JP2010522149A - Ｃｒｔｈ２アンタゴニストとしてのインドリジン酢酸誘導体 - Google Patents
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Abstract
下記リストの特異的化合物、｛７−シアノ−２−メチル−１−［４−（モルホリン−４−スルホニル）ベンジル］インドリジン−３−イル｝酢酸、｛１−（３−クロロ−４−エタンスルホニルベンジル）−７−シアノ−２−メチルインドリジン−３−イル｝酢酸、｛１−［３−クロロ４−（モルホリン−４−スルホニル）ベンジル］−７−シアノ−２−メチルインドリジン−３−イル｝酢酸、｛１−（３−クロロ−４−エタンスルホニルフェニルスルファニル）−７−シアノ−２−メチルインドリジン−３−イル｝酢酸、｛１−［３−クロロ−４−（モルホリン−４−スルホニル）フェニルスルファニル］−７−シアノ−２−メチルインドリジン−３−イル｝酢酸、｛７−シアノ−１−（６−フルオロキノリン−２−イルメチル）−２−メチルインドリジン−３−イル｝酢酸は、ＣＲＴＨ２受容体のリガンドであり、呼吸器疾患の治療に有用である。
【選択図】なし
【選択図】なし
Description
本発明は、ＣＲＴＨ２受容体（Ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｏｎ Ｔ Ｈｅｌｐｅｒ ｃｅｌｌｓ ｔｙｐｅ ２、ヘルパーＴ細胞２型上で発現される化学誘引物質受容体相同分子）のリガンドである特定のインドリジン化合物、およびＣＲＴＨ２受容体活性の調節に応答性である疾患、主にかなりの炎症成分を有する疾患の治療におけるその使用に関する。
肥満細胞は、いくつかの媒介物質、例えばヒスタミン、ロイコトリエン、サイトカイン、プロスタグランジンＤ２などの放出を通して、アレルギーおよび免疫応答で重要な役割を果たすことが知られている（Ｂｏｙｃｅ；Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｓｔｈｍａ Ｐｒｏｃ．、２００４、２５、２７〜３０頁）。プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）は、アレルゲンチャレンジに応じる、肥満細胞によるアラカドン（ａｒａｃｈａｄｏｎｉｃ）酸に対するシクロオキシゲナーゼの作用によって生成される、主要な代謝産物である（Ｌｅｗｉｓら；Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９８２、１２９、１６２７〜１６３１頁）。ＰＧＤ２生成は、全身性の肥満細胞症（Ｒｏｂｅｒｔｓ；Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、１９８０、３０３、１４００〜１４０４頁）、アレルギー性鼻炎（Ｎａｃｌｅｒｉｏら；Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．、１９８３、１２８、５９７〜６０２頁；Ｂｒｏｗｎら；Ａｒｃｈ．Ｏｔｏｌａｒｙｎｏｌ．Ｈｅａｄ Ｎｅｃｋ Ｓｕｒｇ．、１９８７、１１３、１７９〜１８３頁；Ｌｅｂｅｌら；Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９８８、８２、８６９〜８７７頁）、気管支喘息（Ｍｕｒｒａｙら；Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、１９８６、３１５、８００〜８０４頁；Ｌｉｕら；Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．、１９９０、１４２、１２６〜１３２頁；Ｗｅｎｚｅｌら；Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９１、８７、５４０〜５４８頁）、およびじんま疹（Ｈｅａｖｅｙら；Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９８６、７８、４５８〜４６１頁）の患者で増加することが示されている。ＰＧＤ２は、２つの受容体、ＰＧＤ２（またはＤＰ）受容体（Ｂｏｉｅら；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９５、２７０、１８９１０〜１８９１６頁）およびＴｈ２（またはＣＲＴＨ２）上で発現される化学誘引物質受容体相同分子（Ｎａｇａｔａら；Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９９、１６２、１２７８〜１２８９頁；Ｐｏｗｅｌｌ；Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ Ｌｕｅｋｏｔ．Ｅｓｓｅｎｔ．Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ、２００３、６９、１７９〜１８５頁）を通してその作用を媒介する。したがって、ＰＧＤ２の作用にその受容体において拮抗する剤は、いくつかの疾患状態で有益な影響を有するであろうと仮定されている。
ＣＲＴＨ２受容体は、アレルギー性炎症に関連する細胞型、例えば好塩基球、好酸球およびＴｈ２型免疫性ヘルパー細胞の上で発現されることが示されている（Ｈｉｒａｉら；Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、２００１、１９３、２５５〜２６１頁）。ＣＲＴＨ２受容体は、これらの細胞型でＰＧＤ２媒介細胞移動を媒介すること（Ｈｉｒａｉら；Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、２００１、１９３、２５５〜２６１頁）、また、接触性皮膚炎のモデルにおいて好中球および好酸球細胞の動員で主要な役割をすること（Ｔａｋｅｓｈｉｔａら；Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００４、１６、９４７〜９５９頁）が示されている。二重のＣＲＴＨ２およびトロンボキサンＡ２受容体アンタゴニストであるラマトロバン｛（３Ｒ）−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル−アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−カルバゾール−９−プロパン酸｝が、これらの応答を弱めることが示されている（Ｓｕｇｉｍｏｔｏら；Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２００３、３０５、３４７〜３５２頁；Ｔａｋｅｓｈｉｔａら；前掲書）。アレルギー性炎症を強め、炎症性応答を誘導するＰＧＤ２の両能力が、マウスおよびラットで証明されている。ＰＧＤ２合成酵素を過剰発現するトランスジェニックマウスは、アレルゲンチャレンジに応じて肺好酸球増加症の高進およびＴｈ２サイトカインレベルの増加を示す（Ｆｕｊｉｔａｎｉら；Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００２、１６８、４４３〜４４９頁）。さらに、外部から投与されたＣＲＴＨ２アゴニストは、感作されたマウスでアレルギー応答を高める（Ｓｐｉｋら；Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００５、１７４、３７０３〜３７０８頁）。ラットでは、外部から加えられるＣＲＴＨ２アゴニストは肺好酸球増加症を引き起こすが、ＤＰアゴニスト（ＢＷ ２４５Ｃ）またはＴＰアゴニスト（Ｉ−ＢＯＰ）はいかなる影響も示さなかった（Ｓｈｉｒａｓｈｉら；Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ、２００５、３１２、９５４〜９６０頁）。これらの知見から、ＣＲＴＨ２アンタゴニストが、ＰＧＤ２によって媒介される疾患の治療のために価値ある特性を有する可能性があることが示唆される。
本発明者らの同時係属出願ＰＣＴ／ＧＢ２００６／００３３９４は、式（Ｉ）
のＣＲＴＨ２アンタゴニスト化合物ならびにその塩、Ｎ−オキシド、水和物および溶媒和物に関し、上式で、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、完全もしくは部分フッ化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−ＯＲ１１であり；
式中、各Ｒ９は、独立してＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリールであり；
Ｒ１０は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、完全もしくは部分フッ化Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは基−ＳＯ２Ｒ１０であり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、完全もしくは部分フッ化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは完全もしくは部分フッ化Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合する原子と一緒になってシクロアルキル基を形成し；
Ｘは、−ＣＨＲ６−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６ＳＯ２−または−ＳＯ２ＮＲ６−であり、式中、ｎは０、１または２である。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、完全もしくは部分フッ化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−ＯＲ１１であり；
式中、各Ｒ９は、独立してＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリールであり；
Ｒ１０は、独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、完全もしくは部分フッ化Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは基−ＳＯ２Ｒ１０であり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、完全もしくは部分フッ化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは完全もしくは部分フッ化Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合する原子と一緒になってシクロアルキル基を形成し；
Ｘは、−ＣＨＲ６−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６ＳＯ２−または−ＳＯ２ＮＲ６−であり、式中、ｎは０、１または２である。
