JP2003530426A - Ｐｇｄ２受容体拮抗薬を用いるアレルギー状態の治療のための方法および組成物 - Google Patents

Ｐｇｄ２受容体拮抗薬を用いるアレルギー状態の治療のための方法および組成物

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Abstract

(57)【要約】 抗ヒスタミン剤および／またはロイコトリエン拮抗薬と組み合わせたプロスタグランジンＤ２受容体拮抗薬は、アレルギー状態の治療において有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） （背景技術） ヒスタミン、システイニルロイコトリエン類（ＣｙｓＬＴ類）、プロスタグラ
ンジンＤ２（ＰＧＤ２）およびトロンボキサンＡ２（ＴｘＡ２）は、アレルギー
性鼻炎およびアレルギー性結膜炎（Chan et al., 1989; Narita et al., 1996;
Yamasaki et al., 1997; Yasui et al., 1997; Fujita et al., 1997）などのア
レルギー状態における主要介在物質であると考えられている。活性化肥満細胞に
よって放出されるとそれらは、微小血管透過性、血流、鼻腔内圧および粘液分泌
を高めることが明らかになっている。これらの介在物質は、主として個々の受容
体との相互作用によって生理的効果を発揮する。従ってアレルギー状態の治療で
は、そのような相互作用を遮断もしくは他の形で中断させることができる薬剤が
用いられてきた。例えば抗ヒスタミン剤およびロイコトリエンＤ４受容体拮抗薬
拮抗薬は以前に、アレルギー性鼻炎および結膜炎のモルモットモデルで有効であ
ることが明らかになっている（Chan et al., 1989）。ロイコトリエン拮抗薬は
現在、喘息の治療用の薬剤群の一部となっており、抗ヒスタミン剤はアレルギー
性鼻炎の症状の治療に長い間用いられている。アレルギー状態は複数の介在物質
によるものであることから、１種類の介在物質のそれの受容体との相互作用を遮
断しても、アレルギー状態に関連することが多い複数の症状を軽減するには不十
分である可能性がある。
【０００２】 そこで、くしゃみ、掻痒、鼻漏およびその他の早期アレルギー応答の症状を予
防および軽減するのに抗ヒスタミン剤が有効であることが明らかになっているが
、それらは比較的遅い段階のアレルギー反応の特徴である鼻づまりの軽減にはあ
まり有効であるとは認められていない。そこで、アルファアドレナリン受容体作
働薬として機能するフェニルプロパノールアミンまたはシュードエフェドリンな
どの交感神経興奮性アミン系鬱血除去薬を同時投与するのが一般的であり、抗ヒ
スタミン剤および交感神経興奮性アミン系鬱血除去薬の両方を含むいくつかの組
み合わせ薬剤が市販されている。しかしながら、興奮、不眠、頻脈、狭心症およ
び高血圧などの中枢神経系および心血管系の副作用が頻繁に認められることから
、それらの鬱血除去薬を全てのアレルギー患者で使用できるわけではない。最近
、フェニルプロパノールアミンは米国市場から取り下げられた。
【０００３】 アレルギー状態の全ての共通する症状を軽減するアレルギー状態の治療、特に
鼻充血の軽減を含むアレルギー性鼻炎の治療であって、交感神経興奮性アミン類
に関連する有害な神経系または心血管での効果を示さない治療を行うことができ
るようになることが望ましいと考えられる。
【０００４】 プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）は、掻痒、くしゃみ、鼻漏および鼻充血
を特徴とする頻度の高いアレルギー疾患であるヒトでのアレルギー性鼻炎にも関
与すると考えられている（Baraniuk, 1998; Doyle et al., 1990; Raphael et a
l., 1991; Ramis et al., 1991）。ＰＧＤ２による鼻の興奮によって、アレルギ
ー性鼻炎の最も顕著な症状である鼻充血に用量依存的増加が誘発された（Doyle
et al., 1990）。さらに、鼻に抗原負荷を行ったアレルギー患者の鼻洗浄液で、
ＰＧＤ２のレベルが高いことが認められている。
【０００５】 鼻づまりの治療で有用であると言われているプロスタグランジンＤ２拮抗薬が
、例えばＰＣＴ公開出願ＷＯ ９７／００８５３およびＷＯ ９８／２５９１９
ならびに欧州特許出願ＥＰ９４５４５０およびＥＰ９４４６１４に開示されてい
る。
【０００６】 （発明の開示） 本発明は、プロスタグランジンＤ２受容体拮抗薬ならびにヒスタミンＨ１受容
体拮抗薬およびロイコトリエン拮抗薬から選択される少なくとも１種類の他の治
療上活性な化合物でアレルギー状態を治療する方法を提供する。本発明はさらに
、ＰＧＤ２拮抗薬ならびに抗ヒスタミン剤およびロイコトリエン拮抗薬から選択
される少なくとも１種類の他の有効成分を含む医薬組成物を提供する。
【０００７】 図面の簡単な説明 図１には、抗ヒスタミン剤である メピラミンおよび化合物Ｉを単独で投与し
た場合ならびに互いに併用して投与した場合での、卵白アルブミン感作モルモッ
トで３分間にわたり卵白アルブミン１％の鼻負荷によって誘発される鼻腔内圧に
おける変化に対する効果をまとめてある。
【０００８】 図２には、ＰＧＤ２、ロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）およびＰＧＤ２＋ＬＴ
Ｄ４を負荷した後のアレルギーヒツジにおける経鼻呼吸抵抗（ＮＡＲ）変化を示
してある。
【０００９】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明は、アレルギー状態の治療方法において、そのような治療を必要とする
患者に対して、有効量のプロスタグランジンＤ２受容体拮抗薬ならびにヒスタミ
ンＨ１拮抗薬およびロイコトリエンＤ４受容体拮抗薬から選択される少なくとも
１種類の他の治療上活性な化合物を投与する段階を有することを特徴とする方法
を提供する。
【００１０】 別の態様において本発明は、有効量のＰＧＤ２拮抗薬およびヒスタミンＨ１拮
抗薬およびロイコトリエン拮抗薬から選択される少なくとも１種類以上の他の治
療上活性な化合物、ならびに製薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する
。
【００１１】 本明細書で使用される場合、下記の用語はここに示した意味を有する。
【００１２】 「アレルギー状態」という用語は、肥満細胞上の受容体に結合したＩｇＥ抗体
と結合している抗原に関係するか又はその結合によって引き起こされるＩ型過敏
反応に関連する疾患または障害を意味する。想到されるアレルギー状態の例には
、アレルギー性鼻炎（季節性または通年性）、アレルギー性結膜炎、アレルギー
性喘息および蕁麻疹などがある。
【００１３】 「プロスタグランジンＤ２受容体拮抗薬」（またはＰＧＤ２拮抗薬もしくはＤ
Ｐ拮抗薬）という用語は、プロスタグランジンＤ２とそれの受容体（例：ＤＰ受
容体またはＣＲＴＨ２受容体などの他のプロスタグランジン結合受容体）との間
の相互作用を遮断、阻害、低減その他の形で妨害することができる化合物を意味
する。ＰＧＤ２拮抗薬は、ＤＰ受容体に関して選択的である場合があるか（それ
と優先的に相互作用する）、あるいはトロンボキサン受容体（ＴＰ受容体）また
はＣＲＴＨ２受容体などの他のプロスタグランジンＤ２結合受容体のような１以
上の他のプロスタグランジン受容体で拮抗効果を有する場合がある。
【００１４】 「ヒスタミンＨ１受容体拮抗薬」（または抗ヒスタミン剤）という用語は、ヒ
スタミンとそれの受容体との間の相互作用を遮断、阻害、低減もしくはその他の
形で妨害することができる化合物を意味する。
【００１５】 「ロイコトリエンＤ４受容体拮抗薬」（またはロイコトリエン拮抗薬もしくは
ＬＴＤ４拮抗薬）という用語は、ロイコトリエンとＣｙｓＬＴ１受容体との間の
相互作用を遮断、阻害、低減もしくはその他の形で妨害することができる化合物
を意味する。
【００１６】 「治療」という用語には、アレルギー状態に一般に関連する症状の緩和、改善
、軽減もしくはその他の形での低減、ならびにその症状の発症の防止が含まれる
。
【００１７】 「有効量」という用語は、単独または併用で、アレルギー状態の治療、管理ま
たは予防において治療上有用である治療活性化合物（ＰＧＤ２拮抗薬、抗ヒスタ
ミン剤およびロイコトリエン拮抗薬）の量を意味する。
