-7.26(m,1H),3.40(t,J=7.3Hz,2H),3.26(s,3H),3.04-2.93(m,1H),2.91-2.76(m,2H),1.83-1.69(m,1H),1.63-1.49(m,1H),1.19(d,J=6.7Hz,3H),0.81(t,J=7.4Hz,3H).質譜(ESI)m/z=300.1(M+1).

實施例23

2-(仲丁基)-3-(2-氟乙基)苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮

步驟A：在0℃和氬氣下，將甲磺醯氯(52.9g，0.462mmol)逐滴加入配在DCM(10mL)中的2-(仲丁基)-3-(2-羥乙基)苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮(120mg，0.420mmol)和三乙胺(63.8g，0.630mmol)的溶液。在0℃下，將混合物攪拌1小時。加入水(10mL)，將所得混合物以乙酸乙酯(30mL)進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾，並濃縮濾液。產生120mg呈淡黃色固體的2-(2-(仲丁基)-10-(甲基磺醯基)-4-氧代-4,10-二氫苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-3-基)乙基甲磺酸酯(2-(2-(sec-butyl)-10-(methylsulfonyl)-4-oxo-4,10-dihydrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-yl)ethyl methanesulfonate)，其無需進一步純化即可直接用於下一步。質譜(ESI)m/z=442.1(M+1)。

步驟B：在70℃下，將2-(2-(仲丁基)-10-(甲基磺醯基)-4-氧代-4,10-二氫苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-3-基)乙基甲磺酸酯(150mg，0.341mmol)和四丁基氟化銨(10mL，1莫耳溶液於THF中)的溶液攪拌1小時。在減壓下除去溶劑並且透過矽膠層析法(己烷：EtOAc=3：1)純化殘餘物，得到(60mg，61.5%)呈固體的標題化合物。

實施例S24

(S)-2-(仲丁基)-3-(2-氟乙基)苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮或

(R)-2-(仲丁基)-3-(2-氟乙基)苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮

將實施例S23中獲得的外消旋混合物透過掌性SFC(管柱：CHIRALPAK^® AD-H,Daicel Chiral Technologies；流動相：CO₂-(40% MeOH，0.2% NH₄OH))分離以得到固體的P1，其為較快洗提的異構體(t_R=2.6分鐘)。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.85(s,1H),8.43(d,J=8.1Hz,1H),7.44(s,2H),7.29(dd,J=10.2,6.2Hz,1H),4.51(dd,J=47.5,3.0Hz,2H),3.08-2.94(m,3H),1.88-1.68(m,1H),1.61-1.48(m,1H),1.20(t,J=10.0Hz,3H),0.81(t,J=7.3Hz,3H).質譜(ESI)m/z=288.1(M+1).

實施例S25

(R)-2-(仲丁基)-3-(2-氟乙基)苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮或

(S)-2-(仲丁基)-3-(2-氟乙基)苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮

將實施例S23中獲得的外消旋混合物透過掌性SFC(管柱：CHIRALPAK^® AD-H,Daicel Chiral Technologies；流動相：CO₂-(40% MeOH，0.2% NH₄OH))分離以得到固體的P2，其為較慢洗提的異構體(t_R=3.14分鐘)。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.86(s,1H),8.43(d,J=8.0Hz,1H),7.51-7.40(m,2H),7.32-7.18(m,1H),4.63-4.41(m,2H),3.07-2.95(m,3H),1.82-1.70(m,1H),1.63-1.51(m,1H),1.20(t,J=9.6Hz,3H),0.81(t,J=7.4Hz,3H).質譜(ESI)m/z=288.1(M+1).

實施例S26

3-甲基-2-(4,4,4-三氟丁-2-基)苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮

透過類似於實施例S14中所述的步驟B-D，將步驟B中的2-(甲基-d3)丁酸替換為4,4,4-三氟-2-甲基丁酸(4,4,4-trifluoro-2-methylbutanoic acid)來獲得標題化合物。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.83(s,1H),8.46(d,J=8.1Hz,1H),7.50-7.40(m,2H),7.34-7.27(m,1H),3.47-3.35(m,1H),2.92-2.76(m,1H),2.58-2.52(m,1H),2.10(s,3H),1.26(d,J=6.7Hz,3H).質譜(ESI)m/z=310.1(M+1).

實施例S27

(S)-3-甲基-2-(4,4,4-三氟丁-2-基)苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮或

(R)-3-甲基-2-(4,4,4-三氟丁-2-基)苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮

將實施例S26中獲得的外消旋混合物透過掌性SFC(管柱：CHIRALPAK^® AD-H,Daicel Chiral Technologies；流動相：CO₂-(40% IPA，0.2% NH₄OH))分離以得到固體的P1，其為較快洗提的異構體(t_R=1.67分鐘)。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.84(s,1H),8.46(d,J=8.1Hz,1H),7.50-7.40(m,2H),7.31(t,J=7.5Hz,1H),3.51-3.37(m,1H),2.84(dd,J=16.0,7.3Hz,1H),2.61-2.51(m,1H),2.10(s,3H),1.26(d,J=6.7Hz,3H).質譜(ESI)m/z=310.1(M+1).

實施例S28

(R)-3-甲基-2-(4,4,4-三氟丁-2-基)苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮或

(S)-3-甲基-2-(4,4,4-三氟丁-2-基)苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮

將實施例S26中獲得的外消旋混合物透過掌性SFC(管柱：CHIRALPAK^® AD-H,Daicel Chiral Technologies；流動相：CO₂-(40% IPA，0.2% NH₄OH))分離以得到固體的P2，其為較慢洗提的異構體(t_R=1.9分鐘)。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.82(s,1H),8.46(d,J=8.0Hz,1H),7.50-7.40(m,2H),7.31(t,J=7.5Hz,1H),3.41(d,J=6.5Hz,1H),2.94-2.76(m,1H),2.57-2.51(m,1H),2.10(s,3H),1.26(d,J=6.7Hz,3H).質譜(ESI)m/z=310.1(M+1).

實施例S29

2-(仲丁基)-3-(三氟甲基)苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮

將30% H₂O₂水溶液(0.2mL)加入配在DMSO(4mL)中的2-(仲丁基)苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮(實施例S04，150mg，0.62mmol)、CF₃I(145mg，配為3.0M的DMSO溶液，0.74mmol)、和1.0M FeSO₄(0.3mL)的水溶液的混合物中。在室溫下將所得混合物攪拌2小時。接著將混合物以飽和Na₂S₂O₃水溶液淬滅，並以EtOAc(3×20mL)進行萃取。將合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾，並濃縮濾液。透過矽膠層析法(0-30% EA/PE)純化殘餘物，得到(20mg，10.4%)呈固體的標題化合物。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 13.57(s,1H),8.45(d,J=8.1Hz,1H),7.58-7.48(m,2H),7.42-7.38(m,1H),3.17-3.04(m,1H),1.90-1.77(m,1H),1.64-1.50(m,1H),1.25-1.22(m,3H),0.81(t,J=7.4Hz,3H).質譜(ESI)m/z=310(M+1).

實施例S30

2-(仲丁基)-3-(2,2,2-三氟乙基)苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮

步驟A：在0℃下，將氫化鈉(349mg，8.7mmol)加入配在THF(10mL)中的4-甲基-3-氧代戊酸乙酯(1.5g，8.7mmol；實施例S01，步驟A)的溶液中。30分鐘後，在0℃下將2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(4.0g，17.4mmol)加入反應混合物中。在60℃下，將混合物攪拌16小時。冷卻至室溫後，加入水(30mL)。將所得混合物以乙酸乙酯(50mL)進行兩次萃取。將合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾、並濃縮。將殘餘物施加到矽膠管柱(0-10%乙酸乙酯/石油醚)上，得到(1.0g，45%)的4-甲基-3-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)己酸乙酯。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 4.28-4.17(m,2H),3.95-3.87(m,1H),2.89-2.66(m,3H),1.82-1.65(m,1H),1.49-1.34(m,1H),1.31-1.25(m,3H),1.13-1.07(m,3H),0.93-0.78(m,3H).質譜(ESI)m/z=255(M+1).

步驟B：在140℃下和氮氣下，將配在DMF(10mL)中的1H-苯並[d]咪唑-2-胺(262mg，1.97mmol)和4-甲基-3-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)己酸乙酯(500mg，1.97mmol)的溶液攪拌20小時。冷卻至室溫後，加入水(30mL)。將所得混合物以乙酸乙酯(30mL)進行萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌、以無水硫酸鈉乾燥、過濾、並濃縮濾液。將殘餘物以MeOH重結晶，得到(100mg，15.7)呈黃色固體的標題化合物。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 13.09(s,1H),8.44(d,J=7.8Hz,1H),7.48(d,J=6.1Hz,1H),7.37-7.29(m,1H),7.12-7.06(m,1H),3.73-3.57(m,2H),3.06-2.93(m,1H),1.81-1.67(m,1H),1.65-1.49(m,1H),1.19(d,J=6.5Hz,3H),0.81(t,J=7.3Hz,3H).質譜(ESI)m/z=324.0(M+1).

實施例S31

(S)-2-(仲丁基)-3-(2,2,2-三氟乙基)苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮或

(R)-2-(仲丁基)-3-(2,2,2-三氟乙基)苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮

將實施例S11中獲得的外消旋混合物透過掌性SFC(管柱：CHIRALPAK^® AD-H,Daicel Chiral Technologies；流動相：CO₂-(40% MeOH，0.2% NH₄OH))分離以得到固體的P1，其為較快洗提的異構體(t_R=2.15分鐘)。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.36-8.31(m,1H),7.34(d,J=7.8Hz,1H),7.20-7.13(m,1H),6.96-6.88(m,1H),3.61-3.46(m,2H),2.84(dd,J=14.1,6.3Hz,1H),1.84-1.74(m,1H),1.55-1.44(m,1H),1.14(d,J=6.6Hz,3H),0.78(t,J=7.4Hz,3H).質譜(ESI)m/z=324.1(M+1).

