MX2008000709A - Derivados de piperidina sustituida como antagonistas de receptor sst1 de somatostatina. - Google Patents

Derivados de piperidina sustituida como antagonistas de receptor sst1 de somatostatina.

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Abstract

Un compuesto de la formula (I) en donde R1, R2, n y m son como se define en la descripcion. Los compuestos de formula (I) son antagonistas de receptor sst1 de somatostatina.

Description

DERIVADOS DE PIPERIDINA S USTITUIDA COMO ANTAGONISTAS DE RECEPTOR SST1 DE SOMATOSTATINA Breve Descripción de la I nvención La presente invención se refiere a los derivados de piperídina 3-sustituida, su preparación, su uso como o en productos farmacéuticos y composiciones farmacéuticas que los comprenden.
Antecedentes de la Invención Un número de compuestos que tienen actividad antagónica sstl son conocidos, e.j . a partir de la Solicitud I nternacional WO 03/401 25. Un problema para ser solucionado por medio de la presente invención es proporcionar compuestos adicionales con esta actividad y/u otras actividades y propiedades farmacéuticas útiles. Una nueva clase de compuestos han sido encontrados para solucionar este problema y muestra utilidad farmacéutica como se describe con más detalle abajo.
Descripción Detallada de la Invención La presente invención se refiere especialmente a u n compuesto de fórmula I en donde R 1 es un arilo sustituido o no sustituido, un heterociclilo sustituido o no sustituido; R2 es un arilo sustituido o no sustituido o un heterociclilo sustituido o no sustituido; y cada uno de n y m, independientemente del otro, es 0, 1 ó 2; o una sal del mismo. En suma, la presente invención se refiere a los métodos para la elaboración de u n compuesto de la fórmula I o una sal del mismo, el uso de un compuesto de la fórmula I , o una sal del mismo, en el tratamiento diagnóstico y/o terapéutico del cuerpo animal o humano o para la elaboración de prod uctos farmacéuticos, un método de tratamiento que comprende administrar un compuesto de la fórmula I , o una sal del mismo, a un animal o un humano, y composiciones farmacéuticas que los comprenden , así como también otras modalidades de la invención dadas abajo con más detalle. A menos que otra cosa se indique, los términos generales y nombres usados en la descripción de la presente i nvención tienen preferiblemente los siguientes significados (en donde en cada caso de modo separado, o en combinación, pueden ser usadas más definiciones específicas para remplazar más términos generales con el objeto de definir más modalidades preferidas de la invención) : El término " inferior" o "de 1 a 7 átomos de carbono" define una porción con hasta e incluyendo máximo 7, especialmente hasta e incluyendo máximo 4 átomos de carbono, siendo dicha porción ramificada o de cadena recta. El alquilo inferior o de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, es n-pentilo, n-hexilo o n-heptilo o preferiblemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, especialmente como metilo, etilo, n-propilo, sec-propilo, n-butilo, isobutílo, sec-butilo, tert-butilo. En un arilo sustituido o no sustituido, el arilo es preferiblemente un grupo de hidrocarburo aromático bi- o trícíclico con 6 a 14 átomos de carbono del anillo, especialmente fenilo, naftilo o fluorenilo, cada uno de los cuales es sustituido o no sustituido por uno o más, especialmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados preferiblemente de forma independiente a partir de alquilo, preferiblemente alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butílo, isobutilo, tert-butilo, pentilo o hexílo (especialmente n-hexilo); cicloalquilo, especialmente cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; fenilo o ( 1 - ó 2-) naftilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido con uno o más, especialmente hasta tres, sustituyentes seleccionados a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluorometilo, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metoxi, halo-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluorometoxi, nitro, ciano y halo; fenil-alquílo de 1 a 7 átomos de carbono no sustituido, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-sustituido o halosustituido; hidroxi; hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; alcoxi, preferiblemente alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, especialmente metoxí; fenoxi; alcanoiloxi, especialmente alcanoiloxi de 1 a 7 átomos de carbono; alcanoiltio de 1 a 7 átomos de carbono; halo; ami no; N-mono o N , N-di-(alq uil de 1 a 7 átomos de carbono)amino; alcanoilamino de 1 a 7 átomos de carbono; alcanoilo de 1 a 7 átomos de carbono; carboxi; alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono; ciano; carbamoilo, N-mono o N , N-di-(alquil de 1 a 7 átomos de carbono)carbamoilo; alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono; sulfamoilo; y nitro. Con mayor preferencia como arilo sustituido o no sustituido es fenilo que es no sustituido o sustituido por uno o más especialmente hasta tres sustituyentes como se describe arriba para arilo, especialmente ciano, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, nitro y/o especialmente halo. Ejemplos de porciones preferidas de arilo no sustituido o sustituido son 3-fluoro-4-nitrofenilo, 4-cianofenilo, 3,4-dífluorofenilo, 4-cíano-2,6-difluorofenilo, 4-nitro-fenilo, 4-fluorofenilo o (especialmente 9-) fluorenilo. En el heterociclilo no sustituido o sustituido, el heterociclílo es preferiblemente un anillo con 3 a 20, preferiblemente 5 a 14 átomos del ani llo que es no saturado, parcialmente saturado o saturado, tiene de uno a cuatro, preferiblemente de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente a partir de O, N (o N H ) y S , es mono-, bí- o tricílico, e.j. un heterociclilo monocíclico con 3 a 8, preferiblemente 5 a 7, miembros del anillo unidos a uno o dos anillos seleccionados independientemente a partir de benzo, piridino, pirazino, pirimidíno o piridazíno , y es no sustituido o sustituido por uno o más, especialmente hasta tres porciones seleccionadas independientemente a partir de aquellas seleccionadas arriba como sustituyentes para arilo sustituido y oxo; el heterociclilo no sustituido o sustituido es, preferiblemente, una porción seleccionada a partir de (i) pirirdinilo, especialmente 2-piridini lo; (ii) piridinilo sustituido en donde los sustituyentes son seleccionados independientemente a partir de uno o más, especialmente de uno a dos de hidroxi, halo, nitro, ciano, trifluorometilo, alq uilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, especialmente alcoxi-piridinilo, especialmente alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-piridin-2-, -3- ó -4-il, o dialcoxi-piridinilo, especialmente