Ｂｏｙｃｅ；Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｓｔｈｍａ Ｐｒｏｃ．、２００４、２５、２７〜３０頁
Ｌｅｗｉｓら；Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９８２、１２９、１６２７〜１６３１頁
Ｒｏｂｅｒｔｓ；Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、１９８０、３０３、１４００〜１４０４頁
Ｎａｃｌｅｒｉｏら；Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．、１９８３、１２８、５９７〜６０２頁
Ｂｒｏｗｎら；Ａｒｃｈ．Ｏｔｏｌａｒｙｎｏｌ．Ｈｅａｄ Ｎｅｃｋ Ｓｕｒｇ．、１９８７、１１３、１７９〜１８３頁
Ｌｅｂｅｌら；Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９８８、８２、８６９〜８７７頁
Ｍｕｒｒａｙら；Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、１９８６、３１５、８００〜８０４頁
Ｌｉｕら；Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．、１９９０、１４２、１２６〜１３２頁
Ｗｅｎｚｅｌら；Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９１、８７、５４０〜５４８頁
Ｈｅａｖｅｙら；Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９８６、７８、４５８〜４６１頁
Ｂｏｉｅら；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９５、２７０、１８９１０〜１８９１６頁
Ｎａｇａｔａら；Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９９、１６２、１２７８〜１２８９頁
Ｐｏｗｅｌｌ；Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ Ｌｕｅｋｏｔ．Ｅｓｓｅｎｔ．Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ、２００３、６９、１７９〜１８５頁
Ｈｉｒａｉら；Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、２００１、１９３、２５５〜２６１頁
Ｔａｋｅｓｈｉｔａら；Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００４、１６、９４７〜９５９頁
Ｓｕｇｉｍｏｔｏら；Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２００３、３０５、３４７〜３５２頁
Ｆｕｊｉｔａｎｉら；Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００２、１６８、４４３〜４４９頁
Ｓｐｉｋら；Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００５、１７４、３７０３〜３７０８頁
Ｓｈｉｒａｓｈｉら；Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ、２００５、３１２、９５４〜９６０頁
Ｆ．Ｊ．Ｌｅｉｎｗｅｂｅｒ、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．、１９８７；１８、３７９頁
本発明は、上記の本発明者らの同時係属出願ＰＣＴ／ＧＢ２００６／００３３９４の範囲内であるが、その中では具体的に開示されていない特定の化合物群を提供する。
本発明は、
｛７−シアノ−２−メチル−１−［４−（モルホリン−４−スルホニル）ベンジル］インドリジン−３−イル｝酢酸、
［１−（３−クロロ−４−エタンスルホニルベンジル）−７−シアノ−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸、
｛１−［３−クロロ−４−（モルホリン−４−スルホニル）ベンジル］−７−シアノ−２−メチルインドリジン−３−イル｝酢酸、
［１−（３−クロロ−４−エタンスルホニルフェニルスルファニル）−７−シアノ−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸、
｛１−［３−クロロ−４−（モルホリン−４−スルホニル）フェニルスルファニル］−７−シアノ−２−メチルインドリジン−３−イル｝酢酸、
［７−シアノ−１−（６−フルオロキノリン−２−イルメチル）−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸
ならびにその塩、Ｎ−オキシド、水和物および溶媒和物
からなる群から選択される化合物を提供する。
｛７−シアノ−２−メチル−１−［４−（モルホリン−４−スルホニル）ベンジル］インドリジン−３−イル｝酢酸、
［１−（３−クロロ−４−エタンスルホニルベンジル）−７−シアノ−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸、
｛１−［３−クロロ−４−（モルホリン−４−スルホニル）ベンジル］−７−シアノ−２−メチルインドリジン−３−イル｝酢酸、
［１−（３−クロロ−４−エタンスルホニルフェニルスルファニル）−７−シアノ−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸、
｛１−［３−クロロ−４−（モルホリン−４−スルホニル）フェニルスルファニル］−７−シアノ−２−メチルインドリジン−３−イル｝酢酸、
［７−シアノ−１−（６−フルオロキノリン−２−イルメチル）−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸
ならびにその塩、Ｎ−オキシド、水和物および溶媒和物
からなる群から選択される化合物を提供する。
本発明が関係する化合物は、ＣＲＴＨ２受容体アンタゴニストである。
本発明の第２の態様は、本発明の化合物を、薬学的に許容される担体または賦形剤と混合されて含む医薬組成物である。
本発明の第３の態様は、治療に使用される本発明の化合物である。
本発明の第４の態様は、ＣＲＴＨ２アンタゴニストが疾患の病状および／または総合的症状を予防、阻止または改善することができる疾患の治療のための医薬の製造における、本発明の化合物の使用である。
本発明の第５の態様は、患者において、ＣＲＴＨ２アンタゴニストが疾患の病状および／または総合的症状を予防、阻止または改善することができる疾患を治療する方法であって、患者に本発明の化合物の治療有効量を投与することを含む方法である。
詳細には、本発明が関係する化合物は、プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）またはその１つもしくは複数の活性代謝産物のレベルの上昇と関連する疾患の治療に有用である。
そのような疾患の例には、喘息、鼻炎、アレルギー性気道症候群、アレルギー性鼻気管支炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、鼻ポリポーシス、サルコイドーシス、農夫肺、肺線維症、嚢胞性線維症、慢性咳嗽、結膜炎、アトピー性皮膚炎、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、エイズ認知症複合症候群、ハンチントン病、前頭側頭骨認知症、レーヴィ小体認知症、血管認知症、ギランバレー症候群、慢性脱髄性多発神経根筋障害、多巣性運動ニューロパチー、神経叢病、多発性硬化症、脳脊髄炎、全脳炎、小脳変性および脳脊髄炎、ＣＮＳ外傷、片頭痛、脳卒中、関節リウマチ、強直性脊椎炎、ベーチェット病、滑液包炎、手根管症候群、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、皮膚筋炎、エーラース−ダンロス症候群（ＥＤＳ）、線維筋痛、筋筋膜痛、骨関節炎（ＯＡ）、骨壊死、乾癬性関節炎、ライター症候群（反応性関節炎）、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、軟組織疾患、スチル病、腱炎、結節性多発性動脈炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、筋炎（多発筋炎皮膚筋炎）、痛風、アテローム硬化、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、Ｉ型糖尿病、腎炎症候群、糸球体腎炎、急性および慢性腎不全、好酸球増加筋膜炎、過剰ＩｇＥ症候群、敗血症、敗血症性ショック、心臓の虚血性再灌流傷害、移植後の同種異系移植片拒絶反応ならびに移植片対宿主病が含まれる。
しかし、本発明が関係する化合物は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎、アレルギー性気道症候群またはアレルギー性鼻気管支炎を治療するのに主に有用である。乾癬、アトピー性および非アトピー性皮膚炎、クローン病、潰瘍性大腸炎および過敏性腸疾患は、本化合物が特に有用であり得る他の具体的な状態である。
本明細書で用いるように、用語「塩」は、塩基付加塩、酸付加塩および第四級塩を含む。酸性である本発明の化合物は、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム；アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化カルシウム、水酸化バリウムおよび水酸化マグネシウムなどの塩基；有機塩基、例えばＮ−メチル−Ｄ−グルカミン、コリントリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リジン、Ｎ−エチルピペリジン、ジベンジルアミンなどと、薬学的に許容される塩を含む塩を形成することができる。塩基を有する具体的な塩には、ベンザチン、カルシウム、ジオラミン、メグルミン、オラミン、カリウム、プロカイン、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛の塩が含まれる。塩基性である本発明の化合物は、無機酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸などと、ならびに有機酸、例えば酢酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、ベンゼンスンホン酸、グルタミン酸、乳酸およびマンデル酸などと、薬学的に許容される塩を含む塩を形成することができる。化合物が第四級アンモニウム基を含む場合、許容される対イオンは、例えば、塩化物、臭化物、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、ナパジシル酸塩（ナフタレン−１，５−二スルホン酸塩もしくはナフタレン−１−（スルホン酸）−５−スルホン酸塩）、エジシル酸塩（エタン−１，２−二スルホン酸塩もしくはエタン−１−（スルホン酸）−２−スルホン酸塩）、イセチオン酸塩（２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩）、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メシレート、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、キシナホ酸塩、ｐ−アセトアミドベンゾエートなどでもよく、第四級アンモニウム種の数は、その化合物が純電荷を有しないように、薬学的に許容される塩と均衡する。
