JP2003507380A - セロトニン受容体親和性を有するアザインドール - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ５−ＨＴ_６受容体に親和性を有する化合物であって、一般構造式Ｉを有し、式中、Ｒが構造式ＩＩの基であるとき、Ｒ_１がＳＯ_２Ａｒである場合のＲは構造式ＩＩ又はＩＩＩの基を表し；Ａ〜Ｅの１つがＮで、残りはＣＨ基であり；Ｒ_１はＳＯ_２Ａｒ、Ｃ（Ｏ）Ａｒ、ＣＨ_２Ａｒ及びＡｒからなる群より選択され；Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４はＨ及びアルキルの群より独立に選択され；−−−は、環には同時に１つの二重結合があるとの条件で、単結合又は二重結合を表し；ｎは１〜３の整数；Ｚは、−−−が二重結合の場合のＺはＣで、−−−が単結合の場合のＺはＣＨ又はＮであり；Ａｒは任意のアリール基である分裂病などの５−ＨＴ_６受容体阻害が関係する病状を治療する医薬品となる化合物。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の利用分野】

本発明は、セロトニン受容体に親和性を有するアザインドール化合物、これら
を含む医薬品及び診断組成物、ならびにそれらの医学的使用、特にＣＮＳの状態
の診断及び治療における使用に関する。

【０００２】

【発明の概要】

本発明の１つの態様によれば、下記化２に示した構造式Ｉとして示した化合物
及びその塩、水和化合物の溶媒和化合物が提供される：

【０００３】

【化２】

【０００４】 上述の構造式Ｉは、 Ｒが構造式ＩＩに示す構造を持つ基である場合は、Ｒ_１がＳＯ_２Ａｒであるこ
とを条件とし、Ｒは構造式ＩＩ又は構造式ＩＩＩの構造を持つものであり； Ａ、Ｂ、ＤまたはＥの１つがＮ原子で、残りはＣＨ基であり； Ｒ_１はＳＯ_２Ａｒ、Ｃ（Ｏ）Ａｒ、ＣＨ_２Ａｒ及びＡｒからなる群より選択さ
れるものであり； 上述の構造式ＩＩ又は構造式ＩＩＩを構成するＲ_２、Ｒ_３及びＲ_４はＨ及びア
ルキルからなる群より独立に選択されるものであり； 構造式中の−−−表示部は同時に二重結合が一つだけあるとの条件で、単結合
または二重結合を表すものであり； 構造式ＩＩＩ中のｎは１〜３の整数であり； 上述の構造式ＩＩ又は構造式ＩＩＩを構成するＺは、構造式中の−−−表示部
が二重結合であるときはＣであり、構造式中の−−−表示部が単結合であるとき
はＣＨ又はＮのいずれかとして選択されるものとの条件で、Ｃ及びＣＨ並びにＮ
からなる群より選択されるものであり； Ｒ_１を構成するＡｒは任意に置換されたアリール基であることを特徴とする化
合物である。

【０００５】 本発明の１つの態様は、５−ＨＴ_６受容体に結合する化合物を提供することで
ある。 本発明の特定の化合物は５−ＨＴ_７受容体にも結合し、本発明の他の目的はそ
のような５−ＨＴ_６及び５−ＨＴ_７混合活性を有する化合物を提供することであ
る。 本発明のもう１つの態様によれば、５−ＨＴ_６受容体に拮抗するために有効な
量の式Ｉの化合物、及び医薬品として許容される担体を含む医薬品組成物が提供
される。 本発明のもう１つの態様において、例えば、精神病、分裂病、躁鬱病、うつ病
、神経障害、記憶障害、パーキンソン症候群、ａｍｙｌｏｔｒｏｐｈｉｃ側索硬
化症、アルツハイマー病、及びハンチントン病などの中枢神経系障害の治療また
は予防のために５−ＨＴ_６アンタゴニストが指示されるＣＮＳ状態を治療するた
めに、医薬品として使用するための量の式Ｉの化合物を含む組成物が提供される
。

【０００６】 本発明のもう１つの態様において、式Ｉの化合物の調製における中間体として
有用で、下記の化３として示した構造式ＩＶの一般構造を有する化合物が提供さ
れる：

【０００７】

【化３】

【０００８】 上式で、 Ｒは構造式ＩＩまたは構造式ＩＩＩとして示した基を表し； Ａ、Ｂ、ＤまたはＥの１つがＮ原子で、残りはＣＨ基であり； 上述の構造式ＩＩ又は構造式ＩＩＩを構成するＲ_２、Ｒ_３及びＲ_４はＨ及びア
ルキルからなる群より独立に選択されるものであり； 構造式中の−−−表示部は同時に二重結合が一つだけあるとの条件で、単結合
または二重結合を表すものであり； 構造式ＩＩＩ中のｎは１〜３の整数であり； 上述の構造式ＩＩ又は構造式ＩＩＩを構成するＺは、構造式中の−−−表示部
が二重結合であるときはＣであり、構造式中の−−−表示部が単結合であるとき
はＣＨ又はＮのいずれかとして選択されるものとの条件で、Ｃ及びＣＨ並びにＮ
からなる群より選択されるものであり； 本発明のこれら及び他の態様を、本明細書において以下に詳細に記載する。

【０００９】

【詳細な説明及び好ましい実施形態】

本明細書では「アルキル」なる用語は、１個から６個の炭素原子を含む直鎖及
び分枝鎖アルキルラジカルを意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ｔ−ブチルなどが含まれる。

【００１０】 本明細書では「アルコキシ」なる用語は、１個から６個の炭素原子を含む直鎖
及び分枝鎖アルコキシラジカルを意味し、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ
、イソプロピルオキシ、ｔ−ブトキシなどが含まれる。

【００１１】 本明細書では「アリール」なる用語は、２個までのヘテロ原子を含むことがで
きる、任意に置換された５〜１０員単環または二環式芳香族基を意味する。ただ
し任意の置換基はハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、ト
リフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群の１〜４つから独立に選
択され、フェニル、ナフチル、インダニル、インドリル、キノリル、フリル、チ
エニルなどが含まれるものである。

【００１２】 本明細書においてハロなる用語を用いているが、これはハロゲンを意味し、放
射性及び非放射性形両方のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなどが含まれるも
のである。

【００１３】 「医薬品として許容される塩」なる用語は、患者の治療に適合する酸付加塩を
意味する。「医薬品として許容される酸付加塩」は、式Ｉで表される塩基化合物
の任意の非毒性有機または無機酸付加塩である。適当な塩を形成する例示的無機
酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸、ならびにオルトリン酸１水素ナト
リウム及び硫酸水素カリウムなどの酸金属塩が含まれる。適当な塩を形成する例
示的有機酸には、モノ、ジ及びトリカルボン酸が含まれる。そのような酸を例示
すると、例えば、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸
、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレ
イン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸
、ケイ皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸な
らびにメタンスルホン酸及び２−ヒドロキシエタンスルホン酸などの他のスルホ
ン酸である。一または二酸塩のいずれかが生成可能で、そのような塩は水和、溶
媒和または実質的に無水型のいずれかの形で存在することができる。一般に、構
造式Ｉの化合物の酸付加塩はそれらの遊離塩基型に比べて、水及び様々な親水性
有機溶媒への溶解性が高く、一般に融点がより高いものである。いかなるものを
適当な塩として選択するかの基準は当業者間では周知のことである。他の医薬品
として許容されない塩、例えばシュウ酸塩は、例えば実験用の構造式Ｉの化合物
の単離において、または後の医薬品として許容される酸付加塩への変換のために
用いることができる。ＺがＮである構造式Ｉの化合物は強酸（例えば１Ｎ−ＨＣ
ｌ）の存在下では安定して存在することはできない。したがって、そのような化
合物の酸付加塩を調製するときには注意して適当に穏やかな酸、例えばクエン酸
を選択しなければならないことに留意すべきである。

【００１４】 「溶媒和化合物」は、適当な溶媒の分子が結晶格子中に取り込まれている、構
造式Ｉの化合物、または構造式Ｉの化合物の医薬品として許容される塩を意味す
る。適当な溶媒は、溶媒和化合物として投与される用量で生理的に耐容できるも
のである。適当な溶媒の例はエタノール、水などである。水が溶媒である場合、
この分子は水和化合物と呼ばれる。

【００１５】 「立体異性体」なる用語は、その原子の空間における配向だけが異なる個々の
分子のすべての異性体に関する一般用語である。立体異性体には、鏡像異性体（
エナンチオマー）、幾何（シス／トランス）異性体、及びお互いに鏡像ではない
複数の不斉中心を持つ化合物の異性体（ジアステレオマー）が含まれる。

【００１６】 「治療する」または「治療」なる用語は、指定の障害または状態の症状を緩和
する、症状の原因を一時的もしくは永久に除去する、または症状の出現を防止も
しくは遅らせることを意味する。

【００１７】 「治療上有効な量」なる用語は、指定の障害または状態を治療する際に有効な
化合物の量を意味する。

【００１８】 「医薬品として許容される担体」なる用語は、医薬品組成物、すなわち患者に
投与することができる剤形の形成を可能にするために活性成分と混合する非毒性
溶媒、分散剤、賦形剤、補助剤または他の物質を意味する。そのような担体の一
例は、非経口投与に典型的に用いられる医薬品として許容される油脂である。

【００１９】 「分裂病」なる用語は、分裂病、分裂病様障害、分裂情動性障害、及び精神病
性障害を意味する。ただし、「精神病性」なる用語は、妄想、顕著な幻覚、解体
型言語または解体型もしくは緊張型行動を意味する。Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａ
ｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏ
ｒｄｅｒ、第４版、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉ
ａｔｉｏｎ、ワシントンＤ．Ｃ．を参照されたい。

【００２０】 本発明は、構造式Ｉの化合物のプロドラッグをその範囲内に含む。一般に、そ
のようなプロドラッグは、必要とされる構造式Ｉの化合物にインビボで容易に変
換可能な、構造式Ｉの化合物の機能的誘導体である。適当なプロドラッグ誘導体
を選択及び調製するための通常の方法が、例えば「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏ
ｄｒｕｇｓ」Ｈ．Ｂｕｎｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５に記載され
ている。

【００２１】 構造式Ｉの化合物は、Ｒ１がＳＯ_２Ａｒ、Ｃ（Ｏ）Ａｒ、ＣＨ_２Ａｒ及びＡｒ
（ただしＡｒは任意に置換されたアリール基である）からなる群より選択される
化合物を含む。Ｒ_１はＳＯ_２Ａｒ基またはＣ（Ｏ）Ａｒ基であることが好ましい
。Ｒ_１はＳＯ_２Ａｒ基であることがより好ましい。Ａｒは置換フェニル及びナフ
チルであることが好ましく、アルキル−またはハロ−置換フェニルまたはナフチ
ルであることがより好ましい。Ａｒはナフチル基であることが最も好ましい。

【００２２】 Ｒが構造式ＩＩで表される基であるとき、Ｒ_２及びＲ_４はＨまたはアルキルで
あることが好ましい。Ｒ_２はＨであり、Ｒ_４はメチルであることがより好ましい
。さらに、構造式ＩＩの好ましい実施形態において、Ｚは炭素含有基である。よ
り好ましい実施形態において、ＺはＣであり、−−−の１つは二重結合を表す。
具体的には、構造式ＩＩは１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジ
ン−４−イルまたは１−メチル−ピペリジン−４−イルなどの基である。

