KR20140025455A - 7-(헤테로아릴-아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도［1,2-ａ］인돌 아세트산 유도체 및 프로스타글란딘 ｄ2 수용체 조절자로서의 이의 용도 - Google Patents

7-(헤테로아릴-아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도［1,2-ａ］인돌 아세트산 유도체 및 프로스타글란딘 ｄ2 수용체 조절자로서의 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I) 의 7-(헤테로아릴-아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌 아세트산 유도체 및 각종 프로스타글란딘-매개 질환 및 장애의 치료에 있어서 프로스타글란딘 수용체 조절자, 가장 특히는 프로스타글란딘 D2 수용체 조절자로서의 이의 용도, 상기 화합물을 함유하는 약학적 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00057

[식 중, R1, R2, R3 및 R4 는 명세서에 기재된 바와 같음].

Description

7-(헤테로아릴-아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도［1,2-Ａ］인돌 아세트산 유도체 및 프로스타글란딘 Ｄ2 수용체 조절자로서의 이의 용도 {7-(HETEROARYL-AMINO)-6,7,8,9-TETRAHYDROPYRIDO[1,2-A]INDOL ACETIC ACID DERIVATIVES AND THEIR USE AS PROSTAGLANDIN D2 RECEPTOR MODULATORS}
본 발명은 화학식 (I) 의 7-(헤테로아릴-아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌 아세트산 유도체 및 각종 프로스타글란딘-매개 질환 및 장애의 치료에 있어서 프로스타글란딘 수용체 조절자, 가장 특히는 프로스타글란딘 D2 수용체 ("DP 수용체") 조절자로서의 이의 용도, 상기 화합물을 함유하는 약학적 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 특히, 상기와 같은 유도체는 천식, 알레르기성 천식, 호산구성 천식, 중증 천식, 비염, 알레르기성 비염, 혈관부종, 곤충독 알레르기, 약물 알레르기, 알레르기성 부비동염, 알레르기성 신장염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 기관지성 천식, 식품 알레르기, 전신 비만세포 장애, 과민성 쇼크, 두드러기, 습진, 궤양성 대장염, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 염증성 장질환 및 류마티스성 관절염과 같은 만성 및 급성 알레르기성/면역성 질환/장애; 처그-스트라우스 (Churg-Strauss) 증후군, 베게너 (Wegener) 육아종증, 미세 다발성혈관염 (및 이의 기관-특이적 서브셋 (subset)) 과 같은 소혈관 맥관염, 호산구성 폐렴, 호산구성 식도염, 역류성 식도염, 호산구성 심내막염 (뢰플러 (Loeffler) 심내막염), 호산구성-근육통 증후군, 호산구성 근막염, 호산구성 농포성 모낭염 (오푸지 (Ofuji) 질환), 호산구성 궤양, 호산구 증가증을 동반한 혈관림프 증식증 (ALHE), 호산구성 봉와직염 (웰스 (Wells) 증후군), 만성 호산구성 백혈병 및 드레스 (DRESS) 증후군 (호산구 증가증 및 전신 증상을 동반한 약물 발진) 과 같은 과호산구성 증후군을 포함하는 호산구-관련 질환; 및 호염기성 백혈병 및 호염기성 백혈구 증가증을 포함하는 호염기-관련 질환의 치료를 위하여 단독으로 또는 약학적 조성물로 사용될 수 있다.
알레르기성 조건에서 알레르겐 노출에 대한 반응으로서, 비만세포는 활성화되어, 히스타민, 트롬복산 A2 (TxA2), 시스테인 류코트리엔 (CysLTs) 및 프로스타글란딘 D2 (PGD2) 와 같은 매개체들을 방출한다. 상기 매개체들은 이들 각각의 수용체와 상호작용하여, 증가된 혈관 투과성, 부종, 소양증, 비강 및 폐 울혈, 기관지 수축 및 점액 분비와 같은 생리적인 영향을 야기한다. 예를 들어, 증가된 혈관 투과성은 호산구성 및 호염기성 백혈구의 조직 내로의 과도한 침입을 유도하여, 상기 알레르기성 반응을 증폭시킨다.
현재 알레르기성 질환의 치료는 상기와 같은 상호작용을 차단 또는 방해할 수 있는 제제, 예컨대 항-히스타민 (히스타민 H1 수용체 길항제), 류코트리엔 수용체 길항제, 베타-아드레날린성 수용체 작용제 및 코르티코스테로이드를 포함한다. 일반적으로, 항-히스타민 및 류코트리엔 길항제를 이용한 치료는 효능에 한계가 있고, 코르티코스테로이드의 장기간 사용은 종종 원하지 않는 부작용을 동반한다.
PGD2 는 2 개의 G-단백질-커플링된 수용체, PGD2 수용체 DP1 및 최근 규명된 CRTH2 (Th2 세포에서 발현되는 화학주성 (chemoattractant) 인자 수용체-상동 분자) 수용체 (또한 "DP2 수용체" 로서 언급됨) 에 작용하는 것으로 공지된 작용제이다.
상승된 PGD2 수준은 알레르기성 질환, 예컨대 알레르기성 비염, 알레르기성 천식, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염 등에서 관찰되는 바와 같은 염증을 야기하는 것으로 간주된다. 따라서, PGD2 와 이의 수용체의 상호작용을 차단하는 것은 상기와 같은 질환의 치료를 위한 유용한 치료 전략으로 간주된다.
GB 2388540 에는 알레르기성 질환, 예컨대 천식, 알레르기성 비염 또는 알레르기성 결막염의 예방 및 치료를 위한, CRTH2 에 대한 추가적인 길항적 활성을 갖는 TxA2 수용체 (또한 "TP 수용체" 로서 언급됨) 길항제인 라마트로반 ((3R)-3-(4-플루오로벤젠-술폰아미도)-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-9-프로피온산) 의 용도가 개시되어 있다. [T. Ishizuka et al., Cardiovascular Drug Rev . 2004, 22(2), 71-90] 에는 후기 염증에 대한 라마트로반의 효과가 기재되어 있다. 나아가, 라마트로반의 경구 생체이용률 및 시험관내 프로스타글란딘 D2-유도성 호산구 이동을 억제하는 이의 능력이 보고되어 있다 [Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics , 305(1), p.347-352 (2003))].
WO 03/097598 및 WO 03/097042 에는 CRTH2 길항적 활성을 갖는 라마트로반 유사체가 개시되어 있다. [Ulven et al, J. Med . Chem . 2005, 48(4), 897-900] 에는 추가적인 라마트로반 유사체가 개시되어 있다.
WO 2008/017989 에는 CRTH2 길항적 활성을 갖는 (3-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸-9-일)-아세트산 유도체가 개시되어 있다. WO 2011/117798 에는 3-(헤테로아릴-아미노)-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 유도체가 개시되어 있다.
WO 2007/019675, WO 2010/031182 및 WO 2010/031183 에는 CRTH2 길항적 활성을 갖는 상이한 6,7,8,9-테트라히드로-피리도[1,2-a]인돌 아세트산 유도체가 개시되어 있다.
WO 10/031184 에는 CRTH2 길항적 활성을 갖는 아자인돌 유도체가 개시되어 있다.
1) 본 발명은 하기 화학식 (I) 의 7-(헤테로아릴-아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌 아세트산 유도체 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
Figure pct00001
[식 중,
R1 및 R2 는 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로겐, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸을 나타내고;
R3 은 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C2)알콕시-(C2-C3)알킬, (C1-C4)플루오로알킬 또는 (C3-C6)시클로알킬-(C1-C2)알킬을 나타내고; 및
R4 는 비치환 또는 단일-, 이중- 또는 삼중치환된 헤테로아릴기를 나타내고, 여기서 상기 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)플루오로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 (바람직하게는 할로겐, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)플루오로알킬로부터) 독립적으로 선택됨].
구현예 1) 에 따른 화학식 (I) 의 화합물은 하나 이상의 입체 또는 비대칭 중심, 예컨대 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다. 이중 결합에서의 치환기는 달리 언급되지 않는 한, (Z)- 또는 (E)-배치로 존재할 수 있다. 따라서, 상기 화학식 (I) 의 화합물은 입체 이성질체의 혼합물로서 또는 바람직하게는 순수한 입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 입체 이성질체의 혼합물은 당업계의 기술자에게 공지된 방식으로 분리될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물에 대한 각종 화학 부분의 정의는 하기 단락에 제공되며, 정의가 더 넓거나 더 좁게 설정되는 것으로 달리 표현되지 않는 한, 본 명세서 및 청구항에 걸쳐 동일하게 적용되는 것으로 의도된다.
용어 "알킬" 은 단독 또는 조합으로 사용되며, 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 용어 "(Cx-Cy)알킬" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 탄소수 x 내지 y 의 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다. 예를 들어, (C1-C4)알킬기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유한다. (C1-C4)알킬기의 대표적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이 포함된다.
"R 1 " 이 "(C1-C4)알킬" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이다. 바람직하게는 메틸이다.
"R 2 " 가 "(C1-C4)알킬" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이다. 바람직하게는 메틸이다.
"R 3 " 이 "(C1-C4)알킬" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이다. 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필 및 iso-부틸이고; 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸 및 n-프로필이고; 가장 바람직하게는 메틸이다.
"R 4 " 가 "(C1-C4)알킬로 치환된 헤테로아릴" 을 나타내는 경우, 상기 용어 "(C1-C4)알킬" 은 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이다. 바람직하게는 메틸이다.
용어 "알콕시" 는 단독 또는 조합으로 사용되며, 알킬-O- 기를 의미하고, 여기서 상기 알킬기는 상기 정의된 바와 같다. 용어 "(Cx-Cy)알콕시" (x 및 y 는 각각 정수임) 는 탄소수 x 내지 y 의 상기 정의된 바와 같은 알콕시기를 의미한다. 예를 들어, (C1-C4)알콕시기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유한다. 알콕시기의 대표적인 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, iso-프로폭시, n-부톡시, iso-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시가 포함된다.
"R 1 " 이 "(C1-C4)알콕시" 를 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알콕시기를 의미한다. 상기 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, iso-프로폭시, n-부톡시, iso-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시이다. 바람직하게는 메톡시이다.
"R 2 " 가 "(C1-C4)알콕시" 를 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알콕시기를 의미한다. 상기 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, iso-프로폭시, n-부톡시, iso-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시이다. 바람직하게는 메톡시이다.
"R 4 " 가 "(C1-C4)알콕시로 치환된 헤테로아릴" 을 나타내는 경우, 상기 용어 "(C1-C4)알콕시" 는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)알콕시기를 의미한다. 상기 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, iso-프로폭시, n-부톡시, iso-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시이다. 바람직하게는 메톡시이다.
