JP2010522149A - Crth2アンタゴニストとしてのインドリジン酢酸誘導体 - Google Patents

Crth2アンタゴニストとしてのインドリジン酢酸誘導体 Download PDF

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Abstract

下記リストの特異的化合物、{7−シアノ−2−メチル−1−[4−(モルホリン−4−スルホニル)ベンジル]インドリジン−3−イル}酢酸、{1−(3−クロロ−4−エタンスルホニルベンジル)−7−シアノ−2−メチルインドリジン−3−イル}酢酸、{1−[3−クロロ4−(モルホリン−4−スルホニル)ベンジル]−7−シアノ−2−メチルインドリジン−3−イル}酢酸、{1−(3−クロロ−4−エタンスルホニルフェニルスルファニル)−7−シアノ−2−メチルインドリジン−3−イル}酢酸、{1−[3−クロロ−4−(モルホリン−4−スルホニル)フェニルスルファニル]−7−シアノ−2−メチルインドリジン−3−イル}酢酸、{7−シアノ−1−(6−フルオロキノリン−2−イルメチル)−2−メチルインドリジン−3−イル}酢酸は、CRTH2受容体のリガンドであり、呼吸器疾患の治療に有用である。
【選択図】なし

Description

本発明は、CRTH2受容体(Chemoattractant Receptor−homologous molecule expressed on T Helper cells type 2、ヘルパーT細胞2型上で発現される化学誘引物質受容体相同分子)のリガンドである特定のインドリジン化合物、およびCRTH2受容体活性の調節に応答性である疾患、主にかなりの炎症成分を有する疾患の治療におけるその使用に関する。
肥満細胞は、いくつかの媒介物質、例えばヒスタミン、ロイコトリエン、サイトカイン、プロスタグランジンDなどの放出を通して、アレルギーおよび免疫応答で重要な役割を果たすことが知られている(Boyce;Allergy Asthma Proc.、2004、25、27〜30頁)。プロスタグランジンD(PGD)は、アレルゲンチャレンジに応じる、肥満細胞によるアラカドン(arachadonic)酸に対するシクロオキシゲナーゼの作用によって生成される、主要な代謝産物である(Lewisら;J.Immunol.、1982、129、1627〜1631頁)。PGD生成は、全身性の肥満細胞症(Roberts;N.Engl.J.Med.、1980、303、1400〜1404頁)、アレルギー性鼻炎(Naclerioら;Am.Rev.Respir.Dis.、1983、128、597〜602頁;Brownら;Arch.Otolarynol.Head Neck Surg.、1987、113、179〜183頁;Lebelら;J.Allergy Clin.Immunol.、1988、82、869〜877頁)、気管支喘息(Murrayら;N.Engl.J.Med.、1986、315、800〜804頁;Liuら;Am.Rev.Respir.Dis.、1990、142、126〜132頁;Wenzelら;J.Allergy Clin.Immunol.、1991、87、540〜548頁)、およびじんま疹(Heaveyら;J.Allergy Clin.Immunol.、1986、78、458〜461頁)の患者で増加することが示されている。PGDは、2つの受容体、PGD(またはDP)受容体(Boieら;J.Biol.Chem.、1995、270、18910〜18916頁)およびTh2(またはCRTH2)上で発現される化学誘引物質受容体相同分子(Nagataら;J.Immunol.、1999、162、1278〜1289頁;Powell;Prostaglandins Luekot.Essent.Fatty Acids、2003、69、179〜185頁)を通してその作用を媒介する。したがって、PGDの作用にその受容体において拮抗する剤は、いくつかの疾患状態で有益な影響を有するであろうと仮定されている。
CRTH2受容体は、アレルギー性炎症に関連する細胞型、例えば好塩基球、好酸球およびTh2型免疫性ヘルパー細胞の上で発現されることが示されている(Hiraiら;J.Exp.Med.、2001、193、255〜261頁)。CRTH2受容体は、これらの細胞型でPGD媒介細胞移動を媒介すること(Hiraiら;J.Exp.Med.、2001、193、255〜261頁)、また、接触性皮膚炎のモデルにおいて好中球および好酸球細胞の動員で主要な役割をすること(Takeshitaら;Int.Immunol.、2004、16、947〜959頁)が示されている。二重のCRTH2およびトロンボキサンA受容体アンタゴニストであるラマトロバン{(3R)−3−[(4−フルオロフェニル)スルホニル−アミノ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−9H−カルバゾール−9−プロパン酸}が、これらの応答を弱めることが示されている(Sugimotoら;J.Pharmacol.Exp.Ther.、2003、305、347〜352頁;Takeshitaら;前掲書)。アレルギー性炎症を強め、炎症性応答を誘導するPGDの両能力が、マウスおよびラットで証明されている。PGD合成酵素を過剰発現するトランスジェニックマウスは、アレルゲンチャレンジに応じて肺好酸球増加症の高進およびTh2サイトカインレベルの増加を示す(Fujitaniら;J.Immunol.、2002、168、443〜449頁)。さらに、外部から投与されたCRTH2アゴニストは、感作されたマウスでアレルギー応答を高める(Spikら;J.Immunol.、2005、174、3703〜3708頁)。ラットでは、外部から加えられるCRTH2アゴニストは肺好酸球増加症を引き起こすが、DPアゴニスト(BW 245C)またはTPアゴニスト(I−BOP)はいかなる影響も示さなかった(Shirashiら;J.Pharmacol.Exp Ther、2005、312、954〜960頁)。これらの知見から、CRTH2アンタゴニストが、PGDによって媒介される疾患の治療のために価値ある特性を有する可能性があることが示唆される。
本発明者らの同時係属出願PCT/GB2006/003394は、式(I)
Figure 2010522149
のCRTH2アンタゴニスト化合物ならびにその塩、N−オキシド、水和物および溶媒和物に関し、上式で、
、R、RおよびRは、各々独立して水素、C〜Cアルキル、完全もしくは部分フッ化C〜Cアルキル、ハロ、−S(O)10、−SON(R10、−N(R10、−C(O)N(R10、−NR10C(O)R、−CO10、−C(O)R、−NO、−CNまたは−OR11であり;
式中、各Rは、独立してC〜Cアルキル、アリール、ヘテロアリールであり;
10は、独立して水素、C〜Cアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
11は、水素、C〜Cアルキル、完全もしくは部分フッ化C〜Cアルキルまたは基−SO10であり;
nは、0、1または2であり;
は、C〜Cアルキル、完全もしくは部分フッ化C〜Cアルキル、C〜Cアルケニル、C〜Cアルキニル、任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換されたヘテロアリールであり;
は、水素、C〜Cアルキルまたは完全もしくは部分フッ化C〜Cアルキルであり;