實施例S32

(S)-2-(仲丁基)-3-(2,2,2-三氟乙基)苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮或

(R)-2-(仲丁基)-3-(2,2,2-三氟乙基)苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮

將實施例S11中獲得的外消旋混合物透過掌性SFC(管柱：CHIRALPAK^® AD-H,Daicel Chiral Technologies；流動相：CO₂-(40% MeOH，0.2% NH₄OH))分離以得到固體的P2，其為較慢洗提的異構體(t_R=2.37分鐘)。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.44(d,J=8.0Hz,1H),7.48(d,J=4.1Hz,1H),7.36-7.31(m,1H),7.09(dd,J=5.9,3.2Hz,1H),3.73-3.58(m,2H),3.00(dd,J=13.8, 6.5Hz,1H),1.81-1.68(m,1H),1.63-1.49(m,1H),1.19(d,J=6.6Hz,3H),0.81(t,J=7.4Hz,3H).質譜(ESI)m/z=324.0(M+1).

實施例S33

2-(丁-2-基-1,1,1-d3)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮

(2-(Butan-2-yl-1,1,1-d3)-3-ethylbenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-4(10H)-one)

透過類似於實施例S14中所述的步驟，將步驟C中的碘甲烷替換為碘乙烷來獲得標題化合物。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.60(d,J=8.0Hz,1H),7.47-7.39(m,2H),7.37-7.30(m,1H),3.01(t,J=7.2Hz,1H),2.77-2.62(m,2H),1.84-1.59(m,2H),1.18(t,J=7.5Hz,3H),0.89(t,J=7.4Hz,3H).質譜(ESI)m/z=273.1(M+1).

實施例S34

(S)-2-(丁-2-基-1,1,1-d3)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮或

(R)-2-(丁-2-基-1,1,1-d3)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮

將實施例S33中獲得的外消旋混合物透過掌性SFC(管柱：CHIRALPAK^® AD-H,Daicel Chiral Technologies；流動相：CO₂-(40% MeOH，0.2% NH₄OH))分離以得到固體的P1，其為較快洗提的異構體(t_R=3.45分鐘)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.60(d,J=8.0Hz,1H),7.47-7.39(m,2H),7.37-7.30(m,1H),3.01(t,J=7.2Hz,1H),2.77-2.62(m,2H),1.84-1.59(m,2H),1.18(t,J=7.5Hz,3H),0.89(t,J=7.4Hz,3H).質譜(ESI)m/z=273.1(M+1).

實施例S35

(R)-2-(丁-2-基-1,1,1-d3)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮或

(S)-2-(丁-2-基-1,1,1-d3)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮

將實施例S33中獲得的外消旋混合物透過掌性SFC(管柱：CHIRALPAK^® AD-H,Daicel Chiral Technologies；流動相：CO₂-(40% MeOH，0.2% NH₄OH))分離以得到固體的P2，其為較慢洗提的異構體(t_R=3.95分鐘)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.59(d,J=8.0Hz,1H),7.48-7.40(m,2H),7.38-7.30(m,1H),3.02(t,J=7.2Hz,1H),2.77-2.64(m,2H),1.82-1.61(m,2H),1.18(t,J=7.5Hz,3H),0.90(t,J=7.4Hz,3H).質譜(ESI)m/z=273.1(M+1).

實施例S36

2-(仲丁基)-3-乙基-7,8-二氟苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮

將配在NMP(8mL)中的5,6-二氟-1H-苯並[d]咪唑-2-胺(1g，5.9mmol)和2-乙基-4-甲基-3-氧代己酸乙酯(1.2g，6.0mmol)的溶液置於微波小玻璃瓶中。將其密封並加熱至200℃ 8小時。將混合物冷卻至室溫，以水稀釋並以乙酸乙酯(3×10mL)進行萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌，以Na₂SO₄乾燥、過濾， 並濃縮濾液。透過前置HPLC(管柱：Gemini-C18 150 x 21.2mm,5um，流動相：(水，0.1% TFA)/ACN從70：30到50：50的梯度)純化殘餘物，得到固體的標題化合物。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.41-8.36(m,1H),7.38-7.30(m,1H),3.10-3.04(m,1H),2.69-2.62(m,2H),1.71-1.65(m,2H),1.31(d,J=7.0Hz,3H),1.16(t,J=7.5Hz,3H),0.92(t,J=7.4Hz,3H).質譜(ESI)m/z=306(M+1).

實施例S37

2-(仲丁基)-7,8-二氟-3-甲基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮

透過類似於實施例S36中所述的步驟，將2-乙基-4-甲基-3-氧代己酸乙酯替換為2,4-二甲基-3-氧代己酸乙酯(ethyl 2,4-dimethyl-3-oxohexanoate)來獲得標題化合物。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.40(s,1H),7.36(s,1H),3.09(d,J=6.6Hz,1H),2.19(s,3H),1.77-1.64(m,2H),1.31(d,J=6.6Hz,3H),0.93(t,J=6.9Hz,3H).質譜(ESI)m/z=292(M+H).

實施例S38

2-環丁基-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮

步驟A：在0℃下，將NaOH(48mg，1.2mmol)加入配在THF(10mL)中的4-甲基-3-氧代戊酸乙酯(200mg，1.2mmol)的溶液中。30分鐘後，在0℃下， 將碘乙烷(561.5mg，3.6mmol)加入反應混合物中。在25℃下，將混合物攪拌16小時。加入水(10mL)，將混合物以乙酸乙酯(15mL)進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾、並濃縮。產生100mg呈淡黃色油狀的粗(crude)2-(環丁烷羰基)丁酸乙酯，其無需進一步純化即可直接用於下一步。質譜(ESI)m/z=199(M+1)。

步驟B：在100℃下和氮氣下，將配在二噁烷(5mL)中的1H-苯並[d]咪唑-2-胺(70mg，0.5mmol)和2-(環丁烷羰基)丁酸乙酯(100mg，0.5mmol)的溶液攪拌20小時。冷卻至室溫後，加入水(10mL)。將所得混合物以乙酸乙酯(15mL)進行萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥、過濾，並濃縮濾液。將殘餘物施加到矽膠管柱(0-40% EA/PE)上，得到(16mg，12%)呈白色固體的標題化合物。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.72(s,1H),8.46(d,J=8.0Hz,1H),7.52-7.40(m,2H),7.32-7.28(m，1H),3.87-3.74(m,1H),2.59-2.51(m,2H),2.48-2.42(m,2H),2.32-2.14(m,2H),2.11-1.95(m,1H),1.90-1.79(m,1H),1.05(t,J=7.4Hz,3H).質譜(ESI)m/z=268.1(M+1).

實施例S39

3-乙基-2-(戊-3-基)苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮

透過類似於實施例S01中所述的步驟，將步驟A中的2-甲基丁醛替換為2-乙基丁醛來獲得標題化合物。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.70(s,1H),8.41(d,J=7.4Hz,1H),7.45-7.35(m,2H),7.24(t,J=8.2Hz,1H),2.72(s,1H),2.56(q,J=7.3Hz,2H),1.78-1.51(m,4H),1.04(t,J=7.4Hz,3H),0.75(t,J=7.4Hz,6H).質譜(ESI)m/z=284.1(M+1).

實施例S40

3-乙基-2-(氧雜環丁-3-基)苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮

透過類似於實施例S14中所述的步驟，將步驟B中的2-(甲基-d3)丁酸替換為氧雜環丁烷-3-羧酸(oxetane-3-carboxylic acid)來獲得標題化合物。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.97(s,1H),8.48(d,J=8.1Hz,1H),7.48(q,J=7.6Hz,2H),7.33(t,J=7.3Hz,1H),4.99-4.82(m,4H),4.64-4.49(m,1H),2.49-2.38(m,2H),1.01(t,J=7.3Hz,3H).質譜(ESI)m/z=270.1(M+1).

實施例S41

3-甲基-2-(戊-3-基)苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮

透過類似於實施例S01中所述的步驟，將步驟A中的2-甲基丁醛替換為2-乙基丁醛並將步驟B中的碘乙烷替換為甲基碘來獲得標題化合物。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.69(s,1H),8.40(d,J=8.0Hz,1H),7.39(d,J=6.1Hz,2H),7.26(d,J=8.2Hz,1H),2.78(d,J=4.6Hz,1H),2.05(s,3H),1.67(dd,J=15.3,7.2Hz,2H),1.60-1.52(m,2H),0.74(dd,J=9.1,5.7Hz,6H).質譜(ESI)m/z=270.1(M+1).

實施例S42

3-(甲基-d3)-2-(戊-3-基)苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮

透過類似於實施例S01中所述的步驟，將步驟A中的2-甲基丁醛替換為2-乙基丁醛並將步驟B中的碘乙烷替換為碘甲烷-d3來獲得標題化合物。

質譜(ESI)m/z=273.1(M+1).

實施例S43

7,8-二氟-3-甲基-2-(戊-3-基)苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮

透過類似於實施例S36中所述的步驟，將2-乙基-4-甲基-3-氧代己酸乙酯替換為4-乙基-2-甲基-3-氧代己酸乙酯(ethyl 4-ethyl-2-methyl-3-oxohexanoate)來獲得標題化合物。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.41(dd,J=9.8,7.6Hz,1H),7.34(dd,J=10.1,6.9Hz,1H),6.05(s,1H),2.97-2.85(m,1H),2.18(s,3H),1.82-1.57(m,4H),0.87(t,J=7.4Hz,6H).質譜(ESI)m/z=306.0(M+1).