【００２３】 構造式Ｉの化合物は、Ｒが構造式ＩＩＩの基である化合物を含む。ｎは１また
は２であることが好ましい。ここでも、Ｚは炭素含有基であることが好ましい。
ＺはＣであり、−−−の１つは二重結合を表すことがより好ましい。Ｒ_２及びＲ _３ はＨまたはアルキルであることが好ましく、両方がＨであることがより好まし
い。具体的には、構造式ＩＩＩは１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７
−インドリジニル、オクタヒドロ−７−インドリジニル、１，６，７，８，９，
９ａ−ヘキサヒドロ−４−キノリジニルまたはオクタヒドロ−２−キノリジニル
などの基を表す。

【００２４】 本発明の他の実施形態において、構造式Ｉの化合物は、ハロが非放射性ハロ及
び放射性ハロから選択される化合物を含む。ハロが放射性ハロであるとき、これ
は、例えば放射性ヨードであってもよい。

【００２５】 構造式Ｉの具体的な実施形態として採用できるものには下記のものが含まれる
： ３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−１
Ｈ−４−アザインドール； ３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−１Ｈ−４−アザインドール； ３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−１−（１−ナフタレンスルホニ
ル）−４−アザインドール； ３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−１−（２−ナフタレンスルホニ
ル）−４−アザインドール； １−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘ
キサヒドロ−７−インドリジニル）−５−アザインドール； １−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−（１−メチル−１，２，３，６−
テトラヒドロ−４−ピリジニル）−５−アザインドール； １−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−（１−メチル−４−ピペリジニル
）−５−アザインドール； １−（２，６−ジメトキシベンゾイル）−３−（１，２，３，５，８，８ａ−
ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−５−アザインドール； １−（２−クロロベンゾイル）−３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒ
ドロ−７−インドリジニル）−５−アザインドール； １−（４−クロロベンゼンスルホニル）−３−（１，２，３，５，８，８ａ−
ヘキサヒドロ−７−インドリジニル−５−アザインドール； １−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−３−（１，２，３，５，８，８ａ
−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−５−アザインドール； １−ベンゾイル−３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−イン
ドリジニル）−５−アザインドール； １−（１−ナフタレンスルホニル）−３−（オクタヒドロ−８−キノリジニル
）−５−アザインドール； ３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−１
−（４−メチルベンゼンスルホニル）−５−アザインドール； ３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−１
Ｈ−５−アザインドール； ３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−１
−（１−ナフタレンスルホニル）−５−アザインドール； ３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−１
−ベンゼンスルホニル−５−アザインドール； ３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−１
−（２−ナフタレンスルホニル）−５−アザインドール； ３−（１，２，４，６，７，９ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−キノリジン−２−イ
ル）−５−アザインドール； ３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１−
ベンゼンスルホニル−５−アザインドール； ３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−５−
アザインドール； ３−（１−メチル−４−ピペリジニル）−５−アザインドール； ３−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１−ベンゼンスルホニル−５−アザ
インドール； ３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−１Ｈ−５−アザインドール； ３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−１−（１−ナフタレンスルホニ
ル）−５−アザインドール； ３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−１−ベンゼンスルホニル−５−
アザインドール； ３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−２，５−ジクロロベンゼンスル
ホニル−５−アザインドール； ３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−１−（２−ナフタレンスルホニ
ル）−５−アザインドール； ３−（オクタヒドロ−キノリジン）−１Ｈ−５−アザインドール； ３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−１
Ｈ−６−アザインドール； ３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−１
−（１−ナフタレンスルホニル）−６−アザインドール； ３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−１Ｈ−６−アザインドール； ３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−１−（１−ナフタレンスルホニ
ル）−６−アザインドール； １−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘ
キサヒドロ−７−インドリジニル）−７−アザインドール； １−（２，６−ジメトキシベンゾイル）−３−（１，２，３，５，８，８ａ−
ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−７−アザインドール； １−（４−クロロベンゼンスルホニル）−３−（１，２，３，５，８，８ａ−
ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−７−アザインドール； １−（４−フルオロベンゾイル）−３−（１−メチル−１，２，３，６−テト
ラヒドロ−４−ピリジニル）−７−アザインドール； １−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−３−（１，２，３，５，８，８ａ
−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−７−アザインドール； １−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−３−（１−メチル−１，２，３，
６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−７−アザインドール； １−（４−メトキシベンゾイル）−３−（１−メチル−１，２，３，６−テト
ラヒドロ−４−ピリジニル）−７−アザインドール； １−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（１−メチル−１，２，３，
６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−７−アザインドール； １−ベンゾイル−３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−イン
ドリジニル）−７−アザインドール； １−ベンゾイル−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピ
リジニル）−７−アザインドール； ３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−１
−（４−メチルベンゼンスルホニル）−７−アザインドール； ３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−１
Ｈ−７−アザインドール； ３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−１
−（１−ナフタレンスルホニル）−７−アザインドール； ３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−１
−ベンゼンスルホニル−７−アザインドール； ３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−１
−（２−ナフタレンスルホニル）−７−アザインドール； ３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１−
ベンゼンスルホニル−７−アザインドール； ３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−１Ｈ−７−アザインドール； ３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−１−（１−ナフタレンスルホニ
ル）−７−アザインドール； ３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−１−ベンゼンスルホニル−７−
アザインドール；及び ３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−１−（２−ナフタレンスルホニ
ル）−７−アザインドール；

【００２６】 本発明の好ましい実施形態において、構造式Ｉの化合物には下記のものが含ま
れる： １−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘ
キサヒドロ−７−インドリジニル）−１Ｈ−５−アザインドール； １−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘ
キサヒドロ−７−インドリジニル）−１Ｈ−７−アザインドール； １−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−（１−メチル−１，２，３，６−
テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−５−アザインドール； １−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−（１−メチル−４−ピペリジニル
）−１Ｈ−５−アザインドール； １−（２，６−ジメトキシベンゾイル）−３−（１，２，３，５，８，８ａ−
ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−１Ｈ−５−アザインドール； １−（２，６−ジメトキシベンゾイル）−３−（１，２，３，５，８，８ａ−
ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−１Ｈ−７−アザインドール； １−（２−クロロベンゾイル）−３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒ
ドロ−７−インドリジニル）−１Ｈ−５−アザインドール； １−（４−フルオロベンゾイル）−３−（１−メチル−１，２，３，６−テト
ラヒドロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−７−アザインドール； １−（４−メトキシベンゾイル）−３−（１−メチル−１，２，３，６−テト
ラヒドロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−７−アザインドール； １−ベンゾイル−３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−イン
ドリジニル）−１Ｈ−５−アザインドール； １−ベンゾイル−３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−イン
ドリジニル）−１Ｈ−７−アザインドール；及び １−ベンゾイル−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピ
リジニル）−１Ｈ−７−アザインドール。

【００２７】 本発明のより好ましい実施形態において、構造式Ｉの化合物には下記のものが
含まれる： １−（４−クロロベンゼンスルホニル）−３−（１，２，３，５，８，８ａ−
ヘキサヒドロ−７−インドリジニル−１Ｈ−７−アザインドール； １−（４−クロロベンゼンスルホニル）−３−（１，２，３，５，８，８ａ−
ヘキサヒドロ−７−インドリジニル−１Ｈ−５−アザインドール； １−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−３−（１，２，３，５，８，８ａ
−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−１Ｈ−７−アザインドール； １−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−３−（１，２，３，５，８，８ａ
−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−１Ｈ−５−アザインドール； １−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−３−（１−メチル−１，２，３，
６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−７−アザインドール； １−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（１−メチル−１，２，３，
６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−７−アザインドール； ３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−１
−（４−メチルベンゼンスルホニル）−１Ｈ−７−アザインドール； ３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−１
−（４−メチルベンゼンスルホニル）−１Ｈ−５−アザインドール； ３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−１
−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−５−アザインドール； ３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−１
−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−７−アザインドール； ３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１−
ベンゼンスルホニル−１Ｈ−５−アザインドール； ３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１−
ベンゼンスルホニル−１Ｈ−７−アザインドール； ３−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−５
−アザインドール； ３−（オクタヒドロ−７−インドリニル）−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−
５−アザインドール； ３−（オクタヒドロ−７−インドリニル）−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−
７−アザインドール；及び ３−（オクタヒドロ−７−インドリニル）−２，５−ジクロロベンゼンスルホ
ニル−１Ｈ−５−アザインドール。

【００２８】 本発明の最も好ましい実施形態において、構造式Ｉの化合物には下記のものが
含まれる： １−（１−ナフタレンスルホニル）−３−（オクタヒドロ−４−キノリジニル
）−１Ｈ−５−アザインドール； ３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−１
−（１−ナフタレンスルホニル）−１Ｈ−６−アザインドール； ３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−１
−（１−ナフタレンスルホニル）−１Ｈ−７−アザインドール； ３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−１
−（１−ナフタレンスルホニル）−１Ｈ−５−アザインドール； ３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−１
−（２−ナフタレンスルホニル）−１Ｈ−５−アザインドール； ３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−１
−（２−ナフタレンスルホニル）−１Ｈ−７−アザインドール； ３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−１−（１−ナフタレンスルホニ
ル）−１Ｈ−４−アザインドール； ３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−１−（１−ナフタレンスルホニ
ル）−１Ｈ−５−アザインドール； ３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−１−（１−ナフタレンスルホニ
ル）−１Ｈ−６−アザインドール； ３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−１−（１−ナフタレンスルホニ
ル）−１Ｈ−７−アザインドール； ３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−１−（２−ナフタレンスルホニ
ル）−１Ｈ−４−アザインドール； ３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−１−（２−ナフタレンスルホニ
ル）−１Ｈ−５−アザインドール；及び ３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−１−（２−ナフタレンスルホニ
ル）−１Ｈ−７−アザインドール。

【００２９】 構造式Ｉの化合物は少なくとも１つの不斉中心を有することができる。本発明
の化合物が１つの不斉中心を有する場合、それらは鏡像異性体として存在するこ
とができる。本発明の化合物が複数の不斉中心を有する場合、それらはさらにジ
アステレオマーとして存在することができる。そのような異性体及びその任意の
比率の混合物はすべて、本発明の範囲内に含まれることが理解されるべきである
。

【００３０】 所与の化合物塩の所望の化合物塩への変換は、標準的技法を適用することによ
って達成され、所与の塩の水溶液を塩基、例えば炭酸ナトリウムもしくは水酸化
カリウム、または酸、例えばＨＣｌ（Ｚ＝Ｎのときは注意）のいずれかの溶液で
処理して中性化合物を遊離させ、これを次いでエーテルなどの適当な溶媒中に抽
出する。次いで、中性化合物を水性部分から分離し、乾燥し、必要な酸または塩
基で処理して所望の塩を得るのである。

【００３１】 本発明の溶媒和化合物も本発明の範囲内に含まれる。溶媒和化合物の生成は、
化合物及び用いる溶媒に応じて異なる。一般に、溶媒和化合物は、化合物を適当
な溶媒に溶解し、冷却または貧溶媒の使用により溶媒和化合物を単離することに
よって生成する。溶媒和化合物の場合には、典型的には周囲条件下で乾燥または
共沸させる。

【００３２】 構造式Ｉの化合物のプロドラッグは、利用可能なヒドロキシル（もしくはチオ
ール）またはカルボキシル基との通常のエステルであってもよい。例えば、構造
式Ｉの置換基がヒドロキシル基であるか、またはヒドロキシル基を含む場合、こ
れを塩基が存在する条件下、任意に不活性溶媒中、活性化された酸（例えばピリ
ジン中、酸塩化物）を用いてアシル化することができる。プロドラッグとして用
いられているいくつかの一般的なエステルは、フェニルエステル、脂肪族（Ｃ_１ 〜Ｃ_２４）エステル、アシルオキシメチルエステル、カルバメート及びアミノ酸
エステルである。