およびRは、独立して水素またはC〜Cアルキルであるか、RおよびRは、それらが結合する原子と一緒になってシクロアルキル基を形成し;
Xは、−CHR−、−S(O)−、−C(O)−、−NRSO−または−SONR−であり、式中、nは0、1または2である。
PCT/GB2006/003394 国際公開第97/03094号 国際公開第97/02289号 国際公開第2005/026124号 国際公開第2003/053930号 EP1052264 EP1241176 国際公開第2002/42298号
Boyce;Allergy Asthma Proc.、2004、25、27〜30頁 Lewisら;J.Immunol.、1982、129、1627〜1631頁 Roberts;N.Engl.J.Med.、1980、303、1400〜1404頁 Naclerioら;Am.Rev.Respir.Dis.、1983、128、597〜602頁 Brownら;Arch.Otolarynol.Head Neck Surg.、1987、113、179〜183頁 Lebelら;J.Allergy Clin.Immunol.、1988、82、869〜877頁 Murrayら;N.Engl.J.Med.、1986、315、800〜804頁 Liuら;Am.Rev.Respir.Dis.、1990、142、126〜132頁 Wenzelら;J.Allergy Clin.Immunol.、1991、87、540〜548頁 Heaveyら;J.Allergy Clin.Immunol.、1986、78、458〜461頁 Boieら;J.Biol.Chem.、1995、270、18910〜18916頁 Nagataら;J.Immunol.、1999、162、1278〜1289頁 Powell;Prostaglandins Luekot.Essent.Fatty Acids、2003、69、179〜185頁 Hiraiら;J.Exp.Med.、2001、193、255〜261頁 Takeshitaら;Int.Immunol.、2004、16、947〜959頁 Sugimotoら;J.Pharmacol.Exp.Ther.、2003、305、347〜352頁 Fujitaniら;J.Immunol.、2002、168、443〜449頁 Spikら;J.Immunol.、2005、174、3703〜3708頁 Shirashiら;J.Pharmacol.Exp Ther、2005、312、954〜960頁 F.J.Leinweber、Drug Metab.Res.、1987;18、379頁
本発明は、上記の本発明者らの同時係属出願PCT/GB2006/003394の範囲内であるが、その中では具体的に開示されていない特定の化合物群を提供する。
本発明は、
{7−シアノ−2−メチル−1−[4−(モルホリン−4−スルホニル)ベンジル]インドリジン−3−イル}酢酸、
[1−(3−クロロ−4−エタンスルホニルベンジル)−7−シアノ−2−メチルインドリジン−3−イル]酢酸、
{1−[3−クロロ−4−(モルホリン−4−スルホニル)ベンジル]−7−シアノ−2−メチルインドリジン−3−イル}酢酸、
[1−(3−クロロ−4−エタンスルホニルフェニルスルファニル)−7−シアノ−2−メチルインドリジン−3−イル]酢酸、
{1−[3−クロロ−4−(モルホリン−4−スルホニル)フェニルスルファニル]−7−シアノ−2−メチルインドリジン−3−イル}酢酸、
[7−シアノ−1−(6−フルオロキノリン−2−イルメチル)−2−メチルインドリジン−3−イル]酢酸
ならびにその塩、N−オキシド、水和物および溶媒和物
からなる群から選択される化合物を提供する。
本発明が関係する化合物は、CRTH2受容体アンタゴニストである。
本発明の第2の態様は、本発明の化合物を、薬学的に許容される担体または賦形剤と混合されて含む医薬組成物である。
本発明の第3の態様は、治療に使用される本発明の化合物である。
本発明の第4の態様は、CRTH2アンタゴニストが疾患の病状および/または総合的症状を予防、阻止または改善することができる疾患の治療のための医薬の製造における、本発明の化合物の使用である。
本発明の第5の態様は、患者において、CRTH2アンタゴニストが疾患の病状および/または総合的症状を予防、阻止または改善することができる疾患を治療する方法であって、患者に本発明の化合物の治療有効量を投与することを含む方法である。
詳細には、本発明が関係する化合物は、プロスタグランジンD2(PGD2)またはその1つもしくは複数の活性代謝産物のレベルの上昇と関連する疾患の治療に有用である。
そのような疾患の例には、喘息、鼻炎、アレルギー性気道症候群、アレルギー性鼻気管支炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、鼻ポリポーシス、サルコイドーシス、農夫肺、肺線維症、嚢胞性線維症、慢性咳嗽、結膜炎、アトピー性皮膚炎、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、エイズ認知症複合症候群、ハンチントン病、前頭側頭骨認知症、レーヴィ小体認知症、血管認知症、ギランバレー症候群、慢性脱髄性多発神経根筋障害、多巣性運動ニューロパチー、神経叢病、多発性硬化症、脳脊髄炎、全脳炎、小脳変性および脳脊髄炎、CNS外傷、片頭痛、脳卒中、関節リウマチ、強直性脊椎炎、ベーチェット病、滑液包炎、手根管症候群、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、皮膚筋炎、エーラース−ダンロス症候群(EDS)、線維筋痛、筋筋膜痛、骨関節炎(OA)、骨壊死、乾癬性関節炎、ライター症候群(反応性関節炎)、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、軟組織疾患、スチル病、腱炎、結節性多発性動脈炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、筋炎(多発筋炎皮膚筋炎)、痛風、アテローム硬化、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス(SLE)、I型糖尿病、腎炎症候群、糸球体腎炎、急性および慢性腎不全、好酸球増加筋膜炎、過剰IgE症候群、敗血症、敗血症性ショック、心臓の虚血性再灌流傷害、移植後の同種異系移植片拒絶反応ならびに移植片対宿主病が含まれる。
しかし、本発明が関係する化合物は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎、アレルギー性気道症候群またはアレルギー性鼻気管支炎を治療するのに主に有用である。乾癬、アトピー性および非アトピー性皮膚炎、クローン病、潰瘍性大腸炎および過敏性腸疾患は、本化合物が特に有用であり得る他の具体的な状態である。