용어 "(C1-C2)알콕시-(C2-C3)알킬" 은 1 개의 수소 원자가 상기 정의된 바와 같은 (C1-C2)알콕시기로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 (C2-C3)알킬기를 의미한다. (C1-C2)알콕시-(C2-C3)알킬기의 예는 메톡시-에틸 (특히 2-메톡시-에틸), 메톡시-프로필 (특히 2-메톡시-프로필 및 3-메톡시-프로필), 에톡시-에틸 (특히 2-에톡시-에틸) 및 에톡시-프로필 (특히 2-에톡시-프로필 및 3-에톡시-프로필) 이다. 바람직하게는 2-메톡시-에틸이다.
용어 "(C3-C6)시클로알킬" 은 단독 또는 조합으로 사용되며, 탄소수 3 내지 6 의 시클로알킬기를 의미한다. (C3-C6)시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이다. 바람직하게는 시클로프로필이다.
용어 "(C3-C6)시클로알킬-(C1-C2)-알킬" 은 1 개의 수소 원자가 상기 정의된 바와 같은 (C3-C6)시클로알킬기로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 (C1-C2)알킬기를 의미한다. (C3-C6)시클로알킬-(C1-C2)알킬기의 예는 시클로프로필-메틸, 시클로부틸-메틸, 시클로펜틸-메틸, 시클로헥실-메틸, 시클로프로필-에틸 (특히 1-시클로프로필-에틸 및 2-시클로프로필-에틸), 시클로부틸-에틸 (특히 1-시클로부틸-에틸 및 2-시클로부틸-에틸), 시클로펜틸-에틸 (특히 1-시클로펜틸-에틸 및 2-시클로펜틸-에틸) 및 시클로헥실-에틸 (특히 1-시클로헥실-에틸 및 2-시클로헥실-에틸) 이다. 바람직하게는 시클로프로필-메틸이다.
용어 "(Cx-Cy)플루오로알킬" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 하나 이상의 (및 가능하게는 모든) 수소 원자가 플루오린으로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 탄소수 x 내지 y 의 알킬기를 의미한다. 예를 들어, (C1-C4)플루오로알킬기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하고, 여기서 1 내지 9 개의 수소 원자는 플루오린으로 대체되어 있다.
"R 3 " 이 "(C1-C4)플루오로알킬" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)플루오로알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2-디플루오로에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸이다. 바람직한 예는 2,2-디플루오로에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸이다. 가장 바람직하게는 2,2-디플루오로에틸이다.
"R 4 " 가 "(C1-C4)플루오로알킬로 치환된 헤테로아릴" 을 나타내는 경우, 상기 용어 "(C1-C4)플루오로알킬" 은 상기 정의된 바와 같은 (C1-C4)플루오로알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2-디플루오로에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸이다. 바람직한 예는 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸이다. 가장 바람직하게는 트리플루오로메틸이다.
용어 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
"R 1 " 이 "할로겐" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 바람직하게는 플루오린 및 염소를 의미하고, 가장 바람직하게는 플루오린을 의미한다.
"R 2 " 가 "할로겐" 을 나타내는 경우, 상기 용어는 바람직하게는 플루오린 및 염소를 의미하고, 가장 바람직하게는 플루오린을 의미한다.
"R 4 " 가 "할로겐으로 치환된 헤테로아릴" 을 나타내는 경우, 상기 용어 "할로겐" 은 바람직하게는 플루오린, 염소 및 브롬을 의미하고, 더욱 바람직하게는 플루오린 및 염소를 의미하고, 가장 바람직하게는 염소를 의미한다.
용어 "헤테로아릴" 은 단독 또는 조합으로 사용되며, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 고리를 의미한다. 바람직하게는, 상기 용어 "헤테로아릴" 은 1 개의 질소 원자 및 임의로 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1 개의 부가적인 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 고리를 의미한다. 가장 바람직하게는 1 또는 2 개의 질소 원자를 함유하는 6-원 모노시클릭 방향족 고리 시스템이다. 상기와 같은 헤테로아릴기의 예는 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조[2,1,3]옥사디아졸릴, 벤조[2,1,3]티아디아졸릴, 벤조[1,2,3]티아디아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐 및 프탈라지닐이다. 상기와 같은 헤테로아릴기의 바람직한 예는 피리딜 (특히 피리딘-2-일), 피리미딜 (특히 피리미딘-2-일), 벤즈옥사졸릴 (특히 벤즈옥사졸-2-일), 벤조티아졸릴 (특히 벤조티아졸-2-일) 및 퀴나졸리닐 (특히 퀴나졸린-2-일 및 퀴나졸린-4-일) 이다. 보다 바람직한 예는 이속사졸릴 (특히 이속사졸-3-일), 티아졸릴 (특히 티아졸-2-일), 티아디아졸릴 (특히 티아디아졸-2-일), 피라졸릴 (특히 피라졸-3-일) 및 퀴녹살리닐 (특히 퀴녹살린-2-일) 이다. 더욱 바람직하게는 피리미딜 (특히 피리미딘-2-일), 벤즈옥사졸릴 (특히 벤즈옥사졸-2-일) 및 벤조티아졸릴 (특히 벤조티아졸-2-일) 이다. 가장 바람직하게는 피리미딜 (특히 피리미딘-2-일) 이다. 상기 헤테로아릴기는 비치환 또는 단일-, 이중- 또는 삼중치환될 수 있고 (바람직하게는 비치환 또는 단일치환될 수 있고, 가장 바람직하게는 단일치환될 수 있음), 여기서 상기 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)플루오로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 상기와 같은 비치환, 단일-, 이중- 또는 삼중치환된 헤테로아릴기의 예는 5-플루오로-피리미딘-2-일, 5-클로로-피리미딘-2-일, 5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일, 5-플루오로-벤즈옥사졸-2-일, 6-플루오로-벤즈옥사졸-2-일, 5-플루오로-벤조티아졸-2-일 및 6-플루오로-벤조티아졸-2-일이다. 추가 예는 5-메틸-피리미딘-2-일, 퀴나졸린-2-일, 6-플루오로-퀴나졸린-2-일, 7-플루오로-퀴나졸린-2-일, 2-메틸-퀴나졸린-4-일 및 6-플루오로-퀴녹살린-2-일이다. 바람직한 예는 5-플루오로-피리미딘-2-일, 5-클로로-피리미딘-2-일, 5-메틸-피리미딘-2-일, 5-플루오로-벤즈옥사졸-2-일, 6-플루오로-벤즈옥사졸-2-일, 퀴나졸린-2-일, 7-플루오로-퀴나졸린-2-일 및 6-플루오로-퀴녹살린-2-일이다. 더욱 바람직한 예는 5-플루오로-피리미딘-2-일, 5-클로로-피리미딘-2-일, 5-플루오로-벤즈옥사졸-2-일 및 6-플루오로-벤즈옥사졸-2-일이다. 가장 바람직하게는 5-플루오로-피리미딘-2-일 및 5-클로로-피리미딘-2-일이다.
2) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 에 있어서,
R1 은 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메톡시를 나타내고;
R2 는 수소, 할로겐 또는 트리플루오로메틸을 나타내고;
R3 은 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C2)알콕시-(C2-C3)알킬, (C1-C4)플루오로알킬 또는 (C3-C6)시클로알킬-(C1-C2)알킬을 나타내고; 및
R4 는 비치환 또는 단일- 또는 이중치환된 헤테로아릴기를 나타내고, 여기서 상기 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)플루오로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 (바람직하게는 할로겐, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)플루오로알킬로부터) 독립적으로 선택되는 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
3) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 에 있어서,
R1 은 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메톡시를 나타내고;
R2 는 수소, 할로겐 또는 트리플루오로메틸을 나타내고;
R3 은 수소 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고; 및
R4 는 비치환 또는 단일- 또는 이중치환된 (특히 단일치환된) 헤테로아릴기를 나타내고, 여기서 상기 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 (바람직하게는 할로겐 및 (C1-C4)플루오로알킬로부터) 독립적으로 선택되는 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
4) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 에 있어서,
R1 은 수소, 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로 또는 트리플루오로메톡시 (특히 수소) 를 나타내고;
R2 는 수소, 플루오로, 클로로 또는 트리플루오로메틸 (특히 플루오로, 클로로 또는 트리플루오로메틸) 을 나타내고;
R3 은 수소 또는 메틸을 나타내고; 및
R4 는 비치환 또는 플루오로, 클로로 또는 트리플루오로메틸 (특히 플루오로 또는 클로로) 로 단일치환된 헤테로아릴기를 나타내는 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
5) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 에 있어서,
R1 은 수소를 나타내고;
R2 는 수소, 플루오로, 클로로 또는 트리플루오로메틸 (특히 플루오로 또는 클로로) 를 나타내고;
R3 은 메틸을 나타내고; 및
R4 는 플루오로 또는 클로로로 단일치환된 헤테로아릴기를 나타내고, 여기서 상기 헤테로아릴기는 피리미딘-2-일, 벤즈옥사졸-2-일 및 벤조티아졸-2-일로부터 선택되는 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
6) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 4) 중 어느 하나에 있어서,
R1 은 수소, (C1-C4)알킬 또는 할로겐 (특히 수소, 메틸, 플루오로 또는 클로로) 을 나타내는 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
7) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 4) 중 어느 하나에 있어서,
R1 은 수소 또는 할로겐 (특히 수소, 플루오로 또는 클로로) 를 나타내는 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
8) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 5) 중 어느 하나에 있어서,
R1 은 수소를 나타내는 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
9) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 3) 또는 6) 내지 8) 에 있어서,
R2 는 수소, 할로겐 또는 트리플루오로메틸을 나타내는 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
10) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 4) 또는 6) 내지 8) 중 어느 하나에 있어서,
R2 는 수소, 플루오로, 클로로 또는 트리플루오로메틸을 나타내는 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
11) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 8) 중 어느 하나에 있어서,
R2 는 플루오로 또는 클로로를 나타내는 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
12) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1), 2) 또는 6) 내지 11) 중 어느 하나에 있어서,
R3 은 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C2)알콕시-(C2-C3)알킬 또는 (C3-C6)시클로알킬-(C1-C2)알킬을 나타내는 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
13) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1), 2) 또는 6) 내지 11) 중 어느 하나에 있어서,
R3 은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 2-메톡시-에틸, 2,2-디플루오로에틸 또는 시클로프로필-메틸을 나타내는 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
14) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 4) 또는 6) 내지 11) 중 어느 하나에 있어서,
R3 은 수소 또는 메틸을 나타내는 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
15) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 11) 중 어느 하나에 있어서,
R3 은 (C1-C4)알킬 (특히 메틸) 을 나타내는 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
16) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 4) 또는 6) 내지 11) 중 어느 하나에 있어서,
R3 은 수소를 나타내는 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
17) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1), 2) 또는 6) 내지 16) 중 어느 하나에 있어서,
R4 는 비치환 또는 단일- 또는 이중치환된 (특히 단일치환된) 헤테로아릴기를 나타내고, 여기서 상기 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
18) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1), 2) 또는 6) 내지 16) 중 어느 하나에 있어서,
R4 는 비치환 또는 할로겐, (C3-C6)시클로알킬 또는 (C1-C4)플루오로알킬 (특히 플루오린, 염소, 시클로프로필 또는 트리플루오로메틸) 로 단일치환 (특히 단일치환된) 헤테로아릴기를 나타내는 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
19) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 3) 또는 6) 내지 16) 중 어느 하나에 있어서,
R4 는 할로겐 또는 (C1-C4)플루오로알킬 (특히 플루오로, 클로로 또는 트리플루오로메틸) 로 단일치환된 헤테로아릴기를 나타내는 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
20) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 16) 중 어느 하나에 있어서,
R4 는 플루오로 또는 클로로로 단일치환된 헤테로아릴기를 나타내는 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
21) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 17) 내지 20) 중 어느 하나에 있어서,
상기 헤테로아릴기는 피리미딜 (특히 피리미딘-2-일), 벤즈옥사졸릴 (특히 벤즈옥사졸-2-일) 및 벤조티아졸릴 (특히 벤조티아졸-2-일) 로부터 선택되는 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
22) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 17) 내지 20) 중 어느 하나에 있어서,
상기 헤테로아릴기는 피리미딜 (특히 피리미딘-2-일) 인 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
23) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 17) 내지 20) 중 어느 하나에 있어서,
상기 헤테로아릴기는 벤즈옥사졸릴 (특히 벤즈옥사졸-2-일) 인 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
24) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 17) 내지 20) 중 어느 하나에 있어서,
상기 헤테로아릴기는 벤조티아졸릴 (특히 벤조티아졸-2-일) 인 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다.
25) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 24) 중 어느 하나에 있어서,
입체 중심의 절대 배치가 화학식 ISt1 에 도시된 바와 같은 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
.
26) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 24) 중 어느 하나에 있어서,
입체 중심의 절대 배치가 화학식 ISt2 에 도시된 바와 같은 화합물 및 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
Figure pct00003
.
27) 구현예 1) 에 정의된 바와 같은 바람직한 화학식 (I) 의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
2-(7-((5-클로로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
2-(7-((5-플루오로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
2-(7-(메틸(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
2-(7-((6-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)(메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
2-(7-((5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)(메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
2-(7-((5-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)(메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
2-(2-플루오로-7-((5-플루오로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산,
2-(2-플루오로-7-((5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)(메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
2-(3-플루오로-7-((5-플루오로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
2-(3-플루오로-7-((5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)(메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
2-(7-((5-플루오로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-2-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
2-(7-((5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)(메틸)아미노)-2-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
2-(7-((5-플루오로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
2-(7-((5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)(메틸)아미노)-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
2-(2-클로로-7-((5-플루오로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
2-(2-클로로-7-((5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)(메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
2-(7-((5-클로로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-3-플루오로-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
2-(3-플루오로-7-(메틸(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
2-(3-플루오로-7-((5-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)(메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
2-(3-플루오로-7-((6-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)(메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
2-(3-클로로-7-((5-클로로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
2-(7-((5-클로로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-3-(트리플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
2-(7-((5-클로로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메톡시)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
2-(7-((5-플루오로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-3-(트리플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
2-(7-((5-플루오로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메톡시)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
2-(7-((6-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)(메틸)아미노)-3-(트리플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
2-(7-((6-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메톡시)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
2-(7-((5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)(메틸)아미노)-3-(트리플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
2-(7-((5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메톡시)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
2-(3-클로로-7-((5-플루오로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
2-(3-클로로-7-((5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)(메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
(S)-2-(3-클로로-7-((5-플루오로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
(R)-2-(3-클로로-7-((5-플루오로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
2-(3-플루오로-7-((5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
2-(3-플루오로-7-((5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
2-(3-클로로-7-((5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산; 및
2-(3-클로로-7-((5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
또는 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염);
여기서, 임의의 상기 나열된 화합물에 있어서, 구체적으로 지정되지 않은 입체 중심은 절대 (R)- 또는 절대 (S)-배치일 수 있다고 이해되어야 함.
28) 구현예 1) 에 정의된 바와 같은 바람직한 화학식 (I) 의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
2-(3-클로로-7-(메틸(5-메틸피리미딘-2-일)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
2-(3-클로로-7-(메틸(퀴나졸린-2-일)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
2-(3-클로로-7-((6-플루오로퀴나졸린-2-일)(메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
2-(3-클로로-7-((7-플루오로퀴나졸린-2-일)(메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
2-(3-클로로-7-(메틸(2-메틸퀴나졸린-4-일)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
2-(3-클로로-7-((6-플루오로퀴녹살린-2-일)(메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
2-(3-클로로-7-((2,2-디플루오로에틸)(5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
2-(3-클로로-7-(에틸(5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
2-(3-클로로-7-((5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)(이소프로필)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
2-(3-클로로-7-((5-플루오로피리미딘-2-일)(2-메톡시에틸)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
2-(3-클로로-7-((5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)(이소부틸)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
2-(3-클로로-7-((5-플루오로피리미딘-2-일)(프로필)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
2-(3-클로로-7-(에틸(5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산; 및
2-(3-클로로-7-((시클로프로필메틸)(5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
또는 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염);
여기서, 임의의 상기 나열된 화합물에 있어서, 구체적으로 지정되지 않은 입체 중심은 절대 (R)- 또는 절대 (S)-배치일 수 있다고 이해되어야 함.
명백하게 달리 언급되지 않는 한, 상기 및 이하 사용된 일반적인 용어 및 명칭은 바람직하게는 본 개시의 문맥에서 하기와 같은 의미를 갖는다:
복수 형태가 화합물, 염, 약학적 조성물, 질환 등에서 사용된 경우, 이는 또한 단수의 화합물, 염 등을 의미하는 것으로 의도된다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은 비독성, 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가 염을 의미한다. ["Salts selection for basic drugs", Int . J. Pharm . (1986), 33, 201-217] 를 참조할 수 있다.
구현예 1) 내지 28) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 천식, 알레르기성 천식, 호산구성 천식, 중증 천식, 비염, 알레르기성 비염, 혈관부종, 곤충독 알레르기, 약물 알레르기, 알레르기성 부비동염, 알레르기성 신장염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 기관지성 천식, 식품 알레르기, 전신 비만세포 장애, 과민성 쇼크, 두드러기, 습진, 궤양성 대장염, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 염증성 장질환 및 류마티스성 관절염을 포함하는 만성 및 급성 알레르기성/면역성 질환/장애; 처그-스트라우스 (Churg-Strauss) 증후군, 베게너 (Wegener) 육아종증, 미세 다발성혈관염 (및 이의 기관-특이적 서브셋 (subset)) 과 같은 소혈관 맥관염, 호산구성 폐렴, 호산구성 식도염, 역류성 식도염, 호산구성 심내막염 (뢰플러 (Loeffler) 심내막염), 호산구성-근육통 증후군, 호산구성 근막염, 호산구성 농포성 모낭염 (오푸지 (Ofuji) 질환), 호산구성 궤양, 호산구 증가증을 동반한 혈관림프 증식증 (ALHE), 호산구성 봉와직염 (웰스 (Wells) 증후군), 만성 호산구성 백혈병 및 드레스 (DRESS) 증후군 (호산구 증가증 및 전신 증상을 동반한 약물 발진) 과 같은 과호산구성 증후군을 포함하는 호산구-관련 질환; 및 호염기성 백혈병 및 호염기성 백혈구 증가증을 포함하는 호염기-관련 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방 및/또는 치료에 적합한 약제의 제조를 위해 사용될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 구현예 1) 내지 28) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 천식, 알레르기성 천식, 호산구성 천식, 중증 천식, 알레르기성 비염, 혈관부종, 곤충독 알레르기, 약물 알레르기, 알레르기성 부비동염, 알레르기성 신장염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 식품 알레르기, 전신 비만세포 장애, 과민성 쇼크, 두드러기 및 습진으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방 및/또는 치료에 적합한 약제의 제조를 위해 사용될 수 있다.
다른 바람직한 구현예에서, 구현예 1) 내지 28) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 처그-스트라우스 (Churg-Strauss) 증후군, 베게너 (Wegener) 육아종증, 미세 다발성혈관염 (및 이의 기관-특이적 서브셋 (subset)) 과 같은 소혈관 맥관염, 호산구성 폐렴, 호산구성 식도염, 역류성 식도염, 호산구성 심내막염 (뢰플러 (Loeffler) 심내막염), 호산구성-근육통 증후군, 호산구성 근막염, 호산구성 농포성 모낭염 (오푸지 (Ofuji) 질환), 호산구성 궤양, 호산구 증가증을 동반한 혈관림프 증식증 (ALHE), 호산구성 봉와직염 (웰스 (Wells) 증후군), 만성 호산구성 백혈병 및 드레스 (DRESS) 증후군 (호산구 증가증 및 전신 증상을 동반한 약물 발진) 과 같은 과호산구성 증후군을 포함하는 호산구-관련 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방 및/또는 치료에 적합한 약제의 제조를 위해 사용될 수 있다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 구현예 1) 내지 28) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 호염기성 백혈병 및 호염기성 백혈구 증가증을 포함하는 호염기-관련 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방 및/또는 치료에 적합한 약제의 제조를 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 상기 언급한 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약학적 조성물의 제조를 위한, 구현예 1) 내지 28) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 구현예 1) 내지 28) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적 조성물 및 제형에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 구현예 1) 내지 28) 중 어느 하나에 따른 하나 이상의 화학식 (I) 화합물 (또는 이의 약학적으로 허용가능한 염) 을 활성제로서 및 임의로 담체 및/또는 희석제 및/또는 보조제를 함유한다.
구현예 1) 내지 28) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제로서, 예컨대 장내용 (예컨대 특히 경구용) 또는 비경구용 (국소 적용 또는 흡입 포함) 투여를 위한 약학적 조성물의 형태로 사용될 수 있다.
약학적 조성물의 제조는 당업계의 기술자에게 익숙할 수 있는 방식으로 (참조, 예를 들어 Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [published by Lippincott Williams & Wilkins]), 상기 기재된 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 임의로 기타 치료적으로 유용한 물질과의 조합으로, 적합한, 비독성, 불활성, 치료적으로 상용가능한 고체 또는 액체 담체 물질 및 요구되는 경우, 통상의 약학적 보조제와 함께 생약 투여 형태로 제공함에 의해 이루어질 수 있다.
