JP2017507999A - アザインドール酢酸誘導体及びプロスタグランジンd2受容体調節剤としてのそれらの使用 - Google Patents
アザインドール酢酸誘導体及びプロスタグランジンd2受容体調節剤としてのそれらの使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
)、すなわち、CRTH2に対する追加の拮抗活性を伴うTxA2受容体(「TP受容体」とも称される。)拮抗薬の使用が開示されている。T.Ishizukaら、CardiovascularDrug Rev.2004、22(2)、71−90には、ラマトロバンの遅延相の炎症に対する効果が記載されている。さらに、ラマトロバンの経口バイオアベイラビリティ、及びそのインビトロでのプロスタグランジンD2誘導好酸球遊走を阻害する作用が報告されている(Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、305(1)、p.347−352(2003))。
1) 本発明は、式(I)のアザインドール酢酸誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R1及びR2の一方は水素を表し、他方はハロゲンを表す。
R1がハロゲンを表し、R2が水素を表す;
態様1)に従う式(I)の化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R1がクロロを表し、R2が水素を表す;
態様1)に従う式(I)の化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R1が水素を表し、R2がハロゲンを表す;
態様1)に従う式(I)の化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R1が水素を表し、R2がフルオロ又はクロロを表す;
態様1)に従う式(I)の化合物及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
キラル中心の絶対配置が式(ISt1)で表される通りである
キラル中心の絶対配置が式(ISt2)で表される通りである
2−(8−((5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−5−イル)酢酸;
2−(8−((5−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−5−イル)酢酸;及び
2−(8−((6−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−5−イル)酢酸;
又はそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)。
される化合物は、(R)−2−(8−((6−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−5−イル)酢酸、(S)−2−(8−((6−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−5−イル)酢酸、又はそれらの混合物であってよい。
(S)−2−(8−((5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−5−イル)酢酸;
(S)−2−(8−((5−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−5−イル)酢酸;及び
(S)−2−(8−((6−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−5−イル)酢酸;
又はそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)。
2−(8−((5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−5−イル)酢酸(特に、(S)−2−(8−((5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−5−イル)酢酸);又は当該化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)である。
2−(8−((5−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−5−イル)酢酸(特に、(S)−2−(8−((5−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−5−イル)酢酸);又は当該化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)である。