本明細書で用いるように、用語「塩」は、塩基付加塩、酸付加塩および第四級塩を含む。酸性である本発明の化合物は、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム;アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化カルシウム、水酸化バリウムおよび水酸化マグネシウムなどの塩基;有機塩基、例えばN−メチル−D−グルカミン、コリントリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、L−アルギニン、L−リジン、N−エチルピペリジン、ジベンジルアミンなどと、薬学的に許容される塩を含む塩を形成することができる。塩基を有する具体的な塩には、ベンザチン、カルシウム、ジオラミン、メグルミン、オラミン、カリウム、プロカイン、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛の塩が含まれる。塩基性である本発明の化合物は、無機酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸などと、ならびに有機酸、例えば酢酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、安息香酸、ベンゼンスンホン酸、グルタミン酸、乳酸およびマンデル酸などと、薬学的に許容される塩を含む塩を形成することができる。化合物が第四級アンモニウム基を含む場合、許容される対イオンは、例えば、塩化物、臭化物、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩(トシル酸塩)、ナパジシル酸塩(ナフタレン−1,5−二スルホン酸塩もしくはナフタレン−1−(スルホン酸)−5−スルホン酸塩)、エジシル酸塩(エタン−1,2−二スルホン酸塩もしくはエタン−1−(スルホン酸)−2−スルホン酸塩)、イセチオン酸塩(2−ヒドロキシエチルスルホン酸塩)、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メシレート、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、キシナホ酸塩、p−アセトアミドベンゾエートなどでもよく、第四級アンモニウム種の数は、その化合物が純電荷を有しないように、薬学的に許容される塩と均衡する。
本発明が関係する化合物のプロドラッグ、例えばエステルの使用も、本発明の一部である。「プロドラッグ」は、代謝手段によって(例えば加水分解、還元または酸化によって)、式(I)の化合物にインビボで変換可能な化合物を意味する。例えば、式(I)の化合物のエステルプロドラッグは、インビボで加水分解によって親分子に変換できる。式(I)の化合物の適するエステルは、例えば、酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエート、ゲンチシル酸エステル、イセチオン酸エステル、ジ−p−トルオイル酒石酸エステル、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、p−トルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファミン酸エステルおよびキナ酸エステルである。エステルプロドラッグの例は、F.J.Leinweber、Drug Metab.Res.、1987;18、379頁に記載のものである。本明細書で用いるように、式(I)の化合物への言及は、プロドラッグの形態も含むものとする。
組成物
上記のように、本発明が関係する化合物はCRTH2受容体アンタゴニストであり、そのような調節が有益である疾患の治療に有用である。そのような疾患の例は上で言及され、例えば喘息、鼻炎、アレルギー性気道症候群およびアレルギー性鼻気管支炎が含まれる。
任意の特定の患者のための特定の用量レベルが、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、健康状態、性別、食事、投与回数、投与経路、排出速度、薬剤組合せおよび治療する特定の疾患の重症度を含む様々な因子によって決まることが理解されよう。医薬分野で必要とされているように、投薬の最適な用量レベルおよび頻度は、臨床試験によって決定される。一般に、日用量範囲は、単回用量または分割用量による、哺乳動物の体重1kgにつき約0.001mgから約100mg、多くの場合1kgにつき0.01mgから約50mg、例えば1kgにつき0.1から10mgの範囲内である。また場合によっては、これらの限度外の投薬量を用いることが必要であることもある。
本発明が関係する化合物は、それらの薬物動態特性と整合した任意の経路による投与のために調製することができる。経口的投与可能な組成物は、錠剤、カプセル、粉末、粒剤、ロゼンジ、液状もしくはゲル状の調製物、例えば経口用、局所用または滅菌された非経口溶液または懸濁液の形態であることができる。経口投与のための錠剤およびカプセルは、単位用量で提供する形態であることができ、従来の賦形剤、例えば結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴムもしくはポリビニルピロリドン;充填剤、例えばラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールもしくはグリシン;錠剤成形滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールもしくはシリカ;崩壊剤、例えばジャガイモデンプン、または許容される湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含むことができる。錠剤は、通常の製薬業務で公知である方法によってコーティングすることができる。経口用液状調製物は、例えば、水性もしくは油性の懸濁液、液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシルの形態をとることができ、または、使用時に水または他の適する媒体によって再構成するための乾燥品として提供することができる。そのような液状調製物は、従来の添加剤、例えば懸濁剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン水素化食用脂;乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエートもしくはアカシア;非水性媒体(食用油を含むことができる)、例えばアーモンドオイル、ヤシ油、油性エステル、例えばグリセリン、プロピレングリコールもしくはエチルアルコール;防腐剤、例えばメチルもしくはプロピルp−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸、および所望により従来の着香剤または着色剤を含むことができる。
皮膚への局所投与のために、薬剤をクリーム、ローションまたは軟膏に組み込むことができる。薬剤のために用いることができるクリームまたは軟膏製剤は、当技術分野で公知の従来の製剤、例えば英国薬局方などの薬剤学の標準教科書に記載のものである。
薬剤は、吸入のために、例えば鼻内噴霧、または乾燥粉末もしくはエアゾール吸入剤として製剤化することもできる。吸入による送達のために、活性化合物は微小粒子の形であるのが好ましい。それらは、噴霧乾燥、凍結乾燥および微粉化を含む様々な技術によって調製することができる。エアゾール発生は、例えば圧力作動ジェット噴霧器または超音波噴霧器を用いて、好ましくは、噴射剤作動計量器付エアゾールまたは、例えば吸入カプセルもしくは他の「乾燥粉末」送達系からの微粉化活性化合物の噴射剤なしの投与を用いて実施することができる。
有効成分は、滅菌媒体に入れて非経口的に投与することもできる。用いるビヒクルおよび濃度によって、薬剤をビヒクル中に懸濁または溶解させることができる。有利には、局部麻酔薬、防腐剤および緩衝剤などの補助剤を、ビヒクルに溶解させることができる。