【００１８】 医薬組成物における「組成物」という用語は、有効成分および担体を構成する
不活性成分（製薬上許容される賦形剤）を含んでなる製品、ならびにいずれか２
種類以上の成分の組み合わせ、複合体形成もしくは凝集から、または１以上の成
分の解離から、あるいは１以上の成分の他の種類の反応もしくは相互作用から直
接もしくは間接的に生じる製造物を包含するものである。従って本発明の医薬組
成物は、ＰＧＤ２拮抗薬および抗ヒスタミン剤およびロイコトリエン拮抗薬から
選択される少なくとも１種類の他の有効成分ならびに製薬上許容される賦形剤を
混合することで製造される組成物を包含する。
【００１９】 ＰＧＤ２拮抗薬の例には、ＰＣＴ公開出願ＷＯ ９７／００８５３およびＷＯ ９８／２５９１９そして欧州特許出願ＥＰ９４５４５０およびＥＰ９４４６１
４においてＰＧＤ２拮抗活性を有すると記載されている化合物、ならびに具体的
な化合物である２−［（１Ｒ）−９−（４−クロロベンジル）−８−（（Ｒ）−
メチルスルフィニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−
１−イル］酢酸および２−［（１Ｒ）−９−（４−クロロベンジル）−８−（（
Ｓ）−メチルスルフィニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾ
ール−１−イル］酢酸（化合物Ｉ）などがあるが、これらに限定されるものでは
ない。
【００２０】 他のＰＧＤ２拮抗薬は、１）組換えＤＰ受容体を発現する細胞からの膜、また
は血小板膜、または内因性ＤＰを発現する細胞系および組織からの膜を用いる放
射性リガンド結合アッセイ、あるいは２）組換えＤＰ受容体を発現する細胞から
の膜、または血小板膜、または内因性ＤＰを発現する細胞系および組織からの膜
を用いるアデニニルシクラーゼアッセイ、あるいは３）組換えＤＰ受容体を発現
する細胞、または血小板、または内因的にＤＰを発現する細胞および組織を用い
る信号伝達アッセイなどの公知の方法を用いて確認および評価することができる
が、これらの方法に限定されるわけではない。信号伝達アッセイには、サイクリ
ックＡＭＰ蓄積アッセイ、蛋白キナーゼＡ活性化アッセイおよびレポーター遺伝
子伝達に基づくアッセイなどがあり得るが、これらに限定されるものではない。
【００２１】 抗ヒスタミン剤の例には、アゼラスチン、アクリバスチン（acrivastine）、
シクリジン、カレバスチン（carebastine）、シプロヘプタジン、カルビノキサ
ミン、ドキシラミン、ジメチンデン、エバスチン（ebastine）、エピナスチン（
epinastine）、エフレチリジン（efletirizine）、ケトチフェン、レボカバスチ
ン（levocabastine）、ミゾラスチン（mizolastine）、メキタジン、ミアンセリ
ン、ノベラスチン（noberastine）、メクリジン、ノラステミゾール（norastemi
zole）、ピクマスト（picumast）、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプラ
ジン、トリプロリジン、ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デキスクロ
ルフェニルアミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフ
ェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジ
ン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラ
ミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン（loratadine
）、セチリジン（cetirizine）、レボセチリジン（levocetirizine）、フェクソ
フェナジン（fexofenadine）、デスカルボエトキシロラタジン（descarboethoxy
loratadine）などがあるが、これらに限定されるものではない。摘出モルモット
回腸のヒスタミンに対する収縮応答の特異的遮断などの公知の方法によって、他
の化合物を評価して、Ｈ１受容体での活性を容易に求めることができる。好まし
い抗ヒスタミン剤には、ロラタジン、フェクソフェナジン、セチリジン、デスカ
ルボエトキシロラタジン、アステミゾール、ノラステミゾール（noraztemizole
）およびレボセチリジンなどがある。
【００２２】 ＬＴＤ４拮抗薬の例には、ザフィルルカスト（zafirlukast）、モンテルカス
ト（montelukast）、プランルカスト（pranlukast）、イラルカスト（iralukast
）、ポビルカスト（pobilukast）、ＳＫＢ−１０６２０３などがあるが、これら
に限定されるものではない。米国特許第５５６５４７３号で参照または記載され
ている方法などの（それに限定されるものではない）公知の方法によって、他の
化合物を評価して、ＬＴＤ４受容体での活性を容易に求めることができる。好ま
しいロイコトリエン拮抗薬には、モンテルカスト、ザフィルルカストおよびプラ
ンルカストなどがある。
【００２３】 １実施形態において本発明は、アレルギー性鼻炎の治療方法であって、そのよ
うな治療を必要とする患者に対して有効量のＰＧＤ２拮抗薬および有効量の抗ヒ
スタミン剤を投与する段階を含んでなる方法を提供する。
【００２４】 別の実施形態において本発明は、アレルギー性鼻炎の治療方法であって、その
ような治療を必要とする患者に対して有効量のＰＧＤ２拮抗薬および有効量のロ
イコトリエン拮抗薬を投与する段階を含んでなる方法を提供する。
【００２５】 さらに別の実施形態において本発明は、有効量のＰＧＤ２拮抗薬および有効量
の抗ヒスタミン剤を含む医薬組成物を提供する。
【００２６】 さらに別の実施形態において本発明は、有効量のＰＧＤ２拮抗薬および有効量
のロイコトリエン拮抗薬を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００２７】 本発明のさらに別の実施形態は、有効量のＰＧＤ２拮抗薬、有効量のロイコト
リエン拮抗薬および有効量の抗ヒスタミン剤を含んでなる医薬組成物を提供する
。
【００２８】 前記ＰＧＤ２拮抗薬および他の有効成分は別個の製剤形態で投与することがで
きるか、あるいは全ての有効成分を単一の製剤に組み込むことができる。別個の
製剤で投与する場合、各種の活性化合物を、いずれかの順序で、同時または順次
に投与することができる。さらに、その別個の製剤形態は、それぞれ複数の有効
成分を含むことができる。例えば、ＰＧＤ２拮抗薬を含む製剤は、ＬＴＤ４拮抗
薬と組み合わせて抗ヒスタミン剤を含む製剤と同時投与することができる。
【００２９】 有効成分の用量は、治療対象の状態の性質および重度ならびに選択される特定
の有効成分に応じて変動する。それはまた、個々の患者の年齢、体重および応答
に応じても変動する。概して各有効成分についての１日用量範囲は、単回投与ま
たは分割投与で、約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ／哺乳動物体重ｋｇ、好まし
くは０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲内にある。他方、場合によってはそ
の範囲外の用量を用いる必要がある場合がある。
【００３０】 患者に有効用量の本発明の組成物を提供するのに、あらゆる好適な投与経路を
用いることができる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼球、肺、経鼻など
を用いることができる。製剤には、錠剤、トローチ、散剤、懸濁液、液剤、カプ
セル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどがある。
【００３１】 本発明の医薬組成物は、抗ヒスタミン剤およびＬＴＤ４拮抗薬から選択される
少なくとも１種類の他の有効成分および製薬上許容される担体と組み合わせて、
ＰＧＤ２拮抗薬を含んでなる。その組成物には、経口投与、直腸投与、局所投与
、非経口投与（皮下投与、筋肉投与および静脈投与など）、眼球投与（眼科）、
肺投与（エアロゾル吸入）または経鼻投与に好適な組成物などがある。ただし、