2−(8−((6−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−5−イル)酢酸(特に、(S)−2−(8−((6−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−5−イル)酢酸);又は当該化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)である。
/障害;チャーグ・ストラウス症候群等の小血管性血管炎、ヴェグナー肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎(及び後者の臓器特異的亜群)、好酸球性肺炎等の好酸球増加症候群、好酸球性食道炎、逆流性食道炎、好酸球性心内膜炎(レフラー心内膜炎)、好酸球増多筋痛症候群、好酸球性筋膜炎、好酸球性膿疱性毛包炎(大藤病)、好酸球性潰瘍、好酸球増多随伴性血管類リンパ組織増殖症(ALHE)、好酸球性蜂巣炎(ウェルズ症候群)、慢性好酸球性白血病及びドレス症候群(好酸球増加と全身症状を伴う薬疹)を含む好酸球関連疾患;並びに好塩基球性白血病及び好塩基球性白血球増加症を含む好塩基球関連疾患。式(I)の化合物に関して特に下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される:
2+1、3+1、4+1、5+1、6+1、6+2+1、6+3+1、6+4+1、6+5+1、7+1、7+2+1、7+3+1、7+4+1、7+5+1、8+1、9+1、10+1、11+1及び12+1;
上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「+」は他の態様への従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「6+2+1」は、態様6)であって、態様2)に従属し、態様1)に従属することを意味し、すなわち、態様「6+2+1」は、態様2)及び6)の特徴によりさらに限定された態様1)の化合物に相当する。
and Co−crystals」、Johan Wouters and Luc Quere(Eds.)、RSC Publishing、2012を参照されたい。
末端の点は明示的にその範囲に含まれると解される。これは、例えば、温度範囲が40℃から80℃の間であると記述される場合、末端の点である40℃と80℃はその範囲に含まれることを意味し、あるいは、可変数が1から4の間の整数であると定義される場合、可変数は整数の1、2、3又は4であることを意味する。
ー心内膜炎)、好酸球増多筋痛症候群、好酸球性筋膜炎、好酸球性膿疱性毛包炎(大藤病)、好酸球性潰瘍、好酸球増多随伴性血管類リンパ組織増殖症(ALHE)、好酸球性蜂巣炎(ウェルズ症候群)、慢性好酸球性白血病及びドレス症候群(好酸球増加と全身症状を伴う薬疹)を含む好酸球関連疾患;並びに好塩基球性白血病及び好塩基球性白血球増加症を含む好塩基球関連疾患。
ントとを含む。
(本明細書で使用する)略語
Ac アセチル
aq. 水溶液
APC アロフィコシアニン
Boc tert−ブトキシカルボニル
BSA ウシ血清アルブミン
d 二重項
DCM ジクロロメタン
DEA ジエチルアミン
DMA ジメチルアセタミド
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
dpm 分当たりの壊変数
EA 酢酸エチル
EDTA エチレンジアミン四酢酸
eq. 当量
ESI−MS 電子スプレーイオン化質量分析
Et エチル
FC フラッシュクロマトグラフィー
h 時間
HEPES 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HSA ヒト血清アルブミン
iPrOH イソプロパノール
L リットル
LC−MS 液体クロマトグラフィー−質量分析
m 多重項
Me メチル
MeCN アセトニトリル
min 分
MS 質量分析
MW マイクロ波
N 溶液の規定度
NMR 核磁気共鳴
PBS リン酸緩衝生理食塩水
PEI ポリエチレンイミン
PGD2 プロスタグランジンD2
Ph フェニル
Pr プロピル
RT 室温
s 秒
s 一重項
sat. 飽和
t 三重項
tBu tert−ブチル
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
tR 保持時間
トリス トリス−(ヒドロキシメチル)アミノメタン緩衝液。
一般的事項
全ての溶媒及び試薬は、特に断らない限り、商業的供給元から得られたままで使用される。
断らない限り、体積関係で示す(v/v)。
HPLC/MS分析は、Dionex P580バイナリポンプ、Dionex PDA−100 Photodiode Array Detector及びFinnigan
AQA質量分析計を備えたAgilent 1100システム上で行う。
− Zorbax(登録商標) SB−AQカラム(4.6×50mm、3.5μm、Agilent)上の分析HPLC;水/0.04%TFA(A)及びMeCN(B)の5%から95%Bの1.5minに渡る直線勾配;流速4.5mL/min、210nmで検出。