實施例S44

2-(仲丁基)-3-碘苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮

標題化合物在實施例S17的步驟B中獲得。透過矽膠層析法(0-10% EA/PE)進行純化得到呈淡黃色固體的標題化合物。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 13.20(s,1H),8.40(d,J=8.0Hz,1H),7.53-7.42(m,2H),7.39-7.33(m,1H),3.32(dd,J=14.5,6.5Hz,1H),1.85-1.72(m,1H),1.60-1.48(m,1H),1.18(d,J=6.7Hz,3H),0.85(t,J=7.4Hz,3H).質譜(ESI)m/z=367.9(M+1).

實施例S45

4-(((2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基)氧基)甲基)-5-甲基-1,3-二氧戊環-2-酮

將4-(氯甲基)-5-甲基-1,3-二氧戊環-2-酮(4-(chloromethyl)-5-methyl-1,3-dioxol-2-one)(68mg，0.56mmol)加入配在DMF(5mL)中的2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮(100mg，0.37mmol)、KI(12mg，0.07mmol)、和K₂CO₃(102mg，0.74mmol)的混合物。在50℃下，將反應混合物攪拌2小時，並以水洗滌、以Na₂SO₄乾燥、過濾，並減壓濃縮濾液。透過矽膠管柱層析法(以PE/EA=10：1洗提)純化粗產物，得到呈白色固體的標題化合物(64mg，45.3%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.48(d,J=7.9Hz,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.56(t,J=7.9Hz,1H),7.37(t,J=7.7Hz,1H),5.39(s,2H),2.95(dd,J=14.5,6.7Hz,1H),2.60(q,J=7.4Hz,2H),2.30(s,3H),1.82(dd,J=14.5,6.7Hz,1H),1.58(dd,J=13.8,6.6Hz,1H),1.26-1.17(m,3H),1.07(t,J=7.3Hz,3H),0.80(t,J=7.4Hz,3H).質譜(ESI)m/z=382(M+1).

實施例S46

2-甲氧基乙基(((2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基)氧基)甲基)(甲基)胺基甲酸酯

(2-Methoxyethyl(((2-(sec-butyl)-3-ethylbenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-4-yl)oxy)methyl)(methyl)carbamate)

步驟A：在0℃下，將三光氣(triphosgene)(1g，3.38mmol)加入配在DCM(20mL)中的2-甲氧基乙-1-醇(2-methoxyethan-1-ol)(760mg，10mmol)和TEA(1g，10mmol)的溶液中。將混合物升溫至室溫並攪拌3小時。接著加入甲胺(620mg，20mmol)，並在室溫下將混合物攪拌過夜並濃縮，得到呈黃色油狀的2-甲氧基乙基甲基胺基甲酸酯(2-methoxyethyl methylcarbamate)(500mg，38%)。質譜(ESI)m/z=134(M+1)。

步驟B：將多聚甲醛(paraformaldehyde)(300mg，10mmol)加入配在TMSCl(5mL)中的2-甲氧基乙基甲基胺基甲酸酯(500mg，3.73mmol)的溶液中。將混合物加熱回流並攪拌2小時。將混合物以DCM(20mL)處理、過濾，並 將濾液濃縮，得到呈黃色油狀的2-甲氧基乙基(氯甲基)(甲基)胺基甲酸酯(500mg，59.0%)。質譜(ESI)m/z=182(M+1)。

步驟C：將2-甲氧基乙基(氯甲基)(甲基)胺基甲酸酯(2-methoxyethyl(chloromethyl)(methyl)carbamate)(500mg，2.2mmol)加入配在DMF(20mL)中的2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-醇(2-(sec-butyl)-3-ethylbenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-4-ol)(97mg，0.36mmol)、K₂CO₃(147mg，1.07mmol)、和KI(17mg，0.1mmol)的溶液中。在室溫下將混合物攪拌過夜。將反應以水(20mL)處理並以乙酸乙酯(50mL×2)進行萃取。將合併的有機層以鹽水(20mL)洗滌、以無水硫酸鈉乾燥、過濾，並減壓濃縮濾液。透過矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=5：1)純化殘餘物，得到無色油狀的標題化合物(63mg，42%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.62(t,J=8.0Hz,1H),7.79-7.67(m,1H),7.46-7.37(m,1H),7.30(t,J=7.8Hz,1H),5.81(s,2H),4.44-4.28(m,2H),3.71-3.55(m,2H),3.46-3.34(m,3H),3.07(d,J=3.3Hz,3H),2.96(dd,J=14.4,6.6Hz,1H),2.75-2.64(m,2H),1.88-1.74(m,1H),1.62-1.55(m,1H),1.22(t,J=5.9Hz,3H),1.15(t,J=7.4Hz,3H),0.82(t,J=7.4Hz,3H).質譜(ESI)m/z=415(M+1).

實施例S47

2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基乙酸酯

在0℃下，將乙醯氯(28mg，0.36mmol)加入配在DCM(10mL)中的2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮(80mg，0.3mmol)和 TEA(92mg，0.91mmol)的溶液中。將混合物升溫至室溫並攪拌1小時。將混合物濃縮並透過管柱層析法(EA：PE=1：3)進行純化，得到呈白色固體的標題化合物(69mg，74.6%)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.55-8.49(m,1H),8.33(dd,J=10.7,3.4Hz,1H),7.47(m,2H),2.95(dt,J=18.0,5.2Hz,1H),2.92(s,3H),2.65-2.55(m,2H),1.78-1.65(m,1H),1.60-1.49(m,1H),1.18(d,J=6.7Hz,3H),1.06(t,J=7.4Hz,3H),0.80(t,J=7.4Hz,3H).質譜(ESI)m/z=312(M+1).

以下的實施例S48至S53也透過類似於實施例S47中所述的步驟來製備，並將乙醯氯(acetyl chloride)替換為下表中所示的試劑。

實施例S48

2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基異丁酸酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.56(d,J=7.8Hz,1H),8.38(d,J=7.9Hz,1H),7.56-7.42(m,2H),4.49(dd,J=7.8,5.8Hz,1H),2.99(d,J=7.6Hz,1H),2.62(t,J=7.3Hz,2H),1.72(s,1H),1.57(s,1H),1.29(dd,J=6.7,4.6Hz,6H),1.20(d,J=6.6Hz,3H),1.10(t,J=7.4Hz,3H),0.83(t,J=7.4Hz,3H).質譜(ESI)m/z=340(M+1).

實施例S49

2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基苯甲酸酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.57(dd,J=7.9,0.8Hz,1H),8.16-8.07(m,1H),7.91-7.85(m,2H),7.69-7.62(m,1H),7.60-7.46(m,4H),2.76-2.64(m,1H),2.54(dd,J=14.1,6.6Hz,2H),1.00(ddd,J=20.6,12.1,7.2Hz,5H),0.71(d,J=6.6Hz,3H),0.59(t,J=7.4Hz,3H).質譜(ESI)m/z=374(M+1).

實施例S50

2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基己酸酯

¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.75-8.65(m,1H),8.50-8.44(m,1H),7.50-7.37(m,2H),3.53-3.44(m,2H),3.07-2.95(m,1H),2.76-2.65(m,2H),1.90-1.72(m,2H),1.67-1.57(m,2H),1.50-1.37(m,3H),1.37-1.30(m,1H),1.24(d,J=6.7Hz,3H),1.18(t,J=7.5Hz,3H),0.95(t,J=7.1Hz,3H),0.87(t,J=7.4Hz,3H).質譜(ESI)m/z=368(M+1).

實施例S51

2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基辛酸酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.56-8.43(m,1H),8.29(dd,J=8.7,4.7Hz,1H),7.51-7.34(m,2H),3.42-3.32(m,2H),3.00-2.89(m,1H),2.57(q,J=7.3Hz,2H),1.77-1.63(m,3H),1.55(dd,J=13.8,6.6Hz,1H),1.40-1.22(m,8H), 1.16(d,J=6.6Hz,3H),1.05(t,J=7.4Hz,3H),0.84-0.77(m,6H).質譜(ESI)m/z=396(M+1).

實施例S52

2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基油酸酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.52(d,J=7.4Hz,1H),8.35(d,J=7.9Hz,1H),7.51-7.42(m,2H),5.41-5.19(m,2H),3.40(t,J=7.6Hz,2H),2.96(dd,J=14.4,6.4Hz,1H),2.61(dd,J=15.1,7.7Hz,2H),1.93(d,J=6.6Hz,2H),1.75-1.68(m,4H),1.60-1.51(m,2H),1.27(s,4H),1.21-1.14(m,16H),1.06(t,J=7.4Hz,6H),0.79(t,J=7.0Hz,6H).質譜(ESI)m/z=534(M+1).

實施例S53

2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基)3-(2-甲氧基乙氧基)丙酸酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.59-8.51(m,1H),8.39-8.32(m,1H),7.49(m,J=21.0,7.6,1.4Hz,2H),3.87(t,J=6.4Hz,2H),3.70(t,J=6.4Hz,2H),3.59-3.53(m,2H),3.46-3.39(m,2H),3.22(d,J=7.1Hz,3H),3.06-2.92(m,1H),2.62(q,J=7.4Hz,2H),1.83-1.65(m,1H),1.65-1.50(m,1H),1.21(t,J=5.9Hz,3H),1.09(t,J=7.4Hz,3H),0.83(t,J=7.4Hz,3H).質譜(ESI)m/z=400(M+1).