ある特定の場合で最も好適な経路は、治療対象の性質および状態の重度および有
効成分の性質によって決まる。それは簡便には、単位製剤で提供することができ
、製薬業界で公知のいずれかの方法によって製造することができる。
【００３２】 吸入による投与の場合、治療上有効な成分化合物は簡便には、圧縮パックまた
は噴霧器からのエアロゾル噴霧提供の形で投与される。その化合物はまた、製剤
可能な粉剤として投与することもでき、その粉末組成物は、通気粉末吸入装置を
用いて吸入させることができる。吸入用の好ましい投与システムは、計量式用量
吸入（ＭＤＩ）エアロゾルであり、それはフルオロカーボン類または炭化水素類
などの好適な推進剤中の治療上有効な化合物の懸濁液もしくは溶液として、なら
びに追加の賦形剤を含むまたは含まない活性化合物の乾燥粉末として製剤するこ
とができる乾燥粉末吸入（ＤＰＩ）エアロゾルとして製剤することができる。
【００３３】 前記活性化合物の好適な局所製剤には、経皮剤、エアロゾル、クリーム、軟膏
、ローション、散粉剤などがある。
【００３４】 実際の使用では活性化合物は、従来の医薬調合法に従って、医薬担体と十分に
混合して組み合わせることができる。担体は、投与、例えば経口投与または非経
口投与（例：静脈投与）に望まれる剤型に応じて、多様な形態をとり得る。経口
製剤用組成物の製造では、通常の医薬媒体、例えば懸濁液、エリキシル剤および
液剤などの経口液体製剤の場合には水、グリコール類、オイル類、アルコール類
、香味剤、保存剤、着色剤など；あるいは例えば粉剤、カプセルおよび錠剤など
の経口固体製剤の場合にはデンプン、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤
、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いることができ、固体経口製剤の方が
液体製剤より好ましい。投与が容易であることから、錠剤およびカプセルが最も
有利な経口製剤を代表するものであり、その場合には明らかに固体医薬担体を用
いる。所望に応じて、標準的な水系または非水系法によって錠剤をコーティング
することができる。
【００３５】 上記で記載の一般的な製剤以外に、前記１以上の活性化合物は、米国特許第３
８４５７７０号；同３９１６８９９号；同３５３６８０９号；同３５９８１２３
号；同３６３０２００号および同４００８７１９号に記載のものなどの徐放手段
および／または投与機器によって投与することもできる。
【００３６】 経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、所定量の有効成分をそれぞれが含む
カプセル、カシェ剤または錠剤などの分離した単位として、粉剤もしくは粒剤と
して、あるいは水系液体もしくは水系懸濁液、非水系液体、水中油型乳濁液また
は油中水型乳濁液として提供することができる。そのような組成物は、いずれの
調剤法によっても製造可能であるが、いずれの方法も１以上の必要な成分を構成
する担体と有効成分とを組み合わせる段階を有する。前記組成物は、液体担体も
しくは微粉砕固体担体またはその両方と有効成分を均一かつ十分に混合し、次に
必要に応じて、生成物を所望の形に成形することによって製造される。例えば錠
剤は、適宜に１種類以上の補助成分を用いて、圧縮または成形によって製造する
ことができる。圧縮錠は、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤もしくは
分散剤と混合した、粉剤もしくは粒剤などの自由流動の形の有効成分を、好適な
機械で圧縮することで製造することができる。成形錠は、不活性液体希釈剤で湿
らせた粉末化合物の混合物を好適な機械で成形することで製造することができる
。望ましくは各錠剤には、各有効成分約１ｍｇ〜約５００ｍｇを含み、各カシェ
剤もしくはカプセルは各有効成分約１〜約５００ｍｇを含む。
【００３７】 治療効果を得るためのＰＧＤ２拮抗薬および他の有効成分の量は、使用される
具体的な化合物の活性、治療対象となる具体的な疾患、疾患の重度および治療さ
れる患者の状態に応じて変動する。各活性化合物の用量は、その薬剤を単独で投
与する場合に通常使用されるものであることができるか、あるいは有効成分の併
用が対象疾患の治療に関して相乗的である場合があることから、そのような通常
の用量より低いものとすることができる。概してその用量は、単一用量で投与さ
れる各化合物約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲とすることができる。それらの化
合物は単一の製剤に組み合わせることができるか、あるいは別個の製剤で投与す
ることができ、それは固体（錠剤、カプセル、小包など）、液体（液剤もしくは
懸濁液）または一方もしくは両方の化合物用の吸入エアロゾルであることができ
る。固体化合物は代表的には経口投与することができるが、液体は経口投与もし
くは注射による投与を行うことができる。坐剤などの他の製剤も有用である。
【００３８】 プロスタグランジンＤ２拮抗薬である化合物の第２の有効成分に対する重量比
は変動し得るものであり、各成分の有効用量によって決まる。通常はそれぞれの
有効用量を用いる。そこで例えば、ＰＧＤ２拮抗薬を抗ヒスタミン剤と併用する
場合、ＰＧＤ２拮抗薬の抗ヒスタミン剤に対する重量比は、約１０００：１〜約
１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００の範囲である。ＰＧＤ２ 拮抗薬およびロイコトリエン拮抗薬の組み合わせも上記の範囲であるが、各場合
において、有効用量の各有効成分を用いるべきである。
【００３９】 実施例１ モルモットアレルギー性鼻炎モデル チャールズリバー（Charles River, St-Constant, Qc, Canada）から購入した
雄ハートレー（Hartley）モルモット（２５０〜５００ｇ）を用いた。動物は温
度および湿度を制御した環境で、４匹または５匹の群にて、飼料および飲料水は
自由に摂取させて飼育した。実験手順は、動物ケアに関するカナダ委員会（Cana
dian Council on Animal Care）の指針に従って、メルクフロスト社治療研究セ
ンターの動物ケア委員会（the Animal Care Committee at Merck Frosst Centre
for Therapeutic Research）の承認を得た。
【００４０】 感作：０．９％生理食塩水中、１００ｍｇ／ｍＬの水酸化アルミニウムを含む
卵白アルブミン（１００μｇ／ｍＬ）の溶液０．５ｍＬを動物に腹腔内注射した
。別のその溶液０．５ｍＬ（５×０．１ｍＬ、皮下）を、リンパ節近位（頸部、
腋窩および鼠蹊部領域）に均一に塗布した。２週間後に実験を行った。
【００４１】 鼻腔内圧の測定：動物にペントバルビタールナトリウムで麻酔を施し（４０ｍ
ｇ／ｋｇ腹腔内＋１０ｍｇ／ｋｇ皮下）、仰臥位で置いた。左頸静脈および右頸
動脈にＰＥ−５０チューブでカニューレ挿管して、薬剤注射と心拍数および血圧
の記録がそれぞれできるようにした。気管を露出させ、切開し、その肺側にポリ
エチレン製カニューレを挿管して、1回換気量４ｍＬ／呼吸および速度６０回呼
吸／分での室内空気による機械的換気（ハーバード（Harvard）呼吸器、６８３
型）ができるようにした。気管の鼻側にもカニューレ挿管し、小型動物呼吸器ハ
ーバード呼吸器、６８３型）に接続した。一定量の室内空気（１回換気量４ｍＬ
／呼吸および速度７０回呼吸／分）を、鼻腔に連続的に吹き込んだ。圧力損失を
防止するため、食道を結紮し、口を接着剤（ベットボンド（Vet bond）， 3M）
で封止した。
【００４２】 外科的準備の後、ガラミン（２ｍｇ／ｋｇ、静脈投与）を投与して、自発呼吸
を抑制した。１０分間経過させて動物を安定させ、鼻腔内圧、心拍数および血圧
の基底線値を記録した。鼻腔内圧における変化は、鼻カニューレの横アームに接
続された圧力変換器（バリダイン（Validyne）ＤＰ−４５、膜６−２６、Validy
ne Corp., Northridge, CA）でモニタリングした。データ取得システム（Modula
r Instruments, Malvern, Pa.）を用いて、値を５秒ごとに記録した。呼吸器と
鼻咽頭の間に配置された超音波ネブライザー（エアロソニック（AeroSonic）５
０００Ｄ型、DeVilbiss; Somerset PA）を介して、鼻腔内に卵白アルブミン１％