プロスタグランジン媒介性疾患の予防および治療のために、他の化合物を本発明の化合物と組み合わせることができる。したがって、本発明は、PGD媒介性疾患を予防および治療するための、本発明の化合物の治療有効量および1つまたは複数の他の治療剤を含む、医薬組成物にも関係する。本発明の化合物との併用療法に適する治療剤には、それらに限定されないが、以下のものが含まれる。(1)フルチカソン、ブデソニドまたはシクレソニドなどのコルチコステロイド;(2)サルメテロール、ホルメテロールまたはインダカテロールなどのβ2−アドレナリン受容体アゴニスト;(3)ロイコトリエン調節因子、例えばモンテルカストもしくはプランルカストなどのロイコトリエンアンタゴニストまたはZileutonもしくはBAY−x1005などのロイコトリエン生合成阻害剤;(4)抗コリン作用薬、例えば臭化チオトロピウムなどのムスカリン−3(M)受容体アンタゴニスト;(5)ロフルミラストまたはシロミラストなどのホスホジエステラーゼ−IV(PDE−IV)阻害剤;(6)抗ヒスタミン薬、例えばロラチジンまたはアステミゾールなどの選択的ヒスタミン−1(H1)受容体アンタゴニスト;(7)コデインまたはデキストラモルファンなどの鎮咳剤;(8)イブプロフェンまたはケトプロフェンなどの非選択的COX−1/COX−2阻害剤;(9)セレコキシブおよびロフェコキシブなどのCOX−2阻害剤;(10)国際公開第97/03094号および同第97/02289号に記載のものなどのVLA−4アンタゴニスト;(11)TNF−α阻害剤、例えばRemicadeおよびCDP−870などの抗TNFモノクローナル抗体、ならびにEnbrelなどのTNF受容体免疫グロブリン分子;(12)例えばMMP8、9および12などのマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)阻害剤、;(13)国際公開第2005/026124号および同第2003/053930号に記載のものなどのヒト好中球エラスターゼ阻害剤;(14)EP1052264およびEP1241176に記載のものなどのアデノシンA2aアゴニスト(15)国際公開第2002/42298号に記載のものなどのアデノシンA2bアンタゴニスト;(16)ケモカイン受容体機能の調節因子、例えばCCR3およびCCR8のアンタゴニスト;(17)他のプロスタノイド受容体の作用を調節する化合物、例えばPGD2(DP)受容体アンタゴニストまたはトロンボキサンA2アンタゴニスト;ならびに(18)Th2機能を調節する化合物、例えばPPARアゴニスト。
第2の有効成分に対する本発明の化合物の重量比は異なってもよく、各成分の有効量によって決まる。一般に、各々の有効量が用いられる。
以下の実施例は、本発明の化合物の調製を記載する:
Varian Unity Inova(400MHz)分光器を三重共鳴5mmプローブ分光器と用いて、H NMRスペクトルを周囲温度で記録した。化学シフトを、テトラメチルシランと比較してppmで表す。以下の略記号を用いた:brs=広範一重項、s=一重項、d=二重項、dd=倍二重項、t=三重項、q=四重項、m=多重項。
保持時間および関連する質量イオンを判定する質量分析(LCMS)実験を、以下の方法を用いて実施した:
方法A:実験は、Higgins Clipeus C18 5μm 100×3.0mmカラムおよび2mL/分の流量を用いて、陽イオンエレクトロスプレーおよび単一波長UV 254nm検出によりMicromass Platform LCT分光器で実施した。初期溶媒系は、最初の1分間は0.1%ギ酸を含む95%水(溶媒A)および0.1%ギ酸を含む5%アセトニトリル(溶媒B)であり、続く次の14分間は、5%溶媒Aおよび95%溶媒Bまでの勾配であった。最終溶媒系を、さらなる2分間一定に保持した。
方法B:実験は、Phenomenex Luna C18(2)30×4.6mmカラムおよび2mL/分の流量を用いて、陽性および陰性のイオンエレクトロスプレーおよびELS/ダイオードアレイ検出によりMicromass Platform LC分光器で実施した。溶媒系は、最初の0.50分間は95%溶媒Aおよび5%溶媒Bであり、続く次の4分間は5%溶媒Aおよび95%溶媒Bまでの勾配であった。最終溶媒系を、さらなる0.50分間一定に保持した。
方法C:実験は、Agilent ScalarカラムC18、5μm(4.6×50mm、流量2.5mL/分)で実施し、0.1v/v%ギ酸を含むHO/MeCN勾配で7分間溶出し、215および254nmでUV検出した。勾配情報:0.0〜0.1分:95%HO/5%MeCN;0.1〜5.0分;95%HO/5%MeCNから5%HO/95%MeCNへの勾配;5.0〜5.5分:5%HO/95%MeCNで保持;5.5〜5.6分:5%HO/95%MeCNで保持、3.5mL/分まで流量を増加;5.6〜6.6分:5%HO/95%MeCNで保持、流量3.5mL/分;6.6〜6.75分:95%HO/5%MeCNへ復帰、流量3.5mL/分;6.75〜6.9分:95%HO/5%MeCNで保持、流量3.5mL/分;6.9〜7.0分:95%HO/5%MeCNで保持、2.5mL/分まで流量を低下。質量スペクトルは、陽性または陰性モードのエレクトロスプレーイオン化源を用いて得られた。
方法D:実験は、Agilent ScalarカラムC18、5μm(4.6×50mm、流量2.5mL/分)で実施し、0.1v/v%NHOHを含むHO/MeCN勾配で7分間溶出し、215および254nmでUV検出した。勾配情報:0.0〜0.1分間:95%HO/5%MeCN;0.1〜5.0分;95%HO/5%MeCNから5%HO/95%MeCNへの勾配;5.0〜5.5分:5%HO/95%MeCNで保持;5.5〜5.6分:5%HO/95%MeCNで保持、3.5mL/分に流量を増加;5.6〜6.6分:5%HO/95%MeCNで保持、流量3.5mL/分;6.6〜6.75分:95%HO/5%MeCNへ復帰、流量3.5mL/分;6.75〜6.9分:95%HO/5%MeCNで保持、流量3.5mL/分;6.9〜7.0分:95%HO/5%MeCNで保持、2.5mL/分まで流量を低下。質量スペクトルは、陽性または陰性モードのエレクトロスプレーイオン化源を用いて得られた。
{7−シアノ−2−メチル−1−[4−(モルホリン−4−スルホニル)ベンジル]インドリジン−3−イル}酢酸
Figure 2010522149
調製物1a:2−メチルイソニコチノニトリル
2−クロロイソニコチノニトリル(28g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(5.0g)、トリメチルアルミニウム(2.0Mのヘキサン溶液、110mL)および1,4−ジオキサン(400mL)の混合液を還流させながら2時間加熱した。混合液を室温に冷却し、1.0M塩酸水で希釈し、有機相を1.0M塩酸水で抽出した。合わせた水相をジエチルエーテルで洗浄し、濃縮水酸化ナトリウム水溶液の添加によって塩基性にし、次にジエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去して、標題化合物24gを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 2.65 (s, 3H), 7.35 (m, 1H), 7.40 (br s, 1H), 8.70 (d, J = 5.0 Hz, 1H).