本発明が関係する化合物のプロドラッグ、例えばエステルの使用も、本発明の一部である。「プロドラッグ」は、代謝手段によって（例えば加水分解、還元または酸化によって）、式（Ｉ）の化合物にインビボで変換可能な化合物を意味する。例えば、式（Ｉ）の化合物のエステルプロドラッグは、インビボで加水分解によって親分子に変換できる。式（Ｉ）の化合物の適するエステルは、例えば、酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエート、ゲンチシル酸エステル、イセチオン酸エステル、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸エステル、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファミン酸エステルおよびキナ酸エステルである。エステルプロドラッグの例は、Ｆ．Ｊ．Ｌｅｉｎｗｅｂｅｒ、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．、１９８７；１８、３７９頁に記載のものである。本明細書で用いるように、式（Ｉ）の化合物への言及は、プロドラッグの形態も含むものとする。
組成物
上記のように、本発明が関係する化合物はＣＲＴＨ２受容体アンタゴニストであり、そのような調節が有益である疾患の治療に有用である。そのような疾患の例は上で言及され、例えば喘息、鼻炎、アレルギー性気道症候群およびアレルギー性鼻気管支炎が含まれる。
上記のように、本発明が関係する化合物はＣＲＴＨ２受容体アンタゴニストであり、そのような調節が有益である疾患の治療に有用である。そのような疾患の例は上で言及され、例えば喘息、鼻炎、アレルギー性気道症候群およびアレルギー性鼻気管支炎が含まれる。
任意の特定の患者のための特定の用量レベルが、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、健康状態、性別、食事、投与回数、投与経路、排出速度、薬剤組合せおよび治療する特定の疾患の重症度を含む様々な因子によって決まることが理解されよう。医薬分野で必要とされているように、投薬の最適な用量レベルおよび頻度は、臨床試験によって決定される。一般に、日用量範囲は、単回用量または分割用量による、哺乳動物の体重１ｋｇにつき約０．００１ｍｇから約１００ｍｇ、多くの場合１ｋｇにつき０．０１ｍｇから約５０ｍｇ、例えば１ｋｇにつき０．１から１０ｍｇの範囲内である。また場合によっては、これらの限度外の投薬量を用いることが必要であることもある。
本発明が関係する化合物は、それらの薬物動態特性と整合した任意の経路による投与のために調製することができる。経口的投与可能な組成物は、錠剤、カプセル、粉末、粒剤、ロゼンジ、液状もしくはゲル状の調製物、例えば経口用、局所用または滅菌された非経口溶液または懸濁液の形態であることができる。経口投与のための錠剤およびカプセルは、単位用量で提供する形態であることができ、従来の賦形剤、例えば結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴムもしくはポリビニルピロリドン；充填剤、例えばラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールもしくはグリシン；錠剤成形滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールもしくはシリカ；崩壊剤、例えばジャガイモデンプン、または許容される湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含むことができる。錠剤は、通常の製薬業務で公知である方法によってコーティングすることができる。経口用液状調製物は、例えば、水性もしくは油性の懸濁液、液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシルの形態をとることができ、または、使用時に水または他の適する媒体によって再構成するための乾燥品として提供することができる。そのような液状調製物は、従来の添加剤、例えば懸濁剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン水素化食用脂；乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエートもしくはアカシア；非水性媒体（食用油を含むことができる）、例えばアーモンドオイル、ヤシ油、油性エステル、例えばグリセリン、プロピレングリコールもしくはエチルアルコール；防腐剤、例えばメチルもしくはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸、および所望により従来の着香剤または着色剤を含むことができる。
皮膚への局所投与のために、薬剤をクリーム、ローションまたは軟膏に組み込むことができる。薬剤のために用いることができるクリームまたは軟膏製剤は、当技術分野で公知の従来の製剤、例えば英国薬局方などの薬剤学の標準教科書に記載のものである。
薬剤は、吸入のために、例えば鼻内噴霧、または乾燥粉末もしくはエアゾール吸入剤として製剤化することもできる。吸入による送達のために、活性化合物は微小粒子の形であるのが好ましい。それらは、噴霧乾燥、凍結乾燥および微粉化を含む様々な技術によって調製することができる。エアゾール発生は、例えば圧力作動ジェット噴霧器または超音波噴霧器を用いて、好ましくは、噴射剤作動計量器付エアゾールまたは、例えば吸入カプセルもしくは他の「乾燥粉末」送達系からの微粉化活性化合物の噴射剤なしの投与を用いて実施することができる。
有効成分は、滅菌媒体に入れて非経口的に投与することもできる。用いるビヒクルおよび濃度によって、薬剤をビヒクル中に懸濁または溶解させることができる。有利には、局部麻酔薬、防腐剤および緩衝剤などの補助剤を、ビヒクルに溶解させることができる。
プロスタグランジン媒介性疾患の予防および治療のために、他の化合物を本発明の化合物と組み合わせることができる。したがって、本発明は、ＰＧＤ２媒介性疾患を予防および治療するための、本発明の化合物の治療有効量および１つまたは複数の他の治療剤を含む、医薬組成物にも関係する。本発明の化合物との併用療法に適する治療剤には、それらに限定されないが、以下のものが含まれる。（１）フルチカソン、ブデソニドまたはシクレソニドなどのコルチコステロイド；（２）サルメテロール、ホルメテロールまたはインダカテロールなどのβ２−アドレナリン受容体アゴニスト；（３）ロイコトリエン調節因子、例えばモンテルカストもしくはプランルカストなどのロイコトリエンアンタゴニストまたはＺｉｌｅｕｔｏｎもしくはＢＡＹ−ｘ１００５などのロイコトリエン生合成阻害剤；（４）抗コリン作用薬、例えば臭化チオトロピウムなどのムスカリン−３（Ｍ３）受容体アンタゴニスト；（５）ロフルミラストまたはシロミラストなどのホスホジエステラーゼ−ＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害剤；（６）抗ヒスタミン薬、例えばロラチジンまたはアステミゾールなどの選択的ヒスタミン−１（Ｈ１）受容体アンタゴニスト；（７）コデインまたはデキストラモルファンなどの鎮咳剤；（８）イブプロフェンまたはケトプロフェンなどの非選択的ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤；（９）セレコキシブおよびロフェコキシブなどのＣＯＸ−２阻害剤；（１０）国際公開第９７／０３０９４号および同第９７／０２２８９号に記載のものなどのＶＬＡ−４アンタゴニスト；（１１）ＴＮＦ−α阻害剤、例えばＲｅｍｉｃａｄｅおよびＣＤＰ−８７０などの抗ＴＮＦモノクローナル抗体、ならびにＥｎｂｒｅｌなどのＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子；（１２）例えばＭＭＰ８、９および１２などのマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤、；（１３）国際公開第２００５／０２６１２４号および同第２００３／０５３９３０号に記載のものなどのヒト好中球エラスターゼ阻害剤；（１４）ＥＰ１０５２２６４およびＥＰ１２４１１７６に記載のものなどのアデノシンＡ２ａアゴニスト（１５）国際公開第２００２／４２２９８号に記載のものなどのアデノシンＡ２ｂアンタゴニスト；（１６）ケモカイン受容体機能の調節因子、例えばＣＣＲ３およびＣＣＲ８のアンタゴニスト；（１７）他のプロスタノイド受容体の作用を調節する化合物、例えばＰＧＤ２（ＤＰ）受容体アンタゴニストまたはトロンボキサンＡ２アンタゴニスト；ならびに（１８）Ｔｈ２機能を調節する化合物、例えばＰＰＡＲアゴニスト。
第２の有効成分に対する本発明の化合物の重量比は異なってもよく、各成分の有効量によって決まる。一般に、各々の有効量が用いられる。
以下の実施例は、本発明の化合物の調製を記載する：
Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ Ｉｎｏｖａ（４００ＭＨｚ）分光器を三重共鳴５ｍｍプローブ分光器と用いて、１Ｈ ＮＭＲスペクトルを周囲温度で記録した。化学シフトを、テトラメチルシランと比較してｐｐｍで表す。以下の略記号を用いた：ｂｒｓ＝広範一重項、ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｄｄ＝倍二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項。
保持時間および関連する質量イオンを判定する質量分析（ＬＣＭＳ）実験を、以下の方法を用いて実施した：
方法Ａ：実験は、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ Ｃ１８ ５μｍ １００×３．０ｍｍカラムおよび２ｍＬ／分の流量を用いて、陽イオンエレクトロスプレーおよび単一波長ＵＶ ２５４ｎｍ検出によりＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣＴ分光器で実施した。初期溶媒系は、最初の１分間は０．１％ギ酸を含む９５％水（溶媒Ａ）および０．１％ギ酸を含む５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）であり、続く次の１４分間は、５％溶媒Ａおよび９５％溶媒Ｂまでの勾配であった。最終溶媒系を、さらなる２分間一定に保持した。