（または生理食塩水）のエアロゾルを３分間送り込むことで、鼻負荷を行った。
鼻腔内圧の変化を、ピーク応答を用いて、鼻負荷から３０分間記録した。
【００４３】 被験化合物の効果を、卵白アルブミン１％エアロゾルによる３分間の負荷後に
おける鼻腔内圧について評価した。被験化合物は０．９％生理食塩水中で直前に
調製し、鼻抗原負荷の誘発の６０分前に、投与量１ｍＬ／ｋｇで腹腔内注射した
。腹腔内圧における変化を、ピーク応答を用いて鼻負荷後３０分間記録した。被
験化合物は、メピラミン（ヒスタミンＨ１拮抗薬、５ｍｇ／ｋｇ）；化合物Ｉ（
実施例４、１ｍｇ／ｋｇ）；メピラミン（５ｍｇ／ｋｇ）＋化合物Ｉ（０．３ｍ
ｇ／ｋｇ）；ならびにメピラミン（５ｍｇ／ｋｇ）＋化合物Ｉ（１ｍｇ／ｋｇ）
である。
【００４４】 結果は図１にグラフ表示してある。応答曲線下の面積を鼻負荷から０〜３０分
について計算して、結果をｎ＝５〜１１の個別の実験からの平均ＳＥＭとして表
した。群間の統計的差を、多重比較（ボンフェローニ）を行う分散分析（ＡＮＯ
ＶＡ）によって解析した。Ｐ＜０．０５を統計的に有意とみなした。
【００４５】 感作モルモットの鼻腔中への卵白アルブミンエアロゾルの投与によって、生理
食塩水の場合と比較して、鼻腔内圧に有意な上昇が誘発された。卵白アルブミン
負荷の６０分前におけるメピラミン（５ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与）または化合物Ｉ
（１ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与）の単回投与によっては、鼻腔内圧における上昇に有
意な効果がなかった。しかしながら同様の実験条件で、卵白アルブミンエアロゾ
ルによって生じる鼻腔内圧上昇が、メピラミン（５ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与）およ
び化合物Ｉ（０．３または１ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与）の併用によって有意に抑制
された。
【００４６】 実施例２ ＰＧＤ２もしくはＬＴＤ４またはＰＧＤ２＋ＬＴＤ４負荷後の非麻酔ヒツジに おける鼻気道抵抗 ヒツジにおける鼻気道抵抗（ＮＡＲ）を、マスク鼻気圧測定法の変法を用いて
測定した。小型実験動物における鼻気圧測定法については、文献に報告されてい
る（Kaise T, Ukai K, Pedersen OF, Sakakura Y, Accuracy of measurement of
acoustic rhinometry applied to small experimental animals Am. J. Rhinol ogy 1999,13: 125-129 and Ohkawa C, Ukai K, Miyahara Y, Sakakura Y, Acous
tic rhinometry evaluation of nasal response to histamine and antigen in
guinea pigs. Am. J. Rhinology 1999,13: 67-71）。使用したアレルギーヒツジ
モデルは、当業界で公知のものである（例えば、Abraham, W. M., A. Ahmed, T.
Ahmed, N. Atkins, and Andersson, Pharmacological evaluation of an aller
gic rhinitis model in sheep. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998, 157: A
616 and Lambrou, P., Y. Botvinnikova, A. Ahmed and W. M. Abraham, Early
and late mediator and cellular responses after nasal allergen provocatio
n in the sheep model of allergic rhinitis. Am. J. Respir. Crit. Care Med . 2000,161: A324参照）。
【００４７】 リン酸緩衝生理食塩水中の介在物質を、０．０５％ＰＧＤ２の４０回鼻噴霧；
０．０１％ＬＴＤ４の４０回鼻噴霧；または０．０５％ＰＧＤ２の４０回鼻噴霧
＋０．０１％ＬＴＤ４の４０回鼻噴霧のように、噴霧器を用いて各鼻孔に投与し
た。
【００４８】 図２に示した結果は、ＬＴＤ４およびＰＧＤ２の組み合わせが、いずれか一方
の薬剤単独の場合と比較して、鼻抵抗において相加的効果より高い効果を生じた
ことを示している。この結果は、鼻炎、副鼻腔炎、結膜炎、喘息および関連する
呼吸器疾患などの各種アレルギー状態の治療での使用における、ＬＴＤ４拮抗薬
単独との、あるいはＨ１拮抗薬との併用でのＤＰ受容体拮抗薬の組み合わせを支
持するものである。
【００４９】 実施例３ ＰＧＤ２受容体拮抗薬の確認および評価のためのアッセイ Ａ）組換えＤＰを発現する細胞からの膜を用いる放射性リガンド結合アッセイ 放射性リガンド結合アッセイは、実質的に既報の方法に従って行う（Abramovi
tz et al., Biochem. Biophys. Acta 1483-2,285-293,2000）。ＤＰを発現する
ＨＥＫ２９３（ＥＢＮＡ）細胞を、６％ＣＯ２／空気の加湿雰囲気下に３７℃で
補給ＤＭＥＭ完全培地で増殖させてから回収する。プロテアーゼ阻害薬（２ｍＭ
フェニルメチルスルホニルフルオリド、１０μＭ Ｅ−６４、１００μＭロイペ
プチンおよび０．０５ｍｇ／ｍＬペプスタチン）存在下に氷上で８００ｐｓｉで
の窒素キャビテーションによって、細胞を破壊する。分画遠心によって膜を得る
（１０００×ｇで１０分間、次に１６００００×ｇで３０分間、いずれも４℃）
。１６００００×ｇペレットを、ダウンス（Dounce）均質化（ダウンスＡ；１０
行程）によって約５〜１０ｍｇ／ｍＬ蛋白で１ｍＭ ＥＤＴＡを含む１０ｍＭ
ＨＥＰＥＳ／ＫＯＨ（ｐＨ７．４）に再懸濁させ、液体窒素で冷凍し、−８０℃
で保存する。ＤＰ受容体結合アッセイを、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｍＭ ＭｎＣ
ｌ２、０．７ｎＭ［３Ｈ］ＰＧＤ２（１１５〜２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を含む１
０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／ＫＯＨ（ｐＨ７．４）中０．２ｍＬの最終インキュベーシ
ョン容量で行う。１６００００×ｇ分画からの３０〜６０μｇ膜蛋白を加えるこ
とで反応開始した。いずれのインキュベーションでも、１％（体積基準）で、被
験化合物をジメチルスルホキシド（Ｍｅ２ＳＯ）に加える。１〜１０μＭの非放
射性ＰＧＤ２存在下に、非特異的結合を測定した。インキュベーションを室温で
６０分間行う。４℃での急速濾過によってインキュベーションを終了させる。個
々のフィルターに結合した放射能をシンチレーションカウンティングによって測
定する。最大特異的結合は、総結合から非特異的結合を引いたものと定義される
。被験化合物の各濃度で特異的結合を測定し、最大特異的結合のパーセントとし
て表す。
【００５０】 Ｂ）組換えＤＰを発現する細胞を用いるレポーター遺伝子に基づく機能アッセ イ 組換えＤＰ（ＤＰ／２９３Ｅ／ＣＲＥ−ＳＥＡＰ細胞）を発現するＨＥＫ２９
３（ＥＢＮＡ）細胞を用いるレポーター遺伝子（ＣＲＥ−ＳＥＡＰ）アッセイを
用いて，ＤＰ拮抗薬を確認することができる。アッセイは、ＳＥＡＰ発生とそれ
に続くＳＥＡＰ活性の測定という２段階で行う。ＳＥＡＰ発生段階は、１０４〜
１０５ＤＰ／２９３Ｅ／ＣＲＥ−ＳＥＡＰ細胞を含む、０．１％（体積基準）ウ
シ胎仔血清（ＢＣＳ）および０．０１％プルロン酸（pluronic acid）（Ｆ６８
）を補給したハムのＦ１２（ＨＢＦ培地）１００または２００μＬという最終容
量で行う。０．５〜１％（体積基準）でＭｅ２ＳＯに加えた被験化合物とともに
、細胞を３７℃で１５分間プレインキュベートする。拮抗薬とともにプレインキ
ュベートした後、ハムのＦ１２またはＭｅ２ＳＯに加えた適切な作働薬（例：Ｐ
ＧＤ２）を加えることで反応を開始する。サンプルを３７℃で７時間または終夜