【００３３】 本発明の他の態様によれば、本発明の化合物は、当技術分野において確立され
ている方法と類似する方法によって調製することができる。例えば、スキーム１
に示すとおり、構造式Ｉの化合物（ただしＲ’はＳＯ_２Ａｒ、Ｃ（Ｏ）Ａｒまた
はＣＨ_２Ａｒである）は、まず構造式ＩＶの化合物を適当な塩基を用いて処理し
、続いて試薬Ｒ’−Ｙ（ただしＹはハロ、アリールスルホニルオキシまたはアル
キルスルホニルオキシなどの適当な遊離基である）を加えることによって調製す
ることができる。Ｙはクロロであることが好ましい。適当な塩基には水素化ナト
リウム、ジイソプロピルアミドリチウム、ｎ−ブチルリチウムまたはビス（トリ
メチルシリル）アミドナトリウムが含まれ、反応はジメチルホルムアミド、テト
ラヒドロフランまたはヘキサンなどの不活性溶媒中、−１００から３０℃の範囲
の温度で実施する。あるいは、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）存在下
、有機アミンを用いることもでき、反応は塩化メチレンまたはクロロホルムなど
の不活性溶媒中、０〜６０℃の範囲の温度で実施する。好ましい条件は、０℃か
ら室温の範囲の温度でテトラヒドロフラン中ビス（トリメチルシリル）アミドナ
トリウム、または室温で塩化メチレン中トリエチルアミン及びＤＭＡＰである。
試薬Ｒ’−Ｙは市販されているか、または当業者には公知の標準法を用いて調製
することができる。構造式ＩＶの化合物の調製を下記に記載する。

【００３４】

【化４】

【００３５】 Ｒ_１がＡｒである式Ｉの化合物は、下記のスキーム２に示すとおりに調製する
ことができる。標準的なウルマンのアリール化条件下、例えば炭酸カリウムなど
の塩基及び銅、ヨウ化銅（Ｉ）若しくは臭化銅（Ｉ）またはその混合物などの触
媒存在下で、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）またはジメチルスルホキシド（
ＤＭＳＯ）などの不活性溶媒中、１５０〜２００℃の範囲の温度での、構造式Ｉ
Ｖのハロゲン化アリール（ただし、Ａｒは構造式Ｉで定義されているとおりであ
る）との処理。好ましい条件はＮＭＰ中、１６０〜１７０℃の範囲の温度での臭
化銅（Ｉ）及び銅である。

【００３６】

【化５】

【００３７】 Ｒが構造式ＩＩＩの基である構造式ＩＶの化合物は、いくつかの経路を用いて
調製することができる。例えば、下記のスキーム３に示すとおり、化合物Ａ（た
だしＰＧは適当な保護基である）を試薬Ｂと酸性条件下で縮合して、位置異性体
生成物Ｃ及びＣ’を得ることができる。反応は適当な溶媒中、２５〜１００℃の
範囲、好ましくは６０〜９０℃の範囲内の温度で行う。適当な条件には、例えば
、酢酸中、５０〜１２０℃の範囲、好ましくは１１０℃前後の温度でのトリフル
オロ酢酸を用いる。

【００３８】

【化６】

【００３９】 これらの反応条件下で、両方の位置異性体アルケンＣ及びＣ’を単離すること
ができ、その比率は反応条件と、Ｒ_２の種類及び位置に応じて異なることになる
。Ｒ_２がＨであるとき、この比率は典型的には１：１である。

【００４０】 化合物Ｃ及びＣ’は、標準的条件下（例えば、水素化金属を用いて）で還元し
て化合物Ｄを得ることができる。メタノールまたはエタノール中、室温で、炭素
担持パラジウムまたは白金などの適当な触媒を用いる水素添加による還元が好ま
しい。化合物Ｄは、例えばカラムクロマトグラフィによって分離して、いわゆる
極性が低い異性体と極性が高い異性体とを得ることができる異性体形として存在
しうる。

【００４１】 化合物Ｄの標準的条件下での脱保護により、構造式ＩＶの化合物を生成する。
例えば、ＰＧが酢酸基であるとき、これを塩基性または酸性条件下で加水分解し
て構造式ＩＶの化合物を得ることができる。この脱保護のための好ましい条件は
、メタノール中、−２０〜１００℃、適宜−１０〜８℃の範囲の温度での水酸化
ナトリウムである。ＰＧは例えばトシル基であってもよく、この基は酸性条件下
（例えば、酢酸中ＨＢｒ）で除去することができる。適当な保護基の選択基準は
、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ、ＭｃＯｍｉｅ編、Ｊ．Ｆ．Ｗ．Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、１９７３；
及びＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．＆ Ｗｕｔｓ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖ
ｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗ
ｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９１に記載されているように、当業者には公知の
ものとして理解できるであろう。

【００４２】 前述の一連の反応において、存在する任意の置換基の厳密な性質に応じて、保
護基ＰＧの存在は必ずしも必要ではないことに留意すべきである。そのような場
合、構造式ＩＶの化合物は、ＰＧがＨで置き換えられたＡとして示した化合物か
ら直接得ることができる。この場合、反応は酸性または塩基性いずれかの条件下
で行うことができる。反応を塩基性条件下で行うとき、典型的には位置異性体Ｃ
が単離される唯一の生成物となる。適当な塩基性条件には、メタノール、エタノ
ールなどの溶媒中、ピロリジンまたはピペリジンなどの有機アミンの使用が含ま
れる。好ましい塩基性条件はエタノール中、還流温度でのピロリジンである。

【００４３】 Ｈとして示した構造式を持つ化合物（すなわち、Ｒが構造式ＩＩＩの基であり
、Ｚが窒素原子であり、−−−が単結合である構造式ＩＶの化合物）は、下記の
スキーム４に示す手順により調製することができる。ＰＧが酢酸基またはトシル
基などの適当な保護基である化合物ＥまたはＦを、触媒量のｐ−トルエンスルホ
ン酸またはショウノウスルホン酸などの酸存在下、二環式ピペラジンＧと、トル
エンまたはベンゼンなどの不活性溶媒中、２５〜１２０℃の範囲の温度で反応さ
せて、化合物Ｈを得ることができる。好ましい条件はトルエン中、還流温度での
ｐ−トルエンスルホン酸である。化合物Ｈを前述のとおりに脱保護し、化合物Ｊ
とすることができる。

【００４４】

【化７】

【００４５】 二環式ピペラジノンＢ及びピペラジンＧは市販されているか、または当技術分
野において公知の方法を用いて調製することができる。例えば、式Ｂの二環式ピ
ペラジノンはＫｉｎｇ，Ｆ．Ｄ．、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒ
ａｎｓ．１、１９８６：４４７−４５３に記載の方法に従って調製できる。式Ｇ
の二環式ピペラジンはＰｏｗｅｒ，Ｐ．らの米国特許第５５７６３１４号；Ｓａ
ｌｅｈ，Ｍ．Ａ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５８、１９９３：６９０〜６９５
；Ｕｒｂａｎ，Ｆ．Ｊ．、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．３２、１９９
５：８５７〜８６１；Ｂｒｉｇｈｔ，Ｇ．らの国際公開公報第９０／０８１４８
号；ｄｅ Ｃｏｓｔａ，Ｂ．Ｒ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６、１９９３：
２３１１〜２３２０；及びＢｏｔｒｅ，Ｃ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２９、
１９８６：１８１４〜１８２０に記載の方法に従って調製することができる。

【００４６】 Ｒが構造式ＩＩの基である構造式Ｉの化合物は、下記のスキーム５に示すもの
と類似の様式で調製することができる。アザインドールＫを適当に置換されたピ
ペリドンと縮合させて化合物Ｌを得て、これを還元して化合物Ｍ（あるいは誘導
体化して化合物Ｏ）とすることができる。ここでも、Ｍはクロマトグラフィによ
って分離することができる異性体形で存在しうる。化合物Ｍは以前に記載したと
おりに誘導体化して、所望の生成物Ｎを得ることができる。

【００４７】

【化８】

【００４８】 前記合成スキームにおける出発物質であるアザインドールは購入することもで
き（７−アザインドールの場合）、または当技術分野においてよく知られている
技法により調製することもできる。例えば、４−アザインドールはＳａｋａｍｏ
ｔｏらのＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、３４、１９８６、ｐ２３６２〜２
３６８に記載の方法に従って調製することができる。５−アザインドールはＳａ
ｋａｍｏｔｏらのＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、３４、１９９２、ｐ２３７９〜２
３８４の方法に従って、あるいはＨａｎｄｓら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．１９９６
、ｐ８７７〜８８２に記載の方法に従って調製することができる。この内、後者
の方法は、６−及び７−アザインドールを調製するためにも用いることができる
。

【００４９】 当業者であれば、構造式Ｉの化合物を調製するための前述の反応の順序は変動
しうることを理解するであろう。例えば、インドールの３位に基を付加する前に
、Ｒ_１基を分子内に組み込むこともできる。

【００５０】 いくつかの場合には、前述の化学反応を、例えば保護基を用いることによって
改変し、置換基として結合された反応性基などの反応性基による副反応を防止し
なければならないこともある。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ
ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ＭｃＯｍｉｅ編、Ｊ．Ｆ．Ｗ．Ｐ
ｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、１９７３；及びＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．＆ Ｗｕｔｓ
，Ｐ．Ｇ．Ｍ．、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９１に記載
のとおり、通常の保護基によって達成することができる。

【００５１】 他の態様において、本発明は式ＩＶの化合物を提供する。式ＩＶの特定の化合
物も５−ＨＴ_６受容体に結合するが、そのような化合物はより一般的には構造式
Ｉの化合物の調製における中間体として有用である。

【００５２】

【化９】 及びその塩、溶媒和化合物または水和化合物、

【００５３】 上記構造式において、 Ｒは構造式ＩＩまたは構造式ＩＩＩとして示した基を表し； Ａ、Ｂ、ＤまたはＥの１つがＮ原子で、残りはＣＨ基であり； Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４はＨ及びアルキルからなる群より独立に選択され； −−−は、環には同時に１つだけ二重結合があるとの条件で、単結合または二
重結合を表し； ｎは１〜３の整数であり； Ｚは、−−−が二重結合であるとき、ＺはＣであり、−−−が単結合であると
き、ＺはＣＨ及びＮから選択されるとの条件で、Ｃ、ＣＨ及びＮからなる群より
選択される。構造式ＩＶの化合物は、前述のようにして構造式Ｉの化合物に変換
することができる。

【００５４】 構造式Ｉの特定の化合物は、５−ＨＴ_７受容体にも結合し、本発明の他の目的
は、５−ＨＴ_６及び５−ＨＴ_７混合活性を有する化合物（例えば、Ｒが構造式Ｉ
ＩＩの飽和基である５−アザインドール）を提供する。

【００５５】 本発明の他の実施形態において、構造式Ｉの化合物は、５−ＨＴ_６受容体を受
容体群内の他の受容体サブタイプ、例えば、グルタミン酸またはオピオイド受容
体から識別する、特に５−ＨＴ_６と他の５−ＨＴ受容体サブタイプとを識別する
ために用いることもできる。後者は、５−ＨＴ_６受容体及び他の５−ＨＴ受容体
サブタイプの１つ（例えば５−ＨＴ_２Ａ）の調製物を、本発明の５−ＨＴ_６選択
的化合物と共にインキュベートし、次いで、得られた調製物を放射性同位体標識
されたセロトニン受容体リガンド、例えば［^３Ｈ］−セロトニンと共にインキュ
ベートすることによって達成することができる。次いで、他の５−ＨＴ受容体サ
ブタイプに比べて５−ＨＴ_６受容体はより低い放射活性、すなわちより低い［^３ Ｈ］−セロトニン結合を示すという、膜結合活性の差を調べることによって、５
−ＨＴ_６受容体を識別する。