di-(alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono)-piridin-2-, -3- ó -4-il; (¡ii) 1 -alquil-oxo-dihidropiridinil , especialmente 1 - ( a I q u i I de 1 a 7 átomos de carbono)-6-oxo-1 ,6-dihidropíridin-2-il; (iv) benzo[1 ,2,5]oxidíazolilo, especialmente benzo[1 , 2, 5]oxidiazol-5- ó -6-il; (v) benzo[1 ,2 , 5]tiadiazolilo, especialmente benzo[1 ,2,5]tiadiazol-5- ó -6-il; (vi) imidazo[1 ,2, 5]piridazin-8- ó -7- preferiblemente -6-il; (víi) 4-[1 ,2,5]tiadiazolo- [3,4-b]piridin-7-, -6- ó 5-il, (viii) xantenilo, especialmente xanten-9-il; (¡x) tíoxantenilo, especialmente tioxanten-9-il; (x) benzo[1 ,3]dioxol-4- o preferiblemente -5-il; y (xi) 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5- o preferiblemente -6-il; de manera que son especialmente preferidas como R1 las porciones mencionadas bajo (ii), (vii i) , (ix), (x) y (xi), mientras aquellas bajo (i) y (iii) a (vii) son especialmente preferidas como R2. En cualquiera de las porciones heterocíclicas en donde es mencionado "no saturadas" , esto tiene la intención de sig nificar que el máximo número de enlaces dobles no acumulados se presentan en el sistema de anillo. Halo (=halógeno) es preferiblemente fluoro, cloro o bromo, si no está indicado de otra manera. Los símbolos m y n son cada uno preferiblemente representan 1 . Debido a el (los) átomo(s) de carbono asimétrico(s) presente(s) en los compuestos de fórmula I y sus sales, los compuestos pueden existir en forma óptimamente activa como enantiómeros aislados o en la forma de mezclas de isómeros ópticos, e.j. en forma de mezclas racémicas. Todos los isómeros ópticos sencillos así como también sus mezclas incluyendo las mezclas racémicas son parte de la presente invención. Preferiblemente, los compuestos de la fórmula I están en la forma de isómeros ópticos puros. Las sales de compuestos de fórmula I son especialmente sales de adición de ácido (como grupos básicos) tales como los átomos de nitrógeno en los anillos de piperazina y piperidina están presentes, o, donde varios g rupos formando sales están presentes, puede también haber sales mezcladas, o sales internas. Las sales son especialmente sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula I . Las sales de adición de ácido están formadas, por ejemplo, a partir de compuestos de fórmula I con ácidos inorgánicos, por ejemplo ácidos hidrohálicos, tales como ácido clorh ídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico, o con ácidos fosfo, sulfo, sulfónico o carboxílico orgánico o ácidos sulfámicos N-sustituidos, por ejemplo, ácido fumáríco o ácido acético, ácido metanosulfónico, ácido N-cíclohexilsulfámico (formando cíclamatos) o con otros compuestos orgánicos acídicos, tales como ácido ascórbico. Los grupos ácidos en un compuesto de la fórmula, tal como carboxi, son, por ejemplo, sales de los mismos con bases adecuadas, tales como sales de metal no tóxico derivadas a partir de metales de los grupos la, I b l ia y l lb de la Tabla Periódica de Elementos, por ejemplo sales de sodio o potasio, o sales de metal alcalino terreo, por ejemplo sales de magnesio o calcio, también sales de zinc o sales de amonio, así como también sales formadas con amonia o aminas orgánicas o con compuestos de amonio cuaternario. Los compuestos de fórm ula I que tienen ambos grupos, básicos y acídicos, pueden también formar sales internas. Para propósitos de elaboración, aislamiento y/o purificación , también es posible usar sales inaceptables farmacéuticamente, por ejemplo sal de picolínato o perclorato. Cuando aqu í se mencionan compuestos o un compuesto (especialmente de fórmula I), se tiene siempre la intención (si no se menciona expl ícitamente de otra manera) de significar el compuesto libre y/o una sal del mismo, donde están presentes grupos formando sal, y también tiene la intención de comprender solvatos de dicho compuesto o sal, e.j . hidratos.
Los compuestos de fórm ula I y sus sales de adición acida farmacéuticamente aceptables, de aqu í en adelante referidos como agentes de la invención exhiben propiedades farmacológicas valiosas cuando son probados in vitro usa ndo receptor S RI F expresando cultivos de célula y en animales, y son por tanto útiles como productos farmacéuticos o para la preparación de productos farmacéuticos. En particular los agentes de la invención enlazan receptores de somatostatina. Con mayor particularidad éstos son activos oralmente, antagonistas de receptor sstl de somatostatina no-péptido (previamente llamado receptor SSTR-1 ). A lo largo de las indicaciones preferidas son : tra nstornos bipolares, fobias sociales e impedimento de la memoria en varios padecimientos neurológicos tales como enfermedad de Alzheimer, impedimento de la memoria asociada a la edad y otras demencias. En suma, los compuestos tienen el propósito de tratar padecimientos de hiperactivídad (ADHD) y déficit , de atención. Además, los compuestos están ind icados para el tratamiento de estados agresivos en una variedad de condiciones, incluyendo esquizofrenia. Aú n además, los compuestos están indicados para el tratamiento de síntomas negativos de esquizofrenia. En suma, los agentes de la invención pueden ser útiles para el tratam iento de tumores, para el tratamiento de padecimientos vasculares y/o para el tratam iento de padecimientos inmunológicos.
Las bases para las indicaciones pueden ser confirmadas por medio del rango de pruebas estándares como se indica abajo: Los agentes de la invención pueden ser mostrados para tener alta afinidad y selectividad para receptores sstl de somatostatina (ver , por ejemplo, Hoyer D, Bell Gl, Berelowitz M , Epalbaum J, Feniuk W, H umphrey PPA, O'Carrol AM , Patel YC, Schonbrunn A, Taylor JE, Reisine T ( 1 995); Classíficatíon and nomenclature of somatostatin receptors. TiPS , 16:86-88) en corteza cerebral de rata y con versiones de ratón y huma no recombinante (mostrando un pKd en el rango de aproximadamente 6 a 9, preferiblemente en el rango de 7.8 a 9.0) como se describe (ver, por ejemplo, Siehler S. , K. Seuwen & D. Hoyer. Characterisation of human recombi nant somatostatín receptors: 1 )radioligand binding studies (1 999) Naunyn Schmiedeberg 's Arch Pharmacol, 360: 488-499). Los agentes de la invención pueden ser además mostrados para antagonizar inhibición de SRI F-14-inducído de actividad de ciclasa adenilato de forskolin estimulado (pKb=7.5-8.5) (ver, por ejemplo, Siehler S. & D. Hoyer. Characterísation of human recombinant somatostatin receptors: 3) modulation adenylate cyclase activíty. (1 999) Naunyn Schmiedeberg 's Arch Pharmacol , 360: 51 0-521 ) y/o estimulación inducida de SRI F-28 de actividad luciferasa y para ser desprovisto de actividad intrínsica en los receptores sstl (ver D. Hoyer, C. N unn, J . Hannon , P. Schoeffter, D. Feuerbach, E. Schuepbach , D. Langenegger, R. Bouhelal, K. H u rth, P. Neumann, T.