實施例S54

2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基碳酸異丙酯

在0℃下，將氯甲酸異丙酯(44mg，0.36mmol)加入配在DCM(10mL)中的2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮(80mg，0.3 mmol)和TEA(92mg，0.91mmol)的溶液中。將混合物升溫至室溫並攪拌1小時。將混合物濃縮並透過管柱層析法(EA：PE=1：5)進行純化，得到呈白色固體的標題化合物(69mg，65.4%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.56-8.52(m,1H),8.14-8.09(m,1H),7.55-7.49(m,1H),7.45(td,J=7.8,1.3Hz,1H),5.29-5.21(m,1H),3.01-2.90(m,1H),2.67-2.56(m,2H),1.84-1.74(m,1H),1.64-1.49(m,1H),1.50-1.41(m,6H),1.20(d,J=6.6Hz,3H),1.08(t,J=7.4Hz,3H),0.81(t,J=7.4Hz,3H).質譜(ESI)m/z=356(M+1).

以下的實施例也透過類似於實施例S54中所述的步驟來製備，並將氯甲酸異丙酯(isopropyl chloroformate)替換為下表中所示的試劑。

實施例S55

叔丁基(2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基)碳酸酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.55(d,J=7.9Hz,1H),8.11(d,J=7.8Hz,1H),7.52(td,J=8.0,1.3Hz,1H),7.44(td,J=7.8,1.1Hz,1H),2.96(dd,J=14.4,6.4Hz,1H),2.72-2.55(m,2H),1.80(dt,J=15.4,7.4Hz,1H),1.75(s,9H),1.57(ddd, J=21.2,13.4,7.8Hz,1H),1.21(d,J=6.6Hz,3H),1.08(t,J=7.4Hz,3H),0.81(t,J=7.4Hz,3H).質譜(ESI)m/z=370(M+1).

實施例S56

2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基(2-甲氧基乙基)碳酸酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.54(d,J=7.4Hz,1H),8.11(d,J=8.1Hz,1H),7.53-7.45(m,2H),4.63-4.53(m,2H),3.80-3.70(m,2H),3.34(s,3H),3.04-2.87(m,1H),2.73-2.55(m,2H),1.88-1.73(m,1H),1.67-1.47(m,1H),1.21(d,J=6.6Hz,3H),1.08(t,J=7.4Hz,3H),0.81(t,J=7.4Hz,3H).質譜(ESI)m/z=372(M+1).

實施例S57

2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基二甲基胺基甲酸酯

在0℃下，將三光氣(75mg，1.67mmol)加入配在DCM(10mL)中的2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮(150mg，0.56mmol)和TEA(123mg，1.22mmol)的溶液中。將混合物升溫至室溫並攪拌3小時。接著加入二甲胺(59mg，0.2mmol)。在室溫下將混合物攪拌1小時，接著濃縮並透過矽膠管柱層析法(以EA：PE=1：2洗提)進行純化，得到呈白色固體的標題化合物(58mg，57.4%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.49(d,J=7.9Hz,1H),7.55-7.47(m,2H),7.45-7.37(m,1H),3.18(s,3H),3.06(s,3H),2.95(dd,J=14.5,6.4Hz,1H),2.61 (q,J=7.3Hz,2H),1.73(s,1H),1.55(d,J=6.1Hz,1H),1.26-1.12(m,3H),1.08(t,J=7.4Hz,3H),0.80(t,J=7.3Hz,3H).質譜(ESI)m/z=341(M+1).

以下的實施例也透過類似於實施例S57中所述的步驟來製備，並將二甲胺(dimethylamine)替換為下表中所示的試劑。

實施例S58

2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基碳酸二乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.45(d,J=7.8Hz,1H),7.48-7.36(m,3H),3.90-3.63(m,1H),3.63-3.32(m,2H),3.29-3.14(m,1H),2.96-2.84(m,1H),2.57(q,J=7.4Hz,2H),1.68(s,1H),1.48(dt,J=12.5,6.3Hz,1H),1.22(dd,J=12.5,6.6Hz,3H),1.12(s,3H),1.07-0.97(m,6H),0.76(t,J=6.9Hz,3H).質譜(ESI)m/z=369(M+1).

實施例S59

2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基甲酸酯

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.62(d,J=7.9Hz,1H),7.56-7.38(m,2H),7.38-7.28(m,1H),3.75(s,3H),3.48-3.11(m,7H),2.96(dd,J=13.1,6.5Hz,1H),2.70-2.66(m,2H),1.88-1.69(m,1H),1.66-1.48(m,1H),1.17(dd,J=17.5,10.1Hz,6H),0.83(t,J=7.4Hz,3H).質譜(ESI)m/z=385(M+1).

實施例S60

2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-羧酸酯

(2-(sec-Butyl)-3-ethylbenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-4-yl(2S)-2-(methoxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate)

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.62(d,J=8.0Hz,1H),7.56(dd,J=16.8,10.7Hz,1H),7.43(t,J=7.8Hz,1H),7.39-7.30(m,1H),4.49(s,1H),3.89-3.64(m,2H),3.57-3.02(m,3H),3.01-2.79(m,2H),2.76-2.58(m,2H),2.27-1.95 (m,3H),1.94-1.67(m,2H),1.66-1.48(m,1H),1.19(dt,J=14.9,6.3Hz,7H),0.89-0.76(m,3H).質譜(ESI)m/z=411(M+1).

實施例S61

2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基嗎啉-4-羧酸酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.49(d,J=7.7Hz,1H),7.59-7.47(m,2H),7.44-7.37(m,1H),3.75(s,8H),2.96(dd,J=14.6,6.5Hz,1H),2.61(q,J=7.4Hz,2H),1.82-1.66(m,1H),1.63-1.46(m,1H),1.18(d,J=6.5Hz,3H),1.08(t,J=7.4Hz,3H),0.81(t,J=7.3Hz,3H).質譜(ESI)m/z=383(M+1).

實施例S62

2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基4-甲基哌嗪-1-羧酸酯

¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.64(dd,J=8.0,0.5Hz,1H),7.54(d,J=8.0Hz,1H),7.47-7.43(m,1H),7.38-7.34(m,1H),4.21-3.49(m,4H),3.00-2.92(m,1H),2.77-2.58(m,4H),2.39(s,3H),1.87-1.51(m,2H),1.23-1.11(m,6H),0.84(t,J=7.4Hz,3H).質譜(ESI)m/z=396(M+1).

實施例S63

2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基二(2-甲氧基乙基)胺基甲酸酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.47(d,J=8.1Hz,1H),7.56-7.50(m,1H),7.45-7.37(m,2H),4.04(s,1H),3.86-3.39(m,6H),3.34(s,3H),3.21(s,1H),3.06-2.86(m,4H),2.64-2.58(m,2H),1.77(d,J=31.6Hz,1H),1.55(s,1H),1.25-1.05(m,6H),0.86-0.77(m,3H).質譜(ESI)m/z=429(M+1).

實施例S64

2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基甲氧基(甲基)胺基甲酸酯

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.64(dd,J=8.0,0.6Hz,1H),7.58(d,J=7.9Hz,1H),7.48-7.44(m,1H),7.40-7.36(m,1H),3.88(s,3H),3.45(s,3H),3.04-2.93(m,1H),2.74-2.68(m,2H),1.84-1.75(m,1H),1.63-1.56(m,1H),1.23(d,J=6.7Hz,3H),1.17(t,J=7.5Hz,3H),0.85(t,J=7.4Hz,3H).質譜(ESI)m/z=357(M+1)

實施例S65

2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.63(d,J=7.9Hz,1H),7.56-7.48(m,1H),7.45(t,J=7.7Hz,1H),7.37(t,J=7.3Hz,1H),4.11-3.53(m,6H),3.53-3.15(m,8H),2.97(d,J=6.3Hz,1H),2.79-2.62(m,2H),1.69(d,J=80.9Hz,2H),1.27-1.11(m,6H),0.84(t,J=7.3Hz,3H).質譜(ESI)m/z=429(M+1).

實施例S66

2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基3-甲氧基吡咯烷-1-羧酸酯

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.62(d,J=7.9Hz,1H),7.57(dd,J=12.9,8.2Hz,1H),7.46-7.40(m,1H),7.38-7.32(m,1H),4.14-3.48(m,4H),3.39(s,2H),3.27(s,2H),3.02-2.89(m,1H),2.69(q,J=7.6Hz,2H),2.24-1.99(m,2H),1.74(dd,J=15.3,7.6Hz,1H),1.55(dd,J=13.3,6.5Hz,1H),1.20-1.13(m,6H),0.83(q,J=7.6Hz,3H).質譜(ESI)m/z=397(M+1)

實施例S67

((2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基)氧基)甲基丙酸酯

將丙酸氯甲酯(68mg，0.56mmol)加入配在DMF(5mL)中的2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮(100mg，0.37mmol)、KI(12mg，0.07mmol)、和K₂CO₃(102mg，0.74mmol)的混合物中。在50℃下，將反應混合物攪拌2小時、以水洗滌、並以MgSO₄乾燥。透過矽膠管柱層析法(以PE/EA=10：1洗提)純化粗產物，得到呈白色固體的標題化合物(43mg，33%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.47(d,J=7.6Hz,1H),7.74(d,J=8.0Hz,1H),7.56-7.52(m,1H),7.46-7.34(m,1H),6.37-6.18(m,2H),2.95(dd,J=14.6,6.3Hz,1H),2.61(q,J=7.3Hz,2H),2.35(q,J=7.5Hz,2H),1.82-1.50(m,2H),1.19(d,J=6.7Hz,3H),1.09-0.98(m,6H),0.80(t,J=7.4Hz,3H).質譜(ESI)m/z=356(M+1).