【００５６】 本発明の他の実施形態において、放射性同位体標識形、例えば^３Ｈもしくは^{１ ４} Ｃをその構造に組み込むこと、または^１２５Ｉに結合することによって標識化
された形などの標識形の構造式Ｉの化合物が提供される。本発明の他の態様にお
いて、標識形の化合物を当技術分野において一般的な技法により５−ＨＴ_６受容
体リガンドを同定するために用いることができる。これは、受容体または組織を
リガンド候補の存在下でインキュベートし、次いで得られた調製物を等モル量の
本発明の放射性同位体標識化合物とインキュベートすることによって達成するこ
とができる。５−ＨＴ_６受容体リガンドはしたがって、本発明の放射性同位体標
識化合物によってあまり置換されないものとして明らかにされる。あるいは、５
−ＨＴ_６受容体リガンド候補は、まず本発明の化合物の放射性同位体標識形をイ
ンキュベートし、次いで得られた調製物を候補リガンド存在下でインキュベート
することによって特定することもできる。より強力な５−ＨＴ_６受容体リガンド
は、等モル濃度では、本発明の放射性同位体標識化合物に置き換わると考えられ
る。

【００５７】 構造式Ｉの放射性同位体標識化合物は、当技術分野において知られている標準
的方法を用いて調製することができる。例えば、Ａｒが放射活性ヨード基で置換
された構造式Ｉの化合物は、対応するトリアルキルスズ（適宜トリメチルスズ）
誘導体から、ジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中、クロラミンＴ存在下、
［^１２５Ｉ］ヨウ化ナトリウムなどの標準のヨード化条件を用いて調製すること
ができる。トリアルキルスズ化合物は、対応する非放射性ハロ、適宜ヨード化合
物から、標準的なパラジウム触媒スズ化条件、例えば、ジオキサンなどの不活性
溶媒中、高温、適宜５０〜１００℃の温度で、テトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（０）存在下でのヘキサメチレン２スズを用いて調製すること
ができる。あるいは、標準的技法、例えば、トリチウムガス及び触媒を用いた適
当な前駆体の構造式Ｉの化合物への水素添加を用いることにより、トリチウムを
構造式Ｉの化合物に組み込むこともできる。

【００５８】 構造式Ｉの化合物は、精神病、分裂病、躁鬱病、うつ病、神経障害、記憶障害
、パーキンソン症候群、ａｍｙｌｏｔｒｏｐｈｉｃ側索硬化症、アルツハイマー
病、及びハンチントン病などの５−ＨＴ_６アンタゴニストの使用が指示される様
々な状態を治療するための医薬品として有用である。他の態様において、本発明
は５−ＨＴ_６に関係する医学的状態を治療するために有用な医薬品組成物であっ
て、医薬品として許容される担体と共に、構造式Ｉの化合物が５−ＨＴ_６受容体
刺激に拮抗するのに有効な量で存在する組成物を提供する。関係する態様におい
て、本発明は５−ＨＴ_６受容体アンタゴニストが指示される医学的状態を治療す
るための方法であって、患者に５−ＨＴ_６受容体刺激に拮抗するのに有効な量の
構造式Ｉの化合物と、その医薬品として許容される担体とを投与する段階を含む
方法を提供する。

【００５９】 医療において用いるために、本発明の化合物は標準的医薬品組成物で投与する
ことができる。したがって本発明は、さらに他の態様において、医薬品として許
容される担体と、構造式Ｉの化合物またはその医薬品として許容される塩、溶媒
和化合物もしくは水和化合物とを、標的となる適応症を治療するのに有効な量で
含む医薬品組成物を提供する。 本発明の化合物は、いかなる通常の経路、例えば、経口、非経口、口腔内、舌
下、鼻腔内、直腸内、パッチ、ポンプまたは経皮投与でも、またそれに従って調
合された医薬品組成物でも投与することができる。

【００６０】 経口投与されたときに活性である、構造式Ｉの化合物及びその医薬品として許
容される塩は、液体、例えばシロップ剤、懸濁剤もしくは乳剤、または錠剤、カ
プセル剤及びトローチ剤などの固体剤形として調合することができる。液体調合
物は一般に、懸濁化剤、保存剤、着香または着色剤を含む、適当な医薬品用液体
担体、例えばエタノール、グリセリン、非水性溶媒、例えばポリエチレングリコ
ール、油、または水中の、化合物または医薬品として許容される塩の懸濁液また
は溶液からなる。錠剤の形の組成物は、固体調合物を調製するために通常用いら
れるどのような適当な医薬品用担体を用いても調製することができる。そのよう
な担体を例示すると、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、乳糖、ショ糖及び
セルロースが含まれる。カプセル剤の形として用いる組成物は、通常のカプセル
化法を用いて調製することができる。例えば、活性成分を含むペレットを標準の
担体を用いて調製し、次いで、硬ゼラチンカプセルに充填することができる。あ
るいは、分散体または懸濁液を任意の適当な医薬品用担体、例えば水性ゴム、セ
ルロース、ケイ酸塩または油を用いて調製し、この分散体または懸濁液を軟ゼラ
チンカプセルに充填することもできる。

【００６１】 典型的な非経口組成物は、無菌水性担体または非経口で許容される油脂、例え
ばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、ラッカセイ油ま
たはゴマ油中の、化合物または医薬品として許容される塩の溶液または懸濁液か
らなる。あるいは、溶液を凍結乾燥し、次いで、投与の直前に適当な溶媒で再構
成することもできる。

【００６２】 鼻腔内投与のための組成物は、エアロゾル、滴剤、ゲル及び散剤として適宜調
合することができる。エアロゾル調合物は典型的に、生理的に許容される水性ま
たは非水性溶媒中の活性物質の溶液または微細懸濁液を含むものであり、通常、
密封容器中に保存され、無菌形の単回または複数回投与量で提供され、カートリ
ッジの形または噴霧装置と共に用いるための詰め替え品の形をとりうる。また、
密封容器は、使用後の廃棄処分を考慮した単回投与吸入器または計量弁を備えた
エアロゾルディスペンサーなどの単位投与装置であってもよい。剤形がエアロゾ
ルディスペンサーを含む場合、噴射剤を含むことになり、これは圧縮空気などの
圧縮ガスまたはフルオロクロロ炭化水素などの有機噴射剤であってもよい。エア
ロゾル剤形はポンプ噴霧器の形をとることもできる。

【００６３】 口腔内または舌下投与に適した組成物には、錠剤、トローチ剤、及び香錠が含
まれ、活性成分は糖、アカシア、トラガカント、またはゼラチン及びグリセリン
などの担体と共に調合されるものである。直腸内投与のための組成物は、便宜的
にカカオ脂などの通常の坐剤基剤を含む坐剤の形である。

【００６４】 組成物は錠剤、カプセル剤またはアンプル剤などの単位用量形とすることが好
ましい。適当な単位用量、すなわち治療上有効な量は、選択された化合物、及び
それぞれの症状に対して、臨床試験中に決定された適当量であり、当然ながら所
望の臨床終点に応じて変動し異なるものである。経口投与のための各用量単位は
遊離塩基として計算して０．０１から５００ｍｇ／ｋｇ（非経口投与のためには
０．１から５０ｍｇ）の構造式Ｉの化合物、またはその医薬品として許容される
塩を含むことができ、初期及び維持治療のために適した頻度で投与されることに
なる。研究用には、本発明の化合物は再構成して用いるために包装された形で保
存することもできる。

【００６５】

【実験的実施例】実施例１：３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニ ル）−１Ｈ−５−アザインドール エタノール（４ｍＬ）中、５−アザインドール（０．５ｇ、４．２３ｍｍｏｌ
）、１，２，３，５，６，８，８ａ−ヘプタヒドロヒドロ−７−オキソ−インド
リジン（５８９ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）及びピロリジン（３．０ｇ、４２．３
ｍｍｏｌ）の混合物を６時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、ろ過し、集め
た固体をエーテルで洗浄して、３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ
−７−インドリジニル）−１Ｈ−５−アザインドール（０．５２１ｇ、５１．６
％）を得た。

【００６６】 同様の様式で、下記の化合物を調製した： ３−（１，２，４，６，７，９ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−キノリジン−２−イ
ル）−５−アザインドール（０．１６７ｇ、５０．６％）；エタノール（１．２
ｍＬ）中、５−アザインドール（１５４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、オクタヒドロ
−キノリジン−２−オン（２００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びピロリジン（０．
７ｍＬ）から、終夜加熱還流。 ３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−５−
アザインドール（１．７５４ｇ、４９％）；エタノール（２０ｍＬ）中、５−ア
ザインドール（２．０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−４−ピペリジン（
１．９２ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）及びピロリジン（１２．０４ｇ、１６９ｍｍｏ
ｌ）から。

【００６７】 ３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−１
Ｈ−４−アザインドール（７９２ｍｇ、３９％）；エタノール（８ｍＬ）中、４
−アザインドール（１．０ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）、１，２，３，５，６，８，
８ａ−ヘプタヒドロヒドロ−７−オキソ−インドリジン（１．７７ｇ、１２．７
ｍｍｏｌ）及びピロリジン（３．５ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）から、３時間加熱還
流。

【００６８】 ３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−１
Ｈ−６−アザインドール（２７３ｍｇ、５３．９％）；エタノール（２ｍＬ）中
、６−アザインドール（２５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、１，２，３，５，６，
８，８ａ−ヘプタヒドロヒドロ−７−オキソ−インドリジン（３２４ｍｇ、２．
３ｍｍｏｌ）及びピロリジン（１．２ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）から、６時間加熱
還流。

【００６９】 ３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−１
Ｈ−７−アザインドール（３９６ｍｇ、３９．３％）；エタノール（４ｍＬ）中
、７−アザインドール（５００ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）、１，２，３，５，６，
８，８ａ−ヘプタヒドロヒドロ−７−オキソ−インドリジン（５８９ｍｇ、４．
２ｍｍｏｌ）及びピロリジン（３．０ｇ、４２ｍｍｏｌ）から、５時間加熱還流
。

【００７０】実施例２：１−（２−クロロベンゾイル）−３−（１，２，３，５，８，８ａ− ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−５−アザインドール ３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−１
Ｈ−５−アザインドール（１０ｍｇ、０．０４１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ
）溶液に、室温で１Ｍ ＮａＮ（ＴＭＳ）２（１００μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を
加え、混合物を１０分間撹拌した。塩化２−クロロベンゾイル（１３μＬ、０．
１０３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜撹拌した。ジクロロメタンで希釈後
、ジクロロメタン中２％メタノール（２Ｍ／ＮＨ３）によるカラムクロマトグラ
フィで精製して１−（２−クロロベンゾイル）−３−（１，２，３，５，８，８
ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−５−アザインドール（８．９ｍｇ、
５６．４％）を得た。

【００７１】 同様の様式で、下記の化合物を調製した： １−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘ
キサヒドロ−７−インドリジニル）−５−アザインドール（４．２ｍｇ、２４．
４％）；ＴＨＦ（１ｍＬ）中、室温で、３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキ
サヒドロ−７−インドリジニル）−１Ｈ−５−アザインドール（１０ｍｇ、０．
０４１８ｍｍｏｌ）、塩化２−クロロベンゾイル（１３μＬ、０．０９０７ｍｍ
ｏｌ）及び１Ｍ ＮａＮ（ＴＭＳ）_２（１００μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）から。