본 발명은 또한 구현예 1) 내지 28) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 약학적 활성량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 본원에서 언급한 질환 또는 장애의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하나 이상의 원자가 각각 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량과는 상이한 원자 질량을 갖는 원자로 대체된 것을 제외하고는 상기 화학식 (I) 의 화합물과 동일한 화합물인, 동위원소 라벨된, 특히 2H (듀테륨) 라벨된 화학식 (I) 의 화합물을 포함한다. 동위원소 라벨된, 특히 2H (듀테륨) 라벨된 화학식 (I) 의 화합물 및 이의 염은 본 발명의 범위에 속한다. 수소의 더 무거운 동위원소인 2H (듀테륨) 으로의 치환은, 예컨대 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 용량 요구량을 수득하여 더 높은 대사 안정성을 유도할 수 있거나, 예컨대 개선된 안전성 프로파일을 수득하여 사이토크롬 P450 효소의 감소된 억제를 유도할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 상기 화학식 (I) 의 화합물은 동위원소 라벨되지 않거나, 단지 하나 이상의 듀테륨 원자로 라벨된다. 하부-구현예에 있어서, 상기 화학식 (I) 의 화합물은 전혀 동위원소 라벨되지 않는다. 동위원소 라벨된 화학식 (I) 의 화합물은 적합한 시약 또는 출발 물질의 적당한 동위원소 변화를 사용하여, 이하 기재되는 방법과 유사하게 제조될 수 있다. 화학식 (I), (IST1) 또는 (IST2) 의 화합물에 대한 임의의 언급에 있어서, 본 명세서는 또한 적당하고 편리한 것으로서, 상기 화합물의 염 (및 특히 약학적으로 허용가능한 염) 을 언급하는 것으로 이해되어야 한다. 상기 화학식 (I) 의 화합물로 지시된 바람직한 것은 화학식 (IST1) 의 화합물 및 화학식 (IST2) 의 화합물 뿐 아니라 상기 화학식　(I), 화학식 (IST1) 또는 화학식 (IST2) 의 화합물의 염 및 약학적으로 허용가능한 염에도 준용된다. 이는 약제로서의 상기 화합물, 상기 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 약학적 조성물 또는 본 발명에 따른 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도에도 동일하게 적용된다.
온도에서 사용되는 것을 제외하고는, 수치 "X" 앞에 위치된 용어 "약" (또는 대안적으로 "대략") 은 본 출원에서 X 에서 X 의 10% 를 뺀 수치 내지 X 에서 X 의 10% 를 더한 수치로 확장되는 간격, 및 바람직하게는 X 에서 X 의 5% 를 뺀 수치 내지 X 에서 X 의 5% 를 더한 수치로 확장되는 간격을 의미한다. 온도의 특별한 경우에 있어서, 온도 "Y" 앞에 위치된 용어 "약" (또는 대안적으로 "대략") 은 본 출원에서 Y 에서 10　℃ 를 뺀 온도 내지 Y 에서 10　℃ 를 더한 온도로 확장되는 간격, 및 바람직하게는 Y 에서 5　℃ 를 뺀 온도 내지 Y 에서 5　℃ 를 더한 온도로 확장되는 간격을 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "실온" (rt) 은 약 25 ℃ 의 온도를 의미한다.
단어 "내지" 가 수 범위를 기재하기 위해 사용되는 경우, 지시된 범위의 끝 지점이 명백하게 상기 범위에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어: 온도 범위가 40 ℃ 내지 80 ℃ 로 기재된 경우, 이는 양 끝 지점 40 ℃ 및 80 ℃ 가 상기 범위에 포함되는 것을 의미하고, 또는 변수가 1 내지 4 의 정수로 정의되는 경우, 이는 상기 변수가 정수 1, 2, 3 또는 4 인 것을 의미한다.
상기 언급한 바와 같이, 화학식 (I) 의 화합물은 CRTH2 수용체의 PGD2 활성을 조절한다. 상기 화합물의 생물학적 효과는 다양한 시험관내, 생체외 및 생체내 검정으로 시험될 수 있다. 상기 CRTH2 수용체와 결합하는 상기 화학식 (I) 의 화합물의 능력은 문헌에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 (Arimura A. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 298(2), 411-419; 및 Sawyer N. et al., Br. J. Pharmacol, 2002, 137, 1163-1172, 각각) 및 하기 실험부에 기재된 검정에 의해 측정될 수 있다.
본 발명의 추가적인 측면은 화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법이다. 본 발명의 화학식 (I) 에 따른 화합물은 하기 반응식에 도시된 반응의 순서에 따라 제조될 수 있고, 식 중, R1, R2, R3 및 R4 는 화학식 (I) 에 대하여 정의된 바와 같다. 사용된 기타 약어들은 실험부에서 정의된다. 일부 예에서, 상기 일반기 R1, R2, R3 및 R4 는 하기 반응식에서 예시된 집합과 상용가능하지 않을 수 있기 때문에, 보호기 (PG) 의 사용이 요구될 수 있다. 예를 들어 반응성 작용기, 예컨대 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시기가 최종 생성물에서 요구되는 경우, 상기 반응에서 원하지 않는 관여를 피하기 위하여 이들을 보호하는 것이 필요할 수 있다. 보호기의 사용은 당업계에 널리 공지되어 있다. 상기와 같은 보호기는 제자리에서 필요한 것으로서 간주될 수 있다.
일반적으로, 모든 화학적 변형은 문헌에 기재된 바 또는 하기 절차에 기재된 바와 같은 널리 공지된 표준 방법론에 따라 수행될 수 있다. 수득한 화합물은 또한 그 자체의 공지된 방식으로 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있다.
상기 화학식 (I) 의 화합물은 각각의 (E)-에틸 3-(1-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-1H-인돌-2-일)아크릴레이트 유도체 (4) 로부터 제조할 수 있다. 화합물 (4) 는 비양성자성 용매, 예컨대 DMF 중에서, 염기, 예컨대 Cs2CO3 의 존재 하에서, 해당 (E)-에틸 3-(1H-인돌-2-일)아크릴레이트 유도체 (3) 과 tert-부틸 브로모아세테이트와의 반응에 의해 수득한다. 상기 (E)-에틸 3-(1H-인돌-2-일)아크릴레이트 유도체 (3) 은 비양성자성 용매, 예컨대 DCM 중에서, 시판되는 또는 널리 공지된 1H-인돌-2-카르브알데히드 유도체 (1) 의 카르브에톡시메틸렌 트리페닐포스포란과의 반응에 의한 위티그 (Wittig) 반응 또는 AcOH 및 디옥산의 혼합물 중에서, 촉매, 예컨대 Pd(OAc)2 및 산화제, 예컨대 tert-부틸 퍼벤조에이트의 존재 하에서, 시판되는 또는 널리 공지된 인돌 유도체 (2) 의 에틸 아크릴레이트와의 반응에 의한 헥 (Heck) 반응을 통해 제조할 수 있다 (Gaunt M.J. et al, Angewandte Chemie, 2005, 44, 3125-3129).
비양성자성 용매, 예컨대 EA 중에서, 촉매, 예컨대 Pd-C 10% 또는 PtO2 상에서의 상기 수득된 (E)-에틸 3-(1-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-1H-인돌-2-일)아크릴레이트 유도체 (4) 의 수소화 및 이어서 비양성자성 용매, 예컨대 THF 중에서, KOtBu 와의 반응에 의해 해당 tert-부틸 7-옥소-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-6-카르복실레이트 유도체 (5) 를 수득한다. 비양성자성 용매, 예컨대 톨루엔 중에서, 실리카겔과의 반응에 의한 탈카르복실화 및 이어서 첫번째로 비양성자성 용매, 예컨대 DCM 중에서, NaBH(OAc)3 과 같은 환원제의 존재 하에서, 벤질아민을 이용한 환원성 아민화, 및 두번째로 양성자성 용매, 예컨대 MeOH 중에서, NaBH4 와 같은 환원제의 존재 하에서, 적당한 알데히드 (R 3 의 전구체로서) 를 이용한 환원성 아민화에 의해 해당 N-벤질-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-7-아민 유도체 (6) 을 수득한다. 비양성자성 용매, 예컨대 DCM 중에서, 옥살릴 클로라이드를 이용한 프리델-크래프트 (Friedel-Craft) 아실화 및 이어서 MeOH 을 이용한 에스테르화 및 TFA 의 존재 하에서 트리에틸실란을 이용한 후속 환원에 의해 해당 메틸 2-(7-(벤질아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세테이트 유도체 (7) 을 수득한다. 양성자성 용매, 예컨대 EtOH 중에서, 촉매, 예컨대 Pd-C 10% 상에서의 수소화 또는 비양성자성 용매, 예컨대 DCM 중에서, 1-클로로에틸 클로로포르메이트 및 MeOH 와의 반응에 의한 탈벤질화에 의해 각각의 N-치환 메틸 2-(7-아미노-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세테이트 유도체 (8) 을 수득한다. 비양성자성 용매, 예컨대 DMA 중에서, 염기, 예컨대 K2CO3 의 존재 하에서, R4-Cl 와 같은 적당한 헤테로아릴 할라이드와의 반응 및 이어서 염기, 예컨대 NaOH 를 이용한 비누화에 의해 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다 (방법 A).
Figure pct00004
R3 이 수소인 화학식 (I) 의 화합물은 각각의 tert-부틸 7-옥소-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-6-카르복실레이트 유도체 (5) 로부터 제조할 수 있다. 비양성자성 용매, 예컨대 톨루엔 중에서, 실리카겔과의 반응에 의한 탈카르복실화에 의해 해당 8,9-디히드로피리도[1,2-a]인돌-7(6H)-온 유도체 (9) 를 수득한다. AcOH 및 EtOH 의 혼합물 중에서, 환원제, 예컨대 NaBH3CN 의 존재 하에서, 암모늄 아세테이트를 이용한 환원성 아민화 및 후속 Boc 보호에 의해 해당 tert-부틸 (6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-7-일)카르바메이트 유도체 (10) 을 수득한다. 비양성자성 용매, 예컨대 DCM 중에서, 옥살릴 클로라이드와의 반응에 의한 프리델-크래프트 (Friedel-Craft) 아실화 및 이어서 MeOH 를 이용한 에스테르화 및 TFA 의 존재 하에서 트리에틸실란을 이용한 후속 환원에 의해 해당 메틸 2-(7-아미노-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세테이트 (11) 을 수득한다. 비양성자성 용매, 예컨대 DMA 중에서, 염기, 예컨대 K2CO3 의 존재 하에서, R4-Cl 와 같은 적당한 헤테로아릴 할라이드와의 반응 및 염기, 예컨대 NaOH 를 이용한 후속 비누화에 의해 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다.
Figure pct00005
1H-인돌-2-카르브알데히드 유도체 (1) 은 비양성자성 용매, 예컨대 THF 중에서, 시판되는 또는 널리 공지된 에틸 1H-인돌-2-카르복실레이트 유도체 (12) 의 환원제, 예컨대 LAH 를 이용한 환원에 의해 해당 (1H-인돌-2-일)메탄올 유도체 (13) 을 제공함으로써 제조할 수 있다. 비양성자성 용매, 예컨대 DCM 중에서, 산화제, 예컨대 활성 이산화망간을 이용한 산화에 의해 목적하는 1H-인돌-2-카르브알데히드 유도체 (1) 을 수득한다.