Troxler, P. Pfaeffli (2004) SRA880, a non peptide somatostatin sstl receptor antagonist, Neuroscience letters, 361 ( 1 -3): 1 32-5). Éstos pueden ser mostrados para tener afinidad significativamente inferior para u n rango de receptores neurotransmisores y canales dependientes de ligandos como se determina en varias pruebas de unión de radioligandos (ver, por ejemplo, Kalkman HO, N Subramanian, D Hoyer (2001 ) Comprehensive radíoligand bíndíng profile of iloperídone; a broad spectrum dopamine/serotonin/norepinephrine receptor antagonist for the management of psychotic disorders. Neuropsychoharmacology, 25: 9104-914). Los agentes de la invención pueden ser mostrados para disminuir comportamiento agresivo en dos modelos de ratones para agresión , la pareja de machos agresivos emparejados y los encuentros de residente agresivos ( 1 -1 0 mg/kg s.c. y 3-30 mg/kg/p. o.) (ver Dixon A. K, Huber C, Lowe DA (1 994): Clozapine Promotes Approach-Oriented behaviour in male Mice. J . Clin. Psychiatry. 55: (9) Suppl. B. 4-7) . Éstos pueden también ser mostrados para revertir la característica de retraimiento social de ratón "intruso" expuesto a ataques de residentes agresivos. Siguiendo el tratamiento con los compuestos (1 -10 mg/kg, s.c ó 3-30 mg/kg/p. o. ), los ratones intrusos pueden ser mostrados para incrementar el comportamiento de acercamiento hacia el oponente agresivo y disminuir el comportamiento evitativo (ver Dixon A. K, Huber C, Lowe DA ( 1 994); Clozapine Promotes Approach-Oriented behaviour in male Mice. J. Clin. Psychiatry. 55:(9) Suppl. B. 4-7). Los agentes de la invención, preferi blemente cuando son administrados en un rango de dosis de 0.03 a 3 mg/kg p. o. , pueden ser mostrados para aumentar exploración social de ratas "intrusas" confrontadas con una rata "residente" de form a similar a las benzodiacepinas (ver Vassout A, Veenstra S, Hauser K, Ofner S, Brugger F, Schilling W, Gentsh C. (2000) N KP608: a selective N K-1 receptor antagonist wíth anxiolytic-líke effects in the social inter-action and social exploration test in rats. Regulatory Peptides 96, 7-1 6. ). Los marcados efectos anti-agresivos y sociotrópicos de los agentes de la invención son imitados por el litio y carbamazepína o valproato de agentes antimaníacos (ver Dixon AK ( 1990) Ethopharmacology: A bioloical approach to the study of drug-induced changes ¡n behaviour: Adv. study. Behaviour 19: 1 71 -204. Dixon AK, Fish HU , Huber C, Walser A ( 1989) Ethologícal studíes in animáis and man, theír use in psychiatry. Pharmacopsychiatry 22 (suppl): 44-50). Los agentes de la invención , preferiblemente en un rango de dosificación de 0.01 a 1 0 mg/kg , pueden ser mostrados para mejorar la realización de disminución de evitación pasiva en ratones (siguiendo ambas administraciones pre- y post-prueba) . Éstos pueden ser mostrados para aumentar la realización de recuperación de la evitación pasiva (0.1 -1 0 mg/lg p. o. ) y contrarrestar parcialmente la amnesia de E-shock i nducido (0.01 -1 0 mg/kg p. o). Los agentes de la inve'ncíón pueden ser mostrados para aumentar especialmente el reconocimiento social de ratas familiares, pero no de ratas jóvenes no familiares, preferiblemente en una dosificación en un rango de 0.03 a -3 mg/kg p.o.. Similarmente, éstos pueden ser mostrados para incrementar reconocimiento social en ratones, e.j. en el rango de dosificación de 0.03 a -3 mg/kg p.o (ver Mondadori C , Jaekel J . y Preiswerk G. , ( 1 993) CGP 36742: the first orally active GABA B blocker improves the cognitive performance of mice, rats and rhesus monkeys. Behavioral and Neural Biology 60, 62-68. Thor D. H . and Holloway W. R. , ( 1 982) Social memory in the male laboratory rat. Journal of Comparative and Physiological Psychology, 96, 1 000-1 006). De este modo, los agentes de la invención pueden ser mostrados para incrementar claramente aprendizaje, memoria y atención. En la prueba de observación primaria de rata, los agentes de la invención cuando son probados a una dosis de, por ejemplo, 30 mg/kg p. o. pueden ser mostrados para exhibir efectos activantes de CNS . Consistentemente, en el ciclo de sueño-vigilia en ratas, los agentes de la invención (e.j. a 30 mg/kg p. o) pueden ser mostrados para inducir un marcado incremento en la fase de vigilia durante las tres horas iniciales mientras decrecen el REM y las fases clásicas del sueño. Los efectos positivos en adquisición de memoria/retención, combinados con los componentes anti-agresivos y socíotrópicos mostrados por los agentes de la invención, sugieren que estos probarán ser útiles en el tratam iento de ADH D (déficit de atención y padecimientos de hiperactividad) Los agentes de la invención son también efectivos en el tratamiento de varios tipos de tumores, particularmente de tumores relacionados al receptor sstl , como se indica en pruebas de proliferación con varias líneas de células de cáncer diferentes y en experimentos de crecimiento de tumor en ratones desnudos con tumores dependientes de hormona [ver por ejemplo: G Weckbecker et al. , Cáncer Research 1 994, 54: 6334-6337]. De este modo los compuestos están indicados en el tratamiento de, por ejemplo, cánceres de los senos, la próstata, el colon , el páncreas, el cerebro y el pulmón (cáncer de pulmón de células pequeñas) . Por todas las indicaciones mencionadas arriba, la dosificación apropiada variará por supuesto dependiendo de, por ejemplo, el compuesto empleado, el hospedero, el modo de administración y la naturaleza y la severidad de la condición que esté siendo tratada. Sin embargo, en general resultados satisfactorios en animales son indicados para ser obtenidos a una dosificación diaria de desde aproximadamente 0. 1 a aproximadamente 1 0 mg/kg del peso del cuerpo animal. En mam íferos g randes, por ejemplo humanos, está indicada una dosificación diaria en el rango de aproximadamente 5 a aproximadamente 200 mg , preferiblemente aproximadamente 1 0 a 100 mg del compuesto administrado convenientemente en dosis dividas hasta 4 veces al día . Los agentes de la invención pueden ser. administrados en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Tales sales pueden ser preparadas en una manera convencional y exhibir el mismo orden de actividad como los compuestos libres. Por consiguiente en un aspecto adicional la presente invención provee los agentes de la invención para el uso en el diagnóstico y tratamiento terapéutico (incluyendo profiláctico) del cuerpo animal o humano, especialmente como productos farmacéuticos, más especialmente para tratamiento en las condiciones arriba mencionadas, e.j . transtornos bipolares, fobías sociales, impedimento de la memoria, déficit de atención y padecimientos de hiperactividad , estados agresivos y/o síntomas negativos de esquizofrenia. La presente invención además provee una composición farmacéutica que comprende un agente de la invención en asociación con al menos un di luyente farmacéuticamente aceptable o portador. Dichas composiciones pueden ser formuladas en una manera convencional . Las formas de unidad de dosificación contienen, por ejemplo, de aproximadamente 0.25 a aproximadamente 50 mg de un agente de acuerdo con la invención. Los agentes de la invención pueden ser administrados por medio de cualquier ruta convencional , por ejemplo parenteralmente e.j . en forma de soluciones inyectables o suspensiones, o enteralmente, preferiblemente oralmente, e.j . en la forma de tabletas o cápsulas.