A.1. N−メチル−1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−8−アミンの合成1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−8−オン(1.0eq)、メチルアミン(EtOH中8M、1.0eq)及びNaBH(OAc)3(3.0eq)をMeCN(10mL/6.2mmol)中に混合したものを、RTにて20h撹拌した。次いで、反応混合物を真空濃縮し、EA/iPrOH(4/1)混合物中に溶解し、sat.NaHCO
3及び塩水(brine)で洗浄した。水相をEA/iPrOH(4/1)で抽出した。有機抽出物を合わせたものを乾燥し(MgSO4)、ろ過し、真空濃縮して、所望の生成物を得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。1H−NMR(CDCl3) δ:1.35(m、2H);1.45(m、2H);1.75(m、2H);1.95(m、2H);3.45(m、4H);3.95(s、4H)。
一般的手順:
エチル 2−(8−(メチルアミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]−インドール−5−イル)アセテート(0.06mmol)、各2−クロロ−ベンゾ[d]オキサゾール誘導体(0.06mmol)及びK2CO3(0.24mmol)をDMA(0.5mL)中に混合したものを、80℃にて12h撹拌した。RTに冷却した後、水(0.07mL)及び30% aq NaOH(0.07ml)を反応混合物に添加した。反応混合物を50℃にて2h撹拌し、次いで37% aq HCl(0.07mL)を添加した。生成物をprep.HPLC(酸性条件)で直接精製して、式(I)の各化合物を得た。
下記の2−(8−((ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−5−イル)酢酸誘導体を、上記の一般的手順に従って合成した。
A.5.1 tert−ブチル メチル(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−8−イル)カーバメートの合成
(R)−エチル 2−(8−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)−
6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−5−イル)アセテート(487mg、28%):HPLC(キラルHPLC−1):tR:6.03min;
(S)−エチル 2−(8−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−5−イル)アセテート(491mg、28%):HPLC(キラルHPLC−1):tR:7.36min。
hCRTH2受容体膜の調製及び放射性リガンド置換アッセイ:
まず、組み換えHEK293−hCRTH2細胞を、ラバー・ポリスマンを用いて、培養プレートから、5mlバッファーA/プレート(バッファーA:5mM トリス、1mM MgCl2−6H2O pH=7.4)中に剥がした。次いで細胞を遠心分離管内に移し、400gにて5分間遠心した。細胞のペレットを同じバッファー中に再懸濁し、そして遠心分離管を−80℃で凍結した。細胞を融かし、そしてPolytronホモジナイザーを用いたホモジナイゼーション(30秒)により、膜画分を生成した。次いで、その膜画分を3000gで20分間遠心し、そしてバッファーC中に再懸濁した(バッファーC:75mM トリス、25mM MgCl2、250mM サッカロース、pH7.4)。膜画分を小分けして−20℃にて保存した。
ェルプレートでろ過した。フィルター−ウェルを氷冷結合バッファーで3回洗浄した。次いで40μlのMicroscint−40(Packard)を各ウェルに添加し、そして残った放射活性をTopcount(Packard)で定量した。
ヒト血清アルブミン(HSA)存在下での放射性リガンド置換試験を上記の通りに行ったが、下記の変更を行った。結合バッファー−HSA:結合バッファー+ヒト血清A1887からのSigma Albumin0.5%(0.1%BSAの代わりに)。前もって結合バッファー−HSAで希釈した25μlの試験化合物を、各ウェル内に入れた。75μlの結合バッファー−HSAを添加した後、50μlの3H−PGD2(ANAWA製ART0662、2.5nMにて(220.000dpm/ウェル))を、各ウェルに添加した。それ以外のプロトコルは上記したものと同一であった。
インフォームド・コンセントを得た後、スイス連邦、バーゼル倫理委員会により承認されたプロトコルに従って、静脈穿刺により血液サンプルを採取した。(好酸球、好塩基球及び好中球を含む)多形核白血球をPolymorphprep(登録商標)法(Axis−Shield)を用いて分離した。要約すると、抗凝固剤処理した全血をPolym
orphprep勾配(密度、1.113g/ml)上に積層し、そして500gで30min遠心した。多形核細胞画分をハーヴェストし、そして低張生理食塩水溶解により赤血球を枯渇させた。