Figure pct00006
화학식 (I) 의 화합물은 또한 각각의 8,9-디히드로피리도[1,2-a]인돌-7(6H)-온 유도체 (9) 로부터 제조할 수 있다. AcOH 및 EtOH 의 혼합물 중에서, 환원제, 예컨대 NaBH3CN 의 존재 하에서, 암모늄 아세테이트를 이용한 환원성 아민화에 의해 해당 6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-7-아민 유도체 (14) 를 수득한다. 비양성자성 용매, 예컨대 DMA 중에서, 염기, 예컨대 K2CO3 의 존재 하에서, R4-Cl 과 같은 적당한 헤테로아릴 할라이드와의 반응 및 DMA 와 같은 비양성자성 용매 중에서, 강염기, 예컨대 NaH 의 존재 하에서, 각각의 R3-X (X = I, Br, OTf) 로의 후속 알킬화에 의해 목적하는 7-(헤테로아릴(알킬)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌 유도체 (15) 를 수득한다. 비양성자성 용매, 예컨대 DCM 중에서, 옥살릴 클로라이드와의 반응에 의한 프리델-크래프트 (Friedel-Craft) 아실화 및 이어서 MeOH 를 이용한 에스테르화, TFA 의 존재 하에서 트리에틸실란을 이용한 환원 및 마지막으로 염기, 예컨대 NaOH 을 이용한 비누화에 의해 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다 (방법 B).
Figure pct00007
상기 화학식 (I) 의 화합물 또는 구조 6 내지 8, 10 또는 15 의 중간체를 거울상이성질체의 혼합물의 형태로 수득하는 경우, 상기 거울상이성질체는 당업계의 기술자에게 공지된 방법을 사용하여 분리할 수 있다: 예컨대 부분입체 이성질체 염의 형성 및 분리 또는 키랄 고정상, 예컨대 Regis Whelk-O1(R,R) (10 ㎛) 컬럼, Daicel ChiralCel OD-H (5-10 ㎛) 컬럼 또는 Daicel ChiralPak IA (10 ㎛) 또는 AD-H (5 ㎛) 컬럼을 통한 HPLC. 키랄 HPLC 의 통상적인 조건은 0.8 내지 150 mL/분의 유속으로의 용리액 A (EtOH, 아민, 예컨대 TEA 및/또는 디에틸아민의 존재 또는 부재 하에서) 및 용리액 B (헥산) 의 등용매 혼합물이다.
실험부 :
약어 (본원에 사용된 바 ):
Ac 아세틸
AcOH 아세트산
aq. 수성
APC 알로피코시아닌
Bdg 결합
Boc tert-부톡시카르보닐
BSA 소혈청 알부민
DCM 디클로로메탄
DEA 디에틸아민
DIEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMF 디메틸포름아미드
DMA 디메틸아세트아미드
DMSO 디메틸술폭시드
dpm 분 당 붕괴 (decays per minute)
EA 에틸 아세테이트
EDTA 에틸렌 디아민 테트라아세트산
Eq 당량
ESI-MS 전자분사 이온화 질량 분석기
Et 에틸
EtOH 에탄올
FC 플래시 크로마토그래피
h 시간
HEPES 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
HSA 인간 혈청 알부민
iPr 이소프로필
l 리터
LAH 수소화알루미늄리튬
LC-MS 액체 크로마토그래피 - 질량 분석기
Me 메틸
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
min 분
MS 질량 분석기
MW 마이크로파
N 용액의 노르말 농도
PBS 포스페이트 완충 식염수
PEI 폴리에틸렌이민
PG 보호기
PGD2 프로스타글란딘 D2
Ph 페닐
Pr 프로필
rt 실온
s 초
sat 포화
tBu tert-부틸
TEA 트리에틸아민
Tf 트리플루오로메탄술포닐
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
tR 체류 시간
Tris 트리스-(히드록시메틸)아미노메탄 완충액
Vol 부피
화학
개론
모든 용매 및 시약은 달리 언급되지 않는 한 시판되는 것을 사용하였다.
온도는 섭씨를 의미한다 (℃). 달리 언급되지 않는 한, 상기 반응은 실온 (rt) 에서 일어난다.
달리 언급되지 않는 한, 혼합물에 있어서, 액체 형태의 용매 또는 용리액 또는 시약 혼합물의 부 (part) 의 관계는 부피 관계 (v/v) 로서 제시된다.
하기 실시예에서 사용된 분석용 HPLC 조건은 하기와 같다:
HPLC/MS 분석은 Dionex P580 2원 펌프, Dionex PDA-100 광다이오드 어레이 검출기 및 Finnigan AQA 질량 분석기가 장착된 Agilent 1100 시스템 상에서 수행하였다 (LC-1 및 LC-2).
상기 LC 체류 시간은 하기 용리 조건을 사용하여 수득하였다:
- LC-1: Waters Atlantis T3 컬럼 (4.6x30 mm, 5 ㎛) 상에서의 분석용 HPLC; 물/ 0.04% TFA (A) 및 MeCN (B) (1.5 분에 걸쳐 5% 내지 95% B) 의 선형 구배; 유속 4.5 ml/분, 210 nm 에서 검출.
- LC-2: Zorbax® SB-AQ 컬럼 (4.6x50 mm, 3.5 ㎛, Agilent) 상에서의 분석용 HPLC; 물/ 0.04% TFA (A) 및 MeCN (B) (1.5 분에 걸쳐 5% 내지 95% B) 의 선형 구배; 유속 4.5 ml/분, 210 nm 에서 검출.
제조용 HPLC/MS 정제는 Gilson 215 오토샘플러 및 프랙션 콜렉터, Dionex UVD340U DAD 검출기, Polymerlabs PL-ELS 1000 ELS 검출기 및 Finnigan AQA MS 검출기 또는 Thermo MSQ Plus MS 검출기가 장착된 Gilson 333/334 2원 고압 구배 펌프 시스템 상에서, MeCN (A) 및 물/ 0.5% 포름산 (B) (5 분에 걸쳐) 의 선형 구배; 유속 75 ml/분으로, Waters Atlantis T3 컬럼 (10 ㎛, 30x75 mm) 을 사용하여 수행하였다.
키랄 고정상을 통한 분석용 HPLC 는 Daicel ChiralPak AD-H (4.6x250 mm, 5 ㎛) 컬럼 상에서 수행하였다. 키랄 HPLC 의 통상적인 조건은 하기와 같았다: 50% 헵탄 + 0.05% DEA 및 50% EtOH + 0.05% DEA 의 등용매 혼합물, 0.8 mL/분의 유속, 210 nm 에서 검출 (키랄 HPLC-1) 또는 50% 헵탄 및 50% EtOH + 0.1% TFA 의 등용매 혼합물, 0.8 mL/분의 유속, 210 nm 에서 검출 (키랄 HPLC-2).
키랄 고정상을 통한 제조용 HPLC 는 Daicel ChiralPak AD-H (20x250 mm, 5 ㎛) 컬럼 상에서 수행하였다. 키랄 HPLC 의 전형적인 조건은 하기와 같았다: 50% EtOH 및 50% 헥산의 등용매 혼합물, 16 mL/분의 유속, 210 nm 에서 검출 (키랄 HPLC-3).
A. 7-( 헤테로아릴 -아미노)-6,7,8,9- 테트라히드로피리도[1,2-a]인돌 아세트산 유도체의 합성 (방법 A)
A.1. 에틸 3-(1H-인돌-2-일) 아크릴레이트 유도체의 합성
일반적인 절차 A ( 위티그 ( Wittig ) 반응을 통하여):
Figure pct00008
DCM (135 ml) 중의 각각의 1H-인돌-2-카르브알데히드 유도체 (12 mmol) 의 용액에, 카르브에톡시메틸렌 트리페닐포스포란 (12 mmol) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 FC (EA/ n-헵탄: 0/10 내지 3/7) 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
하기 (E)-에틸 3-(1H-인돌-2-일)아크릴레이트 유도체를 상기 일반적인 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00009
일반적인 절차 B (헥 ( Heck ) 반응을 통하여):
Figure pct00010
디옥산 (27 ml) 및 AcOH (9 ml) 의 혼합물 중의 각각의 인돌 유도체 (14 mmol), 에틸 아크릴레이트 (28 mmol), tert-부틸 퍼벤조에이트 (12.6 mmol) 의 혼합물에, Pd(OAc)2 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 70℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 NaHCO3 포화 용액으로 중화시키고, EA 로 희석하고, 셀리트를 통해 여과하였다. 상기 유기 추출물을 다시 NaHCO3 포화 용액, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 FC (EA/ n-헵탄: 0/10 내지 3/7) 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
하기 (E)-에틸 3-(1H-인돌-2-일)아크릴레이트 유도체를 상기 일반적인 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00011
A.2. (E)-에틸 3-(1-(2-( tert - 부톡시 )-2- 옥소에틸 )-1H-인돌-2-일) 아크릴레이트 유도체의 합성
Figure pct00012
일반적인 절차:
무수 DMF (85 ml) 중의 각각의 (E)-에틸 3-(1H-인돌-2-일)아크릴레이트 유도체 (26 mmol) 의 용액에, tert-부틸 브로모아세테이트 (43 mmol) 및 Cs2CO3 (56 mmol) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 60℃ 에서 20 시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 아세톤 (85 ml)으로 희석하고, 여과하였다. 상기 여과액을 진공에서 농축시키고, 상기 잔류물을 FC (EA/ n-헵탄: 0/10 내지 2/8) 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
하기 (E)-에틸 3-(1-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-1H-인돌-2-일)아크릴레이트 유도체를 상기 일반적인 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00013
A.3. tert -부틸 7-옥소-6,7,8,9- 테트라히드로피리도[1,2-a]인돌 -6- 카르복실레이트 유도체의 합성
Figure pct00014
일반적인 절차:
EA (28 ml) 중의 각각의 (E)-에틸 3-(1-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-1H-인돌-2-일)아크릴레이트 유도체 (8.5 mmol), Pd-C 10% (300 mg) 의 현탁액을 수소 분위기 하에서, 실온에서, 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 상기 반응액을 셀리트를 통해 여과하여, 미정제 디에스테르를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 무수 THF (22.5 ml) 중의 상기 미정제 디에스테르 (8.5 mmol) 의 냉각 (-10 ℃) 용액에, 무수 THF (112.5 ml) 중의 칼륨 tert-부톡시드 (8.5 mmol) 의 용액을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고, HCl 1N (12 ml) 로 켄칭하고, n-헥산으로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 FC (EA/ n-헵탄: 0/10 내지 1/9) 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
tert-부틸 3-클로로-7-옥소-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-6-카르복실레이트에서는 Pd-C 10% 를 PtO2 수화물로 대체한 것을 제외하고는, 하기 tert-부틸 7-옥소-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-6-카르복실레이트 유도체를 상기 일반적인 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00015
A.4. 8,9- 디히드로피리도[1,2-a]인돌 -7(6H)-온 유도체의 합성
Figure pct00016
일반적인 절차:
톨루엔 (70 ml) 중의 각각의 tert-부틸 7-옥소-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-6-카르복실레이트 유도체 (5.3 mmol) 및 실리카겔 (7 g) 의 혼합물을 환류에서 6 시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 상기 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 EA 로 세정하고, 상기 여과액을 진공에서 농축시켜, 상기 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
하기 8,9-디히드로피리도[1,2-a]인돌-7(6H)-온 유도체를 상기 일반적인 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00017
A.5. N-벤질-6,7,8,9- 테트라히드로피리도[1,2-a]인돌 -7-아민 유도체의 합성
Figure pct00018
일반적인 절차:
무수 DCM (20 ml) 중의 각각의 8,9-디히드로피리도[1,2-a]인돌-7(6H)-온 유도체 (2.7 mmol) 의 용액에, 벤질아민 (3 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (2.7 mmol) 을 연속으로 첨가하였다. 상기 수득한 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, NaHCO3 포화 용액으로 켄칭하였다. 수성상을 DCM 으로 추출하고, 조합한 유기 추출물을 물, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 FC (EA/ n-헵탄: 0/10 내지 3/7) 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
하기 N-벤질-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-7-아민 유도체를 상기 일반적인 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00019
A.6. N-벤질-N- 알킬 -6,7,8,9- 테트라히드로피리도[1,2-a]인돌 -7-아민 유도체의 합성
Figure pct00020
일반적인 절차:
무수 OH (20 ml) 중의 각각의 N-벤질-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-7-아민 유도체 (2 mmol) 및 포름알데히드 (물 중의 36.5%, 10 mmol) 의 냉각 (0℃) 용액에, 20 분에 걸쳐 NaBH4 (6 mmol) 를 적가하였다. 상기 수득한 반응액을 실온까지 가온하고, 밤새 교반하였다. 그 후, 상기 반응 혼합물을 물에 붓고, EA 로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜, 상기 표제 화합물을 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
하기 N-벤질-N-알킬-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-7-아민 유도체를 상기 일반적인 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00021
A.7. 메틸 2-(7-( 벤질(알킬)아미노 )-6,7,8,9- 테트라히드로피리도[1,2-a]인돌 -10-일)-2- 옥소아세테이트 유도체의 합성
Figure pct00022
일반적인 절차:
무수 DCM (40 ml) 중의 각각의 N-벤질-N-알킬-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-7-아민 유도체 (2 mmol) 의 냉각 (0℃) 용액에, 옥살릴 클로라이드 (4 mmol) 를 첨가하였다. 0℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, MeOH (3 ml) 을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, NaHCO3 포화 용액으로 켄칭하였다. 수성상을 DCM 으로 추출하고, 조합한 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜, 상기 표제 화합물을 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
하기 메틸 2-(7-(벤질(알킬)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)-2-옥소아세테이트 유도체를 상기 일반적인 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00023
A.8. 메틸 2-(7-( 벤질(알킬)아미노 )-6,7,8,9- 테트라히드로피리도[1,2-a]인돌 -10-일)아세테이트 유도체의 합성
Figure pct00024
일반적인 절차:
TFA (11 ml) 중의 각각의 메틸 2-(7-(벤질(알킬)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)-2-옥소아세테이트 (1 mmol) 의 용액에, 트리에틸실란 (2 mmol) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 EA 중에 용해시키고, NaHCO3 포화 용액, 물, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 FC (EA/ n-헵탄: 0/10 내지 3/7) 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
하기 메틸 2-(7-(벤질(알킬)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세테이트 유도체를 상기 일반적인 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00025
A.9. 메틸 2-(7-( 알킬아미노 )-6,7,8,9- 테트라히드로피리도[1,2-a]인돌 -10-일)아세테이트 유도체의 합성
Figure pct00026
일반적인 절차 A ( Pd -C 10% 상에서의 수소화를 통하여):
MeOH (30 ml) 중의 각각의 메틸 2-(7-(벤질(알킬)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세테이트 유도체 (1 mmol) 및 Pd-C 10% (60 mg) 의 혼합물을 수소 분위기 하에서 12 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀리트 상에서 여과하고, 상기 여과액을 진공에서 농축시켜, 상기 표제 화합물을 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
하기 메틸 2-(7-(알킬아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세테이트 유도체를 상기 일반적인 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00027
일반적인 절차 B (1- 클로로에틸 클로로포르메이트를 이용한 반응을 통하여):
Figure pct00028
밀봉된 튜브 내 무수 DCM (15 ml) 중의 각각의 메틸 2-(7-(벤질(알킬)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세테이트 유도체 (1 mmol) 의 용액에, 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (2 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물에, MeOH (15 ml) 를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 환류에서 1 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 EA 중에 용해시키고, NaHCO3 포화 용액으로 세정하였다. 수성상을 EA 로 추출하고, 상기 조합한 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 FC (DCM/ MeOH: 10/0 내지 9/1) 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
하기 메틸 2-(7-(알킬아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세테이트 유도체를 상기 일반적인 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00029
A.10. 7-( 헤테로아릴(알킬)아미노 )-6,7,8,9- 테트라히드로피리도[1,2-a]인돌 아세트산 유도체의 합성
Figure pct00030
일반적인 절차:
DMA (20 ml) 중의 각각의 메틸 2-(7-(알킬아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세테이트 유도체 (1 mmol), 적당한 R4-Cl (1 mmol) 및 K2CO3 (1.5 mmol) 의 혼합물을 130℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 1N NaOH (20 ml) 를 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, pH 1-2 까지 37% HCl 을 첨가하였다. 상기 생성물을 제조용 HPLC 로 바로 정제하여, 최종 화합물을 제공하였다.
실시예의 제조
하기 7-(헤테로아릴(알킬)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌 아세트산 유도체를 상기 일반적인 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
B.1. (S)-2-(3- 클로로 -7-((5- 플루오로피리미딘 -2-일)( 메틸 )아미노)-6,7,8,9-테 트라히드로피리도[1, 2-a]인돌-10-일)아세트산 및 (R)-2-(3- 클로로 -7-((5- 플루오로피리미딘 -2-일)( 메틸 )아미노)-6,7,8,9- 테트라히드로피리도[1,2-a]인돌 -10-일)아세트산의 합성
B.1.1. (S)- 메틸 2-(3- 클로로 -7-( 메틸아미노 )-6,7,8,9- 테트라히드로피리도[1,2-a]인돌 -10-일)아세테이트 및 (R)- 메틸 2-(3- 클로로 -7-( 메틸아미노 )-6,7,8,9-테 트라히드로피리도[1, 2-a]인돌-10-일)아세테이트의 합성
Figure pct00035
밀봉된 튜브 내 무수 DCM (13.4 ml) 중의 메틸 2-(7-(벤질(메틸)아미노)-3-클로로-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세테이트 (365 mg, 0.92 mmol) 의 용액에, 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.2 ml, 1.84 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물에 MeOH (13.4 ml) 을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 환류에서 1 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 EA 중에 용해시키고, NaHCO3 포화 용액으로 세정하였다. 수성상을 EA 로 추출하고, 조합한 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 FC (DCM/ MeOH: 10/0 내지 9/1) 로 정제하여, 상기 라세미체를 오일로서 수득하였다.
LC-MS (LC-1): tR: 0.59 분/ [M+H]+: 306.96.
상기 수득한 생성물의 2 가지 거울상이성질체를 제조용 키랄 HPLC (키랄 HPLC-3) 로 분리하였다:
(S)-메틸 2-(3-클로로-7-(메틸아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세테이트 (60 mg, 21%): HPLC (키랄 HPLC-1): tR: 8.45 분;
(R)-메틸 2-(3-클로로-7-(메틸아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세테이트 (60 mg, 21%): HPLC (키랄 HPLC-1): tR: 10.23 분.
B.1.2. (S)-2-(3- 클로로 -7-((5- 플루오로피리미딘 -2-일)( 메틸 )아미노)-6,7,8,9-테 트라히드로피리도[1, 2-a]인돌-10-일)아세트산 ( 실시예 32) 의 합성
Figure pct00036
DMA (2 ml) 중의 (S)-메틸 2-(3-클로로-7-(메틸아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세테이트 (60 mg, 0.19 mmol), 2-클로로-5-플루오로피리미딘 (0.0175 ml, 0.19 mmol) 및 K2CO3 (65.5 mg, 0.47 mmol) 의 혼합물을 130℃ 에서 2 일 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 1N NaOH (2.5 ml) 을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, pH 1-2 까지 37% HCl 을 첨가하였다. 상기 생성물을 바로 제조용 HPLC 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 오일로서 제공하였다.
LC-MS (LC-2): tR: 0.91 분/ [M+H]+: 389.18.
HPLC (키랄 HPLC-2): tR: 8.6 분.
B.1.3. (R)-2-(3- 클로로 -7-((5- 플루오로피리미딘 -2-일)( 메틸 )아미노)-6,7,8,9-테 트라히드로피리도[1, 2-a]인돌-10-일)아세트산 ( 실시예 33) 의 합성
Figure pct00037
DMA (2 ml) 중의 (R)-메틸 2-(3-클로로-7-(메틸아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세테이트 (60 mg, 0.19 mmol), 2-클로로-5-플루오로피리미딘 (0.0175 ml, 0.19 mmol) 및 K2CO3 (65.5 mg, 0.47 mmol) 의 혼합물을 130℃ 에서 2 일 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 1N NaOH (2.5 ml) 을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, pH 1-2 까지 37% HCl 을 첨가하였다. 상기 생성물을 제조용 HPLC 로 바로 정제하여, 상기 표제 화합물을 오일로서 제공하였다.
LC-MS (LC-2): tR: 0.91 분/ [M+H]+: 389.16.
HPLC (키랄 HPLC-2): tR: 11.25 분.