Los agentes de la invención pueden ser adm inistrados alternativamente e.j. tópicamente en la forma de una crema, gel o similar, o por medio de inhalación , e.j . en forma de polvo seco. Ejemplos para composiciones que comprenden un agente de la invención incluyen, e.j . u na d ispersión de sólido, una solución acuosa, e.j. que contiene un agente solubilizante, una microemulsión y una suspensión de un agente de la invención . La composición puede ser regulada a un pH en el rango de e.j. desde 3.5 a 9.5 por medio de un regulador adecuado. Los agentes de la invención pueden ser administrados tanto solos como en combinación con otros agentes farmacéuticos efectivos en el tratamiento de las condiciones arriba mencionadas. De este modo, los agentes de la invención pueden ser usados para el tratamiento de síntomas depresivos en combinación con: compuestos tricíclicos, inhibidores de MAO, antagonistas de receptor NK, SRI 's, SNRI 's, antagonistas de receptor CRF, antagonistas de receptor 5HT7, agonistas/antagonistas/moduladores de receptor mGlu , agonistas/antagonistas o moduladores de receptor de GABA-A/B o GABA-A, antagonistas de receptor de vasopresina, shock electroconvulsivo, privación del sueño, o medicina herbal tal como hierba de San Juan . Los agentes de la invención pueden ser también usados para el tratamiento de síntomas de ansiedad en combinación con: benzodiacepinas incluyendo ligandos de benzodiazepina mitocondrial, agonista de receptor 5-HT1 A, antagonista de receptor NK, SSR 's, SN R 's, antagon ista de receptor CRF, antagonistas de receptor de vasopresina, ago nistas/antagonistas/moduladores de receptor mGlu, agonistas/antago nistas o moduladores de receptor de GABA-A/B o GABA-A. Los agentes de la i nvenció n pueden además ser usados para el tratamiento de cualquiera de las formas de demencia, incluyendo enfermedad de Alzheimer (SDAT) en combinación con: in hibidores de acetilcolina-esterasa tales como rivastigmina y donepezil , inhibidores de ecetilcolína/butirilcloruro esterasa mezclados y agonistas de receptor alfa 7 nicotínico. Por otra parte, los agentes de la invención pueden ser usados para el tratamiento de síntomas psicóticos, incluyendo síntomas positivos y negativos en esquizofrenia y síndromes de tipo esquizoide en combinación con: cualquier anti-psicótico típico o atípico, tal como clozapina o haloperidol, y agonistas receptor alfa7 nicotínico. Además los agentes de la invención pueden ser usados para el tratamiento de transtornos bipolares en combinación con: cualquier agente anti-maníaco (e.j . Litio, Carbamazepina, Valproato) o cualquier anti-psicótico atípico o típico. Las composiciones farmacéuticas para administración separada de los socios de combinación y para la administración en una combinación arreglada, e.j . en una composición galénica que comprende al menos dos socios de combinación de acuerdo con la invención , puede ser preparada en una manera conocida per se y ser de este modo adecuada para ad mi nistración enteral , tal como oral o rectal, y parenteral para mam íferos, incluyendo el hombre, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un socio de combinación farmacológicamente activo solo o en combinación con uno más portadores farmacéuticamente aceptables, especialmente adecuados para aplicación enteral o parenteral En particular, una cantidad terapéuticamente efectiva de cada uno de los socios de combinación puede ser administrada simultánea o secuencialmente y en cualquier orden, y los componentes pueden ser administrados separadamente o como una combinación arreglada. Por consigu iente, la invención también provee una combi nación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente de la invención y una seg unda sustancia de fármaco, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde grupos de formación de sales están presentes, siendo por ejemplo dicha seg unda sustancia de fármaco para uso en cualquiera de las indicaciones particulares anteriormente expuestas. Las indicaciones preferidas son depresión, transtornos afectivos y ansiedad , especialmente transtornos bipolares, e.j. manía, fobías sociales, impedimento de la memoria , déficit de atención, padecimientos de hiperactívidad, estados agresivos y/o síntomas negativos de esquizofrenia. De acuerdo con lo precedente, la presente invención también provee el uso de un agente de la invención como producto farmacéutico, e.j . el uso para el tratamiento de una o más de cualquiera de los padecimientos arriba mencionados, especialmente por e.j. transtornos bipolares, fobias sociales, impedimento de la memoria, déficit de atención , padecimientos de hiperactividad , estados agresivos y/o síntomas negativos de esquizofrenia. Sin embargo, la presente invención provee el uso de un agente de la invención para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una o más de cualquiera de las condiciones o desórdenes arriba mencionados, e.j . transtornos bipolares, fobias sociales, impedimento de la memoria, déficit de atención , padecimientos de hiperactivídad , estados agresivos y/o síntomas negativos de esquizofrenia. Aún en un aspecto especial, la presente invención provee un método para el tratamiento (este térmi no donde sea usado arriba o abajo también comprende profilaxis) de una o más de cualquiera de las condiciones o padecimientos arriba mencionados, e.j . transtornos bipolares, fobias sociales, impedimento de la memoria, déficit de atención, padecimientos de hiperactividad, estados agresivos y/o síntomas negativos de esquizofrenia, en un sujeto que necesita de dicho tratamiento, el cual comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente de la invención. En aú n otro aspecto adicional , la presente invención se refiere a u n método para preparar una preparación farmacéutica para el tratamiento de u na o más de cualquiera de las condiciones o padecimientos mencionados arriba, que comprende administrar un agente de la invención con uno o más portadores y/o diluyentes. Los compuestos preferidos de la invención tienen alta afinidad para los receptores de somatostatina, independientemente de las especies, el sistema de expresión y el radioligando usado, y son selectivas de ssti . Éstos pueden ser mostrados para incrementar significativamente la duración de contactos sociales de la rata intrusa hacía la rata residente. En la prueba de reconocimiento social en ratones, los compuestos pueden ser mostrados para exhibir un efecto específico aumentado en el proceso de aprendizaje/memoria.
Modalidades Preferidas de la Invención Es preferido un compuesto de la fórmula I, en donde: Ri es una porción seleccionada a partir del grupo que consiste de R2 es una porción seleccionada a partir del grupo que consiste de porciones de las fórmulas en donde X es CH o N, Y es O o S, R3 y R4 independientemente de cada uno, son hidrogeno, hidroxi, halógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y R5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y cada uno de n y m es, independientemente del otro, 1 ó 2, preferiblemente 1 ; o una sal del mismo (especialmente u na sal farmacéuticamente aceptable), así como también uno o más de cualquiera de las combinaciones, usos y métodos mencionados arriba con dicho compuesto o sal . Con mayor preferencia es un compuesto de la fórmula seleccionado a partir de los compuestos mencionados en los ejemplos, o una sal de los mismos (especialmente una sal farmacéuticamente aceptable), así como también una o más de cualquiera de las combinacion es, usos y métodos mencionados arriba con dicho compuesto o sal .