調製物1b:2−メチルインドリジン−7−カルボニトリル
2−メチルイソニコチノニトリル(4.0g)、1−ブロモプロパン−2−オン(9.3g)、炭酸水素ナトリウム(6.8g)およびアセトニトリル(40mL)の混合液を、還流させながら14時間加熱した。混合液を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製は、黄色固体の標題化合物1.5gを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 2.35 (s, 3H), 6.50 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 6.55 (br s, 1H), 7.25 (br s, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.80 (m, 1H).
調製物1c:(7−シアノ−2−メチルインドリジン−3−イル)酢酸エチルエステル
トルエン(40mL)中のジアゾ酢酸エチル(5.4mL)の溶液を、還流させながら少量ずつ2−メチルインドリジン−7−カルボニトリル(8.1g)、銅粉(copper bronze)(3.3g)およびトルエン(200mL)の混合液に加えた。生じた混合液を還流させながら2時間加熱し、室温に冷却し、次にろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、ペンタンおよびジクロロメタン(容量で9:1〜0:1)の混合液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製し、標題化合物5.7gを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.55 (m, 1H), 6.60 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.85 (d, J = 7.1 Hz, 1H).
調製物1d:酢酸アセトキシ(4−クロロスルホニルフェニル)メチルエステル
硫酸(56g)を4−メチルベンゼンスルホニルクロリド(45g)、酢酸(375mL)および無水酢酸(375mL)の混合液に0℃で滴下し、生じた混合液を少量ずつ酸化クロミウム(VI)(66g)で処理した。混合液を室温で30分間攪拌し、氷/水に注ぎ、固体をろ過によって収集した。固体をジクロロメタンに溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をアセトンおよびヘキサンの混合液から結晶化し、標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 2.15 (s,6H), 7.75 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H).
調製物1e:酢酸アセトキシ[4−(モルホリン−4−スルホニル)フェニル]メチルエステル
ジクロロメタン(5.0mL)中のモルホリン(0.85mL)の溶液を酢酸アセトキシ(4−クロロスルホニルフェニル)メチルエステル(1.0g)およびジクロロメタン(25mL)の混合液に0℃で滴下し、生じた混合液を室温で一晩攪拌した。混合液を減圧下で濃縮し、シクロヘキサンおよび酢酸エチル(容量で8:1)の混合液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製し、標題化合物0.70gを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 2.15 (s, 6H), 3.05 (m, 4H) 3.75 (m, 4H), 7.80 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 2H).
調製物1f:4−(モルホリン−4−スルホニル)ベンズアルデヒド
酢酸アセトキシ[4−(モルホリン−4−スルホニル)フェニル]メチルエステル(0.70g)、水(25mL)、工業用変性アルコール(25mL)および炭酸ナトリウム(0.83g)の混合液を、室温で一晩攪拌した。混合液を減圧下で濃縮し、残留物を氷酢酸で処理した。生じた沈殿物をろ過によって収集し、乾燥させて、標題化合物0.48gを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 3.05 (m, 4H), 3.75 (m, 4H), 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 10.15 (s, 1H).
調製物1g:{7−シアノ−2−メチル−1−[4−(モルホリン−4−スルホニル)ベンジル]インドリジン−3−イル}酢酸エチルエステル
(7−シアノ−2−メチルインドリジン−3−イル)酢酸エチルエステル(0.46g)、4−(モルホリン−4−スルホニル)ベンズアルデヒド(0.48g)および1,2−ジクロロエタン(15mL)の0℃の混合液を、滴下したトリエチルシラン(1.5mL)で、次にトリフルオロ酢酸(4.2mL)で処理し、生じた混合液を室温で一晩攪拌した。混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物0.18gを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.95 (m, 4H), 3.70 (m, 4H), 3.90 (s, 2H), 4.15 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.20 (s, 2H), 6.60 (dd, J = 1.7, 7.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.70 (dd, J = 0.9, 1.7 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 0.9, 7.3 Hz, 1H).
調製物1h:{7−シアノ−2−メチル−1−[4−(モルホリン−4−スルホニル)ベンジル]インドリジン−3−イル}酢酸
テトラヒドロフラン(10mL)中の{7−シアノ−2−メチル−1−[4−(モルホリン−4−スルホニル)ベンジル]インドリジン−3−イル}酢酸エチルエステル(0.18g)の溶液を、水(10mL)中の水酸化リチウム(0.050g)の溶液で処理し、生じた混合液を室温で1時間攪拌した。1.0M塩酸水の添加によって混合液を酸性化し、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、黄色固体の標題化合物0.059gを得た。
1H NMR (CD3OD): δ 2.15 (s, 3H), 2.85 (m, 4H), 3.60 (m, 4H), 3.95 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 6.60 (dd, J = 1.6, 7.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 (dd, J = 0.7, 1.6 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 0.7, 7.0 Hz, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法A): 454 (M+H)+, 保持時間9.7分.