方法Ａ：実験は、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ Ｃ１８ ５μｍ １００×３．０ｍｍカラムおよび２ｍＬ／分の流量を用いて、陽イオンエレクトロスプレーおよび単一波長ＵＶ ２５４ｎｍ検出によりＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣＴ分光器で実施した。初期溶媒系は、最初の１分間は０．１％ギ酸を含む９５％水（溶媒Ａ）および０．１％ギ酸を含む５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）であり、続く次の１４分間は、５％溶媒Ａおよび９５％溶媒Ｂまでの勾配であった。最終溶媒系を、さらなる２分間一定に保持した。
方法Ｂ：実験は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）３０×４．６ｍｍカラムおよび２ｍＬ／分の流量を用いて、陽性および陰性のイオンエレクトロスプレーおよびＥＬＳ／ダイオードアレイ検出によりＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣ分光器で実施した。溶媒系は、最初の０．５０分間は９５％溶媒Ａおよび５％溶媒Ｂであり、続く次の４分間は５％溶媒Ａおよび９５％溶媒Ｂまでの勾配であった。最終溶媒系を、さらなる０．５０分間一定に保持した。
方法Ｃ：実験は、Ａｇｉｌｅｎｔ ＳｃａｌａｒカラムＣ１８、５μｍ（４．６×５０ｍｍ、流量２．５ｍＬ／分）で実施し、０．１ｖ／ｖ％ギ酸を含むＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配で７分間溶出し、２１５および２５４ｎｍでＵＶ検出した。勾配情報：０．０〜０．１分：９５％Ｈ２Ｏ／５％ＭｅＣＮ；０．１〜５．０分；９５％Ｈ２Ｏ／５％ＭｅＣＮから５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＣＮへの勾配；５．０〜５．５分：５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＣＮで保持；５．５〜５．６分：５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＣＮで保持、３．５ｍＬ／分まで流量を増加；５．６〜６．６分：５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＣＮで保持、流量３．５ｍＬ／分；６．６〜６．７５分：９５％Ｈ２Ｏ／５％ＭｅＣＮへ復帰、流量３．５ｍＬ／分；６．７５〜６．９分：９５％Ｈ２Ｏ／５％ＭｅＣＮで保持、流量３．５ｍＬ／分；６．９〜７．０分：９５％Ｈ２Ｏ／５％ＭｅＣＮで保持、２．５ｍＬ／分まで流量を低下。質量スペクトルは、陽性または陰性モードのエレクトロスプレーイオン化源を用いて得られた。
方法Ｄ：実験は、Ａｇｉｌｅｎｔ ＳｃａｌａｒカラムＣ１８、５μｍ（４．６×５０ｍｍ、流量２．５ｍＬ／分）で実施し、０．１ｖ／ｖ％ＮＨ４ＯＨを含むＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配で７分間溶出し、２１５および２５４ｎｍでＵＶ検出した。勾配情報：０．０〜０．１分間：９５％Ｈ２Ｏ／５％ＭｅＣＮ；０．１〜５．０分；９５％Ｈ２Ｏ／５％ＭｅＣＮから５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＣＮへの勾配；５．０〜５．５分：５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＣＮで保持；５．５〜５．６分：５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＣＮで保持、３．５ｍＬ／分に流量を増加；５．６〜６．６分：５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＣＮで保持、流量３．５ｍＬ／分；６．６〜６．７５分：９５％Ｈ２Ｏ／５％ＭｅＣＮへ復帰、流量３．５ｍＬ／分；６．７５〜６．９分：９５％Ｈ２Ｏ／５％ＭｅＣＮで保持、流量３．５ｍＬ／分；６．９〜７．０分：９５％Ｈ２Ｏ／５％ＭｅＣＮで保持、２．５ｍＬ／分まで流量を低下。質量スペクトルは、陽性または陰性モードのエレクトロスプレーイオン化源を用いて得られた。
｛７−シアノ−２−メチル−１−［４−（モルホリン−４−スルホニル）ベンジル］インドリジン−３−イル｝酢酸
調製物１ａ：２−メチルイソニコチノニトリル
２−クロロイソニコチノニトリル（２８ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．０ｇ）、トリメチルアルミニウム（２．０Ｍのヘキサン溶液、１１０ｍＬ）および１，４−ジオキサン（４００ｍＬ）の混合液を還流させながら２時間加熱した。混合液を室温に冷却し、１．０Ｍ塩酸水で希釈し、有機相を１．０Ｍ塩酸水で抽出した。合わせた水相をジエチルエーテルで洗浄し、濃縮水酸化ナトリウム水溶液の添加によって塩基性にし、次にジエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去して、標題化合物２４ｇを得た。
２−クロロイソニコチノニトリル（２８ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．０ｇ）、トリメチルアルミニウム（２．０Ｍのヘキサン溶液、１１０ｍＬ）および１，４−ジオキサン（４００ｍＬ）の混合液を還流させながら２時間加熱した。混合液を室温に冷却し、１．０Ｍ塩酸水で希釈し、有機相を１．０Ｍ塩酸水で抽出した。合わせた水相をジエチルエーテルで洗浄し、濃縮水酸化ナトリウム水溶液の添加によって塩基性にし、次にジエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去して、標題化合物２４ｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 2.65 (s, 3H), 7.35 (m, 1H), 7.40 (br s, 1H), 8.70 (d, J = 5.0 Hz, 1H).
調製物１ｂ：２−メチルインドリジン−７−カルボニトリル
２−メチルイソニコチノニトリル（４．０ｇ）、１−ブロモプロパン−２−オン（９．３ｇ）、炭酸水素ナトリウム（６．８ｇ）およびアセトニトリル（４０ｍＬ）の混合液を、還流させながら１４時間加熱した。混合液を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製は、黄色固体の標題化合物１．５ｇを得た。
２−メチルイソニコチノニトリル（４．０ｇ）、１−ブロモプロパン−２−オン（９．３ｇ）、炭酸水素ナトリウム（６．８ｇ）およびアセトニトリル（４０ｍＬ）の混合液を、還流させながら１４時間加熱した。混合液を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製は、黄色固体の標題化合物１．５ｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 2.35 (s, 3H), 6.50 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 6.55 (br s, 1H), 7.25 (br s, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.80 (m, 1H).
調製物１ｃ：（７−シアノ−２−メチルインドリジン−３−イル）酢酸エチルエステル
トルエン（４０ｍＬ）中のジアゾ酢酸エチル（５．４ｍＬ）の溶液を、還流させながら少量ずつ２−メチルインドリジン−７−カルボニトリル（８．１ｇ）、銅粉（copper bronze）（３．３ｇ）およびトルエン（２００ｍＬ）の混合液に加えた。生じた混合液を還流させながら２時間加熱し、室温に冷却し、次にろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、ペンタンおよびジクロロメタン（容量で９：１〜０：１）の混合液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製し、標題化合物５．７ｇを得た。
トルエン（４０ｍＬ）中のジアゾ酢酸エチル（５．４ｍＬ）の溶液を、還流させながら少量ずつ２−メチルインドリジン−７−カルボニトリル（８．１ｇ）、銅粉（copper bronze）（３．３ｇ）およびトルエン（２００ｍＬ）の混合液に加えた。生じた混合液を還流させながら２時間加熱し、室温に冷却し、次にろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、ペンタンおよびジクロロメタン（容量で９：１〜０：１）の混合液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製し、標題化合物５．７ｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.55 (m, 1H), 6.60 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.85 (d, J = 7.1 Hz, 1H).
調製物１ｄ：酢酸アセトキシ（４−クロロスルホニルフェニル）メチルエステル
硫酸（５６ｇ）を４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（４５ｇ）、酢酸（３７５ｍＬ）および無水酢酸（３７５ｍＬ）の混合液に０℃で滴下し、生じた混合液を少量ずつ酸化クロミウム（ＶＩ）（６６ｇ）で処理した。混合液を室温で３０分間攪拌し、氷／水に注ぎ、固体をろ過によって収集した。固体をジクロロメタンに溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をアセトンおよびヘキサンの混合液から結晶化し、標題化合物を得た。
硫酸（５６ｇ）を４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（４５ｇ）、酢酸（３７５ｍＬ）および無水酢酸（３７５ｍＬ）の混合液に０℃で滴下し、生じた混合液を少量ずつ酸化クロミウム（ＶＩ）（６６ｇ）で処理した。混合液を室温で３０分間攪拌し、氷／水に注ぎ、固体をろ過によって収集した。固体をジクロロメタンに溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をアセトンおよびヘキサンの混合液から結晶化し、標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 2.15 (s,6H), 7.75 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H).