【００７２】 １−（２，６−ジメトキシベンゾイル）−３−（１，２，３，５，８，８ａ−
ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−５−アザインドール（９．４ｍｇ、５５
．８％）；ＴＨＦ（１ｍＬ）中、室温で、３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘ
キサヒドロ−７−インドリジニル）−１Ｈ−５−アザインドール（１０ｍｇ、０
．０４１８ｍｍｏｌ）、塩化２，６−ジメトキシベンゾイル（２０ｍｇ、０．０
９９７ｍｍｏｌ）及び１Ｍ ＮａＮ（ＴＭＳ）_２（１００μＬ、０．１０ｍｍｏ
ｌ）から。

【００７３】 １−ベンゾイル−３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−イン
ドリジニル）−５−アザインドール（５．８ｍｇ、４１．５％）；ＴＨＦ（１ｍ
Ｌ）中、室温で、３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インド
リジニル）−１Ｈ−５−アザインドール（１０ｍｇ、０．０４１８ｍｍｏｌ）、
塩化ベンゾイル（１３μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）及び１Ｍ ＮａＮ（ＴＭＳ）_２ （１００μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）から。

【００７４】 ３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−１
−ベンゼンスルホニル−５−アザインドール（４．８ｍｇ、３０．３％）；ＴＨ
Ｆ（０．５ｍＬ）中、室温で、３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ
−７−インドリジニル）−１Ｈ−５−アザインドール（１０ｍｇ、０．０４１８
ｍｍｏｌ）、塩化ベンゼンスルホニル（２０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）及び１
Ｍ ＮａＮ（ＴＭＳ）_２（１００μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）から。

【００７５】 １−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−３−（１，２，３，５，８，８ａ
−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−５−アザインドール（５．９ｍｇ、３
５．５％）；ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中、室温で、３−（１，２，３，５，８，８
ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−１Ｈ−５−アザインドール（１０ｍ
ｇ、０．０４１８ｍｍｏｌ）、塩化４−フルオロベンゼンスルホニル（２０ｍｇ
、０．１０３ｍｍｏｌ）及び１Ｍ ＮａＮ（ＴＭＳ）_２（１００μＬ、０．１０
ｍｍｏｌ）から。

【００７６】 １−（４−クロロベンゼンスルホニル）−３−（１，２，３，５，８，８ａ−
ヘキサヒドロ−７−インドリジニル−５−アザインドール（６．３ｍｇ、３６．
４％）；ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中、室温で、３−（１，２，３，５，８，８ａ−
ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−１Ｈ−５−アザインドール（１０ｍｇ、
０．０４１８ｍｍｏｌ）、塩化４−クロロベンゼンスルホニル（２０ｍｇ、０．
０９５ｍｍｏｌ）及び１Ｍ ＮａＮ（ＴＭＳ）_２（１００μＬ、０．１０ｍｍｏ
ｌ）から。

【００７７】 ３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−１
−（４−メチルベンゼンスルホニル）−５−アザインドール（８．９ｍｇ、５４
．１％）；ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中、室温で、３−（１，２，３，５，８，８ａ
−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−１Ｈ−５−アザインドール（１０ｍｇ
、０．０４１８ｍｍｏｌ）、塩化４−メチル−ベンゼンスルホニル（２０ｍｇ、
０．１０５ｍｍｏｌ）及び１Ｍ ＮａＮ（ＴＭＳ）_２（１００μＬ、０．１０ｍ
ｍｏｌ）から。

【００７８】 ３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−１
−（１−ナフタレンスルホニル）−５−アザインドール（８．９ｍｇ、４９．６
％）；ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中、室温で、３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘ
キサヒドロ−７−インドリジニル）−１Ｈ−５−アザインドール（１０ｍｇ、０
．０４１８ｍｍｏｌ）、塩化１−ナフタレンスルホニル（２０ｍｇ、０．０８８
ｍｍｏｌ）及び１Ｍ ＮａＮ（ＴＭＳ）_２（１００μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）か
ら。

【００７９】 ３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−１
−（２−ナフタレンスルホニル）−５−アザインドール（８．３ｍｇ、４６．２
％）；ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中、室温で、３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘ
キサヒドロ−７−インドリジニル）−１Ｈ−５−アザインドール（１０ｍｇ、０
．０４１８ｍｍｏｌ）、塩化２−ナフタレンスルホニル（２０ｍｇ、０．０８８
ｍｍｏｌ）及び１Ｍ ＮａＮ（ＴＭＳ）_２（１００μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）か
ら。

【００８０】 ３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−１−ベンゼンスルホニル−５−
アザインドール（１１．９ｍｇ、７５．３％）；ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中、室温
で、３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−１−Ｈ−５−アザインドール
（１０ｍｇ、０．０４１５ｍｍｏｌ）、塩化ベンゼンスルホニル（１２μＬ、０
．０９４ｍｍｏｌ）及び１Ｍ ＮａＮ（ＴＭＳ）_２（１００μＬ、０．１０ｍｍ
ｏｌ）から。

【００８１】 ３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−１−（１−ナフタレンスルホニ
ル）−５−アザインドール（１５．４ｍｇ、８６％）；ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中
、室温で、３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−１−Ｈ−５−アザイン
ドール（１０ｍｇ、０．０４１５ｍｍｏｌ）、塩化１−ナフタレンスルホニル（
１５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）及び１Ｍ ＮａＮ（ＴＭＳ）_２（１００μＬ、
０．１０ｍｍｏｌ）から。２つの鏡像異性体はキラルクロマトグラフィ（Ｃｈｉ
ｒａｃｅｌ ＯＤ）により分離した。

【００８２】 ３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−１−（２−ナフタレンスルホニ
ル）−５−アザインドール（１７．５ｍｇ、９７．７％）；ＴＨＦ（０．５ｍＬ
）中、室温で、３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−１−Ｈ−５−アザ
インドール（１０ｍｇ、０．０４１５ｍｍｏｌ）、塩化２−ナフタレンスルホニ
ル（１５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）及び１Ｍ ＮａＮ（ＴＭＳ）_２（１００μ
Ｌ、０．１０ｍｍｏｌ）から。

【００８３】 ３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−２，５−ジクロロベンゼンスル
ホニル−５−アザインドール（１７．５ｍｇ、９９．８％）；ＴＨＦ（０．５ｍ
Ｌ）中、室温で、３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−１−Ｈ−５−ア
ザインドール（１０ｍｇ、０．０４１５ｍｍｏｌ）、塩化２，５−ジクロロベン
ゼンスルホニル（１５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）及び１Ｍ ＮａＮ（ＴＭＳ） _２ （１００μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）から。

【００８４】 ３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−１−ベンゼンスルホニル−５−
アザインドール（１０．３ｍｇ、６５．２％）；ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中、室温
で、３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−１−Ｈ−５−アザインドール
（１０ｍｇ、０．０４１５ｍｍｏｌ）、塩化ベンゼンスルホニル（１０μＬ、０
．０７８４ｍｍｏｌ）及び１Ｍ ＮａＮ（ＴＭＳ）_２（１００μＬ、０．１０ｍ
ｍｏｌ）から。

【００８５】 ３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−１−（１−ナフタレンスルホニ
ル）−５−アザインドール（１４．３ｍｇ、７９．９％）；ＴＨＦ（０．５ｍＬ
）中、室温で、３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−１−Ｈ−５−アザ
インドール（１０ｍｇ、０．０４１５ｍｍｏｌ）、塩化１−ナフタレンスルホニ
ル（１７．２ｍｇ、０．０８２８ｍｍｏｌ）及び１Ｍ ＮａＮ（ＴＭＳ）_２（１
００μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）から。

【００８６】 ３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−１−（２−ナフタレンスルホニ
ル）−５−アザインドール（１０．７ｍｇ、５９．８％）；ＴＨＦ（０．５ｍＬ
）中、室温で、３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−１−Ｈ−５−アザ
インドール（１０ｍｇ、０．０４１５ｍｍｏｌ）、塩化２−ナフタレンスルホニ
ル（１７．２ｍｇ、０．０８２８ｍｍｏｌ）及び１Ｍ ＮａＮ（ＴＭＳ）_２（１
００μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）から。

【００８７】 ３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−２，５−ジクロロベンゼンスル
ホニル−５−アザインドール（１２．３ｍｇ、７０．３％）；ＴＨＦ（０．５ｍ
Ｌ）中、室温で、３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−１−Ｈ−５−ア
ザインドール（１０ｍｇ、０．０４１５ｍｍｏｌ）、塩化２，５−ジクロロベン
ゼンスルホニル（２０．３ｍｇ、０．０８２７ｍｍｏｌ）及び１Ｍ ＮａＮ（Ｔ
ＭＳ）_２（１００μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）から。

【００８８】 １−ナフタレンスルホニル−３−（オクタヒドロ−８−キノリジニル）−５−
アザインドール（極性が低い異性体７１．２ｍｇ、３７．７％）及び１−ナフタ
レンスルホニル−３−（オクタヒドロ−キノリジン）−５−アザインドール（極
性が高い異性体）（４８．３ｍｇ、２５．６％）；ＴＨＦ（４ｍＬ）中、１０℃
で、３−（オクタヒドロ−キノリジン）−１−Ｈ−５−アザインドール（１０２
ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、塩化１−ナフタレンスルホニル（１７６ｍｇ、０．
８４ｍｍｏｌ）及び１Ｍ ＮａＮ（ＴＭＳ）_２（８００μＬ、０．８０ｍｍｏｌ
）から。

【００８９】 ３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１−
ベンゼンスルホニル−５−アザインドール（２８．５ｍｇ、８６％）；ＴＨＦ（
１ｍＬ）中、室温で、３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−
ピリジニル）−５−アザインドール（２０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、塩化ベ
ンゼンスルホニル（２４μＬ、０．１８８ｍｍｏｌ）及び１Ｍ ＮａＮ（ＴＭＳ
）_２（２５０μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）から。

【００９０】 １−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−（１−メチル−１，２，３，６−
テトラヒドロ−４−ピリジニル）−５−アザインドール（３４．８ｍｇ、９６％
）；ＴＨＦ（１ｍＬ）中、室温で、３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラ
ヒドロ−４−ピリジニル）５−アザインドール（２０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ
）、塩化２，６−ジクロロベンゾイル（２７μＬ、０．１８８ｍｍｏｌ）及び１
Ｍ ＮａＮ（ＴＭＳ）_２（２５０μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）から。

【００９１】 ３−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１−ベンゼンスルホニル−５−アザ
インドール（２１．０ｍｇ、６４％）；ＴＨＦ（１ｍＬ）中、室温で、３−（１
−メチル−４−ピペリジニル）−５−アザインドール（２０ｍｇ、０．０９４ｍ
ｍｏｌ）、塩化ベンゼンスルホニル（２４μＬ、０．１８８ｍｍｏｌ）及び１Ｍ
ＮａＮ（ＴＭＳ）_２（２５０μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）から。

【００９２】 １−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−（１−メチル−４−ピペリジニル
）−５−アザインドール（８．３ｍｇ、２３％）；ＴＨＦ（１ｍＬ）中、室温で
、３−（１−メチル−４−ピペリジニル）−５−アザインドール（２０ｍｇ、０
．０９４ｍｍｏｌ）、塩化２，６−ジクロロベンゾイル（２７μＬ、０．１８８
ｍｍｏｌ）及び１Ｍ ＮａＮ（ＴＭＳ）_２（２５０μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）か
ら。

【００９３】 ３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−１−（１−ナフタレンスルホニ
ル）−４−アザインドール（１３ｍｇ、７２．７％）；ＴＨＦ（１ｍＬ）中、室
温で、３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−１−Ｈ−４−アザインドー
ル（１０ｍｇ、０．０４１５ｍｍｏｌ）、塩化１−ナフタレンスルホニル（１７
．３ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）及び１Ｍ ＮａＮ（ＴＭＳ）_２（１００μＬ、
０．１０ｍｍｏｌ）から。