[1−(3−クロロ−4−エタンスルホニルベンジル)−7−シアノ−2−メチルインドリジン−3−イル]酢酸
Figure 2010522149
調製物2a:3−クロロ−4−エチルスルファニルベンズアルデヒド
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の3−クロロ−4−フルオロベンズアルデヒド(5.0g)の溶液をナトリウムエタンチオレート(2.7g)で処理し、生じた混合液を70℃で7時間、次に室温で一晩攪拌した。混合液を水(30mL)とジエチルエーテル(30mL)に分配し、水相をジエチルエーテル(20mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。イソヘキサンおよび酢酸エチル(容量で1:9)の混合液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製は、黄色オイルの標題化合物5.0gを得た。
調製物2b:3−クロロ−4−エタンスルホニルベンズアルデヒド
ジクロロメタン(25mL)中の3−クロロ−4−エチルスルファニルベンズアルデヒド(5.0g)の0℃の溶液を3−クロロ過酸化安息香酸(8.6g)で処理し、生じた混合液を室温で2時間攪拌した。混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、有機相を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液および水で洗浄した。合わせた水相のpHを6に調節し、次にジクロロメタン、酢酸エチルおよびクロロホルムで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。酢酸エチルおよびイソヘキサン(容量で1:9〜3:7)の混合液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製は、標題化合物0.60gを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 1.30 (t, 3H), 3.50 (q, 2H), 8.0 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 10.10 (s, 1H).
調製物2c:[1−(3−クロロ−4−エタンスルホニルベンジル)−7−シアノ−2−メチルインドリジン−3−イル]酢酸エチルエステル
標題化合物は、(7−シアノ−2−メチルインドリジン−3−イル)酢酸エチルエステルおよび3−クロロ−4−エタンスルホニルベンズアルデヒドを用いて、調製物1gの方法によって調製した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.10 (t, 3H), 1.15 (t, 3H), 2.10 (s, 3H), 3.45 (q, 2H), 4.05 (q, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.30 (s, 1H), 6.75 (dd, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.30 (s, 1H).
MS: ES1 (+ve) (方法D): 459 (M+H)+, 保持時間4.2分.
調製物2d:[1−(3−クロロ−4−エタンスルホニルベンジル)−7−シアノ−2−メチルインドリジン−3−イル]酢酸
[1−(3−クロロ−4−エタンスルホニルベンジル)−7−シアノ−2−メチルインドリジン−3−イル]酢酸エチルエステル(0.025g)、エタノール(0.5mL)およびテトラヒドロフラン(0.3mL)の混合液を1.0M水酸化リチウム水溶液(0.14mL)で処理し、生じた混合液を室温で1時間攪拌した。混合液を減圧下で濃縮し、水で希釈し、氷酢酸の添加によってpH4に調節した。混合液をジクロロメタンで抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次に減圧下で濃縮して緑色固体の標題化合物0.020gを得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.10 (t, 3H), 2.10 (s, 3H), 3.45 (q, 2H), 4.00 (s, 2H), 4.25 (s, 1H), 6.75 (dd, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.30 (s, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法C): 431 (M+H)+, 保持時間3.1分.
{1−[3−クロロ−4−(モルホリン−4−スルホニル)ベンジル]−7−シアノ−2−メチルインドリジン−3−イル}酢酸
Figure 2010522149
調製物3a:3−クロロ−4−(モルホリン−4−スルホニル)ベンゾニトリル
ジクロロメタン(20mL)中の2−クロロ−4−シアノベンゼンスルホニルクロリド(5.0g)の0℃の溶液をモルホリン(3.7mL)で処理し、生じた混合液を室温で1時間攪拌した。混合液をジクロロメタンで希釈し、10%塩酸水、希炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物5.5gを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 3.35 (dd, 4H), 3.75 (dd, 4H), 7.70 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.15 (d, 1H).
調製物3b:3−クロロ−4−(モルホリン−4−スルホニル)ベンズアルデヒド
ジクロロメタン(20mL)中の3−クロロ−4−(モルホリン−4−スルホニル)ベンゾニトリル(5.5g)の−75℃の溶液をジイソブチルアルミニウムヒドリド(1.0Mジクロロメタン溶液、19mL)で処理し、生じた混合液を−78℃で1時間攪拌した。混合液を1.0M塩酸水で処理し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよびイソヘキサン(容量で1:9〜1:2)の混合液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製により、標題化合物1.3gを得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 3.20-3.25 (m, 4H),3.60-3.65 (m, 4H), 8.05 (dd, 1H), 8.15-8.20 (m, 2H), 10.10 (s, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法D): 290 (M+H)+, 保持時間4.0分.
調製物3c:{1−[3−クロロ−4−(モルホリン−4−スルホニル)ベンジル]−7−シアノ−2−メチルインドリジン−3−イル}酢酸エチルエステル
標題化合物は、(7−シアノ−2−メチルインドリジン−3−イル)酢酸エチルエステルおよび3−クロロ−4−(モルホリン−4−スルホニル)ベンズアルデヒドを用いて、調製物1gの方法によって調製した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.10 (t, 3H), 2.10 (s, 3H), 3.10-3.15 (m, 4H), 3.55-3.60 (m, 4H), 4.05 (q, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.25 (s, 1H), 6.75 (dd, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.15 (dd,. 1H), 8.30 (s, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法D): 516 (M+H)+, 保持時間4.3分.
調製物3d:{1−[3−クロロ−4−(モルホリン−4−スルホニル)ベンジル]−7−シアノ−2−メチルインドリジン−3−イル}酢酸
標題化合物は、{1−[3−クロロ−4−(モルホリン−4−スルホニル)ベンジル]−7−シアノ−2−メチルインドリジン−3−イル}酢酸エチルエステルを用いて、調製物2dの方法によって調製した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.10 (s, 3H), 3.10-3.15 (m, 4H), 3.55-3.60 (m, 4H), 4.00 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 6.75 (dd, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.30 (s, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法C): 488 (M+H)+, 保持時間3.2分
[1−(3−クロロ−4−エタンスルホニルフェニルスルファニル)−7−シアノ−2−メチルインドリジン−3−イル]酢酸
Figure 2010522149
調製物4a:2−クロロ−1−エタンスルホニル−4−フルオロベンゼン
2−クロロ−4−フルオロベンゼンスルホニルクロリド(3.8g)を、水(80mL)中の重炭酸ナトリウム(2.8g)および亜硫酸ナトリウム(4.0g)の75℃の溶液に1時間にわたって少量ずつ加え、生じた混合液を75℃で1時間加熱した。混合液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)、重炭酸ナトリウム(2.8g)およびヨウ化エチル(1.3mL)で処理し、生じた混合液を75℃で2時間加熱し、次に室温に冷却し、水(250mL)および酢酸エチル(200mL)で希釈した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。酢酸エチルおよびイソヘキサン(容量で1:4)の混合液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製により、標題化合物2.1gを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 1.25 (t, 3H), 3.40 (q, 2H), 7.20 (ddd, 1H), 7.30 (dd, 1H), 8.15 (dd, 1H).