調製物１ｅ：酢酸アセトキシ［４−（モルホリン−４−スルホニル）フェニル］メチルエステル
ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中のモルホリン（０．８５ｍＬ）の溶液を酢酸アセトキシ（４−クロロスルホニルフェニル）メチルエステル（１．０ｇ）およびジクロロメタン（２５ｍＬ）の混合液に０℃で滴下し、生じた混合液を室温で一晩攪拌した。混合液を減圧下で濃縮し、シクロヘキサンおよび酢酸エチル（容量で８：１）の混合液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製し、標題化合物０．７０ｇを得た。
ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中のモルホリン（０．８５ｍＬ）の溶液を酢酸アセトキシ（４−クロロスルホニルフェニル）メチルエステル（１．０ｇ）およびジクロロメタン（２５ｍＬ）の混合液に０℃で滴下し、生じた混合液を室温で一晩攪拌した。混合液を減圧下で濃縮し、シクロヘキサンおよび酢酸エチル（容量で８：１）の混合液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製し、標題化合物０．７０ｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 2.15 (s, 6H), 3.05 (m, 4H) 3.75 (m, 4H), 7.80 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 2H).
調製物１ｆ：４−（モルホリン−４−スルホニル）ベンズアルデヒド
酢酸アセトキシ［４−（モルホリン−４−スルホニル）フェニル］メチルエステル（０．７０ｇ）、水（２５ｍＬ）、工業用変性アルコール（２５ｍＬ）および炭酸ナトリウム（０．８３ｇ）の混合液を、室温で一晩攪拌した。混合液を減圧下で濃縮し、残留物を氷酢酸で処理した。生じた沈殿物をろ過によって収集し、乾燥させて、標題化合物０．４８ｇを得た。
酢酸アセトキシ［４−（モルホリン−４−スルホニル）フェニル］メチルエステル（０．７０ｇ）、水（２５ｍＬ）、工業用変性アルコール（２５ｍＬ）および炭酸ナトリウム（０．８３ｇ）の混合液を、室温で一晩攪拌した。混合液を減圧下で濃縮し、残留物を氷酢酸で処理した。生じた沈殿物をろ過によって収集し、乾燥させて、標題化合物０．４８ｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 3.05 (m, 4H), 3.75 (m, 4H), 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 10.15 (s, 1H).
調製物１ｇ：｛７−シアノ−２−メチル−１−［４−（モルホリン−４−スルホニル）ベンジル］インドリジン−３−イル｝酢酸エチルエステル
（７−シアノ−２−メチルインドリジン−３−イル）酢酸エチルエステル（０．４６ｇ）、４−（モルホリン−４−スルホニル）ベンズアルデヒド（０．４８ｇ）および１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）の０℃の混合液を、滴下したトリエチルシラン（１．５ｍＬ）で、次にトリフルオロ酢酸（４．２ｍＬ）で処理し、生じた混合液を室温で一晩攪拌した。混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物０．１８ｇを得た。
（７−シアノ−２−メチルインドリジン−３−イル）酢酸エチルエステル（０．４６ｇ）、４−（モルホリン−４−スルホニル）ベンズアルデヒド（０．４８ｇ）および１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）の０℃の混合液を、滴下したトリエチルシラン（１．５ｍＬ）で、次にトリフルオロ酢酸（４．２ｍＬ）で処理し、生じた混合液を室温で一晩攪拌した。混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物０．１８ｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.95 (m, 4H), 3.70 (m, 4H), 3.90 (s, 2H), 4.15 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.20 (s, 2H), 6.60 (dd, J = 1.7, 7.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.70 (dd, J = 0.9, 1.7 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 0.9, 7.3 Hz, 1H).
調製物１ｈ：｛７−シアノ−２−メチル−１−［４−（モルホリン−４−スルホニル）ベンジル］インドリジン−３−イル｝酢酸
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の｛７−シアノ−２−メチル−１−［４−（モルホリン−４−スルホニル）ベンジル］インドリジン−３−イル｝酢酸エチルエステル（０．１８ｇ）の溶液を、水（１０ｍＬ）中の水酸化リチウム（０．０５０ｇ）の溶液で処理し、生じた混合液を室温で１時間攪拌した。１．０Ｍ塩酸水の添加によって混合液を酸性化し、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、黄色固体の標題化合物０．０５９ｇを得た。
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の｛７−シアノ−２−メチル−１−［４−（モルホリン−４−スルホニル）ベンジル］インドリジン−３−イル｝酢酸エチルエステル（０．１８ｇ）の溶液を、水（１０ｍＬ）中の水酸化リチウム（０．０５０ｇ）の溶液で処理し、生じた混合液を室温で１時間攪拌した。１．０Ｍ塩酸水の添加によって混合液を酸性化し、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、黄色固体の標題化合物０．０５９ｇを得た。
1H NMR (CD3OD): δ 2.15 (s, 3H), 2.85 (m, 4H), 3.60 (m, 4H), 3.95 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 6.60 (dd, J = 1.6, 7.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 (dd, J = 0.7, 1.6 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 0.7, 7.0 Hz, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法A): 454 (M+H)+, 保持時間9.7分.
MS: ESI (+ve) (方法A): 454 (M+H)+, 保持時間9.7分.
［１−（３−クロロ−４−エタンスルホニルベンジル）−７−シアノ−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸
調製物２ａ：３−クロロ−４−エチルスルファニルベンズアルデヒド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド（５．０ｇ）の溶液をナトリウムエタンチオレート（２．７ｇ）で処理し、生じた混合液を７０℃で７時間、次に室温で一晩攪拌した。混合液を水（３０ｍＬ）とジエチルエーテル（３０ｍＬ）に分配し、水相をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。イソヘキサンおよび酢酸エチル（容量で１：９）の混合液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製は、黄色オイルの標題化合物５．０ｇを得た。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド（５．０ｇ）の溶液をナトリウムエタンチオレート（２．７ｇ）で処理し、生じた混合液を７０℃で７時間、次に室温で一晩攪拌した。混合液を水（３０ｍＬ）とジエチルエーテル（３０ｍＬ）に分配し、水相をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。イソヘキサンおよび酢酸エチル（容量で１：９）の混合液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製は、黄色オイルの標題化合物５．０ｇを得た。
調製物２ｂ：３−クロロ−４−エタンスルホニルベンズアルデヒド
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の３−クロロ−４−エチルスルファニルベンズアルデヒド（５．０ｇ）の０℃の溶液を３−クロロ過酸化安息香酸（８．６ｇ）で処理し、生じた混合液を室温で２時間攪拌した。混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、有機相を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液および水で洗浄した。合わせた水相のｐＨを６に調節し、次にジクロロメタン、酢酸エチルおよびクロロホルムで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。酢酸エチルおよびイソヘキサン（容量で１：９〜３：７）の混合液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製は、標題化合物０．６０ｇを得た。
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の３−クロロ−４−エチルスルファニルベンズアルデヒド（５．０ｇ）の０℃の溶液を３−クロロ過酸化安息香酸（８．６ｇ）で処理し、生じた混合液を室温で２時間攪拌した。混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、有機相を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液および水で洗浄した。合わせた水相のｐＨを６に調節し、次にジクロロメタン、酢酸エチルおよびクロロホルムで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。酢酸エチルおよびイソヘキサン（容量で１：９〜３：７）の混合液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製は、標題化合物０．６０ｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 1.30 (t, 3H), 3.50 (q, 2H), 8.0 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 10.10 (s, 1H).
調製物２ｃ：［１−（３−クロロ−４−エタンスルホニルベンジル）−７−シアノ−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸エチルエステル
標題化合物は、（７−シアノ−２−メチルインドリジン−３−イル）酢酸エチルエステルおよび３−クロロ−４−エタンスルホニルベンズアルデヒドを用いて、調製物１ｇの方法によって調製した。
標題化合物は、（７−シアノ−２−メチルインドリジン−３−イル）酢酸エチルエステルおよび３−クロロ−４−エタンスルホニルベンズアルデヒドを用いて、調製物１ｇの方法によって調製した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.10 (t, 3H), 1.15 (t, 3H), 2.10 (s, 3H), 3.45 (q, 2H), 4.05 (q, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.30 (s, 1H), 6.75 (dd, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.30 (s, 1H).
MS: ES1 (+ve) (方法D): 459 (M+H)+, 保持時間4.2分.
MS: ES1 (+ve) (方法D): 459 (M+H)+, 保持時間4.2分.