氯甲基3-甲氧基丙酸酯(Chloromethyl 3-methoxypropanoate)

將四丁基硫酸氫銨(0.2g，0.55mmol)加入配在DCM(10mL)和水(10mL)中的3-甲氧基丙酸(520mg，5mmol)和碳酸氫鈉(1.76g，21mmol)的溶液中。在25℃下，將混合物攪拌10分鐘。逐滴加入配在DCM(3mL)中的氯甲基氯磺酸酯(chloromethyl chlorosulfate)(1.07g，6.5mmol)溶液。在25℃下，將混合物攪拌30分鐘。分離有機相並用Na₂SO₄乾燥、過濾，並減壓濃縮濾液，得到呈油 狀的氯甲基3-甲氧基丙酸酯(500mg，66%)，其無需進一步純化即可直接用於下一步。

氯甲基3-(2-甲氧基乙氧基)丙酸酯

(Chloromethyl 3-(2-methoxyethoxy)propanoate)

根據與對氯甲基3-甲氧基丙酸酯所述類似的步驟製備氯甲基3-(2-甲氧基乙氧基)丙酸酯。

以下的實施例也透過類似於實施例S67中所述的步驟來製備，並將氯甲基丙酸酯(chloromethyl propionate)替換為下表中所示的試劑。

實施例S68

((2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基)氧基)甲基3-甲基丁酸酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.48(d,J=7.6Hz,1H),7.74(d,J=8.0Hz,1H),7.59-7.51(m,1H),7.44-7.36(m,1H),6.37-6.22(m,2H),2.95(dd,J=14.4,6.6Hz,1H),2.61(q,J=7.1Hz,2H),2.22(d,J=7.1Hz,2H),1.99-1.72(m,2H),1.61-1.50(m,1H),1.19(d,J=6.7Hz,3H),1.07(t,J=7.4Hz,3H),0.90-0.70(m,9H).質譜(ESI)m/z=384(M+1).

實施例S69

((2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基)氧基)甲基新戊酸酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.48(d,J=7.6Hz,1H),7.76(d,J=8.0Hz,1H),7.59-7.50(m,1H),7.44-7.33(m,1H),6.27(s,2H),2.95(dd,J=14.4,6.6Hz,1H),2.61(q,J=7.3Hz,2H),1.87-1.73(m,1H),1.62-1.47(m,1H),1.19(d,J=6.7Hz,3H),1.08(d,J=5.7Hz,9H),1.09-1.05(m,3H),0.79(t,J=7.4Hz,3H).質譜(ESI)m/z=384(M+1).

實施例S70

((2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基)氧基)甲基異丁酸酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.44(dd,J=6.9,1.2Hz,1H),7.71(d,J=8.0Hz,1H),7.48-7.51(m,1H),7.41-7.29(m,1H),6.33-6.19(m,2H),2.93-2.88(m,1H),2.62-2.49(m,3H),1.81-1.69(m,1H),1.48-1.55(m,1H),1.15(d,J=6.7Hz,3H),1.08-0.97(m,9H),0.75(t,J=7.4Hz,3H).質譜(ESI)m/z=370(M+1).

實施例S71

((2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基)氧基)甲基3-甲氧基丙酸酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.47(d,J=7.6Hz,1H),7.72(d,J=8.0Hz,1H),7.54-7.52(m,1H),7.41-7.37(m,1H),6.37-6.25(m,2H),3.51(t,J=6.0Hz,2H),3.12(s,3H),3.02-2.88(m,1H),2.60-2.56(m,4H),1.85-1.72(m,1H),1.56-1.53(m,1H),1.20(d,J=6.7Hz,3H),1.07(t,J=7.4Hz,3H),0.81(t,J=7.4Hz,3H).質譜(ESI)m/z=386(M+1).

實施例S72

((2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基)氧基)甲基碳酸異丙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.47(d,J=7.6Hz,1H),7.76(d,J=8.0Hz,1H),7.56-7.52(m,1H),7.42-7.38(m,1H),6.43-6.22(m,2H),4.89-4.71(m, 1H),2.95(dd,J=14.5,6.4Hz,1H),2.70-2.54(m,2H),1.85-1.72(m,1H),1.56(m,1H),1.21(dd,J=10.0,3.8Hz,9H),1.08(t,J=7.4Hz,3H),0.80(t,J=7.4Hz,3H).質譜(ESI)m/z=386(M+1).

實施例S73

((2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基)氧基)甲基碳酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.47(d,J=8.0Hz,1H),7.76(d,J=8.0Hz,1H),7.54(t,J=7.8Hz,1H),7.39(t,J=7.8Hz,1H),6.31(s,2H),3.73(s,3H),2.94(dd,J=14.3,6.5Hz,1H),2.60(q,J=7.2Hz,2H),1.77(dd,J=14.5,6.8Hz,1H),1.56(dd,J=13.9,6.6Hz,1H),1.20(t,J=8.3Hz,3H),1.07(t,J=7.4Hz,3H),0.80(t,J=7.4Hz,3H).質譜(ESI)m/z=358(M+1).

實施例S74

((2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基)氧基)甲基二甲基胺基甲酸酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.47(d,J=7.9Hz,1H),7.78(d,J=8.0Hz,1H),7.53(dd,J=11.4,4.3Hz,1H),7.37(t,J=7.4Hz,1H),6.22(s,2H),2.95(dd,J=14.7,6.4Hz,1H),2.79(d,J=13.0Hz,6H),2.61(q,J=7.3Hz,2H),1.87-1.74(m,1H),1.63-1.49(m,1H),1.21(t,J=7.2Hz,3H),1.07(t,J=7.4Hz,3H),0.80(t,J=7.4Hz,3H).質譜(ESI)m/z=371(M+1).

實施例S75

叔丁基(((2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基)氧基)甲基)碳酸酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.49-8.44(m,1H),7.75(d,J=8.1Hz,1H),7.59-7.51(m,1H),7.40(td,J=7.9,1.0Hz,1H),6.29(q,J=11.1Hz,2H),2.94(dt,J=8.3,6.4Hz,1H),2.70-2.55(m,2H),1.85-1.71(m,1H),1.55(m,J=16.5,7.4, 5.9Hz,1H),1.42-1.40(m,9H),1.19(d,J=6.7Hz,3H),1.07(t,J=7.4Hz,3H),0.80(t,J=7.4Hz,3H).質譜(ESI)m/z=400(M+1).

實施例S76

((2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基)氧基)甲基(2-甲氧基乙基)碳酸酯

¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.66-8.60(m,1H),7.55(d,J=7.8Hz,1H),7.44(td,J=7.8,1.2Hz,1H),7.34(td,J=8.0,1.1Hz,1H),6.33(s,2H),4.39-4.29(m,2H),3.65-3.58(m,2H),3.35(s,3H),3.01-2.91(m,1H),2.71(qd,J=7.4,4.5Hz,2H),1.90-1.77(m,1H),1.65-1.57(m,1H),1.26-1.14(m,6H),0.85(t,J=7.4Hz,3H).質譜(ESI)m/z=402(M+1).

實施例S77

((2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基)氧基)甲基(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)碳酸酯

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.63(d,J=8.0Hz,1H),7.55(d,J=8.1Hz,1H),7.45(dd,J=11.1,4.5Hz,1H),7.35(dd,J=11.2,4.3Hz,1H),6.32(s,2H),4.38-4.32(m,2H),3.75-3.70(m,2H),3.64-3.59(m,2H),3.50(dd,J=5.6,3.5Hz,2H),3.34(s,3H),2.96(dd,J=14.5,6.5Hz,1H),2.71(qd,J=7.3,4.4Hz,2H),1.90-1.76(m,1H),1.64-1.55(m,1H),1.24(t,J=5.3Hz,3H),1.16(t,J=7.5Hz,3H),0.85(t,J=7.4Hz,3H).質譜(ESI)m/z=446(M+1).

實施例S78

((2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基)氧基)甲基4-甲氧基丁酸酯

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.64(d,J=8.0Hz,1H),7.55-7.42(m,2H),7.41-7.32(m,1H),6.35(q,J=11.0Hz,2H),3.35(dd,J=13.0,6.9Hz,2H),3.24 (s,3H),3.03-2.93(m,1H),2.76-2.67(m,2H),2.44(t,J=7.4Hz,2H),1.96-1.57(m,4H),1.27(d,J=6.7Hz,3H),1.17(t,J=7.5Hz,3H),0.86(t,J=7.4Hz,3H).質譜(ESI)m/z=400(M+1).

實施例S79

((2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基)氧基)甲基3-(2-甲氧基乙氧基)丙酸酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.47(d,J=7.6Hz,1H),7.72(d,J=8.0Hz,1H),7.56-7.52(m,1H),7.42-7.36(m,1H),6.39-6.20(m,2H),3.58(t,J=6.1Hz,2H),3.36(dd,J=5.7,3.9Hz,2H),3.24(dd,J=5.7,3.9Hz,2H),3.12(s,3H),2.95(dd,J=13.9,7.0Hz,1H),2.64-2.56(m,4H),1.84-1.74(m,1H),1.62-1.51(m,1H),1.20(d,J=6.7Hz,3H),1.07(t,J=7.4Hz,3H),0.81(t,J=7.4Hz,3H).質譜(ESI)m/z=430(M+1).

實施例S80

((2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基)氧基)甲基嗎啉-4-羧酸酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.47(d,J=7.7Hz,1H),7.78(d,J=8.1Hz,1H),7.58-7.50(m,1H),7.43-7.34(m,1H),6.27(d,J=11.3Hz,2H),3.49(d,J=28.1Hz,4H),3.33-3.27(m,4H),2.95(dd,J=14.6,6.3Hz,1H),2.61(q,J=7.3Hz,2H),1.88-1.74(m,1H),1.62-1.49(m,1H),1.21(t,J=7.8Hz,3H),1.07(t,J=7.4Hz,3H),0.80(t,J=7.4Hz,3H).質譜(ESI)m/z=413(M+1).