Procesos de elaboración Los compuestos de la invención pueden ser preparados en analogía a los métodos que per se, no son pensados para los compuestos de fórmula I y son conocidos en el arte. En la siguiente descripción de procesos preferidos de elaboración para compuestos de fórmula I , R1 , R2, m y n son como se definen para compuestos de fórmula I o versiones preferidas de los mismos, como son dadas arriba y abajo. Todos los pasos del proceso aqu í descritos pueden ser realizados bajo condiciones de reacción conocidas, preferiblemente bajo aquellas específicamente mencionadas, en la ausencia de, o usualmente en la presencia de solventes o diluyentes, preferiblemente de modo que son inertes para los reactivos usados y capaces de disolver estos, en la ausencia o presencia de catalizadores, agentes de condensación o agentes de neutralización , por ejem plo, intercambiadores de iones, intercambiadores típicamente de cationes, por ejemplo, en la forma de H + , dependiendo del tipo de reacción y/o reactivos a temperatura reducida, normal o elevada, por ejemplo en el rango de -1 00° C a aproximadamente 1 90° C, preferiblemente de aproximadamente -80° C a aproximadamente 1 50° C, por ejemplo a -80° C a -60° C, a temperatura ambiente, a -20 a 40° C o a el punto de ebullición del solvente usado, bajo presión atmosférica o en un vaso cerrado, donde bajo una presión apropiada o conveniente y/o en una atmósfera inerte por ejemplo de argón o nitrógeno. Los solventes a partir de los cuales estos solventes que son adecuados para cualquier reacción particular pueden ser seleccionados incluyen , por ejemplo, agua, esteres, tal como alquil inferior-alcanoatos inferiores, por ejemplo, acetato de etilo, éteres, tales como éteres alifáticos, por ejemplo dietil éter, éteres cíclicos, por ejemplo, tetrahidrofurano, hidrocarburos aromáticos líquidos, tales como benceno o tolueno, alcoholes tales como metanol, etanol o 1 - ó 2-propanol, o fenoles, tales como fenol, nitrilos, tales como aceto nitrilo, hidrocarburos halogenados, tales como metileno, cloruro, amidas acidas, tales como dimetilformamida, bases, tales como bases de nitrógeno heterocíclico, por ejemplo piridina, anhídridos de ácido carboxílico, tales como anhídridos de ácido alcanoico inferior, por ejemplo anh ídrido acético, hidrocarburos ramificados, lineales o cíclicos, tales como ciciohexano, hexano o iso pentano, o mezclas de estos solventes, por ejemplo soluciones acuosas, a menos que se indique de otra manera en la descripción de los procesos. Dicha mezcla de solventes puede ser también usada para llevar a cabo, por ejemplo en cromatografía o partición . En la siguiente descripción de algunos métodos preferidos de preparación para compuestos de la fórmula I o sales de los mismos y para materiales de inicio así como también en otros procesos mencionados arriba y abajo, los grupos funcionales que no están para participar en la reacción respectiva y que podrían interrumpir la reacción deseada o dirigir a reacciones laterales están presentes en forma protegida, cuando es requerido. La protección de grupos funcionales y los grupos de protección respectivos son, por ejemplo, descritos en la literatura, por ejemplo en libros de texto estándares tales como J . F.W. McOmie, " Protective Groups in Organic Chemistry" , Plenum Press, London y New York, 1973; en T.W. Greene y P.G. M. Wuts, " Protective Groups in Organic Synthesis" , Tercera Edición, Wiley, New York 1 999; en "The Peptides" ; Volumen 3 (editores: E. Gross y J. Meienhofer), Academic Press, London y New York 1981 , en "Methoden der organischen Chemie", Houben Weyl, 4. Ausgabe, Band 1 5/1 , Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1 974, en H .-D. Jakubke and H.Jescheit, "Aminosáuren , Peptíde, Proteine" , Verlag Chemie, Weinheím , Deerfield Beach, y Basel 1982, y/o en Jochen Lehmann , "Chemie der Kohlen hydrate: Monosaccharide und Derívate" , George Thieme Verlag , Stuttgart 1 974. La remoción de grupos de protección es posible bajo condiciones de costumbre preferiblemente como se describe en las referencias mencionadas, y a pasos y estados de reacción apropiados. Los grupos que tienen que ser protegidos son conocidos por la persona que tiene la calificación en el arte, y de este modo la introducción, presencia y/o remoción de grupos de protección son mencionados solamente si son muy importantes para los pasos del proceso descritos abajo. Si bien no se ha mencionado especialmente, está claro que los materiales de inicio pueden ser también usados en la forma de sales donde los grupos de formación de sales están presentes y en la formación de sales no dirigen a reacciones no deseadas. Preferiblemente, un compuesto de la fórmu la I es preparado por medio de a) reaccionar un compuesto de N-acrilol-piperazina de la fórmula I I , en donde R2 es como se define para un compuesto de la fórmula I , con un compuesto de amino de la fórm ula l l l , en donde R 1 , m y n son como se define arriba o abajo para un compuesto de la fórmula I o b) reaccionar un compuesto de ácido carbónico de fórmula IV (IV) en donde R1 , m y n son como se defi ne arriba o abajo para un compuesto de la fórmula I , o un derivado reactivo del mismo, con un compuesto de piperazina de la fórmula V, en donde R2 es como se define arriba o abajo para un compuesto de la fórmula I; y, si es deseado, transformar un compuesto de fórmula I en un compuesto diferente de fórmula I , transformar una sal de un compuesto obtenible en el compuesto libre o una sal diferente, transformar un compuesto libre obtenible de fórmula I en una sal , y/o separar mezclas obtenibles de isómeros de compuestos de fórmula I en los isómeros individuales. Reacción a) preferiblemente toma l ugar en la presencia de un solvente apropiado que por si mismo no es reactivo para las condiciones de reacción, tales como u n ether, especialmente un ether cíclico, e.j . tetra-hidrofurano, preferiblemente a una temperatura en el rango de 0 a 50° C, e.j. a temperatura ambiente, preferiblemente en la presencia de una base, especialmente una base de nitrógeno terciario, tal como una tri-alquilamina inferior, e.j . trietilamina. En la reacción b), el ácido carbónico de la fórm ula IV es también convertido in situ en un derivado reactivo, e.j. por med io de disolver los compuestos de fórmulas IV y V en un solvente adecuado, por ejemplo, ?/, ?/-dimetilformamida, ?/, ?/-dímetilacetamída, ?/-metíl-2-pirrolidona, cloruro de metileno, o una mezcla de dos o más de dichos solventes, y por medio de la adición de una base adecuada, por ejemplo trietílamina, d isopropiletilamína (DI EA) o N-metilmorfolina y un agente de acoplamiento adecuado que forma un derivado reactivo preferido del ácido carbónico de la fórmula l l l in situ, por ejemplo dicíclohexilcarbodiimida/1 -hidroxíbenzotrizola (DCC/HOBT); tetrafluorobato de O-(1 ,2-dihidro-2-oxo-1 -piridil)-?/, ?/, ?/', ?/'-tetrametiluronio (TPTU); tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1 -íl)-N , N , N ' , N '-tetrametiluronio (TBTU); o hidrocloluro de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) . Para revisión de otros agentes posibles de acoplam iento, ver e.j . Klausser; Bodansky, Synthesis 1972, 453-463. La mezcla de reacción es preferiblemente agitada a una temperatura de aproximadamente entre -20 y 50° C, especialmente entre 0° C y temperatura ambiente, para producir un compuesto de fórmula I . Alternativamente, el ácido carbónico de la fórmula IV es usado en la forma de un derivado de reactivo, e.j . como el halogenuro de ácido carbónico tal como cloruro, como un anhídrido con un ácido carbónico, e.j. con un ácido alcanoico de 1 a 7 átomos de carbono, como un éster activo, o en la forma de una sal de metal álcali , e.j . una sal de sodio, litio o potasio. En ambos casos, la reacción puede ser realizada preferiblemente bajo un gas inerte, e.j . nitrógeno o argón. La elaboración de la mezcla de reacción de acuerdo con los procesos de arriba y la purificación de los compuestos de este modo obtenidos puede ser realizada de acuerdo con los procedimientos conocidos.
Conversiones/Reacciones Opcionales Los compuestos de la fórmula I pueden ser convertidos en compuestos diferentes de la fórmula I. Por ejemplo, sustituyentes de alcoxicarbonílo inferior pueden ser convertidos en carboxilo por medio de saponificación, los sustituyentes de nitro pueden ser hidrogenados para amino. Las sales de un compuesto de fórmula I con un grupo de formación de sales puede ser preparadas en una manea conocida per se del compuesto libre. Por ejemplo, las sales de adición acida de compuestos de fórmula I pueden ser obtenidas por medio del tratamiento del compuesto libre con un ácido o con un reactivo de intercambio de anión adecuado. Las sales de un compuesto de la fórmula I pueden ser convertidas usualmente a compuestos libres, e.j . por medio de tratar con agentes básicos adecuados, por ejemplo con carbonatos de metal álcali , hidrogencarbonatos, o hidróxidos, típicamente carbonato de potasio o hídróxido de sodio. Las sales de un compuesto de la fórmula I puede ser también convertidas en sales diferentes por medio de un tratamiento con sales apropiadas, e.j . usando u n exceso molar de las mismas sobre la sal de un compuesto de la fórm ula I . Las mezclas estereoisoméricas de u n compuesto de la fórmula I , e.j . las mezclas de enantiómeros, así como también de materiales de inicio pueden ser separadas en sus isómeros correspondientes en una manera conocida per se por medios de métodos de separación adecuados. Las mezclas enantioméricas por ejemplo pueden ser separadas en sus enantiómeros individuales a través de la formación de sales diastereomérícas, por ejemplo por medio de formación de sal con un ácido quiral de enantiómero puro, o por medios de cromatografía, por ejemplo por medio de H PLC, usando fases sólidas cromatográficas con ligandos quirales.