インキュベートする。インキュベーション終了後、アッセイ培地の小分けサンプ
ルを取り、等容量の基質溶液［１０ｍＭ Ｌ−ホモアルギニン、２ｍＭ ＭｇＣ
ｌ２および２０ｍＭ ｐＮＰＰ（ｐ−ニトロフェニルホスフェート）を含む１Ｍ
ジエタノールアミン（ｐＨ９．８）］と混合する。次に、基質ｐＮＰＰの加水分
解後に、４０５ｎｍでの吸光度変化をモニタリングすることで、ＳＥＡＰ活性を
測定する。ＤＰ拮抗薬はＰＧＤ２誘発ＳＥＡＰ活性を阻害する。
【００５１】 Ｃ．組換えＤＰを発現する細胞でのｃＡＭＰ蓄積アッセイ ｃＡＭＰ蓄積アッセイは、実質的に既報の方法に従って行った（Wright et al
., Eur. J. Pharmacol. 377,101-115,1999）。組換えＤＰを発現するＨＥＫ２９
３（ＥＢＮＡ）細胞を、酵素を含まない細胞解離緩衝液中に再懸濁させることで
、集密度６０〜８０％で回収し、遠心（３００×ｇで６分間、室温）によってリ
ン酸緩衝生理食塩水で洗浄する。次に、上記と同じ条件下での遠心によって、細
胞をハンクスの平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）で洗浄する。ｃＡＭＰの形成は、２５ｍ
Ｍ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、５００μＭ ＩＢＭＸまたは１００μＭ Ｒｏ
２０−１７２４およびＤＰを発現するＨＥＫ２９３Ｅ細胞０．２〜２×１０５個
を含む最終インキュベーション容量０．２ｍＬのＨＢＳＳで行う。いずれのイン
キュベーションにおいても、０．５〜１％（体積基準）でＭｅ２ＳＯに加えた被
験化合物とともに、サンプルをプレインキュベートする（３７℃、１０分間）。
次に、適切な濃度の適切な作働薬、例えば０．５〜１％（体積基準）でＭｅ２Ｓ
Ｏに加えたＰＧＤ２をサンプルに負荷し、それを３７℃でさらに３０分間インキ
ュベートする。サンプルを３分間沸騰させることで反応を終了させ、ｃＡＭＰ含
有量を［１２５Ｉ］ｃＡＭＰ ＳＰＡによって測定する。ＡＤＰ拮抗薬はＰＧＤ２ 誘発ｃＡＭＰ形成を阻害する。
【００５２】 Ｄ）洗浄血小板でのｃＡＭＰ蓄積アッセイ ２週間にわたり投薬を受けていない健常志願者から、添加物を加えていないバ
キュテイナー管に前肘静脈の静脈穿刺によって採血を行う。血液を直ちに１０％
（体積基準）クエン酸緩衝液（６５ｍＭクエン酸／８５ｍＭクエン酸ナトリウム
／２％グルコース）と混合し、１７０×ｇで１２分間遠心し、上層を除去する（
ｈＰＲＰ）。３０％（体積基準）クエン酸緩衝液およびＣａ２＋およびＭｇ２＋ を含まない５０％（体積基準）２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ＨＢＳＳとｈＰＲＰを混
合することで、洗浄血小板を得る。混合物を８００×ｇで１２分間遠心し、１０
％クエン酸緩衝液を含むＣａ２＋およびＭｇ２＋を含まない２５ｍＭ ＨＥＰＥ
Ｓ、ＨＢＳＳでの再懸濁／遠心を２回行うことで、血小板画分を含むペレットを
洗浄する。最後に血小板を、細胞２．５×１０８個／ｍＬの濃度で、Ｃａ２＋お
よびＭｇ２＋を含まない２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ＨＢＳＳに再懸濁させる（ｈＷ
Ｐ）。ｈＷＰアッセイは次のように行う。イソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭ
Ｘ）（最終濃度５００μＭ）を、１：１０００の比でｈＷＰに加えて、ｃＡＭＰ
の分解を防止する。いずれかのｈＷＰのサンプル（１００μＬ）を、１％（体積
基準）でＭｅ２ＳＯに加えた被験化合物とともにプレインキュベートする（３７
℃で１０分間）。次にサンプルに、適切な濃度の適切な作働薬、例えば１％（体
積基準）でＭｅ２ＳＯに加えた３００ｎＭ ＰＧＤ２に暴露し、３７℃でさらに
２分間インキュベートする。氷冷エタノール２００μＬを加えることで反応停止
して細胞を破壊し、ｃＡＭＰを抽出する。サンプルを十分に混合し、４℃にて２
０００×ｇで１５分間遠心する。上清の小分けサンプルを取り、エタノールを溶
媒留去によって除去する。サンプルをＳＰＡ緩衝液で再生してから、製造業者の
指示に従って、［１２５Ｉ］ｃＡＭＰシンチレーション近似アッセイ（ＳＰＡ）
（アマシャム（Amersham））によってｃＡＭＰを測定する。ＤＰ拮抗薬は、ｈＷ
ＰでのＰＧＤ２誘発ｃＡＭＰ形成を阻害する。
【００５３】 実施例４ ２−［（１Ｒ）−９−（４−クロロベンジル）−８−（（Ｒ）−メチルスルフ ィニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢 酸および２−［（１Ｒ）−９−（４−クロロベンジル）−８−（（Ｓ）−メチル スルフィニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イ ル］酢酸（化合物Ｉ）の製造 段階ａ（１）：１−［２−（メチルスルファニル）フェニル］ヒドラジン
２−（メチルチオ）アニリン（３０ｇ、２１５ｍｍｏｌ）を２Ｎ ＨＣｌ（２
１５ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とし、ＮａＮＯ２（１６．３ｇ、２３７ｍｍ
ｏｌ）の水溶液（水５０ｍＬ）を滴下した（温度を５℃以下に維持）。１０分後
、得られた溶液を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（２２０ｇ、純度８５％、１０７５ｍｍｏｌ
）のエーテル（１２００ｍＬ）および水（１２００ｍＬ）の２相混合液中溶液に
滴下した（温度を５℃以下に維持）。０℃で１時間撹拌後、混合物を昇温させて
室温とし、２Ｎ ＮａＯＨでｐＨを１０とした。エーテル層を分液し、水層をエ
ーテルで１回洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を除去
し、生成物を２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカで精製して、標題化合
物１５．７ｇ（４７％）を得た。
【００５４】 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、ＤＭＳＯ、δ：２．３０（ｓ、３Ｈ）；４．
１０（ｓ、２Ｈ）；６．２０（ｓ、１Ｈ）；６．６０（ｔ、１Ｈ）；７．１０（
ｍ、２Ｈ）；７．２０（ｄ、２Ｈ）。
【００５５】 段階ａ（２）：１−［２−（メチルスルファニル）フェニル］ヒドラジン塩酸 塩 ブロモチオアニソール（４１４ｇ、２０４１ｍｍｏｌ）を、Ｍｇ（５４．６ｇ
、２２４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）懸濁液にＮ２下で
滴下した（緩やかな還流を維持）。混合物を２時間還流し、冷却して−７８℃と
した。温度を−５０℃以下に維持しながら、固体のジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジ
カルボキシレート（４７０ｇ、２０４１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を
１０分間撹拌し、昇温させて−３０℃とし、酢酸１当量、水１０００ｍＬおよび
エーテル１０００ｍＬで反応停止した。撹拌後、エーテル層を回収し、硫酸ナト
リウムで脱水した。溶媒を除去し、得られた粗１−［２−（メチルスルファニル
）フェニル］−１，２−ヒドラジンジカルボン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）をその
まま次の段階で用いた。
【００５６】 粗１−［２−（メチルスルファニル）フェニル］−１，２−ヒドラジンジカル
ボン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）を１Ｍ ＨＣｌのエーテル溶液８０００ｍＬに溶
かした。ＨＣｌガスを２時間ごとに約１０分間、６時間にわたって混合物に吹き
込んだ。混合物を終夜撹拌したところ、沈殿が生成した。固体を濾取し、エーテ
ルで洗浄して、標題化合物２６２ｇを得た（ブロモチオアニソールから６９％）
。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、ＤＭＳＯ、δ：２．４０（ｓ、３Ｈ）；７．
００（ｍ、２Ｈ）；７．２０（ｔ、１Ｈ）；７．３５（ｄ、１Ｈ）；７．７０（