實施例S81

((2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基)氧基)甲基(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基甲酸酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.47(d,J=7.9Hz,1H),7.77(d,J=8.1Hz,1H),7.58-7.49(m,1H),7.37(t,J=7.8Hz,1H),6.23(d,J=6.4Hz,2H),3.38(dd,J=16.1,4.9Hz,2H),3.27(s,2H),3.01(s,3H),2.95(d,J=8.1Hz,1H),2.80(d,J=12.3Hz,3H),2.61(q,J=7.4Hz,2H),1.80(d,J=7.2Hz,1H),1.62-1.50(m,1H),1.21(t,J=7.2Hz,3H),1.07(t,J=7.3Hz,3H),0.80(t,J=7.4Hz,3H).質譜(ESI)m/z=415(M+1).

實施例S82

((2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基)氧基)甲基雙(2-甲氧基乙基)胺基甲酸酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.46(d,J=7.6Hz,1H),7.76(d,J=8.1Hz,1H),7.59-7.48(m,1H),7.42-7.31(m,1H),6.23(s,2H),3.42-3.34(m,4H),3.29(t,J=5.1Hz,2H),3.22(t,J=5.2Hz,2H),3.19(s,3H),2.98(s,3H),2.94(d,J=8.1Hz,1H),2.60(d,J=7.9Hz,2H),1.78(s,1H),1.56(s,1H),1.19(d,J=6.7Hz,3H),1.06(t,J=7.4Hz,3H),0.80(t,J=7.4Hz,3H).質譜(ESI)m/z=459(M+1).

以下的實施例也透過類似於實施例S67中所述的步驟來製備，將2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮替換為(S)-2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮，並將氯甲基丙酸酯替換為下表中所示的試劑。

實施例S83

(S)-((2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基)氧基)甲基3-甲氧基丙酸酯

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.64(d,J=8.0Hz,1H),7.56-7.41(m,2H),7.39-7.32(m,1H),6.37-6.25(m,2H),3.64(t,J=6.2Hz,2H),3.04-2.90(m,1H),2.79-2.66(m,2H),2.61(t,J=6.2Hz,2H),1.90-1.56(m,3H),1.24(d,J=6.7Hz,3H),1.17(t,J=7.5Hz,3H),0.85(t,J=7.4Hz,3H).質譜(ESI)m/z=386(M+1).

實施例S84

(S)-((2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基)氧基)甲基3-(2-甲氧基乙氧基)丙酸酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.47(d,J=7.6Hz,1H),7.72(d,J=8.0Hz,1H),7.58-7.50(m,1H),7.42-7.36(m,1H),6.36-6.23(m,2H),3.58(t,J=6.1Hz,2H),3.36(dd,J=5.7,3.9Hz,2H),3.24(dd,J=5.7,3.9Hz,2H),2.99-2.91(m,1H),2.64-2.54(m,4H),1.85-1.51(m,2H),1.20(d,J=6.7Hz,3H),1.07(t,J=7.4Hz,3H),0.81(t,J=7.4Hz,3H).質譜(ESI)m/z=430(M+1).

實施例S85

2-羥乙基(((2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基)氧基)甲基)(甲基)胺基甲酸酯

步驟A：在0℃下，將甲胺(424mg，13.63mmol)加入配在DCM(20mL)中的1,3-二

[口柬]-2-酮(1,3-dioxolan-2-one)(1g，11.36mmol)溶液中。在室溫下，將混合物攪拌24小時。將混合物以水(20mL)處理並以乙酸乙酯(20mL×2)進行萃取。將合併的有機層以鹽水(20mL)洗滌、以無水硫酸鈉乾燥、過濾，並減壓濃縮濾液，得到呈黃色油狀的2-羥乙基甲基胺基甲酸酯(2-hydroxyethyl methylcarbamate)(1.2g，89%)，其無需進一步純化即可直接用於下一步。質譜(ESI)m/z=120(M+1)。

步驟B：在25℃下，將咪唑(1g，15.12mmol)和TBDMSCl(989.4mg，6.55mmol)加入配在DMF(10mL)中的2-羥乙基甲基胺基甲酸酯(600mg，5.04mmol)的溶液中。在室溫下，將混合物攪拌24小時。混合物以DCM(50mL)處理並以檸檬酸水溶液(20mL)洗滌。將合併的有機層以鹽水(20mL)洗滌、以無水硫酸鈉乾燥、過濾、並減壓濃縮濾液，得到呈黃色油狀的2-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙基甲基胺基甲酸酯(2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethyl methylcarbamate)(1g，85%)，其無需進一步純化即可直接用於下一步。質譜(ESI)m/z=234(M+1)。

步驟C：在25℃下，將多聚甲醛(219mg，7.31mmol)加入配在TMSCl(5mL)中的2-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙基甲基胺基甲酸酯(1g，4.3mmol)的溶液中。將混合物在水冷凝器頂部的乾燥管中與CaCl₂回流2.5小時。將混合物以水(50mL)處理並以乙酸乙酯(50mL×2)進行萃取。將合併的有機層以鹽水(20mL)洗滌、以無水硫酸鈉乾燥、過濾，並減壓濃縮濾液，得到呈黃色油狀的2-((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙基(氯甲基)(甲基)胺基甲酸酯(2-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethyl(chloromethyl)(methyl)carbamate)(300mg，25%)，其無需進一步純化即可直接用於下一步。質譜(ESI)m/z=282(M+1)。

步驟D：在25℃下，將2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-醇(97mg，0.36mmol)、K₂CO₃(147mg，1.07mmol)、和KI(17mg，0.1mmol)加入配在DMF(10mL)中的2-((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙基(氯甲基)(甲基)胺基甲酸酯(300mg，1.07mmol)的溶液中。在室溫下，將混合物攪拌18小時。將反應透過LCMS檢查並以水(20mL)處理並以乙酸乙酯(50mL×2)進行萃取。將合併的有機層以鹽水(20mL)洗滌、以無水硫酸鈉乾燥、過濾，並減壓濃縮濾液。透過矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=5：1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀的標題化合物(80mg，56%)。

¹NMR(400MHz,DMSO)δ 8.44(d,J=7.9Hz,1H),7.83-7.70(m,1H),7.48(t,J=7.6Hz,1H),7.36-7.26(m,1H),5.73(d,J=19.0Hz,2H),4.17-4.00(m,2H),3.64(s,1H),3.56-3.47(m,2H),3.03-2.86(m,4H),2.66-2.49(m,2H),1.84-1.70(m,1H),1.57-1.47(m,1H),1.17(d,J=6.7Hz,3H),1.04(t,J=7.4Hz,3H),0.77(t,J=7.4Hz,3H).質譜(ESI)m/z=401(M+1).

實施例S86

乙基(((2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基)氧基)甲基)(甲基)胺基甲酸酯

透過類似於實施例S46中所述的步驟來製備實施例S86，將步驟A中的2-甲氧基乙-1-醇替換為乙醇。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.45(d,J=8.0Hz,1H),7.72(t,J=25.9Hz,1H),7.49(t,J=7.5Hz,1H),7.32(t,J=7.8Hz,1H),5.72(d,J=4.4Hz,2H),4.17-4.04(m,2H),3.00-2.89(m,4H),2.60-2.54(m,2H),1.84-1.71(m,1H),1.60-1.46(m,1H),1.22-1.13(m,6H),1.04(t,J=7.4Hz,3H),0.77(t,J=7.4Hz,3H).質譜(ESI)m/z=385(M+1).

實施例S87

2-(2-甲氧基乙氧基)乙基(((2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基)氧基)甲基)(甲基)胺基甲酸酯

透過類似於實施例S46中所述的步驟來製備實施例S87，將步驟A中的2-甲氧基乙-1-醇替換為2-(2-甲氧基乙氧基)乙-1-醇(2-(2-methoxyethoxy)ethan-1-ol)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.65(t,J=8.0Hz,1H),7.76(t,J=28.3Hz,1H),7.45(t,J=7.8Hz,1H),7.33(t,J=7.8Hz,1H),5.86(s,2H),4.46-4.27(m,2H),3.86-3.78(m,1H),3.75-3.68(m,2H),3.66-3.56(m,2H),3.51(dd,J=5.6,3.6Hz,1H),3.37(d,J=16.5Hz,3H),3.09(s,3H),2.99(dd,J=14.7,6.5Hz,1H),2.72(tt,J=7.7,3.8Hz,2H),1.88-1.80(m,1H),1.62(ddd,J=13.3,7.3,6.0Hz,1H),1.26-1.13(m,6H),0.84(t,J=7.4Hz,3H).質譜(ESI)m/z=459(M+1).

實施例S88

(S)-2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4-基雙(2-甲氧基乙基)胺基甲酸酯

透過類似於實施例S63中所述的步驟來製備實施例S88，將2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮替換為(S)-2-(仲丁基)-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.63-8.56(m,1H),7.46-7.39(m,2H),7.33(ddd,J=8.6,6.6,2.2Hz,1H),4.21(s,1H),4.01-3.63(m,3H),3.61-3.32(m,6H),3.30-3.03(m,4H),3.01-2.88(m,1H),2.68(dt,J=13.6,5.2Hz,2H),1.84(s,1H),1.58(s,1H),1.24-1.13(m,6H),0.84(q,J=7.2Hz,3H).質譜(ESI)m/z=429(M+1).