Materiales de I nicio En vista de la cercana relación entre los materiales de inicio (materiales de inicio e intermedios) en forma libre y en la forma de sus sales, cualquier referencia anterior y de aqu í en adelante para un compuesto libre o una sal del mismo es para ser entendida significando también la sal correspondiente o compuesto libre o mezclas de compuesto libre/sal, respectivamente, donde es apropiado y conveniente. Los materiales de inicio son conocidos en el arte o pueden ser preparados de acuerdo con o en analogía a los métodos que son conocidos en el arte o en los ejemplos. U n material de inicio de la fórmula I I , o una sal del mismo puede ser preparado por medio de reaccionar un compuesto de píperidina de la fórmula VI , 8 (VI) en donde R2 es como se defi ne para un compuesto de la fórmula I , con un ácido acrílico o un derivado activo del mismo, preferiblemente un halogenuro de ácido acrílico, e.j . el cloruro, en un solvente apropiado, e.j . un h idrocarburo halogenado, tal como cloruro de metileno, preferiblemente a temperaturas bajas, en el rango de -20° C a 1 5° C, e .j. a aproximadamente = a 5° C, preferiblemente en la presencia de una base, tal como una base de nitrógeno tertiario, e.j . una tri-alq uilamina de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo trietilamina. Los materiales de inicio de la fórm ula VI pueden ser producidos por medio o en analogía a los métodos que son conocidos en el arte, por ejemplo en analogía al método descrito en el Ejemplo 1 por medio de la reacción de compuestos de la fórmula Vi l , R2-Hal (Vi l) en donde R2 es como se define para un compuesto de la fórmula I , especialmente arilo sustituido, y Hal es halo, especialmente fluoro, con piperazina, e.j. en un solvente aprótico apropiado, tal como un nitrilo, por ejemplo acetonitrilo, en la presencia de una base, e.j . un carbonato de metal álcali tal como un carbonato de potasio, a temperaturas preferidas en el rango de 0 a 50° C, e.j. a aproximadamente temperatura ambiente.
U n compuesto de la fórmula l l l , o una sal del mismo, puede ser preparado para por medio de reducir un compuesto lactamo de la fórmula VI I I , en donde R 1 , m y n son como se define para u n compuesto de la fórmula I , y Pr es un grupo de protección amino, e.j . bencilo con un hídrido complejo apropiado, e.j. hídrido de aluminio de litio, en un solvente apropiado, tal como un ether, e.j . tetrahidrofurano, a temperaturas preferidas de 1 0° C a la temperatura de reflujo, e.j . de temperatura ambiente a la temperatura de reflujo de la mezcla; y remover subsecuentemente el grupo de protección, e.j. bencilo, preferiblemente por medio de hidrogenación en la presencia de un catalizador de metal nuevo, e.j . paladio en carbón (Pd/C), en un solvente apropiado, e.j . una mezcla de un alcohol, tal como metanol, y un ácido carboxílico, e.j. ácido acético, a temperaturas preferidas en el rango de 0 50° C, e.j. a aproximadamente temperatura ambiente. U n compuesto de la fórmula VI I I puede, por ejemplo, ser obtenido por medio de reaccionar un compuesto de la fórmula IX, (IX) en donde Pr y n son como justo se define, en un solvente apropiado, tal como ether, e.j. tetrahidrofurano, en la ausencia o presencia de uno o más solventes adicionales, e.j. alcanos inferiores o cacloalcanos inferiores, tales como hexano o ciciohexano, a bajas temperaturas, e.j . en el rango de -80 a -50° C, tal como aproximadamente -70° C, preferiblemente bajo un gas inerte, tal como argón , primero en la presencia de un agente metalante, e.j. butanida de litio, tal como sec. -butillitio, y luego con un compuesto de la fórmula en donde R1 y m son como se define para un compuesto de la fórmula I (donde m es preferiblemente 1 ó 2) y A es halo, especialmente bromo. Un material de inicio de la fórmula IV puede, por ejemplo, ser obtenido por medio de reaccionar un compuesto de la fórmula l l l , el cual puede ser obtenido como se describe arriba, con una forma protegida de carboxilo de ácido acrílico en analogía a las condiciones de reacción mencionadas arriba bajo procesos a)o de un ácido 3-halo-propíónico, tal como un ácido 3-bromo-propiónico, y remover subsecuentemente del grupo de protección. Los materiales de inicio de la fórmula V son idénticos a aquellos de la fórmula VI descritos arriba.
Otros materiales de inicio pueden ser obtenidos de acuerdo con o en analog ía a procedimientos conocidos o que están disponibles comercialmente. La invención también se refiere a aquellas formas del proceso en las cuales un compuesto obtenible como intermediario en cualquier estado del proceso es usado como material de inicio y los pasos del proceso restantes son realizados, o en las cuales un material de inicio es formado bajo las condiciones de reacción o es usado en la forma de u n derivado, por ejemplo, en forma protegida o en la forma de una sal , o un compuesto obtenible por medio del proceso de acuerdo con la invención es producido bajo las condiciones del proceso y además procesado in situ. En el proceso de la presente invención han sido preferiblemente usados aquellos materiales de inicio los cuales resultan en los compuestos de la fórmula I descritos al principio como siendo especialmente valiosos. Una preferencia especial es dada para condiciones de reacción y procesos de elaboración que son análogos a aquellos mencionados en los Ejemplos. La invención también se refiere a materiales de inicio n uevos descritos arriba y abajo que son útiles en la síntesis de compuestos de la fórmula I.
Ejemplos Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención sin limitar el alcance de la misma: Abreviaciones: abs absoluto AcOH ácido acético AcOEt acetato de etilo aq. acuoso sec. -BuLi sec. -buti litio (litio-2-butanida) Celite® coadyuvante de filtración basado en kieselguhr (Celite Corporation , Lompoc, USA) d día(s) DMSO dimetil sulfoxida ES I-MS Espectrometría de Masas por Ionización Electrospray ether dietiléter EtOH etanol h hora(s) HPLC cromatografía líquida de alta resolución MeOH metanol min minuto(s) M PLC cromatografía l íquida de presión media 1 H-NM R Resonancia Magnética Nuclear de Protón Pd/C Paladío en carbón rt temperatura ambiente sat. saturado THF tetrahidrofurano Las relaciones de solventes, e.j. en mezclas de solventes o eluentes, son dadas en v/v (volumen sobre volumen), las temperaturas en °C (no corregidas).