ｓ、１Ｈ）；１０．１５（ｓ、３Ｈ）。
【００５７】 段階ｂ：２−［８−（メチルスルファニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ −１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸エチル 方法Ａ：１−［２−（メチルスルファニル）フェニル］ヒドラジン（１５．７
ｇ、１０２ｍｍｏｌ）および２−シクロヘキサノン酢酸エチル（１８．７ｇ、１
０２ｍｍｏｌ）を１当量のＨＣｌを含むイソプロパノール３００ｍＬに溶かした
。混合物を窒素下に終夜還流し、冷却して室温とした。溶媒を除去し、残留物を
水３００ｍＬと塩化メチレン３００ｍＬの間で分配した。水層を塩化メチレンで
洗浄し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を除去した。混合物を
、５％酢酸エチル／トルエンを用いるシリカで精製して、標題化合物１４．２ｇ
（４６％）を得た。
【００５８】 方法Ｂ：１−［２−（メチルスルファニル）フェニル］ヒドラジン塩酸塩（５
０ｇ、２６２ｍｍｏｌ）および２−シクロヘキサノン酢酸エチル（４８．３ｇ、
２６２ｍｍｏｌ）をイソプロパノール１３００ｍＬに溶かした。混合物を窒素下
に終夜還流し、冷却して室温とした。溶媒を除去し、残留物を水１３００ｍＬと
酢酸エチルの間で分配した。水層を酢酸エチルで洗浄し、有機層を合わせ、硫酸
ナトリウムで脱水し、溶媒を除去した。混合物を、２．５％酢酸エチル／トルエ
ンを用いるシリカで精製して、粗標題化合物４２ｇを得た。
【００５９】 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、ＤＭＳＯ、δ：１．２０（ｔ、３Ｈ）；１．
６０（ｍ、１Ｈ）；１．７０（ｍ、１Ｈ）；１．８０（ｍ、１Ｈ）；１．９５（
ｍ、１Ｈ）；２．３０〜２．４５（ｍ、１Ｈ）；２．４５（ｓ、３Ｈ）；２．５
５（ｔ、２Ｈ）；３．２０（ｄｄ、１Ｈ）；３．３０（ｍ、１Ｈ）；４．１０（
ｑ、２Ｈ）；６．９０（ｔ、１Ｈ）；７．００（ｄ、１Ｈ）；７．２５（ｄ、１
Ｈ）；１０．６０（ｓ、１Ｈ）。
【００６０】 段階ｃ：２−［８−（メチルスルファニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ −１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸（５） 段階ｂの粗生成物（４２ｇ）をテトラヒドロフランおよびメタノール（１：１
）４００ｍＬに溶かし、２Ｎ ＬｉＯＨ ２０７ｍＬをそれに加えた。混合物を
３０分間還流し、冷却して室温とした。有機溶媒を除去し、１Ｎ ＨＣｌ ８０
０ｍＬおよび酢酸エチル８００ｍＬを加えた。分液を行い、水層を酢酸エチルで
洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を除去した。得られ
た固体を５％エーテル／ヘキサン２００ｍＬで磨砕して、標題化合物３０．４ｇ
を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、ＤＭＳＯ、δ：１．６０（ｍ、１Ｈ）
；１．７０（ｍ、１Ｈ）；１．８０（ｍ、１Ｈ）；１．９５（ｍ、１Ｈ）；２．
３０（ｑ、１Ｈ）；２．４５（ｓ、３Ｈ）；２．５５（ｓ（巾広）、２Ｈ）；３
．１０（ｄｄ、１Ｈ）；３．２５（ｍ、１Ｈ）；６．９０（ｔ、１Ｈ）；７．０
０（ｄ、１Ｈ）；７．２５（ｄ、１Ｈ）；１０．５５（ｓ、１Ｈ）；１２．２５
（ｓ、１Ｈ）。
【００６１】 段階ｄ：２−［９−（４−クロロベンジル）−８−（メチルスルファニル）− ２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸 段階ｃの生成物のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液（３０．４ｇ、１１０ｍｍｏｌ）
を、ＮａＨの鉱油中６０％分散品（１１ｇ、２７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５００
ｍＬ）懸濁液に、Ｎ２下にて−７８℃で加えた。混合物を昇温させて室温とし、
３０分間撹拌し、冷却して−７８℃とした。４−クロロベンジルクロライド（２
２０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液をそれに加え、混合
物を昇温させて室温とし、４時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ ５００ｍＬおよび酢
酸イソプロピル５００ｍＬを加えた。分液を行い、有機層を水で２回洗浄した。
有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を除去した。得られた残留物を、シリカ
層で精製して、標題化合物３５ｇを得た。
【００６２】 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、ＤＭＳＯ、δ：１．６０〜１．９０（ｍ、４
Ｈ）；２．３０（ｓ、３Ｈ）；２．３５〜２．４０（ｍ、２Ｈ）；２．６０（ｍ
、１Ｈ）；２．８５（ｍ、１Ｈ）；３．２０（ｄ、１Ｈ）；５．５０（ｄ、１Ｈ
）；６．００（ｄ、１Ｈ）；６．７０（ｄ、２Ｈ）；７．０５（ｍ、２Ｈ）；７
．３０（ｍ、３Ｈ）；１２．３０（ｓ、１Ｈ）。
【００６３】 段階ｅ：２−［（１Ｒ）−９−（４−クロロベンジル）−８−（メチルスルフ ァニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢 酸 段階ｄのラセミ体の酸（３５ｇ、９１．３ｍｍｏｌ）を脱水エタノール（９０
０ｍＬ）に溶かし、加熱還流した。（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチ
ルアミン（１５．６４ｇ、９１．３ｍｍｏｌ、１当量）を加え、反応混合物を８
０℃で３０分間撹拌し、徐々に放冷して室温とした。得られた懸濁液を１６時間
撹拌した。
【００６４】 塩を濾過し、２時間風乾して、白色固体１５．２ｇを得た。後者をエタノール
（７００ｍＬ）で再結晶して、塩１３．４ｇを得た。それをメタノール（２００
ｍＬ）に懸濁させ、３Ｎ ＨＣｌ（１１．５ｍＬ）で酸性とした。得られた溶液
を濃縮して乾固させ、残留物を１：１酢酸エチル／Ｈ２Ｏで分配した。有機部分
をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して固体９．４ｇを得た。
【００６５】 得られた酸を、キラルパックＡＤ（chiralpakAD；２５０×４．６ｍｍ）での
ＨＰＬＣによって分析した。１５％２−プロパノール／ヘキサンおよび０．２％
酢酸の混合液で溶離を行った。保持時間８．４分が認められ、酸は９９．７％ｅ
ｅで得られた。
【００６６】 段階ｆ：２−［（１Ｒ）−９−（４−クロロベンジル）−８−（メチルスルフ ァニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢 酸メチル 段階ｅの酸（８．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）をアセトン（２５０ｍＬ）に溶か
し、黄色が消えなくなるまでジアゾメタン（約２Ｍのジエチルエーテル溶液）で
処理した。酢酸で過剰のＣＨ２Ｎ２を除去し、反応混合物を濃縮乾固して、黄色
油状物（８．３ｇ）を得た（１００％）。
【００６７】 １Ｈ ＮＭＲ（アセトンｄ６）δ７．３７（ｄ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、２Ｈ
）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、７．０３（ｔ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、２Ｈ）、６
．２（ｄ、１Ｈ）、５．６５（ｄ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．４〜３
．３（ｍ、１Ｈ）、２．８１〜２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．６６〜２．５（ｍ、
３Ｈ）、２．３（ｓ、３Ｈ）、１．９３〜１．７５（ｍ、４Ｈ）。