調製物4b:ビス(3−クロロ−4−エタンスルホニルベンゼン)ジスルフィド
2−クロロ−1−エタンスルホニル−4−フルオロベンゼン(1.8g)、硫化水素ナトリウム(4.1g)および1−メチルピロリジン−2−オン(5.0mL)の混合液を80℃で1時間、次に室温で1時間攪拌した。混合液を水で希釈し、ろ過し、濃塩酸の添加によってろ液のpHを1に調整した。混合液をデカントし、残りのガムを水でさらなる3回水で洗浄し、デカントした。残留物をジクロロメタンと水に分配し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去して、標題化合物1.4gを得た。
MS: ESI (+ve) (方法C): 471 (M+H)+, 保持時間4.2分.
調製物4c:[1−(3−クロロ−4−エタンスルホニルフェニルスルファニル)−7−シアノ−2−メチルインドリジン−3−イル]酢酸エチルエステル
塩化スルフリル(0.036mL)をジクロロメタン(5.0mL)中のビス(3−クロロ−4−エタンスルホニルベンゼン)ジスルフィド(0.30g)の0℃の溶液に加え、生じた混合液をこの温度で15分間、次に室温で1.5時間攪拌した次に、この混合液をジクロロメタン(2.0mL)中の(7−シアノ−2−メチルインドリジン−3−イル)酢酸エチルエステル(0.15g)の室温の溶液に滴下し、生じた混合液をこの温度で2時間攪拌した。混合液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチル、ジエチルエーテルおよびイソヘキサン(容積で1:4:12)の混合液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製し、標題化合物0.060gを得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.10 (t, 3H), 1.20 (t, 3H), 2.20 (s, 3H), 3.40 (q, 2H), 4.10 (q, 2H), 4.25 (s, 2H), 7.05 (dd, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.45 (dd, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法C): 477 (M+H)+, 保持時間4.2分
調製物4d:[1−(3−クロロ−4−エタンスルホニルフェニルスルファニル)−7−シアノ−2−メチルインドリジン−3−イル]酢酸
標題化合物は、[1−(3−クロロ−4−エタンスルホニルフェニルスルファニル)−7−シアノ−2−メチルインドリジン−3−イル]酢酸エチルエステルを用いて、調製物2dの方法によって調製した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.10 (t, 3H), 2.20 (s, 3H), 3.40 (q, 2H), 4.15 (s, 2H), 7.00-7.05 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.10 (br s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.45 (dd, 1H), 12.70 (br s, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法C): 449 (M+H)+, 保持時間3.4分.
{1−(3−クロロ−4−(モルホリン−4−スルホニル)フェニルスルファニル]−7−シアノ−2−メチルインドリジン−3−イル}酢酸
Figure 2010522149
調製物5a:4−(2−クロロ−4−フルオロベンゼンスルホニル)モルホリン
ジクロロメタン(20mL)中の2−クロロ−4−フルオロベンゼンスルホニルクロリド(2.0g)の0℃の溶液をモルホリン(1.3mL)で処理し、生じた混合液を室温で1時間攪拌した。混合液をジクロロメタンで希釈し、10%塩酸水、希炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、標題化合物2.3gを得た。
MS: ESI (+ve) (方法D): 280 (M+H)+, 保持時間5.2分.
調製物5b:ビス(3−クロロ−4−モルホリノスルホニルベンゼン)ジスルフィド
標題化合物は、4−(2−クロロ−4−フルオロベンゼンスルホニル)モルホリンを用いて、調製物4bの方法によって調製した。
調製物5c:{1−[3−クロロ−4−(モルホリン−4−スルホニル)フェニルスルファニル]−7−シアノ−2−メチルインドリジン−3−イル}酢酸エチルエステル
標題化合物は、(7−シアノ−2−メチルインドリジン−3−イル)酢酸エチルエステルおよびビス(3−クロロ−4−モルホリノスルホニルベンゼン)ジスルフィドを用いて、調製物4cの方法によって調製した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.20 (t, 3H), 2.20 (s, 3H), 3.05-3.10 (m, 4H), 3.55-3.60 (m, 4H), 4.10 (q, 2H), 4.25 (s, 2H), 7.00 (dd, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.10 (br s, 1H), 8.40 (dd, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法C): 534 (M+H)+, 保持時間4.3分
調製物5d:{1−[3−クロロ−4−(モルホリン−4−スルホニル)フェニルスルファニル]−7−シアノ−2−メチルインドリジン−3−イル}酢酸
標題化合物は、{1−[3−クロロ−4−(モルホリン−4−スルホニル)フェニルスルファニル]−7−シアノ−2−メチルインドリジン−3−イル}酢酸エチルエステルを用いて、調製物2dの方法によって調製した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.20 (s, 3H), 3.05-3.10 (m, 4H), 3.55-3.60 (m, 4H), 4.15 (s, 2H), 7.00 (dd, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.40 (dd, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法C): 506 (M+H)+, 保持時間3.5分
[7−シアノ−1−(6−フルオロキノリン−2−イルメチル)−2−メチルインドリジン−3−イル]酢酸
Figure 2010522149
調製物6a:[7−シアノ−1−(6−フルオロキノリン−2−イルメチル)−2−メチルインドリジン−3−イル]酢酸エチルエステル
標題化合物は、(7−シアノ−2−メチルインドリジン−3−イル)酢酸エチルエステルおよび6−フルオロキノリン−2−カルバルデヒドを用いて、調製物1gの方法によって調製した。
MS: ESI (+ve) (方法B): 402 (M+H)+, 保持時間3.7分.