實施例S89

2-環丙基-3-乙基苯並[4,5]咪唑並[1,2-a]嘧啶-4(10H)-酮

(2-Cyclopropyl-3-ethylbenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-4(10H)-one)

透過類似於實施例S38中所述的步驟來獲得標題化合物，將3-環丁基-3-氧代丙酸乙酯(ethyl 3-cyclobutyl-3-oxopropanoate)替換為3-環丙基-3-氧代丙酸乙酯(ethyl 3-cyclopropyl-3-oxopropanoate)。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.64(s,1H),8.44(d,J=8.0Hz,1H),7.46-7.35(m,2H),7.30-7.27(m,1H),2.77-2.66(m,2H),2.21-2.15(m,1H),1.13(t,J=7.4Hz,3H),1.09-0.93(m,4H).質譜(ESI)m/z=254.1(M+1).

生物學實施例

多種測定可用於評價化合物對hMRGPRX2的抑制。本揭露的化合物在以下測定中表現出對hMRGPRX2的抑制。

實施例B1

hMRGPRX2鈣動員測定(Calcium Mobilization Assay)

此測定使用穩定表達人類MAS相關G蛋白偶聯受體X2(MRGPRX2)的HEK293細胞。Fluo-8染料(CAS 1345980-40-6)是一種螢光鈣結合染料，用作細胞鈣濃度的指示劑。表達hMRGPRX2的細胞預加載了可以穿過細胞膜的Fluo-8 AM。一旦進入細胞，Fluo-8 AM的親脂性阻隔基團(blocking groups)就會被非特異性細胞酯酶裂解，產生帶負電荷的螢光染料留在細胞內。與鈣結合後，其螢光大幅提升。當細胞受到促效劑(agonist)化合物刺激時，受體透過細胞內鈣的釋放發出訊號，其大大增加了Fluo-8的螢光。

簡而言之，將穩定表達hMRGPRX2的HEK293細胞以10000個細胞/孔(20μL/孔)接種於384孔黑色盤(Coming #3712)中並培養過夜。第二天，除去培養基並用20μL/孔的1X Fluo-8染料加載溶液代替。在37℃下培養細胞30分鐘。隨後添加5μL/孔的5X濃度的測試化合物，並透過FLIPR讀盤儀(Molecular Devices)捕獲即時(real time)鈣訊號。在37℃下再培養細胞30分鐘。加入5μL/孔的6X濃度的hMRGPRX2促效劑(終濃度~hMRGPRX2促效劑的EC₈₀)，並透過FLIPR讀盤儀捕獲即時鈣訊號。將每個孔的最大訊號減去最小訊號來確定反應。

相對於包含在每一個測定盤內的最大(Max)和最小(Min)對照孔中的反應，計算化合物在每一個濃度下的抑制百分比(%)。最大對照孔僅含有細胞的抑制率作為0%，而最小對照孔含有細胞和MRGPRX2促效劑的抑制率作為100%。繪製(plot)測試化合物的濃度和抑制百分比值，並用四參數對數(four-parameter logistic)劑量反應方程式來確定達到50%抑制(IC₅₀)所需的化合物濃度。下列表B1提供了某些化合物的結果。

“a”是指IC₅₀為<10nM；“b”是指IC₅₀為10<100nM；“c”是指IC₅₀為100<1000nM；“d”是指IC₅₀為>1000nM

實施例B2

hMRGPRX2 IP-1測定

此測定使用穩定表達人類MAS相關G蛋白偶聯受體X2(MRGPRX2)的HEK293細胞。Cisbio Bioassays的IP-One Gq試劑盒是一種競爭性免疫測定法，旨在測量細胞中肌醇1磷酸(myo-Inositol 1 phosphate；IP1)的累積。它能夠對作用於貼壁細胞或懸浮細胞中的Gq偶聯受體的化合物進行直接的藥理 學表徵(pharmacological characterization)。其原理是基於HTRF技術。細胞產生的天然IP1或未標記的IP1(標準曲線)與d2標記的IP1(受體)競爭與抗IP1-穴狀化合物(Cryptate)(供體)的結合。特定訊號(亦即，能量轉移)與標準品或樣品中IP1的濃度成反比。

簡而言之，將200X濃度的70nL/孔的測試化合物加入384孔測定盤(Coming #4512)。隨後加入10μL/孔的重懸於HBSS中的細胞。將細胞與化合物在37℃下培養15分鐘。然後添加4μL/孔的3.5X濃度的hMRGPRX2促效劑(最終濃度~hMRGPRX2促效劑的EC₈₀)。在37℃下培養細胞2小時。添加3μL/孔的IP1-d2，接著添加3μL/孔的抗IP1-穴狀化合物(Cryptate)。在25℃下培養測定盤60分鐘。在Envision讀盤儀(Perkin Elmer)上測量HTRF訊號。

相對於包含在每一個測定盤內的最大和最小對照孔中的反應，計算化合物在每一個濃度下的抑制百分比(%)。最大對照孔含有細胞和MRGPRX2促效劑的抑制率作為0%，而最小對照孔含有細胞和MRGPRX2促效劑加上最大濃度的參考拮抗劑的抑制率作為100%。繪製測試化合物的濃度和抑制百分比值，並用四參數對數劑量反應方程式來確定達到50%抑制(IC₅₀)所需的化合物濃度。下列表B2提供了某些化合物的結果。

“a”是指IC₅₀為<100nM；“b”是指IC₅₀為100-1000nM；“c”是指IC₅₀為>1000nM

實施例B3

細胞色素P450 3A4(CYP3A4)抑制測定

將CYP3A4同型異構物特異性基質咪氟唑侖(Midazolam)與人類肝微粒體以單一濃度或在測試化合物濃度的範圍(一般為0.1-25μM)一起培養。在培養結束時，透過LC-MS/MS在每一個測試化合物濃度下監測剩餘的親體化合物的量。確定IC₅₀值的典型實驗包括在低於其K_M的濃度下培養基質。使用Sciex API 4000 Q阱式儀器進行MS檢測。使用Kinetex 2.6u C18 100Å管柱(3.0mm X 30mm，Phenomenex)透過反相HPLC分析每一種測試化合物。流動相-溶劑A：含0.1%甲酸的水，溶劑B：含0.1%甲酸的乙腈。根據峰值面積比(化合物面積與IS面積)來確定親體化合物的量。

確定了根據實施例S02、S07、S36、和S37製備的化合物的IC₅₀值。這些化合物中的每一種都具有IC₅₀>30uM。這些體外(in vitro)數據通常可以預測體內(in vivo)藥物-藥物交互作用的潛力(參照例如：Obach,R.S.,et al.“The Utility of in Vitro Cytochrome P450 Inhibition Data in the Prediction of Drug-Drug Interactions”；J.Pharmacol.Exp.Ther.,316,336-348,(2006))並暗示這些化合物不太可能引起CYP3A4調節的藥物-藥物交互作用。

理化和藥代動力學特性示例

多種測定可用於評估化合物的特性，例如溶解度，並作為候選藥物口服吸收和生物相關膜滲透性的預測工具。例如，Caco-2細胞培養模型在藥物發掘和開發期間被廣泛用作候選藥物口服吸收的預測工具(例如，Y.Sambuy,et al.,Cell Biol.Toxicol.,21,1-26,2005；S.Skolnik,et al.,J.Pharm.Sci.,99,3246-3265,2010)。此外，有幾種模型可用於預測外用藥物(topical drugs)的皮膚滲透性(例如，C.Alonso,et al.,Eur.J.Pharm Sciences,136,104945,2019；R.Neupane,et al.,Pharmaceutics,12,152,2020)。

實施例C1

動力學溶解度測定(Kinetic Solubility Assay)

樣品的製備

在DMSO中製備每一種化合物的儲備溶液(50mM)並將其儲存在4℃。將15uL的10mM化合物儲備溶液置於96孔溶解度樣品盤的孔中。將485uL的PBS水性緩衝液(pH=7.4)和一根磁力攪拌棒加入每一個孔中。使用模製PTFE/矽膠塞將孔密封。接著將溶解度樣品盤轉移到Eppendorf® ThermoMixer® Comfort®盤式振盪器中，並在25℃下以1100rpm混合2小時。2小時後，移除塞子，並使用磁鐵移除攪拌棒。將來自溶解度樣品盤的樣品轉移到過濾板中。使用真空歧管過濾所有樣品。從濾液中取出5μL的等分試樣和5μL的DMSO，接著加入490μL含有內標準品(1：1)的H₂O和乙腈混合物。根據峰形以一定比例的超純水來稀釋稀釋劑。稀釋因子根據溶解度值和LC-MS訊號反應而改變。

300μM標準品(STD)的製備

從10mM DMSO STD盤中，將6μL轉移到剩餘的空盤中，然後將194μL DMSO添加到該盤中以獲得300μM的STD濃度。從300μM的DMSO STD盤中，將5μL DMSO STD和5μL PBS pH 7.4轉移到剩餘的空盤中，然後將490μL 含有內標準品(1：1)的H₂O和ACN混合物添加到該盤中以獲得3μM的最終濃度。根據峰形以一定比例的超純水來稀釋稀釋劑。根據LC-MS訊號反應改變標準樣品的濃度。

透過LC-MS/MS分析評價樣品和標準品(STD)。使用LC結合質譜峰識別和定量，根據已知濃度的標準對樣品進行分析和定量。測試化合物和對照化合物的溶解度值計算如下：