【００９４】 ３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−１−（２−ナフタレンスルホニ
ル）−４−アザインドール（１２．２ｍｇ、６８．３％）；ＴＨＦ（１ｍＬ）中
、室温で、３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−１−Ｈ−４−アザイン
ドール（１０ｍｇ、０．０４１５ｍｍｏｌ）、塩化２−ナフタレンスルホニル（
１７．３ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）及び１Ｍ ＮａＮ（ＴＭＳ）_２（１００μ
Ｌ、０．１０ｍｍｏｌ）から。

【００９５】 ３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−１−（１−ナフタレンスルホニ
ル）−４−アザインドール（１１ｍｇ、２８％）；ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中、室
温で、３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−１−Ｈ−４−アザインドー
ル（極性が高い異性体）（２２ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、塩化１−ナフタレ
ンスルホニル（３８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び１Ｍ ＮａＮ（ＴＭＳ）_２（
２００μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）から。

【００９６】 ３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−１
−（１−ナフタレンスルホニル）−６−アザインドール（８．９ｍｇ、４３．２
％）；ＴＨＦ（１ｍＬ）中、室温で、３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサ
ヒドロ−７−インドリジニル）−１Ｈ−６−アザインドール（１２ｍｇ、０．０
５５ｍｍｏｌ）、塩化１−ナフタレンスルホニル（２０．９ｍｇ、０．１ｍｍｏ
ｌ）及び１Ｍ ＮａＮ（ＴＭＳ）_２（１００μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）から。

【００９７】 ３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−１−（１−ナフタレンスルホニ
ル）−６−アザインドール（１６．１ｍｇ、７８％）；ＴＨＦ（１ｍＬ）中、室
温で、３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−１−Ｈ−４−アザインドー
ル（極性が低い異性体）（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、塩化１−ナフタレン
スルホニル（２０．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び１Ｍ ＮａＮ（ＴＭＳ）_２（
１００μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）から。

【００９８】 ３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−１−（１−ナフタレンスルホニ
ル）−６−アザインドール（７．８ｍｇ、３８％）；ＴＨＦ（１ｍＬ）中、室温
で、３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−１−Ｈ−４−アザインドール
（極性が高い異性体）（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、塩化１−ナフタレンス
ルホニル（２０．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び１Ｍ ＮａＮ（ＴＭＳ）_２（１
００μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）から。

【００９９】 １−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘ
キサヒドロ−７−インドリジニル）−７−アザインドール（８．８ｍｇ、５１．
１％）；ＴＨＦ（１ｍＬ）中、室温で、３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキ
サヒドロ−７−インドリジニル）−１Ｈ−７−アザインドール（１０ｍｇ、０．
０４１８ｍｍｏｌ）、塩化２−クロロベンゾイル（１３μＬ、０．０９０７ｍｍ
ｏｌ）及び１Ｍ ＮａＮ（ＴＭＳ）_２（１００μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）から。

【０１００】 １−（２，６−ジメトキシベンゾイル）−３−（１，２，３，５，８，８ａ−
ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−７−アザインドール（２．０ｍｇ、１１
．９％）；ＴＨＦ（１ｍＬ）中、室温で、３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘ
キサヒドロ−７−インドリジニル）−１Ｈ−７−アザインドール（１０ｍｇ、０
．０４１８ｍｍｏｌ）、塩化２，６−ジメトキシベンゾイル（２０ｍｇ、０．０
９９７ｍｍｏｌ）及び１Ｍ ＮａＮ（ＴＭＳ）_２（１００μＬ、０．１０ｍｍｏ
ｌ）から。

【０１０１】 １−ベンゾイル−３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−イン
ドリジニル）−７−アザインドール（８．１ｍｇ、５８．０％）；ＴＨＦ（１ｍ
Ｌ）中、室温で、３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インド
リジニル）−１Ｈ−７−アザインドール（１０ｍｇ、０．０４１８ｍｍｏｌ）、
塩化ベンゾイル（１３μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）及び１Ｍ ＮａＮ（ＴＭＳ）_２ （１００μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）から。

【０１０２】 ３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−１
−ベンゼンスルホニル−７−アザインドール（６．９ｍｇ、４３．５％）；ＴＨ
Ｆ（０．５ｍＬ）中、室温で、３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ
−７−インドリジニル）−１Ｈ−７−アザインドール（１０ｍｇ、０．０４１８
ｍｍｏｌ）、塩化ベンゼンスルホニル（２０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）及び１
Ｍ ＮａＮ（ＴＭＳ）_２（１００μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）から。

【０１０３】 １−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−３−（１，２，３，５，８，８ａ
−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−７−アザインドール（９．１ｍｇ、５
４．８％）；ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中、室温で、３−（１，２，３，５，８，８
ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−１Ｈ−７−アザインドール（１０ｍ
ｇ、０．０４１８ｍｍｏｌ）、塩化４−フルオロベンゼンスルホニル（２０ｍｇ
、０．１０３ｍｍｏｌ）及び１Ｍ ＮａＮ（ＴＭＳ）_２（１００μＬ、０．１０
ｍｍｏｌ）から。

【０１０４】 １−（４−クロロベンゼンスルホニル）−３−（１，２，３，５，８，８ａ−
ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−７−アザインドール（１０．２ｍｇ、５
８．９％）；ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中、室温で、３−（１，２，３，５，８，８
ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−１Ｈ−７−アザインドール（１０ｍ
ｇ、０．０４１８ｍｍｏｌ）、塩化４−クロロベンゼンスルホニル（２０ｍｇ、
０．０９５ｍｍｏｌ）及び１Ｍ ＮａＮ（ＴＭＳ）_２（１００μＬ、０．１０ｍ
ｍｏｌ）から。

【０１０５】 ３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−１
−（４−メチル−ベンゼンスルホニル）−７−アザインドール（６．９ｍｇ、４
２．０％）；ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中、室温で、３−（１，２，３，５，８，８
ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−１Ｈ−７−アザインドール（１０ｍ
ｇ、０．０４１８ｍｍｏｌ）、塩化４−メチル−ベンゼンスルホニル（２０ｍｇ
、０．１０５ｍｍｏｌ）及び１Ｍ ＮａＮ（ＴＭＳ）_２（１００μＬ、０．１０
ｍｍｏｌ）から。

【０１０６】 ３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−１
−（１−ナフタレンスルホニル）−７−アザインドール（８．４ｍｇ、４６．８
％）；ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中、室温で、３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘ
キサヒドロ−７−インドリジニル）−１Ｈ−７−アザインドール（１０ｍｇ、０
．０４１８ｍｍｏｌ）、塩化１−ナフタレンスルホニル（２０ｍｇ、０．０８８
ｍｍｏｌ）及び１Ｍ ＮａＮ（ＴＭＳ）_２（１００μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）か
ら。

【０１０７】 ３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−１
−（２−ナフタレンスルホニル）−７−アザインドール（９．４ｍｇ、５２．４
％）；ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中、室温で、３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘ
キサヒドロ−７−インドリジニル）−１Ｈ−７−アザインドール（１０ｍｇ、０
．０４１８ｍｍｏｌ）、塩化２−ナフタレンスルホニル（２０ｍｇ、０．０８８
ｍｍｏｌ）及び１Ｍ ＮａＮ（ＴＭＳ）_２（１００μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）か
ら。

【０１０８】 ３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−１−ベンゼンスルホニル−７−
アザインドール（１４．４ｍｇ、９１．１％）；ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中、室温
で、３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−１Ｈ−７−アザインドール（
極性が低い異性体）（１０ｍｇ、０．０４１５ｍｍｏｌ）、塩化ベンゼンスルホ
ニル（１０μＬ、０．０７８４ｍｍｏｌ）及び１Ｍ ＮａＮ（ＴＭＳ）_２（１０
０μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）から。

【０１０９】 ３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−１−（１−ナフタレンスルホニ
ル）−７−アザインドール（１７．８ｍｇ、９９％）；ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中
、室温で、３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−１−Ｈ−５−アザイン
ドール（極性が低い異性体）（１０ｍｇ、０．０４１５ｍｍｏｌ）、塩化１−ナ
フタレンスルホニル（１７．２ｍｇ、０．０８２８ｍｍｏｌ）及び１Ｍ ＮａＮ
（ＴＭＳ）_２（１００μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）から。

【０１１０】 ３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−１−（２−ナフタレンスルホニ
ル）−７−アザインドール（１５．３ｍｇ、８５．５％）；ＴＨＦ（０．５ｍＬ
）中、室温で、３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−１−Ｈ−５−アザ
インドール（極性が低い異性体）（１０ｍｇ、０．０４１５ｍｍｏｌ）、塩化２
−ナフタレンスルホニル（１７．２ｍｇ、０．０８２８ｍｍｏｌ）及び１Ｍ Ｎ
ａＮ（ＴＭＳ）_２（１００μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）から。

【０１１１】 ３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−２，５−ジクロロベンゼンスル
ホニル−５−アザインドール（１４．２ｍｇ、８１％）；ＴＨＦ（０．５ｍＬ）
中、室温で、３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−１−Ｈ−５−アザイ
ンドール（極性が低い異性体）（１０ｍｇ、０．０４１５ｍｍｏｌ）、塩化２，
５−ジクロロベンゼンスルホニル（２０．３ｍｇ、０．０８２７ｍｍｏｌ）及び
１Ｍ ＮａＮ（ＴＭＳ）_２（１００μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）から。

【０１１２】 ３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−１−（１−ナフタレンスルホニ
ル）−７−アザインドール（９．１ｍｇ、５０．８％）；ＴＨＦ（０．５ｍＬ）
中、室温で、３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−１−Ｈ−７−アザイ
ンドール（極性が高い異性体）（８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、塩化１−ナフ
タレンスルホニル（１５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）及び１Ｍ ＮａＮ（ＴＭＳ
）_２（１００μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）から。

【０１１３】 ３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−１−（２−ナフタレンスルホニ
ル）−７−アザインドール（９．４ｍｇ、８５．５％）；ＴＨＦ（０．５ｍＬ）
中、室温で、３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−１−Ｈ−５−アザイ
ンドール（極性が高い異性体）（８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、塩化２−ナフ
タレンスルホニル（１５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）及び１Ｍ ＮａＮ（ＴＭＳ
）_２（１００μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）から。

【０１１４】実施例３：３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル ）−１−ベンゼンスルホニル−７−アザインドール ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム（０．２ｍＬ、１Ｍ／ＴＨＦ、０
．２３ｍｍｏｌ）を３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピ
リジニル）−７−アザインドール（２４．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（２．５ｍＬ）溶液に−７８℃で加え、混合物を１時間撹拌した。塩化ベンゼン
スルホニル（３０μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌
した後、水（４滴）及びシリカゲル（約１ｇ）で反応を停止させた。固相抽出管
（シリカ１０００ｍｇ、ジクロロメタン中０〜１０％の２Ｍ アンモニア／メタ
ノールで溶出）を用いた精製により、３−（１−メチル−１，２，３，６−テト
ラヒドロ−４−ピリジニル）−１−ベンゼンスルホニル−７−アザインドール（
２１．３ｍｇ、５１％、ＨＲＭＳ−ＦＡＢ＋（Ｃ１_９Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_２Ｓ）：ＭＨ
＋計算値：３５４．１２７６２；実測値：３５４．１２８９６）。

【０１１５】 同様の様式で、下記の他の化合物を調製した： １−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（１−メチル−１，２，３，
６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−７−アザインドール；（２４．１ｍｇ、
５４％）；３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル
）−１Ｈ−７−アザインドール（２４．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び塩化４
−メトキシベンゼンスルホニル（４８．２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から；ＨＲ
ＭＳ−ＦＡＢ＋（Ｃ_２０Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_３Ｓ）：ＭＨ＋計算値：３８４．１３８１
８；実測値：３８４．１３８１１。