発現ベクターpcDNA5(Invitrogen)の単一挿入由来のサイトメガロウイルスプロモーターの制御下で、hCRTH2受容体を安定的に発現している細胞(HEK−293)を、標準的な哺乳動物細胞培養条件下(37℃、5%CO2の加湿雰囲気中)、10%ウシ胎仔血清(Bioconcept、Switzerland)を添加したDMEM(低ブドウ糖、Gibco)培地中で、コンフルエンシーまで増殖させる。解離バッファー(PBS中0.02%EDTA、Gibco)を用いて細胞を培養皿から1分間剥がし、試験バッファー(当量のHank’s BSS(HBSS、Bioconcept)及びDMEM(低ブドウ糖、フェノールレッドなし、Gibco))中、200gでrtにて5分間の遠心分離により収集する。1μM Fluo−4及び0.04% Pluronic F−127(両方ともMolecular Probe)並びに20mM HEPES(Gibco)の存在下、試験バッファー中で45分間インキュベーション(37℃及び5%CO2)した後、細胞を試験バッファーで洗浄し、試験バッファー中に再懸濁し、次いで384−ウェルFLIPRアッセイプレート(Greiner)上に、各ウェルに66μl、50,000細胞を播種し、遠心分離により沈降させる。
1. 方法
1.1 ラット 肝細胞の単離及び培養
成体雄性ウィスター系ラットをペントバルビタールナトリウムを用いて麻酔し、標準的手順に従って、すなわちコラゲナーゼ溶液を用いた肝臓のin situ 潅流により、肝細胞を単離した。トリパンブルーdye exclusion法で確かめた、精製肝細胞のバイアビリティー(viability)は85%を超えていた。単離した肝細胞を、フェノールレッドを含まず、トランスフェリン(100μg/ml)、トリヨードサイロニン(triiodothyronine)(10μg/ml)、ゲンタマイシン(50μg/ml)、ヘミコハク酸ヒドロコルチゾン(hydrocortison hemisuccinate)(13.36μg/ml)、グルカゴン(5μg/ml)、HEPES(10mM)、イノシン(10μg/ml)、インスリン(10μg/ml)、ストレプトマイシン(100μg/ml)及びペニシリン(100U/ml)及び10%ウシ胎児血清(FBS)を添加した標準Williams Medium E(WME supp.)に再懸濁した。細胞を、コラーゲン被覆24−ウェルプレートに2x105細胞/ウェルの初期密度で播いた。培養プレートに接着させるために4h置いてから、培地を吸引し、FBSを含まず、試験化合物を含む新しいWME supp.で置き換え、95%O2及び5%CO2雰囲気中で37℃にて24hインキュベートした。各実験、すなわち肝細胞の各バッチを用いた実験について、試験化合物による処理を4重に行った。各培養プレート上には4重の対照群(ベヒクルのみによる処理)も設けた。
処理を開始する数時間前に、試験化合物の保存溶液をDMSO中に調製した。最終濃度が0、3、10、30、100及び300μMになるようにこれらの保存溶液を適宜に希釈して、処理の直前に培養培地に添加した。ベヒクルであるDMSOの最終濃度は1%(v/v)であった。
1.3.1 単層形態学(monolayer morphology)のモニター
肝細胞単層の形態を、試験化合物への暴露の24時間後に光学顕微鏡でモニターした。処理と関連する効果を下記の尺度に従って記述する:
0 対照培養と比較した場合、処理による形態学的変化が観察されない;
1−3 処理による何らかの形態学的変化、例えば、細胞内顆粒形成、空胞化(vacuolization)又は細胞死。変化の重篤度に応じて、これらの変化を弱(1)、中(2)又は強(3)とする。
K 処理により、100%の細胞が死滅し及び/又は単層の完全な剥離が起こり、透明な無細胞のディッシュが生じる。
肝細胞培養を24h処理した後、培養培地のアリコートを注意深く集め、Clontech製LDH細胞毒性検出キット(cat No.630117、Mountain View、CA、USA)を用いて、分光測色法(spectrophotometry)により、乳酸脱水素酵素(LDH)活性の分析に使用した。各実験について、さらなる培養を、処理開始時の細胞内全LDH活性の測定のために使用した。この目的のために、処理を開始する前に、実験ごとに4ウェルの細胞培養を冷生理食塩水で洗浄し、新しい培地中で超音波処理し、ホモジネートの全LDH活性を分析した。培養培地中の酵素活性を測定し、処理開始時に培養肝細胞中に存在する全活性の百分率として表した。
24hの処理後に細胞形態及びLDH放出(LDH leakage)に基づいて、各化合物について最小細胞毒性濃度(LCC)及び無効果濃度(NoEC)を示す。LCCは、試験化合物が培養ラット肝細胞に対して透明効果(clear effect)(形態学的尺度≧2又はLDH放出の2倍以上の増加)を引き起こす最小濃度と定義される。>300μMのLCC値は、300μMの最大試験濃度の両末端点において効果がないことを示す。最大試験濃度において弱い細胞毒性(形態学的尺度1又はLDH放出の2倍未満の増加)のみを示す化合物には「300s」と記した。NoECは、化合物が培養ラット肝細胞に対して効果(形態学及びLDH放出)を示さない最大試験濃度と定義される。