調製物6b:[7−シアノ−1−(6−フルオロキノリン−2−イルメチル)−2−メチルインドリジン−3−イル]酢酸
テトラヒドロフラン(10mL)中の[7−シアノ−1−(6−フルオロキノリン−2−イルメチル)−2−メチルインドリジン−3−イル]酢酸エチルエステル(0.13g)の溶液を1.0M水酸化リチウム水溶液(1.0mL)で処理し、生じた混合液を室温で1時間攪拌した。混合液を減圧下で濃縮し、1.0M塩酸水の添加によって酸性化し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去して、明黄色固体の標題化合物0.064gを得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.15 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 6.70 (dd, J = 1.6, 7.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (dt, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 2.8, 9.4 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 5.5, 9.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法A): 374 (M+H)+, 保持時間9.0分.
生物学的方法
本発明の化合物を、CRTH2受容体からPGDを置換するそれらの能力、およびCRTH2受容体でPGDの機能的作用に拮抗するそれらの能力を判定するために、以下の生物学的試験方法を用いて試験した。
放射性リガンド結合アッセイ
受容体結合アッセイを、200μLの結合緩衝液[10mM BES(pH7.4)、1mM EDTA、10mM塩化マンガン、0.01%BSA]および1nM[H]−PGD(Amersham Biosciences UK社製)の最終容量で実施する。リガンドを、一定量(1容量%)のDMSOを含むアッセイ緩衝液に加える。アッセイ緩衝液中の1容量%のDMSOを用いて全結合を判定し、10μMの非標識PGD(Sigma)を用いて非特異的結合を判定する。CRTH2受容体を発現するヒト胚腎臓(HEK)細胞膜(3.5μg)を、1.5mgのコムギ胚芽凝集素SPAビーズおよび1nM [H]−PGD(Amersham Biosciences UK社製)とインキュベートし、混合液を室温で3時間インキュベートする。結合した[H]−PGDを、Microbeta TRILUX液体シンチレーション計数器(Perkin Elmer)を用いて検出する。片対数化合物連続希釈による2反復の6点用量反応曲線を用いて、化合物のIC50値を判定する。IC50値の計算は、ExcelおよびXLfit(Microsoft)を用いて実施し、Cheng−Prusoff方程式を用いて試験化合物のKi値を求めるためにこの値を用いる。
機能アッセイ
GTPγSアッセイ
GTPγSアッセイは、200mLアッセイ緩衝液(20mM HEPES pH7.4、10mM MgCl、100mM NaCl、10μg/mLサポニン)の最終容量で実施する。DMSO濃度は、1容量%で一定にする。PGD(30nMの最終濃度)およびGTP(10μMの最終濃度)の添加の前に、CRTH2受容体を発現するヒト胚腎臓(HEK)細胞膜(3.5μg)を30℃で15分間化合物とインキュベートする。次にアッセイ溶液を30℃で30分間インキュベートし、その後[35S]−GTPγS(0.1nMの最終濃度)を添加する。次にアッセイプレートを振盪し、30℃で5分間インキュベートする。最後に、SPAビーズ(Amersham Biosciences、UK)を1.5mg/ウェルの最終濃度まで加え、プレートを振盪し、30℃で30分間インキュベートする。密封したプレートを30℃で10分間、1000gで遠心分離し、結合した[35S]−GTPγSをMicrobetaシンチレーション計数器(Perkin Elmer)で検出する。片対数化合物連続希釈による2反復の6点用量反応曲線を用いて、化合物のIC50値を判定する。IC50値の計算は、ExcelおよびXLfit(Microsoft)を用いて実施し、Cheng−Prusoff方程式を用いて試験化合物のKi値を求めるためにこの値を用いる。
生物学的結果:
上の実施例の化合物を、上記のCRTH2放射性リガンド結合アッセイおよびGTPγS機能アッセイで試験した。全化合物は、両アッセイで1μM未満のIC50値を有する。例えば、実施例1の化合物はCRTH2放射性リガンド結合アッセイで58nMのIC50値を有し、実施例6の化合物はそのアッセイで19nMのIC50値を有した。

Claims (7)

  1. {7−シアノ−2−メチル−1−[4−(モルホリン−4−スルホニル)ベンジル]インドリジン−3−イル}酢酸、
    [1−(3−クロロ−4−エタンスルホニルベンジル)−7−シアノ−2−メチルインドリジン−3−イル]酢酸、
    {1−[3−クロロ−4−(モルホリン−4−スルホニル)ベンジル]−7−シアノ−2−メチルインドリジン−3−イル}酢酸、
    [1−(3−クロロ−4−エタンスルホニルフェニルスルファニル)−7−シアノ−2−メチルインドリジン−3−イル]酢酸、
    {1−[3−クロロ−4−(モルホリン−4−スルホニル)フェニルスルファニル]−7−シアノ−2−メチルインドリジン−3−イル}酢酸、
    [7−シアノ−1−(6−フルオロキノリン−2−イルメチル)−2−メチルインドリジン−3−イル]酢酸
    ならびにその塩、N−オキシド、水和物および溶媒和物
    からなる群から選択される化合物。
  2. 治療に使用される請求項1に記載の化合物。
  3. 請求項1に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  4. 喘息、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎、アレルギー性気道症候群またはアレルギー性鼻気管支炎の治療のための組成物の製造のための、請求項1に記載の化合物の使用。
  5. 乾癬、アトピー性皮膚炎および非アトピー性皮膚炎、クローン病、潰瘍性大腸炎または過敏性腸疾患の治療のための組成物の製造のための、請求項1に記載の化合物の使用。
  6. 喘息、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎、アレルギー性気道症候群またはアレルギー性鼻気管支炎の治療方法であって、そのような疾患に罹った患者に請求項1に記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
  7. 乾癬、アトピー性皮膚炎もしくは非アトピー性皮膚炎、クローン病、潰瘍性大腸炎または過敏性腸疾患の治療方法であって、そのような疾患に罹った患者に請求項1に記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
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