【０１１６】 １−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−３−（１−メチル−１，２，３，
６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−７−アザインドール；（２１．１ｍｇ、
４８％）；３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル
）−１Ｈ−７−アザインドール（２４．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び塩化４
−フルオロベンゼンスルホニル（４７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から；ＨＲＭＳ
−ＦＡＢ＋（Ｃ_１９Ｈ_１８Ｎ_３Ｏ_２ＳＦ）：ＭＨ＋計算値：３７２．１１８１９
；実測値：３７２．１１６９０。

【０１１７】 １−ベンゾイル−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピ
リジニル）−７−アザインドール；（６．７ｍｇ、１８％）；３−（１−メチル
−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−７−アザインドー
ル（２５．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び塩化ベンゾイル（２８μＬ、０．２
４ｍｍｏｌ）から；ＨＲＭＳ−ＦＡＢ＋（Ｃ_２０Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ）：ＭＨ＋計算値
：３１８．１６０６４；実測値：３１８．１６１９１。

【０１１８】 １−（４−メトキシベンゾイル）−３−（１−メチル−１，２，３，６−テト
ラヒドロ−４−ピリジニル）−７−アザインドール；（１６．４ｍｇ、４１％）
；３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１Ｈ
−７−アザインドール（２４．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び塩化４−メトキ
シベンゾイル（３５μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）から；ＨＲＭＳ−ＦＡＢ＋（Ｃ_{２ １} Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_２）：ＭＨ＋計算値：３４８．１７１２０；実測値：３４８．１
６９９４。

【０１１９】 １−（４−フルオロベンゾイル）−３−（１−メチル−１，２，３，６−テト
ラヒドロ−４−ピリジニル）−７−アザインドール；（１０．１ｍｇ、２６％）
；３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１Ｈ
−７−アザインドール（２４．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び塩化４−フルオ
ロベンゾイル（２８μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）から；ＨＲＭＳ−ＦＡＢ＋（Ｃ_{２ ０} Ｈ_１８Ｎ_３ＯＦ）：ＭＨ＋計算値：３３６．１５１２１；実測値：３３６．１
５１００。

【０１２０】実施例４：３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−１Ｈ−５−アザインド ール エタノール（１５ｍＬ）中、３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ
−７−インドリジニル）−１Ｈ−５−アザインドール（４００ｍｇ、１．６７ｍ
ｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）をＨ_２下で終夜撹拌した。反応混合
物をろ過し、ろ液を濃縮して、カラムクロマトグラフィで精製した。５％メタノ
ール（２Ｍ／ＮＨ_３）／ジクロロメタン溶出により極性の低い異性体（２９７．
７ｍｇ、７３．５％）、及び１０％メタノール（２Ｍ／ＮＨ_３）／ジクロロメタ
ン溶出により極性の高い異性体（７３ｍｇ、１８．１％）を得た。

【０１２１】 同様の様式で、下記の化合物を調製した： ３−（オクタヒドロ−キノリジン）−１Ｈ−５−アザインドール（９５．５ｍ
ｇ、７９％）；エタノール（２ｍＬ）中、３−（１，２，４，６，７，９ａ−ヘ
キサヒドロ−２Ｈ−キノリジン−２−イル）−５−アザインドール（１２０ｍｇ
、０．４７４ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ）から、Ｈ_２下で終夜
。

【０１２２】 ３−（１−メチル−４−ピペリジニル）−５−アザインドール（０．５５７ｇ
、７６％）；エタノール（８ｍＬ）中、３−（１−メチル−１，２，３，６−テ
トラヒドロ−４−ピリジニル）−５−アザインドール（０．７２５ｇ、３．４ｍ
ｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４５ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）から、Ｈ_２下で
終夜。

【０１２３】 ３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−１Ｈ−４−アザインドール（極
性の低い異性体３７８ｍｇ、７５％；及び極性の高い異性体１１１ｍｇ、２２％
）；エタノール（１０ｍＬ）中、３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒド
ロ−７−インドリジニル）−４−アザインドール（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ
）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（２９０ｍｇ）から、Ｈ_２下で終夜。

【０１２４】 ３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−１Ｈ−６−アザインドール（極
性の低い異性体８７ｍｇ、７２％；及び極性の高い異性体３４ｍｇ、２８％）；
エタノール（２ｍＬ）中、３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７
−インドリジニル）−６−アザインドール（１２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び
１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）から、Ｈ_２下で終夜。

【０１２５】 ３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−１Ｈ−７−アザインドール（極
性の低い異性体１３４．２ｍｇ、４９．５％；及び極性の高い異性体３６．６ｍ
ｇ、１３．３％）；エタノール（４ｍＬ）中、３−（１，２，３，５，８，８ａ
−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−６−アザインドール（２７０ｍｇ、１
．１３ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）から、Ｈ_２下で終夜。

【０１２６】実施例５：５−ＨＴ_６受容体に対する結合親和性 本発明のすべての化合物について、５−ＨＴ_６受容体に特異的な細胞型を用い
て評価した（ヒト５−ＨＴ_６受容体のクローニング及び特徴付けについてはＫｏ
ｈｅｎらＪ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６６，１９９６：４７〜５６を参
照されたい）。アッセイプロトコルは一般に、５−ＨＴ_６受容体を発現する細胞
から調製した膜の^３Ｈ−ＬＳＤ（２ｎＭ）とのインキュベーションを伴っていた
。漸増レベルの試験化合物を放射性リガンド及び組換え細胞から調製した膜ホモ
ジェネートとインキュベートした。３７℃で６０分間インキュベートした後、減
圧ろ過によってインキュベーションを停止した。フィルターを緩衝液で洗浄し、
フィルターの放射活性を液体シンチレーション分光法を用いて計数した。試験化
合物の５−ＨＴ_６受容体への親和性を、データのコンピューター補助分析により
、放射性リガンドの受容体への結合の５０％を阻害するのに必要な化合物の量を
求めることによって評価した。１０^−１１Ｍから１０^−５Ｍの範囲の濃度の試験
化合物を評価した。比較のために、クロザピン（Ｋｉ＝３ｎＭ）の５−ＨＴ_６受
容体への親和性を標準として用いた。５−ＨＴ_６受容体への親和性は、１００ｎ
Ｍの試験化合物存在下で阻害される放射性リガンドの結合量（パーセント）で表
した。阻害パーセントが大きいほど、５−ＨＴ_６受容体への親和性が大きいこと
を示している。

【０１２７】 本発明の選択された化合物は５−ＨＴ_６受容体に対し５０％を上まわる阻害パ
ーセントを示した。 本発明の特定の化合物、例えば１−（１−ナフタレンスルホニル）−３−（オ
クタヒドロ−７−インドリジニル）−４−アザインドール；１−（１−ナフタレ
ンスルホニル）−３−（オクタヒドロ−８−キノリジニル）−５−アザインドー
ル（極性の高い異性体から）；１−（１−ナフタレンスルホニル）−３−（オク
タヒドロ−７−インドリジニル）−６−アザインドール（極性の低い異性体）及
び１−（２−ナフタレンスルホニル）−３−（オクタヒドロ−７−インドリジニ
ル）−７−アザインドール（極性の高い異性体から）は、５−ＨＴ_６受容体に対
し８０％を上まわる阻害パーセントを示した。

【０１２８】 本発明のより特定の化合物、例えば、１−（２−ナフタレンスルホニル）−３
−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−４−アザインドール；３−（１，２
，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−１−（１−ナフタ
レンスルホニル）−５−アザインドール；１−（１−ナフタレンスルホニル）−
３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−６−アザインドール（極性の低い
異性体）；及び１−（２−ナフタレンスルホニル）−３−（オクタヒドロ−７−
インドリジニル）−７−アザインドール（極性の高い異性体から）は、５−ＨＴ _６ 受容体に対し９５％を上まわる阻害パーセントを示した。

【０１２９】 選択性に関して、本発明の選択された化合物は５−ＨＴ６受容体に対し５０％
を上まわる阻害パーセントを示し、また他のセロトニン受容体、特に５−ＨＴ_{２ Ａ} 、５ＨＴ_２Ｃ及び５−ＨＴ_７受容体に対する阻害パーセントは５０％未満であ
った。

【０１３０】 特定の化合物、例えば、３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７
−インドリジニル）−１−（４−メチルベンゼンスルホニル）−５−アザインド
ール；１−（１−ナフタレンスルホニル）−３−（オクタヒドロ−７−インドリ
ジニル）−６−アザインドール（極性の高い異性体）及び１−（２，６−ジクロ
ロベンゾイル）−３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インド
リジニル）−７−アザインドールは、５−ＨＴ_６受容体に対し８０％を上まわる
阻害パーセントを示し、５−ＨＴ_２Ａ、５ＨＴ_２Ｃ及び５−ＨＴ_７受容体に対す
る阻害パーセントは２０％未満であった。

【０１３１】 より特定の化合物、例えば、１−（１−ナフタレンスルホニル）−３−（オク
タヒドロ−７−インドリジニル）−４−アザインドール（極性の高い異性体）；
３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−１−
ベンゼンスルホニル−５−アザインドール及び３−（１，２，３，５，８，８ａ
−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−１−（２−ナフタレンスルホニル）−
７−アザインドールは、５−ＨＴ_６受容体に対し９０％を上まわる阻害パーセン
トを示し、５−ＨＴ_２Ａ、５−ＨＴ_２Ｃ及び５−ＨＴ_７受容体に対する阻害パー
セントは１０％未満であった。

【０１３２】実施例６：機能アッセイ ５−ＨＴ_６受容体は、アデニルシクラーゼ仲介性のサイクリックＡＭＰ産生を
増大させることにより、セロトニン及び他のアゴニストに反応する。特定の試験
化合物のアデニルシクラーゼ活性に対する作用について、下記の方法を用いてア
ッセイした。

【０１３３】 ５−ＨＴ_６受容体のアンタゴニストとして作用する化合物は、セロトニンのア
ゴニスト作用に拮抗し、したがってセロトニン誘導性のアデニルシクラーゼ活性
増大を阻止することになる。

【０１３４】 ヒト５−ＨＴ_６受容体を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞を、６穴プレートの
１０％ＦＣＳ（ウシ胎仔血清）及びＧ４１８（２硫酸Ｇｅｎｅｔｉｃｅｎ、５０
０Ｍｇ／ｍｌ）を含むＤＭＥＭ（ダルベッコ改変イーグル培地）／Ｆ１２（栄養
混合Ｆ１２−Ｈａｍ）培地中に播種し、ＣＯ_２インキュベーター中、３７℃でイ
ンキュベートした。細胞を約７０％コンフルエントな状態まで増殖させた後、ア
ッセイに用いた。

【０１３５】 各ウェルの培地を除去し、ウェルを無血清培地で１回洗浄した。次いで、ＳＦ
Ｍ＋ＩＢＭＸ培地（０．５ｍＭ ＩＢＭＸ、３−イソブチル−１−メチルキサン
チン、０．１％アスコルビン酸及び１０ｍＭパルギリンを含むＳＦＭ）２ｍｌを
各ウェルに加え、ウェルを３７℃で１０分間インキュベートした。インキュベー
ション後、ＳＦＭ＋ＩＢＭＸ培地を各ウェルから除去し、新しいＳＦＭ＋ＩＢＭ
Ｘ培地をａ）セロトニン（最終濃度１μＭ）；ｂ）試験化合物（アゴニスト活性
を試験するために、１００ｎＭ及び１０μＭ）；ならびにｃ）試験化合物（１０
０ｎＭ及び１０μＭ）及びセロトニン（アンタゴニスト活性を試験するために、
最終濃度μＭ）のうちの１つと共にウェルに別々に加えた。基準アデニルシクラ
ーゼ活性を、ＳＦＭ＋ＩＢＭＸ培地のみを加えたウェルから求めた。