C.1. 2-(7-( 헤테로아릴아미노 )-6,7,8,9- 테트라히드로피리도[1,2-a]인돌 -10-일)아세트산 유도체 ( R 3 은 H 를 나타냄) 의 합성
C.1.1. tert -부틸 (6,7,8,9- 테트라히드로피리도[1,2-a]인돌 -7-일) 카르바메이트 유도체의 합성
Figure pct00038
일반적인 절차:
EtOH (5 ml) 중의 각각의 8,9-디히드로피리도[1,2-a]인돌-7(6H)-온 유도체 (0.23 mmol) 의 용액에, 암모늄 아세테이트 (4.6 mmol, 20 당량) 및 NaBH3CN (0.11 mmol, 0.5 당량) 을 연속으로 첨가하였다. 그 후, AcOH (0.3 ml) 을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 30 분 동안 교반하였다. 그 후, 상기 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 1N NaOH 로 pH 9 까지 염기성화하고, 여과하였다. 상기 여과액을 DCM 으로 2 회 추출하고, 상기 조합한 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 아민을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
무수 DCM (2 ml) 중의 상기 미정제 아민 (0.23 mmol) 의 용액에, Boc2O (0.23 mmol) 및 DIEA (0.46 mmol) 를 연속으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, DCM 으로 희석하고, NaHCO3 포화 용액으로 세정하였다. 수성상을 DCM 으로 2 회 추출하고, 상기 조합한 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 FC (EA/ n-헵탄: 0/10 내지 2/8) 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
하기 tert-부틸 (6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-7-일)카르바메이트 유도체를 상기 일반적인 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00039
C.1.2. 메틸 2-(7-아미노-6,7,8,9- 테트라히드로피리도[1,2-a]인돌 -10-일)아세테이트 유도체의 합성
Figure pct00040
일반적인 절차:
무수 DCM (28.5 ml) 중의 각각의 tert-부틸 (6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-7-일)카르바메이트 유도체 (1.4 mmol) 의 냉각 (0℃) 용액에, 옥살릴 클로라이드 (2.8 mmol) 를 첨가하였다. 0℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, MeOH (2.3 ml) 을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, NaHCO3 포화 용액으로 켄칭하였다. 수성상을 DCM 으로 추출하고, 상기 조합한 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜, 케토-에스테르를 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
TFA (12.3 ml) 중의 상기 미정제 케토-에스테르 (1.28 mmol) 에, 트리에틸실란 (2.56 mmol) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 EA 중에 용해시키고, NaHCO3 포화 용액, 물, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 FC (EA/ n-헵탄: 0/10 내지 3/7) 로 정제하여, 상기 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
하기 메틸 2-(7-아미노-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세테이트 유도체를 상기 일반적인 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00041
C.1.3. 2-(7-( 헤테로아릴아미노 )-6,7,8,9- 테트라히드로피리도[1,2-a]인돌 -10-일)아세트산 유도체의 합성
Figure pct00042
일반적인 절차:
DMA (20 ml) 중의 각각의 메틸 2-(7-아미노-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세테이트 유도체 (1 mmol), 적당한 R4-Cl (1 mmol) 및 K2CO3 (1.5 mmol) 의 혼합물을 130℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 1N NaOH (20 ml) 을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, pH 1-2 까지 37% HCl 을 첨가하였다. 상기 생성물을 제조용 HPLC 로 바로 정제하여, 최종 화합물을 수득하였다.
실시예의 제조
하기 2-(7-(헤테로아릴아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산 유도체를 상기 일반적인 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00043
D.1. 7-( 헤테로아릴 -아미노)-6,7,8,9- 테트라히드로피리도[1,2-a]인돌 아세트산 유도체의 합성 (방법 B)
D.1.1. 7-( 헤테로아릴(알킬)아미노 )-6,7,8,9- 테트라히드로피리도[1,2-a]인돌 유도체의 합성
Figure pct00044
일반적인 절차:
EtOH (208 ml) 중의 각각의 8,9-디히드로피리도[1,2-a]인돌-7(6H)-온 유도체 (9.1 mmol) 의 용액에, 암모늄 아세테이트 (182 mmol, 20 당량) 및 NaBH3CN (4.55 mmol, 0.5 당량) 을 연속으로 분할하여 첨가하였다. 그 후, AcOH (12 ml) 를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 30 분 동안 교반하였다. 그 후, 상기 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 1N NaOH 로 pH 9 까지 염기성화하고, 여과하였다. 상기 여과액을 DCM 으로 2 회 추출하고, 상기 조합한 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 아민을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
DMA (2 ml) 중의 상기 미정제 아민 (0.77 mmol) 의 용액에, 적당한 R4-Cl (0.77 mmol, 1 당량) 및 K2CO3 (1.15 mmol, 1.5 당량) 을 연속으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 100℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 EA 로 희석하고, NaHCO3 포화 용액, 물, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 FC (n-헵탄 내지 n-헵탄/ EA: 8/2) 로 정제하여, 목적하는 7-(헤테로아릴-아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌 유도체를 고체로서 수득하였다.
DMA (1 ml) 중의 각각의 7-(헤테로아릴-아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌 유도체 (0.045 mmol) 의 용액에, NaH (미네랄 오일 중의 50%) (0.09 mmol, 2 당량) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반한 후, 적당한 R3-X (X = I, Br 또는 OTf) (0.45 mmol, 10 당량) 를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 50℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 추가의 NaH (4 당량) 및 R3-X (10 당량) 를 첨가하고, 50℃ 에서 1 일 동안 교반을 지속하였다. 상기 생성물을 제조용 HPLC 로 바로 정제하여, 상기 표제 화합물을 오일로서 제공하였다.
하기 7-(헤테로아릴(알킬)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌 유도체를 상기 일반적인 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00045
Figure pct00046
D.1.2. 7-( 헤테로아릴(알킬)아미노 )-6,7,8,9- 테트라히드로피리도[1,2-a]인돌 아세트산 유도체의 합성
Figure pct00047
일반적인 절차:
DCM (1 ml) 중의 각각의 7-(헤테로아릴(알킬)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌 유도체 (0.05 mmol) 의 냉각 (0℃) 용액에, 옥살릴 클로라이드 (0.1 mmol, 2 당량) 를 첨가하였다. 0℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, MeOH (0.08 ml) 을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, NaHCO3 포화 용액으로 켄칭하였다. 수성상을 DCM 으로 추출하고, 상기 조합한 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 케토-에스테르를 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
TFA (0.1 ml) 중의 상기 미정제 케토-에스테르 (0.01 mmol) 에, 트리에틸실란 (0.025 mmol, 2.5 당량) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 EA 중에 용해시키고, NaHCO3 포화 용액, 물, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜, 메틸 7-(헤테로아릴(알킬)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌 아세테이트 유도체를 오일로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
MeCN (0.5 ml)/ DMF (0.1 ml) 혼합물 중의 상기 미정제 메틸 7-(헤테로아릴(알킬)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌 아세테이트 유도체 (0.01 mmol) 의 용액에, 1N NaOH (1 ml) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 37% HCl (0.02 ml) 로 산성화하고, 제조용-HPLC 로 정제하여, 최종 화합물을 고체로서 제공하였다.
하기 7-(헤테로아릴(알킬)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌 아세트산 유도체를 상기 일반적인 절차에 따라 합성하였다.
Figure pct00048
생물학적 검정:
hCRTH2 수용체 멤브레인의 제조 및 방사성리간드 변위 검정:
우선, 재조합 HEK293-hCRTH2 세포를 고무 찰자 (rubber policeman) 를 사용하여 5 ml 완충액 A/플레이트 (완충액 A: 5 mM 트리스, 1 mM MgCl2-6H2O pH=7.4) 내의 배양 플레이트에서 분리하였다. 그 후, 세포를 원심분리 튜브로 옮기고, 400 g 에서 5 분 동안 원심분리하였다. 상기 세포 펠렛을 상기 동일한 완충액 중에 재현탁하고, 튜브를 -80 ℃ 에서 냉동시켰다. 세포를 해동시키고, 멤브레인 조각을 폴리트론 균질기를 사용하여 균질화시켰다 (30 초). 그 후, 상기 멤브레인 조각을 3000 g 에서 20 분 동안 원심분리하고, 완충액 C (완충액 C: 75 mM 트리스, 25 mM MgCl2, 250 mM 사카로오스 pH 7.4) 중에 재현탁시켰다. 멤브레인 조각의 분취액을 -20 ℃ 에서 보관하였다.
결합 검정을 250 ㎕ 의 최종 검정 부피에서 수행하였다. 우선, 결합-완충액 (결합-완충액: 50 mM 트리스-염기, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0.1% BSA (프로테아제 유리된 것), 0.01 % NaN3, 10mM MnCl2, pH 7.0) 중에 미리 희석된 25 ㎕ 의 시험 화합물을 각각의 웰 (well) 내에 위치시켰다. 75 ㎕ 의 결합-완충액의 첨가 후, 50 ㎕ 의 방사성리간드 3H-PGD2 (2.5 nM (220.000 dpm/웰) 에서, ANAWA ART0662) 를 각각의 웰에 첨가하였다. 결합 검정은 20 ㎍/웰의 최종 농도에 이르도록 100 ㎕ 의 CRTH2 멤브레인 조각의 첨가에 의해 개시하였다. 비(非)특이적 결합을 위하여, PGD2 를 10 mM 최종 농도로 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 검정 혼합물을 상온에서 90 분 동안 인큐베이션한 후, 0.5% 폴리에틸렌이민 (PEI) 중에서 3 시간 동안 미리 담가둔 GF/C 여과기 96-웰 플레이트를 통하여 여과하였다. 상기 여과기-웰을 얼음 냉각한 결합-완충액으로 3 회 세정하였다. 그 후, 40 ㎕ 의 Microscint-40 (Packard) 을 각각의 웰에 첨가하고, 상기 보유한 방사능을 Topcount (Packard) 에서 정량화하였다.
예시된 화합물의 길항적 활성을 표 18 에 제시하였다.
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
방사성리간드 변위 검정-인간 혈청 알부민 ( HSA ):
인간 혈청 알부민 (HSA) 의 존재 하에서의 방사성리간드 변위 검정을 상기 기재된 바와 같이, 하기 변형에 따라 수행하였다. 결합-완충액-HSA: 결합-완충액 + 인간 혈청 A1887 으로부터의 0.5% Sigma 알부민 (0.1% BSA 대신). 결합-완충액-HSA 에 미리 희석된 25 ㎕ 부피의 시험 화합물을 각각의 웰 내에 위치시켰다. 75 ㎕ 의 결합-완충액-HSA 의 첨가 후, 50 ㎕ 의 3H-PGD2 (2.5 nM (220.000 dpm/웰) 에서, ANAWA ART0662) 를 각각의 웰에 첨가하였다. 나머지 프로토콜은 상기 기재된 바와 동일하였다.
예시된 화합물의 길항적 활성을 표 19 에 제시하였다.