Eiemplo 1 : (+)-4-H-_3-(3-BenzoM .31dioxol-5-ilmetil-piperidin-1-il.-propionin-piperazin-1-il}-2-fluoro-benzonitrilo Una solución de 4-(4-acriloil-piperazin-1-íl)-2-fluoro-benzonitrilo (0.125 g, 0.48 mmol), ( + )-3-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-píperidina (0.106 g, o.48 mmol) y trietilamina (0-088 ml, 0.629 ml) en THF (1.6 ml) es agitado a rt por 25 h. La mezcla es diluida con CH2CI2 y lavada con solución de Na2CO3 sat. aq.. La capa orgánica es separada, secada obre Na2SO y evaporada. El residuo es purificado por medio de MPLC (60 g de sílica gel, eluyente CH2CI2:MeOH 9:1) para dar el compuesto base, (+)-4-{4-[3-(3-benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetil-piperidin-1-il)-propionil]-piperazin-1-il}-2-fluoro-benzonitrilo, como una espuma incolora: ?-NMR (400 MHz, DMSO): 6=7.68-7.61 (m, 1H), 6.99-6.93(m, 1H), 6.89-6.84 (m, 1H), 6.83-6.79 (m, 1H), 6.77-6.74 (m, 1H), 6.64-6.59 (m, 1H), 5.97 (s, 2H), 3.62-3.54 (m, 4H) 3.50-3.37 (m, 4H), 2.77-2.64 (m, 2H), 2.51-2.33 (m, 6H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.74-1.52 (m, 4H), 1.43-1.34 (m, 1H), 0.94-0.84 (m, 1H); [a]Dr,= + 14.7° (c=0.5, EtOH), ESI-MS M + H+=479.3; pureza óptica >99.9% como se determ ina por medio de comparación de HP LC con el racemato usando una columna Quiralcel® OD-RH 1 50x4.6 mm (Daícel Chiral Technologies, I nc. , Exton, USA; una fase estacionaría quiral) eluyente CH3CN+0.1 % dietilamina , grado de flujo 0.8 ml/min , detección UV (226 nM), tiempo de retención 4.8 mín. Los materiales de inicio son preparados como sigue: a)(-)-3-BenzoH ,31dioxol-5-i lmetil-1 -bencil-piperidin-2-ona 1 -Bencil-piperidin-2-ona (4.8 g, 25.4 mmol) en abs. TH F (200 ml) es enfriado a -70° C; sec. -BuLi (23.4 ml de una solución 1 .3 M en ciciohexano; 30.4 mmol) es adicionado por goteo bajo una atmósfera de Ar y la mezcla es agitada a -70° C por 30 min. U na solución de 5-bromometil-benzo[1 ,3]dioxolo (ver Harrowven et al. , Tetrahedron (2001 ), 57(29), 4447) (8.0 g, 37.2 mmol) en abs. THF (80ml) es adicionado por goteo, la agitación es continua a -70° C por 3 h, luego a rt por 1 5 h. solución de NH4CI sat. aq. es adicionada, la capa orgánica es separada, secada sobre Na2SO y evaporada. El residuo aceitoso es purificado por medio de MPLC (silica gel 140 g, eluyente ciciohexano, luego ciclohexano:AcOEt 7:3) para dar [1 ,3]díoxol-5-ilmetil-1 -bencíl-piperidin-2-ona como u n aceite amarillo. La resolución preparativa usando una columna Chiralpak AD 5x50 c?m/20 µm ((Daicel Chiral Technologies, I nc. , Exton, USA; una fase estacionaria quiral); eluyente hexano. isopropanol 90: 1 0; 80 ml/mín de flujo; detección UV (210 nM) dando (-)-3-benzo[1 , 3]dioxol-5- ilmetíl-1 -bencil-p¡per¡din-2-ona([a]Drt=-61 .1 °(c=0.5, EtOH)). b)(+)-3-Benzo[1 , 31dioxol-5-il metil-1 -benci l-i perid ina Para una solución de (-)-3-benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetil-1 -bencil-píperídin-2-ona ( 1 .73 g , 5.3 mmol) en TH F (21 ml), Lil H4 (6.5 ml de una solución 1 M en TH F, 6.5 mmol) es adicionado por goteo a rt. La mezcla es puesta a reflujo por 2.5 h, enfriada a rt, enfriada con agua y filtrada sobre Celite®. El filtrado es evaporado, el residuo dísuelto en AcOEt, lavado con agua y salmuera , y las capas aq. son reextraídas con AcOEt, las capas orgánicas combinadas son secadas sobre Na2SO y evaporadas para dar(+)-3-benzo[1 , 3]díoxol-5-ilmetil-1 -bencil-piperidina([a]Drt=-28.2°(c=0.5, EtOH)). c)(+)-3-Benzof 1 , 31dioxol-5-ilmetil-piperidin 1 .40 g (4.5 mmol) de (+)-3-benzo[1 , 3]dioxol-5-ilmetil-1 -bencil-piperídina es disuelta en 35 ml de MeOH y 1 ml de AcOH e hidrogenado sobre Pd/C al 10% (0.3 g) por 2d hasta que la absorción de hidrógeno está completa. La mezcla es filtrada sobre Celite®, y el filtrado es evaporado, diluido con CH2CI2, lavado con solución de Na2SO sat. aq. y evaporada para dar (+)-3-benzo[1 , 3]dioxol-5-ilmetil-1 -bencil-piperidina([a]Drt=-5.9°(c=0.5, DMSO)) el cual es usado sin purificación adicional. d) 2-F I uoro-4-( piperazin- 1 -i l)-benzonitri lo Piperazina (20.0 g , 232.3 mmol) y K2CO3 ( 1 6.0 g, 1 1 8.5 mmol) son disueltos en CH3CN (85 ml). 2,4-Difluoro-benzonitrilo (8.5 g, 61 . 1 mmol) es adicionado y la mezcla es agitada por 2 h a rt, luego diluida con AcOEt y lavada con agua. La capa orgánica es separada, secada sobre Na2SO y evaporada. El exceso de piperazina es removido por medio de MPLC ( 1 00 g de silica gel, eluyente CH2CI2: MeOH 85: 1 5) . Una segunda purificación cromatográfica (300 g de silica gel, eluyente tolueno: EtOH:AcOH 4:4: 1 ) produce la sal de acetato de 2-fluoro-4-(piperazin-1 -¡l)benzonitrilo que es cristalinizado a partir de AcOEt, filtrado y lavado con ether. La base libre es aislada por medio de extracción con solución Na2SO sat. aq . /AcOEt. e) 4-(4-Acriloil-piperazin-1 -il)-2-fluoro-benzonitrilo Una solución de 2-fluoro-4-(piperazín-1 -il)-benzonitrilo (0.53 g , 2.56 mmol) y trietilamina (0.5 ml, 3.59 mmol) en CH2CI2 (1 3 ml) es adicionada por goteo a una solución enfriada (0-5° C) de cloruro de acriloilo (0.25 ml, 3.1 5 mmol) en CH2CI2 (3 ml). Después de la adición completa, la mezcla e agitada a rt por 1 h, es adicionada solución de Na2SO4 sat. aq. y el agitado es continuado por 20 min . La capa orgánica es separada, secada sobre Na2SO y evaporada. Sobre la adición de AcOEt, 4-(4-acriloil-piperazin-1 -il)-2-fluoro-benzonitrilo es cristalizado fuera, es adicionado, lavado con AcOEt y secado al aire. En analogía al ejemplo 1 y/o el método mencionado arriba, los siguientes ejemplos son preparados: n.d.= no determinado *Esta porción tiene la fórmula ?sta porción tiene la fórmula Esta porción tiene la fórmula Eiemplo 17: Cápsulas suaves 5000 cápsulas de gelatina suaves, cada una comprendiendo como ingrediente activo 0.05 g de uno de los compuestos de fórm ula I mencionado en cualquiera de los Ejemplos precedentes, son preparados como sigue: Composición Ingrediente activo 250 g Lauroglicol 2 litros Proceso de preparación. El ingrediente activo pulverizado es suspendido en lauroglicol® (laurato de glicol propileno, Gattefossé S .A. , Saint Priest, France) y molido en un pulverizador húmedo para producir un tamaño de partícula de aproximadamente 1 a 3 µm. 0.41 9 g porciones de la mezcla son luego introducidas en cápsulas de gelatina suaves usando u na máquina de rellenadora de cápsula .
Eiemplo 18: Tabletas que comprenden compuestos de la fórmula I Las tabletas que comprenden como ingrediente activo, 1 00 mg de cualquiera de los compuestos de fórmula I de los Ejemplos 1 a 16 son preparadas con la siguiente composición, siguiendo procedimientos estándares: Composición I ngrediente Activo 1 00 i t?g lactosa cristalina 240 mg Avicel 80 mg PVPPXL 20 mg Aerosil 2 mg Estearato de magnesio i 5 mg 447 mg Elaboración: El ingrediente activo es mezclado con los materiales portadores y comprimido por medios de una máquina entabletadora (Korsch EKO, Stempeldurchmesser 1 0 mm). Avicel® es celulosa microcristalina (FMC, Philadelphia, USA). PVPPXL es polivinílpolipirrolídona, entrelazada (BASF, Alemania). Aerosil® es dióxido de silicio (Degussa, Alemania).