【０１３６】 次いで細胞をＣＯ_２インキュベーター中、３７℃でインキュベートした。イン
キュベーション後、培地を各ウェルから除去した。ウェルをＰＢＳ（リン酸緩衝
化食塩水）１ｍｌで１回洗浄した。次いで各ウェルを１ｍＬの冷９５％エタノー
ル：５ｍＭ ＥＤＴＡ（２：１）を用い、４℃で１時間処理した。次いで、各ウ
ェルから細胞をかき取り、個々にエッペンドルフチューブに移した。チューブを
４℃で５分間遠心分離し、上清を新しいエッペンドルフチューブに移して、４℃
で保存した。ペレットは廃棄し、上清をｃＡＭＰ濃度測定まで４℃で保存した。
各抽出物のｃＡＭＰ含量を、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｔｒａｋ ｃＡＭＰ Ｅ
ＩＡキット（Ａｍｅｒｓｈａｍ ＲＰＮ ２２５）を用いてのＥＩＡ（酵素免疫
アッセイ）により２回ずつ定量した。最終結果は、アゴニストについては基準反
応に対する％、アンタゴニストについてはセロトニン反応の拮抗％で表した。

【０１３７】 セロトニンによるアデニルシクラーゼの全刺激（Ｓｏ）を、以下に示す式のよ
うにセロトニン処理細胞（Ｃｄ）と基準処理細胞（Ｃｆ）とのｃＡＭＰ濃度の差
として求めた。

【０１３８】 Ｓｏ＝Ｃｆ−Ｃｄ

【０１３９】 アゴニストとなる試験化合物による基準アデニルシクラーゼの正味の刺激（Ｓ
）を、以下に示す式のように、薬物処理細胞（Ｃ）と基準処理細胞（Ｃｆ）との
ｃＡＭＰ濃度の差として求めた。

【０１４０】 Ｓ＝Ｃｆ−Ｃ

【０１４１】 アンタゴニストとなる試験化合物存在下でのセロトニンによる基準アデニルシ
クラーゼの正味の刺激（Ｓｓ）を、以下に示す式のようにセロトニン−薬物処理
細胞（Ｃｓ）と基準処理細胞（Ｃｆ）とのｃＡＭＰ濃度の差として求めた。

【０１４２】 Ｓｓ＝Ｃｆ−Ｃｓ

【０１４３】 アンタゴニストとなる試験化合物のアデニルシクラーゼ活性のセロトニン刺激
に拮抗する能力（拮抗％＝％Ｒ）を下記の式により求めた：

【０１４４】 ％Ｒ＝（１−Ｓｓ／Ｓｏ）×１００

【０１４５】 本発明の選択された化合物、例えば、１−（ベンゼンスルホニル）−３−（１
，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−５−アザイン
ドール；１−（ベンゼンスルホニル）−３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキ
サヒドロ−７−インドリジニル）−７−アザインドール；３−（１，２，３，５
，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−１−（１−ナフタレンスル
ホニル）−５−アザインドール及び３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒ
ドロ−７−インドリジニル）−１−（１−ナフタレンスルホニル）−７−アザイ
ンドールは、アデニルシクラーゼのセロトニン刺激に拮抗することができ、した
がって５−ＨＴ_６受容体アンタゴニストとしてはたらくことが示された。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/00 １０１ Ａ６１Ｐ 25/00 １０１ 25/16 25/16 25/18 25/18 25/24 25/24 25/28 25/28 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 519/00 ３１１ Ｃ０７Ｄ 519/00 ３１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 スラシー アブデルマリック カナダ国 オンタリオ州 エル５エヌ５ジ ー４ ミッシスソウガ カンボウルネ ク レセント 3237 (72)発明者 ティム アショック カナダ国 オンタリオ州 エル５エヌ７エ イチ１ ミッシスソウガ サンドハースト ドライブ 7168 (72)発明者 シン タオ カナダ国 オンタリオ州 エム３ジェイ２ ブイ１ トロント フォンテインヘッド ロード 40 アパートメント 1211 Ｆターム(参考） 4C065 AA03 AA04 AA05 BB04 CC01 DD02 EE02 HH01 JJ01 KK05 KK09 LL01 PP03 PP12 PP13 PP19 4C072 MM02 UU01 4C086 AA01 AA02 AA03 CB05 GA07 GA08 GA12 MA04 MA52 MA55 NA14 ZA02 ZA12 ZA16 ZA18 ZC02

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記の構造式Ｉとして示す化合物及びその塩、溶媒和化合物
   または水和化合物であって、 【化１】 上述の構造式Ｉは、 Ｒが構造式ＩＩに示す構造を持つ基である場合は、Ｒ_１がＳＯ_２Ａｒであるこ
   とを条件とし、Ｒは構造式ＩＩ又は構造式ＩＩＩの構造を持つものであり； Ａ、Ｂ、ＤまたはＥの１つがＮ原子で、残りはＣＨ基であり； Ｒ_１はＳＯ_２Ａｒ、Ｃ（Ｏ）Ａｒ、ＣＨ_２Ａｒ及びＡｒからなる群より選択さ
   れるものであり； 上述の構造式ＩＩ又は構造式ＩＩＩを構成するＲ_２、Ｒ_３及びＲ_４はＨ及びア
   ルキルからなる群より独立に選択されるものであり； 構造式中の−−−表示部は同時に二重結合が一つだけあるとの条件で、単結合
   または二重結合を表すものであり； 構造式ＩＩＩ中のｎは１〜３の整数であり； 上述の構造式ＩＩ又は構造式ＩＩＩを構成するＺは、構造式中の−−−表示部
   が二重結合であるときはＣであり、構造式中の−−−表示部が単結合であるとき
   はＣＨ又はＮのいずれかとして選択されるものとの条件で、Ｃ及びＣＨ並びにＮ
   からなる群より選択されるものであり； Ｒ_１を構成するＡｒは任意に置換されたアリール基であることを特徴とする化
   合物。
2. 【請求項２】 Ｒが構造式ＩＩＩの基である請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ_１がＳＯ_２Ａｒ及びＣ（Ｏ）Ａｒからなる群より選択され
   る請求項２に記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ_１がＳＯ_２Ａｒである請求項３に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ａｒが置換フェニル及びナフチルからなる群より選択される
   請求項４に記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ａｒがナフチルである請求項５に記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒが構造式ＩＩに示す基である請求項１に記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ａｒが置換フェニル及びナフチルからなる群より選択される
   請求項７に記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ａｒがナフチルである、請求項８に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 下記の化合物からなる群より選択される構造式Ｉに相当す
    るいずれかの化合物： ３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−１
    Ｈ−４−アザインドール； ３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−１Ｈ−４−アザインドール； ３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−１−（１−ナフタレンスルホニ
    ル）−４−アザインドール； ３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−１−（２−ナフタレンスルホニ
    ル）−４−アザインドール； １−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘ
    キサヒドロ−７−インドリジニル）−５−アザインドール； １−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−（１−メチル−１，２，３，６−
    テトラヒドロ−４−ピリジニル）−５−アザインドール； １−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−（１−メチル−４−ピペリジニル
    ）−５−アザインドール； １−（２，６−ジメトキシベンゾイル）−３−（１，２，３，５，８，８ａ−
    ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−５−アザインドール； １−（２−クロロベンゾイル）−３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒ
    ドロ−７−インドリジニル）−５−アザインドール； １−（４−クロロベンゼンスルホニル）−３−（１，２，３，５，８，８ａ−
    ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−５−アザインドール； １−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−３−（１，２，３，５，８，８ａ
    −ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−５−アザインドール； １−ベンゾイル−３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−イン
    ドリジニル）−５−アザインドール； １−（１−ナフタレンスルホニル）−３−（オクタヒドロ−８−キノリジニル
    ）−５−アザインドール； ３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−１
    −（４−メチルベンゼンスルホニル）−５−アザインドール； ３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−１
    Ｈ−５−アザインドール； ３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−１
    −（１−ナフタレンスルホニル）−５−アザインドール； ３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−１
    −ベンゼンスルホニル−５−アザインドール； ３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−１
    −（２−ナフタレンスルホニル）−５−アザインドール； ３−（１，２，４，６，７，９ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−キノリジン−２−イ
    ル）−５−アザインドール； ３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１−
    ベンゼンスルホニル−５−アザインドール； ３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−５−
    アザインドール； ３−（１−メチル−４−ピペリジニル）−５−アザインドール； ３−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１−ベンゼンスルホニル−５−アザ
    インドール； ３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−１Ｈ−５−アザインドール； ３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−１−（１−ナフタレンスルホニ
    ル）−５−アザインドール； ３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−１−ベンゼンスルホニル−５−
    アザインドール； ３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−２，５−ジクロロベンゼンスル
    ホニル−５−アザインドール； ３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−１−（２−ナフタレンスルホニ
    ル）−５−アザインドール； ３−（オクタヒドロ−キノリジン）−１Ｈ−５−アザインドール； ３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−１
    Ｈ−６−アザインドール； ３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−１
    −（１−ナフタレンスルホニル）−６−アザインドール； ３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−１Ｈ−６−アザインドール； ３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−１−（１−ナフタレンスルホニ
    ル）−６−アザインドール； １−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘ
    キサヒドロ−７−インドリジニル）−７−アザインドール； １−（２，６−ジメトキシベンゾイル）−３−（１，２，３，５，８，８ａ−
    ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−７−アザインドール； １−（４−クロロベンゼンスルホニル）−３−（１，２，３，５，８，８ａ−
    ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−７−アザインドール； １−（４−フルオロベンゾイル）−３−（１−メチル−１，２，３，６−テト
    ラヒドロ−４−ピリジニル）−７−アザインドール； １−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−３−（１，２，３，５，８，８ａ
    −ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−７−アザインドール； １−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−３−（１−メチル−１，２，３，
    ６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−７−アザインドール； １−（４−メトキシベンゾイル）−３−（１−メチル−１，２，３，６−テト
    ラヒドロ−４−ピリジニル）−７−アザインドール； １−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（１−メチル−１，２，３，
    ６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−７−アザインドール； １−ベンゾイル−３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−イン
    ドリジニル）−７−アザインドール； １−ベンゾイル−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピ
    リジニル）−７−アザインドール； ３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−１
    −（４−メチルベンゼンスルホニル）−７−アザインドール； ３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−１
    Ｈ−７−アザインドール； ３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−１
    −（１−ナフタレンスルホニル）−７−アザインドール； ３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−１
    −ベンゼンスルホニル−７−アザインドール； ３−（１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−７−インドリジニル）−１
    −（２−ナフタレンスルホニル）−７−アザインドール； ３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１−
    ベンゼンスルホニル−７−アザインドール； ３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−１Ｈ−７−アザインドール； ３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−１−（１−ナフタレンスルホニ
    ル）−７−アザインドール； ３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−１−（１−ベンゼンスルホニル
    ）−７−アザインドール；及び ３−（オクタヒドロ−７−インドリジニル）−１−（２−ナフタレンスルホニ
    ル）−７−アザインドール。
11. 【請求項１１】 医薬品として許容される担体と、５−ＨＴ_６受容体に拮抗
    するのに有効な量の構造式Ｉの化合物、またはその塩、溶媒和化合物もしくは水
    和化合物とを含む、医薬品組成物。
12. 【請求項１２】 ５−ＨＴ_６アンタゴニストが適応となる医学的状態を有す
    る患者を治療するための方法であって、患者に請求項１に記載の化合物、または
    その塩もしくは溶媒和化合物を含む医薬品組成物を投与する段階を含む方法。