調製物２ｄ：［１−（３−クロロ−４−エタンスルホニルベンジル）−７−シアノ−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸
［１−（３−クロロ−４−エタンスルホニルベンジル）−７−シアノ−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸エチルエステル（０．０２５ｇ）、エタノール（０．５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）の混合液を１．０Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．１４ｍＬ）で処理し、生じた混合液を室温で１時間攪拌した。混合液を減圧下で濃縮し、水で希釈し、氷酢酸の添加によってｐＨ４に調節した。混合液をジクロロメタンで抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次に減圧下で濃縮して緑色固体の標題化合物０．０２０ｇを得た。
［１−（３−クロロ−４−エタンスルホニルベンジル）−７−シアノ−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸エチルエステル（０．０２５ｇ）、エタノール（０．５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）の混合液を１．０Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．１４ｍＬ）で処理し、生じた混合液を室温で１時間攪拌した。混合液を減圧下で濃縮し、水で希釈し、氷酢酸の添加によってｐＨ４に調節した。混合液をジクロロメタンで抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次に減圧下で濃縮して緑色固体の標題化合物０．０２０ｇを得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.10 (t, 3H), 2.10 (s, 3H), 3.45 (q, 2H), 4.00 (s, 2H), 4.25 (s, 1H), 6.75 (dd, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.30 (s, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法C): 431 (M+H)+, 保持時間3.1分.
MS: ESI (+ve) (方法C): 431 (M+H)+, 保持時間3.1分.
｛１−［３−クロロ−４−（モルホリン−４−スルホニル）ベンジル］−７−シアノ−２−メチルインドリジン−３−イル｝酢酸
調製物３ａ：３−クロロ−４−（モルホリン−４−スルホニル）ベンゾニトリル
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−クロロ−４−シアノベンゼンスルホニルクロリド（５．０ｇ）の０℃の溶液をモルホリン（３．７ｍＬ）で処理し、生じた混合液を室温で１時間攪拌した。混合液をジクロロメタンで希釈し、１０％塩酸水、希炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物５．５ｇを得た。
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−クロロ−４−シアノベンゼンスルホニルクロリド（５．０ｇ）の０℃の溶液をモルホリン（３．７ｍＬ）で処理し、生じた混合液を室温で１時間攪拌した。混合液をジクロロメタンで希釈し、１０％塩酸水、希炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物５．５ｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 3.35 (dd, 4H), 3.75 (dd, 4H), 7.70 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.15 (d, 1H).
調製物３ｂ：３−クロロ−４−（モルホリン−４−スルホニル）ベンズアルデヒド
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３−クロロ−４−（モルホリン−４−スルホニル）ベンゾニトリル（５．５ｇ）の−７５℃の溶液をジイソブチルアルミニウムヒドリド（１．０Ｍジクロロメタン溶液、１９ｍＬ）で処理し、生じた混合液を−７８℃で１時間攪拌した。混合液を１．０Ｍ塩酸水で処理し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよびイソヘキサン（容量で１：９〜１：２）の混合液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製により、標題化合物１．３ｇを得た。
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３−クロロ−４−（モルホリン−４−スルホニル）ベンゾニトリル（５．５ｇ）の−７５℃の溶液をジイソブチルアルミニウムヒドリド（１．０Ｍジクロロメタン溶液、１９ｍＬ）で処理し、生じた混合液を−７８℃で１時間攪拌した。混合液を１．０Ｍ塩酸水で処理し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。酢酸エチルおよびイソヘキサン（容量で１：９〜１：２）の混合液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製により、標題化合物１．３ｇを得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 3.20-3.25 (m, 4H),3.60-3.65 (m, 4H), 8.05 (dd, 1H), 8.15-8.20 (m, 2H), 10.10 (s, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法D): 290 (M+H)+, 保持時間4.0分.
MS: ESI (+ve) (方法D): 290 (M+H)+, 保持時間4.0分.
調製物３ｃ：｛１−［３−クロロ−４−（モルホリン−４−スルホニル）ベンジル］−７−シアノ−２−メチルインドリジン−３−イル｝酢酸エチルエステル
標題化合物は、（７−シアノ−２−メチルインドリジン−３−イル）酢酸エチルエステルおよび３−クロロ−４−（モルホリン−４−スルホニル）ベンズアルデヒドを用いて、調製物１ｇの方法によって調製した。
標題化合物は、（７−シアノ−２−メチルインドリジン−３−イル）酢酸エチルエステルおよび３−クロロ−４−（モルホリン−４−スルホニル）ベンズアルデヒドを用いて、調製物１ｇの方法によって調製した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.10 (t, 3H), 2.10 (s, 3H), 3.10-3.15 (m, 4H), 3.55-3.60 (m, 4H), 4.05 (q, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.25 (s, 1H), 6.75 (dd, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.15 (dd,. 1H), 8.30 (s, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法D): 516 (M+H)+, 保持時間4.3分.
調製物３ｄ：｛１−［３−クロロ−４−（モルホリン−４−スルホニル）ベンジル］−７−シアノ−２−メチルインドリジン−３−イル｝酢酸
標題化合物は、｛１−［３−クロロ−４−（モルホリン−４−スルホニル）ベンジル］−７−シアノ−２−メチルインドリジン−３−イル｝酢酸エチルエステルを用いて、調製物２ｄの方法によって調製した。
MS: ESI (+ve) (方法D): 516 (M+H)+, 保持時間4.3分.
調製物３ｄ：｛１−［３−クロロ−４−（モルホリン−４−スルホニル）ベンジル］−７−シアノ−２−メチルインドリジン−３−イル｝酢酸
標題化合物は、｛１−［３−クロロ−４−（モルホリン−４−スルホニル）ベンジル］−７−シアノ−２−メチルインドリジン−３−イル｝酢酸エチルエステルを用いて、調製物２ｄの方法によって調製した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.10 (s, 3H), 3.10-3.15 (m, 4H), 3.55-3.60 (m, 4H), 4.00 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 6.75 (dd, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.30 (s, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法C): 488 (M+H)+, 保持時間3.2分
MS: ESI (+ve) (方法C): 488 (M+H)+, 保持時間3.2分
［１−（３−クロロ−４−エタンスルホニルフェニルスルファニル）−７−シアノ−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸
調製物４ａ：２−クロロ−１−エタンスルホニル−４−フルオロベンゼン
２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（３．８ｇ）を、水（８０ｍＬ）中の重炭酸ナトリウム（２．８ｇ）および亜硫酸ナトリウム（４．０ｇ）の７５℃の溶液に１時間にわたって少量ずつ加え、生じた混合液を７５℃で１時間加熱した。混合液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（２．８ｇ）およびヨウ化エチル（１．３ｍＬ）で処理し、生じた混合液を７５℃で２時間加熱し、次に室温に冷却し、水（２５０ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。酢酸エチルおよびイソヘキサン（容量で１：４）の混合液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製により、標題化合物２．１ｇを得た。
２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（３．８ｇ）を、水（８０ｍＬ）中の重炭酸ナトリウム（２．８ｇ）および亜硫酸ナトリウム（４．０ｇ）の７５℃の溶液に１時間にわたって少量ずつ加え、生じた混合液を７５℃で１時間加熱した。混合液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（２．８ｇ）およびヨウ化エチル（１．３ｍＬ）で処理し、生じた混合液を７５℃で２時間加熱し、次に室温に冷却し、水（２５０ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。酢酸エチルおよびイソヘキサン（容量で１：４）の混合液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製により、標題化合物２．１ｇを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 1.25 (t, 3H), 3.40 (q, 2H), 7.20 (ddd, 1H), 7.30 (dd, 1H), 8.15 (dd, 1H).
調製物４ｂ：ビス（３−クロロ−４−エタンスルホニルベンゼン）ジスルフィド
２−クロロ−１−エタンスルホニル−４−フルオロベンゼン（１．８ｇ）、硫化水素ナトリウム（４．１ｇ）および１−メチルピロリジン−２−オン（５．０ｍＬ）の混合液を８０℃で１時間、次に室温で１時間攪拌した。混合液を水で希釈し、ろ過し、濃塩酸の添加によってろ液のｐＨを１に調整した。混合液をデカントし、残りのガムを水でさらなる３回水で洗浄し、デカントした。残留物をジクロロメタンと水に分配し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去して、標題化合物１．４ｇを得た。
２−クロロ−１−エタンスルホニル−４−フルオロベンゼン（１．８ｇ）、硫化水素ナトリウム（４．１ｇ）および１−メチルピロリジン−２−オン（５．０ｍＬ）の混合液を８０℃で１時間、次に室温で１時間攪拌した。混合液を水で希釈し、ろ過し、濃塩酸の添加によってろ液のｐＨを１に調整した。混合液をデカントし、残りのガムを水でさらなる３回水で洗浄し、デカントした。残留物をジクロロメタンと水に分配し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去して、標題化合物１．４ｇを得た。
MS: ESI (+ve) (方法C): 471 (M+H)+, 保持時間4.2分.