Claims (9)

REIVI N DICACIONES
1 . Un compuesto de la fórmula (I ) en donde R1 es arilo no sustituido o sustituido, heterociclílo no sustituido o sustituido; R2 es arilo no sustituido o sustitu ido o heterociclílo no sustituido o sustituido; y cada uno de n y m, independientemente del otro, es 0, 1 ó 2; o una sal del mismo; en donde cuando R1 y/o R2 es arilo sustituido, los sustituyentes son uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, ciano, halo; fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono no sustituido-, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-sustituido o halosustituído; hidroxi; hídroxi- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; alcoxi , alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, fenoxi; alcanoiloxi , alcanoíloxi de 1 a 7 átomos de carbono; alcanoiltio de 1 a 7 átomos de carbono; halo; amino; N-mono o N , N- d i ( a I q u i I de 1 a 7 átomos de ca rbono)amino; alcanoilamíno de 1 a 7 átomos de carbono; alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono; carboxí; alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono; ciano; carbamoilo, N-mono- o N , N-di(alquil de 1 a 7 átomos de carbono)carbamoilo; alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono; sulfamoilo; y nitro; en donde cuando R1 y/o R2 es heterociclilo sustituido, los sustituyentes son uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, ciano, halo; fenil-alquílo de 1 a 7 átomos de carbono no sustituido-, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-sustituido o halosustituido; hidroxi; hídroxi-alquílo de 1 a 7 átomos de carbono; alcoxi , alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, fenoxi; alcanoiloxi, alcanoiloxi de 1 a 7 átomos de carbono; alcanoiltio de 1 a 7 átomos de carbono; halo; amino; N-mono o N , N-di(alquil de 1 a 7 átomos de carbono)amino; alcanoilamino de 1 a 7 átomos de carbono; alcanoilo de 1 a 7 átomos de carbono; carboxi; alcoxicarbonílo de 1 a 7 átomos de carbono; ciano; carbamoilo, N-mono- o N, N-di(alquil de 1 a 7 átomos de carbono)carbamoilo; alquílsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono; sulfamoilo; nitro y oxo.
2. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde R1 es arilo no sustituido o sustituido en donde arilo es fenilo, naftilo o fluorenilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de alquilo; cicloalqu ilo; fenilo o ( 1 - ó 2-) naftilo, cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, ciano y halo; fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono no sustituido-, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-sustituido o halosustítuido; hidroxi; hídroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; alcoxi; fenoxi; alcanoiloxí; alcanoiltio de 1 a 7 átomos de carbono; halo; amino; N-mono o N , N-di(alquil de 1 a 7 átomos de carbono)amino; alcanoilamíno de 1 a 7 átomos de carbono; alcanoilo de 1 a 7 átomos de carbono; carboxi; alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono; ciano; carbamoilo, N-mono- o N , N-di(alquil de 1 a 7 átomos de carbono)carbamoilo; alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono; sulfamoilo; y nitro. o es heterociclilo no sustituido o sustituido, en donde el heterociclilo es preferiblemente un anillo con 3 a 20 átomos del anillo el cual es no saturado, parcialmente saturado o saturado, tiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente a partir de O, N (o N H) y S , es mono-, bi- o tricílico, y es no sustituido o sustituido por hasta tres porciones seleccionadas independientemente a partir de aquellos mencionados arriba como sustituyentes para arilo sustituido y oxo; R2 es seleccionado independientemente a partir de las porciones mencionadas para R1 y es de este modo idéntico a o diferente de R1 , es arilo no sustituido o sustituido o heterocíclílo no sustituido o sustituido como se menciona bajo R 1 en el párrafo precedente, n es 1 ó 2 y m es 1 ó 2, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
3. U n compuesto de la fórm ula I de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde R1 es fenilo que es no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de ciano, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, nitro y halo, fluorenilo o es heterociclilo no sustituido o sustituido seleccionado a partir del grupo que consiste de piridinilo, piridin ilo sustituido en donde los sustituyentes son seleccionados independientemente a partir de uno o más de hidroxi , halo, nitro, ciano, trifluorometílo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, 1 -alquil-oxo-dihidropiridinilo, benzo[1 , 2, 5]oxad iazolilo, benzo[1 ,2,5]tiadiazolílo, imidazo[1 , 2-b]piridazin-8-, -7- ó -6-il, 4-[1 ,2, 5]tiadiazolo-[3,4-b]piridin-7-, -6- ó -5-il , xantenilo, tioxantenilo, benzo[1 , 3]dioxol-4- ó -5-il; y 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]díoxin-5- ó -6-il; R2, el cual es seleccionado independientemente a partir de las porciones mencionadas para R1 y es de este modo idéntico o diferente de R 1 , es fenilo no sustituido o sustituido o heterociclilo no sustituido o sustitu ido como es mencionado bajo R 1 en el párrafo precedente; y cada uno de n y m es 1 ; o u na sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un compuesto de la fórmula 1 de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde R1 es una porción seleccionada a partir del grupo q ue consiste de R2 es una porción seleccionada a partir del grupo que consiste de las porciones de las fórm ulas X es CH o N Y es O o S R3 y R , independientemente de cada uno, son hidrógeno, hid roxi , halógeno, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y R5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y cada uno de m y n es independientemente del otro 1 ó 2.
5. Un compuesto de la fórmula I , seleccionado a partir del grupo que consiste del compuesto llamado (+)-4-{4-[3-(3- benzo[1 , 3]dioxol-5-ilmetil-piperidin-1 -il)-propion¡l]-p¡peraz¡n-1 -il}-2- fluoro-benzonitrílo y los compuestos 2 a 1 6 en \& siguiente tabla de la fórmula o una -preferiblemente farmacéuticamente aceptable — sal del mismo.
6. Un compuesto de fórm ula ( I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la forma de un enantiómero puro.
7. U n proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende a) reaccionar un compuesto de N-acriloil-píperazina de la fórmula I I , en donde R2 es como se define para u n compuesto de fórmula I , con compuesto de fórmula l ll , en donde R1 , m y n son como se define arriba y abajo para un compuesto de la fórmula I o b) reaccionar un compuesto de ácido carbónico de fórmula IV (IV) en donde R 1 , m y n son como se define arriba y abajo para un compuesto de la fórmula I , o un derivado reactivo del mismo, con un compuesto de piperazina de la fórmula V, H. N . N \ R2 (V) en donde R2 es como se define arriba y abajo para un compuesto de la fórmula I ; y, si se desea, transformar un compuesto de fórmula I en un compuesto diferente de fórmula I , transformar una sal de un compuesto obtenible de fórmula I en el compuesto libre o una sal diferente, transformar un compuesto libre obtenible de fórmula I en una sal, y/o separar mezclas obtenibles de isómeros de compuestos de fórmula I en los isómeros ind ividuales.
8. U na composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un portador farmacéuticamente aceptable.
9. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del m ismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso en el diagnóstico y/o tratamiento terapéutico del animal, especialmente mamífero, o del cuerpo humano. 1 0. El uso de un compuesto de la fórmula I , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 pa ra la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de uno o más padecimientos seleccionados a partir del grupo que consiste de padecimientos mentales, padecimientos del sistema nervioso, tumores, padecimientos vasculares y padecimientos inmunológicos, especialmente para el tratamiento de transtornos bipolares, fobías sociales, impedimento de la memoria, déficit de atención, padecimientos de hiperactividad , estados agresivos y/o síntomas negativos de esquizofrenia. 1 1 . Un método para la prevención, tratamiento o retraso de la progresión de uno o más padecimientos seleccionados a partir del grupo que consiste de padecimientos mentales, padecimientos del sistema nervioso, tumores, padecimientos vasculares y padecimientos inmunológícos, especialmente para el tratamiento de transtornos bipolares, fobias sociales, impedimento de la memoria, déficit de atención, padecimientos de hiperactividad, estados agresivos y/o síntomas negativos de esquizofrenia en un sujeto que necesita de dicho tratamiento, el cual comprende admi nistrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualqu iera de las reivindicaciones 1 a 6. 12. Una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de u n compuesto de la fórmula ( I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y una seg unda sustancia de fármaco, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, siendo dicha segunda sustancia de fármaco para uso en el tratamiento de padecimientos mentales, padecimientos del sistema nervioso, tumores, padecimientos vasculares y/o padecimientos inmunológicos, especialmente para el tratamiento de transtornos bipolares, fobias sociales, impedimento de la memoria, déficit de atención, padecimientos de hiperactividad , estados agresivos y/o síntomas negativos de esquizofrenia.
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