下表C1中提供了某些化合物在PBS緩衝液中的溶解度結果。表C1顯示來自實施例S02所示的化合物的前驅藥比該化合物具有更好的溶解度。

下表C2中提供了對SD大鼠單次口服投予前驅藥S83、S84、和S88之後，S02的劑量標準化曲線下面積(area under the curve；AUC)。表C2顯示來自實施例S02所示化合物的前驅藥比親體化合物提供更好的暴藥量(更高的AUC)。

Claims (36)

1. 一種式(I’)化合物：

   

   或其同位素富集形式、立體異構物、互變異構物、或醫藥上可接受的鹽，其中：

   R¹為C₁-C₆烷基、C₄-C₁₂環烷基、或3至12員雜環基，其中C₁-C₆烷基、C₄-C₁₂環烷基、和3至12員雜環基各自獨立可選地經鹵素、-OH、或C₁-C₆烷氧基取代；

   R²為氫、-CN、鹵素、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、或C₂-C₆炔基，其中C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、和C₂-C₆炔基各自獨立可選地經鹵素、-OH、或C₁-C₆烷氧基取代：

   R³各自獨立地為鹵素、C₁-C₆烷基、-CN、或-OH；

   n為0至4的整數；

   R⁴為氫、

   

   、

   

   、

   

   、

   

   、

   

   、

   

   R^5a為C₁-C₈烷基、C₂-C₂₀烯基、-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆烷基)、或C₆-C₁₀芳基；

   R^5b為C₁-C₆烷基或-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆烷基)；

   R^5c為C₁-C₆烷基、-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆烷基)、或-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆烷基)；

   R^5d為C₁-C₆烷基、-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆烷基)、或-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆烷基)；

   R^5e為C₁-C₆烷基；

   R^5f為C₁-C₆烷基、-(C₁-C₆伸烷基)-OH、-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆烷基)、或-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆烷基)；

   R^5g和R^5h獨立地為C₁-C₆烷基、-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆烷基)、-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆烷基)、或O-(C₁-C₆烷基)；

   或者R^5g和R^5h與它們所連接的氮原子一起形成一4至10員雜環基，該4至10員雜環基可選地包括擇自由N、O、和S所組成群組的1個額外的雜原子，且其中該4至10員雜環基可選地經獨立地擇自由C₁-C₆烷基、-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆烷基)、或O-(C₁-C₆烷基)所組成群組的1至5個基團所取代；以及

   R⁵ⁱ和R^5j獨立地為C₁-C₆烷基或-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆烷基)，

   或者R⁵ⁱ和R^5j與它們所連接的氮原子一起形成一4至10員雜環基，該4至10員雜環基可選地包括擇自由N、O、和S所組成群組的1個額外的雜原子，且其中該4至10員雜環基可選地經獨立地擇自由C₁-C₆烷基、-(C₁-C₆伸烷基)-O-(C₁-C₆烷基)、或O-(C₁-C₆烷基)所組成群組的1至5個基團所取代，

   若當R¹為甲基、乙基、丙基、異丁基、或叔丁基，其各自可選地經鹵素、-OH、或C₁-C₆烷氧基取代時，則R²不是H、甲基、乙基、丙基、丁基、或戊基，其各自獨立可選地經鹵素、-OH、或C₁-C₆烷氧基取代。
2. 如請求項1之化合物，或其同位素富集形式、立體異構物、互變異構物、或醫藥上可接受的鹽，其中：

   R¹為

   

   ，其中：

   R^1a為甲基或乙基，其各自經0至3個鹵素取代；

   R^1b為氫或鹵素；以及

   R^1c為C₂-C₄烷基或C₂-C₄鹵代烷基。
3. 如請求項2之化合物，或其同位素富集形式、立體異構物、互變異構物、或醫藥上可接受的鹽，其中R¹為

   

   或

   

   。
4. 如請求項2或3之化合物，或其同位素富集形式、立體異構物、互變異構物、或醫藥上可接受的鹽，其中R^1a為甲基或乙基。
5. 如請求項2或3之化合物，或其同位素富集形式、立體異構物、互變異構物、或醫藥上可接受的鹽，其中R^1a為甲基或乙基，其各自經1至3個鹵素取代。
6. 如請求項5之化合物，或其同位素富集形式、立體異構物、互變異構物、或醫藥上可接受的鹽，其中R^1a為-CF₃。
7. 如請求項2至6中任一項之化合物，或其同位素富集形式、立體異構物、互變異構物、或醫藥上可接受的鹽，其中R^1b為氫。
8. 如請求項2至6中任一項之化合物，或其同位素富集形式、立體異構物、互變異構物、或醫藥上可接受的鹽，其中R^1b為鹵素。
9. 如請求項2至6中任一項之化合物，或其同位素富集形式、立體異構物、互變異構物、或醫藥上可接受的鹽，其中R^1b為F。
10. 如請求項2至9中任一項之化合物，或其同位素富集形式、立體異構物、互變異構物、或醫藥上可接受的鹽，其中R^1c為C₂-C₄烷基。
11. 如請求項10之化合物，或其同位素富集形式、立體異構物、互變異構物、或醫藥上可接受的鹽，其中R^1c為乙基。
12. 如請求項2至9中任一項之化合物，或其同位素富集形式、立體異構物、互變異構物、或醫藥上可接受的鹽，其中R^1c為C₂-C₄鹵代烷基。
13. 如請求項12之化合物，或其同位素富集形式、立體異構物、互變異構物、或醫藥上可接受的鹽，其中R^1c為-CH₂CF₃或-CH₂CH₂F。
14. 如請求項1之化合物，或其同位素富集形式、立體異構物、互 變異構物、或醫藥上可接受的鹽，其中R¹為

    

    、

    

    、

    

    、

    

    、

    

    、

    

    、

    

    、

    

    、環丁基、或氧雜環丁基。
15. 如請求項1之化合物，或其同位素富集形式、立體異構物、互變異構物、或醫藥上可接受的鹽，其中R¹為仲丁基。
16. 如請求項1至15中任一項之化合物，或其同位素富集形式、立體異構物、互變異構物、或醫藥上可接受的鹽，其中R²為氫。
17. 如請求項1至15中任一項之化合物，或其同位素富集形式、立體異構物、互變異構物、或醫藥上可接受的鹽，其中R²為C₁-C₆烷基。
18. 如請求項17之化合物，或其同位素富集形式、立體異構物、互變異構物、或醫藥上可接受的鹽，其中R²為甲基、乙基、正丙基、異丙基、或仲丁基。
19. 如請求項18之化合物，或其同位素富集形式、立體異構物、互變異構物、或醫藥上可接受的鹽，其中R²為乙基。
20. 如請求項1至15中任一項之化合物，或其同位素富集形式、立體異構物、互變異構物、或醫藥上可接受的鹽，其中R²為C₁-C₆鹵代烷基。
21. 如請求項20之化合物，或其同位素富集形式、立體異構物、互變異構物、或醫藥上可接受的鹽，其中R²為-CH₂F、-CF₃、-CH₂CH₂F、-CH₂CH₂CH₂F、或-CH₂CF₃。
22. 如請求項1至21中任一項之化合物，或其同位素富集形式、立體異構物、互變異構物、或醫藥上可接受的鹽，其中n為0。
23. 如請求項1至21中任一項之化合物，或其同位素富集形式、立體異構物、互變異構物、或醫藥上可接受的鹽，其中n為1至4。
24. 如請求項23之化合物，或其同位素富集形式、立體異構物、互變異構物、或醫藥上可接受的鹽，其中R³各自獨立地為F、Cl、C₁-C₃烷基、-CN、或-OH。
25. 如請求項1至24中任一項之化合物，或其同位素富集形式、立體異構物、互變異構物、或醫藥上可接受的鹽，其中R⁴為H。
26. 如請求項1至24中任一項之化合物，或其同位素富集形式、立體異構物、或醫藥上可接受的鹽，其中R⁴為

    

    、

    

    、

    

    、

    
27. 一種化合物，其係擇自由以下組成之群組：

    

    

    

    

    

    、

    

    、以及

    

    或其同位素富集形式、立體異構物、互變異構物、或醫藥上可接受的鹽。
28. 一種化合物，其係擇自由以下組成之群組：

    

    

    

    

    

    或其同位素富集形式、立體異構物、互變異構物、或醫藥上可接受的鹽。
29. 一種醫藥組合物，包括如請求項1至28中任一項之化合物，或其同位素富集形式、立體異構物、互變異構物、或醫藥上可接受的鹽，以及醫藥上可接受的賦形劑。
30. 一種在有需要的一個體中治療一病症的方法，包括對該個體投予一治療上有效量之如請求項1至28中任一項的化合物、或其同位素富集形式、立體異構物、互變異構物、或醫藥上可接受的鹽，其中該病症是由非IgE依賴性的肥胖細胞活化所調節，其中肥胖細胞活化是由MRGPRX2的活化所調節。
31. 如請求項30之方法，其中MRGPRX2為人類MRGPRX2。
32. 如請求項30或31之方法，其中該病症為搔癢、發炎性疾病(例如，氣喘、大腸急躁症、牙周炎、神經性發炎、發炎性疼痛、慢性特發性蕁麻疹、異位性皮膚炎、或酒糟性皮膚炎)、或藥物或食物急性過敏(例如，由肌肉鬆 弛劑、氟喹諾酮類抗生素、吩噻嗪類抗精神病藥、或類鴉片引起的藥物急性過敏)。
33. 如請求項32之方法，其中該病症為搔癢。
34. 如請求項30至33中任一項之方法，其中該化合物不會引起CYP3A4調節的藥物-藥物交互作用。
35. 如請求項30至34中任一項之方法，其中該化合物經由局部或口服給藥。
36. 如請求項30至35中任一項之方法，更包括對該個體投予一額外的治療劑，其中該額外的治療劑為一抗組織胺。

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