調製物４ｃ：［１−（３−クロロ−４−エタンスルホニルフェニルスルファニル）−７−シアノ−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸エチルエステル
塩化スルフリル（０．０３６ｍＬ）をジクロロメタン（５．０ｍＬ）中のビス（３−クロロ−４−エタンスルホニルベンゼン）ジスルフィド（０．３０ｇ）の０℃の溶液に加え、生じた混合液をこの温度で１５分間、次に室温で１．５時間攪拌した次に、この混合液をジクロロメタン（２．０ｍＬ）中の（７−シアノ−２−メチルインドリジン−３−イル）酢酸エチルエステル（０．１５ｇ）の室温の溶液に滴下し、生じた混合液をこの温度で２時間攪拌した。混合液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチル、ジエチルエーテルおよびイソヘキサン（容積で１：４：１２）の混合液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製し、標題化合物０．０６０ｇを得た。
塩化スルフリル（０．０３６ｍＬ）をジクロロメタン（５．０ｍＬ）中のビス（３−クロロ−４−エタンスルホニルベンゼン）ジスルフィド（０．３０ｇ）の０℃の溶液に加え、生じた混合液をこの温度で１５分間、次に室温で１．５時間攪拌した次に、この混合液をジクロロメタン（２．０ｍＬ）中の（７−シアノ−２−メチルインドリジン−３−イル）酢酸エチルエステル（０．１５ｇ）の室温の溶液に滴下し、生じた混合液をこの温度で２時間攪拌した。混合液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチル、ジエチルエーテルおよびイソヘキサン（容積で１：４：１２）の混合液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製し、標題化合物０．０６０ｇを得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.10 (t, 3H), 1.20 (t, 3H), 2.20 (s, 3H), 3.40 (q, 2H), 4.10 (q, 2H), 4.25 (s, 2H), 7.05 (dd, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.45 (dd, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法C): 477 (M+H)+, 保持時間4.2分
MS: ESI (+ve) (方法C): 477 (M+H)+, 保持時間4.2分
調製物４ｄ：［１−（３−クロロ−４−エタンスルホニルフェニルスルファニル）−７−シアノ−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸
標題化合物は、［１−（３−クロロ−４−エタンスルホニルフェニルスルファニル）−７−シアノ−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸エチルエステルを用いて、調製物２ｄの方法によって調製した。
標題化合物は、［１−（３−クロロ−４−エタンスルホニルフェニルスルファニル）−７−シアノ−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸エチルエステルを用いて、調製物２ｄの方法によって調製した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.10 (t, 3H), 2.20 (s, 3H), 3.40 (q, 2H), 4.15 (s, 2H), 7.00-7.05 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.10 (br s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.45 (dd, 1H), 12.70 (br s, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法C): 449 (M+H)+, 保持時間3.4分.
MS: ESI (+ve) (方法C): 449 (M+H)+, 保持時間3.4分.
｛１−（３−クロロ−４−（モルホリン−４−スルホニル）フェニルスルファニル］−７−シアノ−２−メチルインドリジン−３−イル｝酢酸
調製物５ａ：４−（２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニル）モルホリン
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（２．０ｇ）の０℃の溶液をモルホリン（１．３ｍＬ）で処理し、生じた混合液を室温で１時間攪拌した。混合液をジクロロメタンで希釈し、１０％塩酸水、希炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、標題化合物２．３ｇを得た。
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（２．０ｇ）の０℃の溶液をモルホリン（１．３ｍＬ）で処理し、生じた混合液を室温で１時間攪拌した。混合液をジクロロメタンで希釈し、１０％塩酸水、希炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、標題化合物２．３ｇを得た。
MS: ESI (+ve) (方法D): 280 (M+H)+, 保持時間5.2分.
調製物５ｂ：ビス（３−クロロ−４−モルホリノスルホニルベンゼン）ジスルフィド
標題化合物は、４−（２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニル）モルホリンを用いて、調製物４ｂの方法によって調製した。
標題化合物は、４−（２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニル）モルホリンを用いて、調製物４ｂの方法によって調製した。
調製物５ｃ：｛１−［３−クロロ−４−（モルホリン−４−スルホニル）フェニルスルファニル］−７−シアノ−２−メチルインドリジン−３−イル｝酢酸エチルエステル
標題化合物は、（７−シアノ−２−メチルインドリジン−３−イル）酢酸エチルエステルおよびビス（３−クロロ−４−モルホリノスルホニルベンゼン）ジスルフィドを用いて、調製物４ｃの方法によって調製した。
標題化合物は、（７−シアノ−２−メチルインドリジン−３−イル）酢酸エチルエステルおよびビス（３−クロロ−４−モルホリノスルホニルベンゼン）ジスルフィドを用いて、調製物４ｃの方法によって調製した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.20 (t, 3H), 2.20 (s, 3H), 3.05-3.10 (m, 4H), 3.55-3.60 (m, 4H), 4.10 (q, 2H), 4.25 (s, 2H), 7.00 (dd, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.10 (br s, 1H), 8.40 (dd, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法C): 534 (M+H)+, 保持時間4.3分
MS: ESI (+ve) (方法C): 534 (M+H)+, 保持時間4.3分
調製物５ｄ：｛１−［３−クロロ−４−（モルホリン−４−スルホニル）フェニルスルファニル］−７−シアノ−２−メチルインドリジン−３−イル｝酢酸
標題化合物は、｛１−［３−クロロ−４−（モルホリン−４−スルホニル）フェニルスルファニル］−７−シアノ−２−メチルインドリジン−３−イル｝酢酸エチルエステルを用いて、調製物２ｄの方法によって調製した。
標題化合物は、｛１−［３−クロロ−４−（モルホリン−４−スルホニル）フェニルスルファニル］−７−シアノ−２−メチルインドリジン−３−イル｝酢酸エチルエステルを用いて、調製物２ｄの方法によって調製した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.20 (s, 3H), 3.05-3.10 (m, 4H), 3.55-3.60 (m, 4H), 4.15 (s, 2H), 7.00 (dd, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.40 (dd, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法C): 506 (M+H)+, 保持時間3.5分
MS: ESI (+ve) (方法C): 506 (M+H)+, 保持時間3.5分
［７−シアノ−１−（６−フルオロキノリン−２−イルメチル）−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸
調製物６ａ：［７−シアノ−１−（６−フルオロキノリン−２−イルメチル）−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸エチルエステル
標題化合物は、（７−シアノ−２−メチルインドリジン−３−イル）酢酸エチルエステルおよび６−フルオロキノリン−２−カルバルデヒドを用いて、調製物１ｇの方法によって調製した。
標題化合物は、（７−シアノ−２−メチルインドリジン−３−イル）酢酸エチルエステルおよび６−フルオロキノリン−２−カルバルデヒドを用いて、調製物１ｇの方法によって調製した。
MS: ESI (+ve) (方法B): 402 (M+H)+, 保持時間3.7分.
調製物６ｂ：［７−シアノ−１−（６−フルオロキノリン−２−イルメチル）−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の［７−シアノ−１−（６−フルオロキノリン−２−イルメチル）−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸エチルエステル（０．１３ｇ）の溶液を１．０Ｍ水酸化リチウム水溶液（１．０ｍＬ）で処理し、生じた混合液を室温で１時間攪拌した。混合液を減圧下で濃縮し、１．０Ｍ塩酸水の添加によって酸性化し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去して、明黄色固体の標題化合物０．０６４ｇを得た。
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の［７−シアノ−１−（６−フルオロキノリン−２−イルメチル）−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸エチルエステル（０．１３ｇ）の溶液を１．０Ｍ水酸化リチウム水溶液（１．０ｍＬ）で処理し、生じた混合液を室温で１時間攪拌した。混合液を減圧下で濃縮し、１．０Ｍ塩酸水の添加によって酸性化し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去して、明黄色固体の標題化合物０．０６４ｇを得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.15 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 6.70 (dd, J = 1.6, 7.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (dt, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 2.8, 9.4 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 5.5, 9.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H).
MS: ESI (+ve) (方法A): 374 (M+H)+, 保持時間9.0分.
MS: ESI (+ve) (方法A): 374 (M+H)+, 保持時間9.0分.