Claims (10)
- R1がハロゲンを表し、R2が水素を表す;
請求項1に記載の化合物又はそのような化合物の塩。 - R1が水素を表し、R2がハロゲンを表す;
請求項1に記載の化合物又はそのような化合物の塩。 - 以下からなる群より選択される請求項1に記載の化合物:
2−(8−((5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−5−イル)酢酸;
2−(8−((5−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−5−イル)酢酸;及び
2−(8−((6−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−5−イル)酢酸;
又はそのような化合物の塩。 - 以下からなる群より選択される請求項1に記載の化合物:
(S)−2−(8−((5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)(メチル)ア
ミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−5−イル)酢酸;
(S)−2−(8−((5−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−5−イル)酢酸;及び
(S)−2−(8−((6−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)(メチル)アミノ)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリド[3,2−b]インドール−5−イル)酢酸;
又はそのような化合物の塩。 - 請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 喘息、アレルギー性喘息、好酸球性喘息、重症喘息、鼻炎、アレルギー性鼻炎、血管性浮腫、昆虫毒アレルギー、薬剤アレルギー、アレルギー性副鼻腔炎、アレルギー性腎炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、食物アレルギー、全身性肥満細胞症、アナフィラキシーショック、じん麻疹、湿疹、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、炎症性腸疾患及び関節リウマチを含む慢性及び急性のアレルギー性/免疫性疾患/障害;チャーグ・ストラウス症候群等の小血管性血管炎、ヴェグナー肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎(及び後者の臓器特異的亜群)、好酸球性肺炎等の好酸球増加症候群、好酸球性食道炎、逆流性食道炎、好酸球性心内膜炎(レフラー心内膜炎)、好酸球増多筋痛症候群、好酸球性筋膜炎、好酸球性膿疱性毛包炎(大藤病)、好酸球性潰瘍、好酸球増多随伴性血管類リンパ組織増殖症(ALHE)、好酸球性蜂巣炎(ウェルズ症候群)、慢性好酸球性白血病及びドレス症候群(好酸球増加と全身症状を伴う薬疹)を含む好酸球関連疾患;並びに好塩基球性白血病及び好塩基球性白血球増加症を含む好塩基球関連疾患からなる群より選択される疾患の予防及び/又は治療のための医薬の製造のための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 喘息、アレルギー性喘息、好酸球性喘息、重症喘息、鼻炎、アレルギー性鼻炎、血管性浮腫、昆虫毒アレルギー、薬剤アレルギー、アレルギー性副鼻腔炎、アレルギー性腎炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、食物アレルギー、全身性肥満細胞症、アナフィラキシーショック、じん麻疹、湿疹、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、炎症性腸疾患及び関節リウマチを含む慢性及び急性のアレルギー性/免疫性疾患/障害;チャーグ・ストラウス症候群等の小血管性血管炎、ヴェグナー肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎(及び後者の臓器特異的亜群)、好酸球性肺炎等の好酸球増加症候群、好酸球性食道炎、逆流性食道炎、好酸球性心内膜炎(レフラー心内膜炎)、好酸球増多筋痛症候群、好酸球性筋膜炎、好酸球性膿疱性毛包炎(大藤病)、好酸球性潰瘍、好酸球増多随伴性血管類リンパ組織増殖症(ALHE)、好酸球性蜂巣炎(ウェルズ症候群)、慢性好酸球性白血病及びドレス症候群(好酸球増加と全身症状を伴う薬疹)を含む好酸球関連疾患;並びに好塩基球性白血病及び好塩基球性白血球増加症を含む好塩基球関連疾患からなる群より選択される疾患の予防及び/又は治療において使用するための請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
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