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
세포내 칼슘 이동 검정 ( FLIPR ):
시토메갈로 바이러스 (cytomegalovirus) 조촉매의 조절 하에서 발현 벡터 pcDNA5 (Invitrogen) 의 단일 삽입으로부터 hCRTH2 수용체를 안정적으로 발현하는 세포 (HEK-293) 를 10% 소태아 혈청 (Bioconcept, Switzerland) 이 보충된 DMEM (저 글루코오스, Gibco) 배지에서, 표준 포유동물 세포 배양 조건 (37 ℃, 5% CO2 의 습한 분위기) 하에서 컨플루언시 (confluency) 까지 성장시켰다. 세포를 해리 완충액 (PBS 중의 0.02% EDTA, Gibco) 을 사용하여 1 분 동안 배양 디쉬로부터 제거하고, 검정 완충액 (동일한 부의 행크 (Hank) BSS (HBSS, Bioconcept) 및 DMEM (저 클루코오스, 페놀 레드 없음, Gibco)) 중에서 상온에서 5 분 동안 200 g 에서 원심분리하여 수집하였다. 검정 완충액 중의 1 μM Fluo-4 및 0.04% Pluronic F-127 (둘 다 Molecular Probes) 및 20 mM HEPES (Gibco) 의 존재 하에서 45 분 동안 인큐베이션 (37 ℃ 및 5% CO2) 후, 상기 세포를 검정 완충액으로 세정하고, 검정 완충액 중에 재현탁시킨 후, 384-웰 FLIPR 검정 플레이트 (Greiner) 상에 50,000 개의 세포에 웰 당 66 μl 로 씨딩 (seeding) 하고, 원심분리에 의해 침전시켰다.
시험 화합물의 저장 용액을 DMSO 중의 10 mM 의 농도로 제조하고, 억제 용량 반응 곡선에 따라 요구되는 농도로 검정 완충액 중에 순차적으로 희석하였다. 프로스타글란딘 D2 (Biomol, Plymouth Meeting, PA) 를 작용제로서 사용하였다.
FLIPR Tetra 기기 (Molecular Devices) 를 제조업자의 표준 지시에 따라 작동시키고, DMSO 중에 10 mM 로 용해시키고, 상기 목적하는 최종 농도를 수득하기 위하여 검정 완충액 중에서 실험 전에 희석한 4 ㎕ 의 시험 화합물을 첨가하였다. 그 후, 0.8% 소혈청 알부민 (지방산 함량 <0.02%, Sigma) 이 보충된 검정 완충액 중의 80 nM 프로스타글란딘 D2 (Biomol, Plymouth Meeting, PA) 10 ㎕ 를 첨가하여, 각각 10 nM 및 0.1% 의 최종 농도로 수득하였다. 형광의 변화는 λex=488 nm 및 λem=540 nm 에서 시험 화합물의 첨가 전 및 후를 모니터링하였다. 프로스타글란딘 D2 첨가 후 기저 수준 초과의 방출 피크 값을 기준 선 제거 후 익스포트 (export) 하였다. 값들을 기준선 값 제거 후 (프로스타글란딘 D2 가 첨가되지 않음), 고-수준 제어 (시험 화합물이 첨가되지 않음) 로 평준화하였다. 프로그램 XLlfit 3.0 (IDBS) 를 사용하여 상기 데이터를 단일 부위 용량 반응 곡선의 방정식 (A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))) 으로 피팅하고, IC50 값을 계산하였다.

Claims (14)

  1. 화학식 (I) 의 화합물 또는 상기 화합물의 염:
    Figure pct00056

    [식 중,
    R1 및 R2 는 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로겐, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸을 나타내고;
    R3 은 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C2)알콕시-(C2-C3)알킬, (C1-C4)플루오로알킬 또는 (C3-C6)시클로알킬-(C1-C2)알킬을 나타내고; 및
    R4 는 비치환 또는 단일-, 이중- 또는 삼중치환된 헤테로아릴기를 나타내고, 여기서 상기 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)플루오로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨].
  2. 제 1 항에 있어서, 식 중,
    R1 은 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메톡시를 나타내고;
    R2 는 수소, 할로겐 또는 트리플루오로메틸을 나타내고;
    R3 은 수소 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고; 및
    R4 는 비치환 또는 단일- 또는 이중치환된 헤테로아릴기를 나타내고, 여기서 상기 치환기는 할로겐 및 (C1-C4)플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  3. 제 1 항에 있어서, 식 중,
    R1 은 수소를 나타내고;
    R2 는 수소, 플루오로, 클로로 또는 트리플루오로메틸을 나타내고;
    R3 은 메틸을 나타내고; 및
    R4 는 플루오로 또는 클로로로 단일치환된 헤테로아릴기를 나타내고, 여기서 상기 헤테로아릴기는 피리미딘-2-일, 벤즈옥사졸-2-일 및 벤조티아졸-2-일로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 중,
    R1 은 수소를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  5. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 중,
    R2 는 수소, 할로겐 또는 트리플루오로메틸을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 중,
    R2 는 플루오로 또는 클로로를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  7. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 4 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 중,
    R3 은 수소 또는 메틸을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  8. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 4 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 중,
    R4 는 할로겐 또는 (C1-C4)플루오로알킬로 단일치환된 헤테로아릴기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 헤테로아릴기는 피리미딜, 벤즈옥사졸릴 및 벤조티아졸릴로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  10. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 상기 화합물의 염:
    2-(7-((5-클로로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
    2-(7-((5-플루오로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
    2-(7-(메틸(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
    2-(7-((6-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)(메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
    2-(7-((5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)(메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
    2-(7-((5-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)(메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
    2-(2-플루오로-7-((5-플루오로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산,
    2-(2-플루오로-7-((5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)(메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
    2-(3-플루오로-7-((5-플루오로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
    2-(3-플루오로-7-((5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)(메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
    2-(7-((5-플루오로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-2-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
    2-(7-((5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)(메틸)아미노)-2-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
    2-(7-((5-플루오로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
    2-(7-((5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)(메틸)아미노)-2-메틸-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
    2-(2-클로로-7-((5-플루오로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
    2-(2-클로로-7-((5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)(메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
    2-(7-((5-클로로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-3-플루오로-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
    2-(3-플루오로-7-(메틸(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
    2-(3-플루오로-7-((5-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)(메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
    2-(3-플루오로-7-((6-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)(메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
    2-(3-클로로-7-((5-클로로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
    2-(7-((5-클로로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-3-(트리플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
    2-(7-((5-클로로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메톡시)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
    2-(7-((5-플루오로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-3-(트리플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
    2-(7-((5-플루오로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메톡시)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
    2-(7-((6-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)(메틸)아미노)-3-(트리플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
    2-(7-((6-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메톡시)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
    2-(7-((5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)(메틸)아미노)-3-(트리플루오로메틸)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
    2-(7-((5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)(메틸)아미노)-2-(트리플루오로메톡시)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
    2-(3-클로로-7-((5-플루오로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
    2-(3-클로로-7-((5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)(메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
    (S)-2-(3-클로로-7-((5-플루오로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
    (R)-2-(3-클로로-7-((5-플루오로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
    2-(3-플루오로-7-((5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
    2-(3-플루오로-7-((5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
    2-(3-클로로-7-((5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
    2-(3-클로로-7-((5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
    2-(3-클로로-7-(메틸(5-메틸피리미딘-2-일)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
    2-(3-클로로-7-(메틸(퀴나졸린-2-일)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
    2-(3-클로로-7-((6-플루오로퀴나졸린-2-일)(메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
    2-(3-클로로-7-((7-플루오로퀴나졸린-2-일)(메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
    2-(3-클로로-7-(메틸(2-메틸퀴나졸린-4-일)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
    2-(3-클로로-7-((6-플루오로퀴녹살린-2-일)(메틸)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
    2-(3-클로로-7-((2,2-디플루오로에틸)(5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
    2-(3-클로로-7-(에틸(5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
    2-(3-클로로-7-((5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)(이소프로필)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
    2-(3-클로로-7-((5-플루오로피리미딘-2-일)(2-메톡시에틸)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
    2-(3-클로로-7-((5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)(이소부틸)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
    2-(3-클로로-7-((5-플루오로피리미딘-2-일)(프로필)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산;
    2-(3-클로로-7-(에틸(5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산; 및
    2-(3-클로로-7-((시클로프로필메틸)(5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)-6,7,8,9-테트라히드로피리도[1,2-a]인돌-10-일)아세트산.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  12. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도:
    천식, 알레르기성 천식, 호산구성 천식, 중증 천식, 비염, 알레르기성 비염, 혈관부종, 곤충독 알레르기, 약물 알레르기, 알레르기성 부비동염, 알레르기성 신장염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 기관지성 천식, 식품 알레르기, 전신 비만세포 장애, 과민성 쇼크, 두드러기, 습진, 궤양성 대장염, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 염증성 장질환 및 류마티스성 관절염을 포함하는 만성 및 급성 알레르기성/면역성 질환/장애; 처그-스트라우스 (Churg-Strauss) 증후군, 베게너 (Wegener) 육아종증, 미세 다발성혈관염 (및 이의 기관-특이적 서브셋 (subset)) 과 같은 소혈관 맥관염, 호산구성 폐렴, 호산구성 식도염, 역류성 식도염, 호산구성 심내막염 (뢰플러 (Loeffler) 심내막염), 호산구성-근육통 증후군, 호산구성 근막염, 호산구성 농포성 모낭염 (오푸지 (Ofuji) 질환), 호산구성 궤양, 호산구 증가증을 동반한 혈관림프 증식증 (ALHE), 호산구성 봉와직염 (웰스 (Wells) 증후군), 만성 호산구성 백혈병 및 드레스 (DRESS) 증후군 (호산구 증가증 및 전신 증상을 동반한 약물 발진) 과 같은 과호산구성 증후군을 포함하는 호산구-관련 질환; 및 호염기성 백혈병 및 호염기성 백혈구 증가증을 포함하는 호염기-관련 질환.
  14. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    천식, 알레르기성 천식, 호산구성 천식, 중증 천식, 비염, 알레르기성 비염, 혈관부종, 곤충독 알레르기, 약물 알레르기, 알레르기성 부비동염, 알레르기성 신장염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 기관지성 천식, 식품 알레르기, 전신 비만세포 장애, 과민성 쇼크, 두드러기, 습진, 궤양성 대장염, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 염증성 장질환 및 류마티스성 관절염을 포함하는 만성 및 급성 알레르기성/면역성 질환/장애; 처그-스트라우스 (Churg-Strauss) 증후군, 베게너 (Wegener) 육아종증, 미세 다발성혈관염 (및 이의 기관-특이적 서브셋) 과 같은 소혈관 맥관염, 호산구성 폐렴, 호산구성 식도염, 역류성 식도염, 호산구성 심내막염 (뢰플러 (Loeffler) 심내막염), 호산구성-근육통 증후군, 호산구성 근막염, 호산구성 농포성 모낭염 (오푸지 (Ofuji) 질환), 호산구성 궤양, 호산구 증가증을 동반한 혈관림프 증식증 (ALHE), 호산구성 봉와직염 (웰스 (Wells) 증후군), 만성 호산구성 백혈병 및 드레스 (DRESS) 증후군 (호산구 증가증 및 전신 증상을 동반한 약물 발진) 과 같은 과호산구성 증후군을 포함하는 호산구-관련 질환; 및 호염기성 백혈병 및 호염기성 백혈구 증가증을 포함하는 호염기-관련 질환.
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