生物学的方法
本発明の化合物を、ＣＲＴＨ２受容体からＰＧＤ２を置換するそれらの能力、およびＣＲＴＨ２受容体でＰＧＤ２の機能的作用に拮抗するそれらの能力を判定するために、以下の生物学的試験方法を用いて試験した。
本発明の化合物を、ＣＲＴＨ２受容体からＰＧＤ２を置換するそれらの能力、およびＣＲＴＨ２受容体でＰＧＤ２の機能的作用に拮抗するそれらの能力を判定するために、以下の生物学的試験方法を用いて試験した。
放射性リガンド結合アッセイ
受容体結合アッセイを、２００μＬの結合緩衝液［１０ｍＭ ＢＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｍＭ塩化マンガン、０．０１％ＢＳＡ］および１ｎＭ［３Ｈ］−ＰＧＤ２（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ＵＫ社製）の最終容量で実施する。リガンドを、一定量（１容量％）のＤＭＳＯを含むアッセイ緩衝液に加える。アッセイ緩衝液中の１容量％のＤＭＳＯを用いて全結合を判定し、１０μＭの非標識ＰＧＤ２（Ｓｉｇｍａ）を用いて非特異的結合を判定する。ＣＲＴＨ２受容体を発現するヒト胚腎臓（ＨＥＫ）細胞膜（３．５μｇ）を、１．５ｍｇのコムギ胚芽凝集素ＳＰＡビーズおよび１ｎＭ ［３Ｈ］−ＰＧＤ２（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ＵＫ社製）とインキュベートし、混合液を室温で３時間インキュベートする。結合した［３Ｈ］−ＰＧＤ２を、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ ＴＲＩＬＵＸ液体シンチレーション計数器（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて検出する。片対数化合物連続希釈による２反復の６点用量反応曲線を用いて、化合物のＩＣ５０値を判定する。ＩＣ５０値の計算は、ＥｘｃｅｌおよびＸＬｆｉｔ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）を用いて実施し、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式を用いて試験化合物のＫｉ値を求めるためにこの値を用いる。
受容体結合アッセイを、２００μＬの結合緩衝液［１０ｍＭ ＢＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｍＭ塩化マンガン、０．０１％ＢＳＡ］および１ｎＭ［３Ｈ］−ＰＧＤ２（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ＵＫ社製）の最終容量で実施する。リガンドを、一定量（１容量％）のＤＭＳＯを含むアッセイ緩衝液に加える。アッセイ緩衝液中の１容量％のＤＭＳＯを用いて全結合を判定し、１０μＭの非標識ＰＧＤ２（Ｓｉｇｍａ）を用いて非特異的結合を判定する。ＣＲＴＨ２受容体を発現するヒト胚腎臓（ＨＥＫ）細胞膜（３．５μｇ）を、１．５ｍｇのコムギ胚芽凝集素ＳＰＡビーズおよび１ｎＭ ［３Ｈ］−ＰＧＤ２（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ＵＫ社製）とインキュベートし、混合液を室温で３時間インキュベートする。結合した［３Ｈ］−ＰＧＤ２を、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ ＴＲＩＬＵＸ液体シンチレーション計数器（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて検出する。片対数化合物連続希釈による２反復の６点用量反応曲線を用いて、化合物のＩＣ５０値を判定する。ＩＣ５０値の計算は、ＥｘｃｅｌおよびＸＬｆｉｔ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）を用いて実施し、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式を用いて試験化合物のＫｉ値を求めるためにこの値を用いる。
機能アッセイ
ＧＴＰγＳアッセイ
ＧＴＰγＳアッセイは、２００ｍＬアッセイ緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０μｇ／ｍＬサポニン）の最終容量で実施する。ＤＭＳＯ濃度は、１容量％で一定にする。ＰＧＤ２（３０ｎＭの最終濃度）およびＧＴＰ（１０μＭの最終濃度）の添加の前に、ＣＲＴＨ２受容体を発現するヒト胚腎臓（ＨＥＫ）細胞膜（３．５μｇ）を３０℃で１５分間化合物とインキュベートする。次にアッセイ溶液を３０℃で３０分間インキュベートし、その後［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（０．１ｎＭの最終濃度）を添加する。次にアッセイプレートを振盪し、３０℃で５分間インキュベートする。最後に、ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＵＫ）を１．５ｍｇ／ウェルの最終濃度まで加え、プレートを振盪し、３０℃で３０分間インキュベートする。密封したプレートを３０℃で１０分間、１０００ｇで遠心分離し、結合した［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳをＭｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーション計数器（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で検出する。片対数化合物連続希釈による２反復の６点用量反応曲線を用いて、化合物のＩＣ５０値を判定する。ＩＣ５０値の計算は、ＥｘｃｅｌおよびＸＬｆｉｔ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）を用いて実施し、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式を用いて試験化合物のＫｉ値を求めるためにこの値を用いる。
ＧＴＰγＳアッセイ
ＧＴＰγＳアッセイは、２００ｍＬアッセイ緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０μｇ／ｍＬサポニン）の最終容量で実施する。ＤＭＳＯ濃度は、１容量％で一定にする。ＰＧＤ２（３０ｎＭの最終濃度）およびＧＴＰ（１０μＭの最終濃度）の添加の前に、ＣＲＴＨ２受容体を発現するヒト胚腎臓（ＨＥＫ）細胞膜（３．５μｇ）を３０℃で１５分間化合物とインキュベートする。次にアッセイ溶液を３０℃で３０分間インキュベートし、その後［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（０．１ｎＭの最終濃度）を添加する。次にアッセイプレートを振盪し、３０℃で５分間インキュベートする。最後に、ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＵＫ）を１．５ｍｇ／ウェルの最終濃度まで加え、プレートを振盪し、３０℃で３０分間インキュベートする。密封したプレートを３０℃で１０分間、１０００ｇで遠心分離し、結合した［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳをＭｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーション計数器（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で検出する。片対数化合物連続希釈による２反復の６点用量反応曲線を用いて、化合物のＩＣ５０値を判定する。ＩＣ５０値の計算は、ＥｘｃｅｌおよびＸＬｆｉｔ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）を用いて実施し、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式を用いて試験化合物のＫｉ値を求めるためにこの値を用いる。
生物学的結果：
上の実施例の化合物を、上記のＣＲＴＨ２放射性リガンド結合アッセイおよびＧＴＰγＳ機能アッセイで試験した。全化合物は、両アッセイで１μＭ未満のＩＣ５０値を有する。例えば、実施例１の化合物はＣＲＴＨ２放射性リガンド結合アッセイで５８ｎＭのＩＣ５０値を有し、実施例６の化合物はそのアッセイで１９ｎＭのＩＣ５０値を有した。
上の実施例の化合物を、上記のＣＲＴＨ２放射性リガンド結合アッセイおよびＧＴＰγＳ機能アッセイで試験した。全化合物は、両アッセイで１μＭ未満のＩＣ５０値を有する。例えば、実施例１の化合物はＣＲＴＨ２放射性リガンド結合アッセイで５８ｎＭのＩＣ５０値を有し、実施例６の化合物はそのアッセイで１９ｎＭのＩＣ５０値を有した。
Claims (7)
- ｛７−シアノ−２−メチル−１−［４−（モルホリン−４−スルホニル）ベンジル］インドリジン−３−イル｝酢酸、
［１−（３−クロロ−４−エタンスルホニルベンジル）−７−シアノ−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸、
｛１−［３−クロロ−４−（モルホリン−４−スルホニル）ベンジル］−７−シアノ−２−メチルインドリジン−３−イル｝酢酸、
［１−（３−クロロ−４−エタンスルホニルフェニルスルファニル）−７−シアノ−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸、
｛１−［３−クロロ−４−（モルホリン−４−スルホニル）フェニルスルファニル］−７−シアノ−２−メチルインドリジン−３−イル｝酢酸、
［７−シアノ−１−（６−フルオロキノリン−２−イルメチル）−２−メチルインドリジン−３−イル］酢酸
ならびにその塩、Ｎ−オキシド、水和物および溶媒和物
からなる群から選択される化合物。 - 治療に使用される請求項１に記載の化合物。
- 請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 喘息、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎、アレルギー性気道症候群またはアレルギー性鼻気管支炎の治療のための組成物の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
- 乾癬、アトピー性皮膚炎および非アトピー性皮膚炎、クローン病、潰瘍性大腸炎または過敏性腸疾患の治療のための組成物の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
- 喘息、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎、アレルギー性気道症候群またはアレルギー性鼻気管支炎の治療方法であって、そのような疾患に罹った患者に請求項１に記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
- 乾癬、アトピー性皮膚炎もしくは非アトピー性皮膚炎、クローン病、潰瘍性大腸炎または過敏性腸疾患の治療方法であって、そのような疾患に罹った患者に請求項１に記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
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