【００６８】 段階ｇ：２−［（１Ｒ）−９−（４−クロロベンジル）−８−（（Ｓ）−メチ ルスルフィニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１− イル］酢酸メチルおよび２−［（１Ｒ）−９−（４−クロロベンジル）−８−（ （Ｒ）−メチルスルフィニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバ ゾール−１−イル］酢酸メチル 段階ｆのスルフィド（８．３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３００
ｍＬ）に溶かし、ｍＣＰＢＡ（４．０ｇ、純度８５％、２０．０ｍｍｏｌ、１当
量）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し（２
５ｍＬで２回）、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾固して、黄色泡状物８．６ｇ
を得た。
【００６９】 生成物は２種類のジアステレオマーの混合物であり、それを２５％ ２−プロ
パノール／ヘキサンを溶離液とするゾルバックスプロ（Zorbax Pro）１０プロセ
スカラムでのＨＰＬＣによって分離した。
【００７０】 極性が低い方のジアステレオマー３．４６ｇおよび極性が高い方のジアステレ
オマー２．７２ｇを回収した。
【００７１】 １Ｈ ＮＭＲ（アセトンｄ６）： 極性が低い方の化合物：δ７．８（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．
３５〜７．２５（ｍ、３Ｈ）、６．８（ｄ、２Ｈ）、５．７８（ｄ、１Ｈ）、５
．４１（ｄ、１Ｈ）、３．６（ｓ、３Ｈ）、３．４３〜３．３５（ｍ、１Ｈ）、
２．９〜２．６（ｍ、２Ｈ）、２．５２（ｄ、２Ｈ）、２．３（ｓ、３Ｈ）、２
．０〜１．８５（ｍ、４Ｈ）。
【００７２】 極性が高い方の化合物：δ７．７７（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７
．３５〜７．２５（ｍ、３Ｈ）、６．７５（ｄ、２Ｈ）、５．５８（ｄ、１Ｈ）
、５．４２（ｄ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．４〜３．３（ｍ、１Ｈ）
、２．９〜２．５６（ｍ、４Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．０〜１．８５（
ｍ、４Ｈ）。
【００７３】 段階ｈ（１）：２−［（１Ｒ）−９−（４−クロロベンジル）−８−（（Ｓ） −メチルスルフィニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール −１−イル］酢酸 段階ｇの極性が低い方のエステル（２．３６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：
ＭｅＯＨ（３：１混合物）２５ｍＬに溶かし、２Ｎ ＬｉＯＨ（７．１ｍｍｏｌ
、１．３当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、白色懸濁液を得た
。１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２の酸性としたところ、反応混合物が透明となった。室温
で１時間撹拌後、酸生成物が沈殿した。固体を濾過し、少量の酢酸エチルで洗浄
して、標題化合物２．１ｇ（９２％）を得た。
【００７４】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：δ７．７（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ
）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．２７（ｔ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、２Ｈ）、５
．６２（ｄ、１Ｈ）、５．３８（ｄ、１Ｈ）、２．８（ｄ、１Ｈ）、２．６５〜
２．５（ｍ、１Ｈ）、２．３８〜２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）
、１．９２〜１．７５（ｍ、４Ｈ）。
【００７５】 旋光度：＋１２１．３°（ｃ＝０．３９、メタノール中）。
【００７６】 段階ｈ（２）：２−［（１Ｒ）−９−（４−クロロベンジル）−８−（（Ｒ） −メチルスルフィニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール −１−イル］酢酸 段階ｇの極性が高い方のエステル（１．６ｇ、３．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：Ｍ
ｅＯＨ（３：１混合物）１５ｍＬに溶かし、２Ｎ ＬｉＯＨ（４．８ｍｍｏｌ、
１．３当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、白色懸濁液を得た。
１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２の酸性としたところ、反応混合物が透明となった。室温で
１時間撹拌後、酸生成物が沈殿した。固体を濾過し、少量の酢酸エチルで洗浄し
て、標題化合物１．３７ｇ（８９％）を得た。
【００７７】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：δ７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、１
Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．２８（ｔ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、２Ｈ）、
５．４２（ｄ、１Ｈ）、５．２４（ｄ、１Ｈ）、３．２（ｄ、１Ｈ）、２．８（
ｄ、１Ｈ）、２．６８〜２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．４
７〜２．３９（ｍ、１Ｈ）、１．９〜１．７５（ｍ、４Ｈ）。
【００７８】 旋光度：−２３１．９（ｃ＝０．３１、メタノール中）。
【００７９】 参考例 実施例４の段階ｄの化合物は下記の方法によっても製造することができる。
【００８０】 段階ａ：ジフェニルメタノンＮ−［２−（メチルスルファニル）フェニル］ヒ ドラゾン １−［２−（メチルスルファニル）フェニル］ヒドラジン塩酸塩（３０ｇ、１
４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３００ｍＬに溶かし、ベンゾフェノンイミン（２６．７
ｇ、１４８ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。混合物を１時間撹拌し、エーテ
ル３００ｍＬおよび水３００ｍＬを加えた。分液を行い、有機層をブラインで２
回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を除去した。残留物をヘキ
サンで磨砕して、標題化合物３８．５ｇ（１８％ベンゾフェノンを含有）。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、ＤＭＳＯ、δ：２．６０（ｓ、３Ｈ）；６．８０（
ｔ、１Ｈ）；７．３０〜７．４５（ｍ、７Ｈ）；７．５５（ｄ、２Ｈ）；７．６
０（ｔ、２Ｈ）；７．６５（ｓ、２Ｈ）；８．４０（ｓ、１Ｈ）。
【００８１】 段階ｂ：ジフェニルメタノンＮ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−［２−（メチ ルスルファニル）フェニル］ヒドラゾン ジイソプロピルアミン（２９ｍＬ、２０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５０ｍＬに溶か
し、冷却して０℃とした。ｎ−ＢｕＬｉ（２Ｍ ｃ−ヘキサン溶液）７６ｍＬを
滴下し、溶液を３０分間撹拌した。その溶液をカニューレにて段階ａの生成物６
１．６ｇ（１８％ベンゾフェノン含有）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に０℃で加
えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、冷却して０℃とし、４−ブロモベンジル
ブロマイド（３９．１ｇ、１９０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を加
えた。混合物を３０分間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）溶液２００ｍＬおよびエー
テルを加えた。分液を行い、水層をエーテルで洗浄した。合わせた有機層を硫酸
ナトリウムで脱水し、溶媒を除去した。残留物をヘキサンで磨砕して、標題化合
物６７ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、ＤＭＳＯ、δ：２．３５（ｓ
、３Ｈ）；４．４０（ｓ、２Ｈ）；６．８０〜７．００（ｍ、６Ｈ）；７．１０
（ｔ、３Ｈ）；７．３０（ｍ、５Ｈ）；７．４０（ｄ、２Ｈ）；７．５０（ｄ、
２Ｈ）。
【００８２】 段階ｃ：２−［９−（４−クロロベンジル）−８−（メチルスルファニル）− ２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸 段階ｂの生成物（８４．６ｇ、１９１ｍｍｏｌ）および２−シクロヘキサノン
酢酸エチル（３５．２ｇ、１９１ｍｍｏｌ）をエタノール８５０ｍＬに溶かし、
ｐ−トルエンスルホン酸（７２．８ｇ、３８１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３
時間還流し、冷却して室温とし、溶媒を除去した。エーテル１０００ｍＬおよび
水１０００ｍＬを加えた。分液を行い、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで脱水し、溶媒を除去した。残留物を、３％酢酸エチル／ヘキサンを用いる
シリカで精製した。粗インドール（４３．６g）は、１２％ベンゾフェノンおよ
び２２％２−［９−（４−クロロベンジル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−
１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸エチルを含んでいた。粗混合物４３．４ｇ
をＴＨＦおよびＭｅＯＨ ５００ｍＬに溶かし、２Ｎ ＬｉＯＨ １５２ｍＬを
加えた。混合物を３０分間還流し、冷却して室温とした。有機溶媒を除去し、１
Ｎ ＨＣｌ ８００ｍＬおよび酢酸エチルを加えた。分液を行い、水層を酢酸エ
チルで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を除去した。
得られた固体を、２５％酢酸エチル／トルエン／１％酢酸を用いる短いシリカカ
ラムで精製して、２−［９−（４−クロロベンジル）−２，３，４，９−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸エチルを不純物として含む標題化
合物３２ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、ＤＭＳＯ、δ：１．６０〜
１．９０（ｍ、４Ｈ）；２．３０（ｓ、３Ｈ）；２．３５〜２．４０（ｍ、２Ｈ
）；２．６０（ｍ、１Ｈ）；２．８５（ｍ、１Ｈ）；３．２０（ｄ、１Ｈ）；５
．５０（ｄ、１Ｈ）；６．００（ｄ、１Ｈ）；６．７０（ｄ、２Ｈ）；７．０５
（ｍ、２Ｈ）；７．３０（ｍ、３Ｈ）；１２．３０（ｓ、１Ｈ）。
【図面の簡単な説明】
【図１】 抗ヒスタミン剤である メピラミンおよび化合物Ｉを単独で投与した場合なら
びに互いに併用して投与した場合での、卵白アルブミン感作モルモットで３分間
にわたり卵白アルブミン１％の鼻負荷によって誘発される鼻腔内圧における変化
に対する効果をまとめた図である。
【図２】 ＰＧＤ２、ロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）およびＰＧＤ２＋ＬＴＤ４を負荷
した後のアレルギーヒツジにおける経鼻呼吸抵抗（ＮＡＲ）変化を示す図である
。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/47 Ａ６１Ｋ 31/47 ４Ｃ２０４ 31/495 31/495 45/06 45/06 Ａ６１Ｐ 11/02 Ａ６１Ｐ 11/02 37/08 37/08 // Ｃ０７Ｄ 209/24 Ｃ０７Ｄ 209/24 211/22 211/22 215/18 215/18 295/08 295/08 Ａ 401/04 401/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C031 CA01 4C054 AA02 CC03 DD01 EE01 FF04 FF12 4C063 AA01 CC17 DD10 EE01 4C084 AA02 AA17 AA20 BA44 CA59 MA02 NA05 NA14 ZA342 ZB132 4C086 AA01 AA02 BC13 BC21 BC27 BC28 BC50 BC62 GA07 MA01 MA02 MA04 NA05 NA14 ZA34 ZB13 4C204 BB01 CB03 DB22 EB02 FB03 GB32

Claims (23)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 アレルギー状態の治療方法であって、そのような治療を必要
    とする患者に対して、有効量のプロスタグランジンＤ２拮抗薬ならびにヒスタミ
    ンＨ１拮抗薬およびロイコトリエンＤ４拮抗薬から選択される少なくとも１種類
    の他の治療上活性な化合物を投与する段階を含んでなることを特徴とする方法。
  2. 【請求項２】 前記他の治療上活性な化合物がヒスタミンＨ１拮抗薬である
    請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記ヒスタミンＨ１拮抗薬が、ロラタジン、デスカルボエト
    キシロラタジン、セチリジン、レボセチリジンおよびフェクソフェナジンから選
    択される請求項２に記載の方法。
  4. 【請求項４】 前記他の治療上活性な化合物がロイコトリエンＤ４拮抗薬で
    ある請求項１に記載の方法。
  5. 【請求項５】 前記ロイコトリエンＤ４拮抗薬がザフィルルカスト、モンテ
    ルカストおよびプランルカストから選択される請求項３に記載の方法。
  6. 【請求項６】 前記アレルギー状態がアレルギー性鼻炎である請求項１に記
    載の方法。
  7. 【請求項７】 前記アレルギー状態がアレルギー性鼻炎である請求項２に記
    載の方法。
  8. 【請求項８】 前記アレルギー状態がアレルギー性鼻炎である請求項３に記
    載の方法。
  9. 【請求項９】 アレルギー状態の治療方法であって、そのような治療を必要
    とする患者に対して、有効量のプロスタグランジンＤ２拮抗薬ならびに有効量の
    ヒスタミンＨ１拮抗薬および有効量のロイコトリエンＤ４拮抗薬を投与する段階
    を含んでなることを特徴とする方法。
  10. 【請求項１０】 アレルギー性鼻炎の治療方法であって、そのような治療を
    必要とする患者に対して、有効量のプロスタグランジンＤ２拮抗薬ならびに有効
    量のヒスタミンＨ１拮抗薬および有効量のロイコトリエンＤ４拮抗薬を投与する
    段階を含んでなることを特徴とする方法。
  11. 【請求項１１】 有効量のプロスタグランジンＤ２拮抗薬ならびにヒスタミ
    ンＨ１拮抗薬およびロイコトリエンＤ４拮抗薬から選択される少なくとも１種類
    の他の有効成分、ならびに製薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 前記他の有効成分がヒスタミンＨ１拮抗薬である請求項１
    １に記載の医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 前記ヒスタミンＨ１拮抗薬が、ロラタジン、デスカルボエ
    トキシロラタジン、セチリジン、レボセチリジンおよびフェクソフェナジンから
    選択される請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. 【請求項１４】 前記他の有効成分がロイコトリエンＤ４拮抗薬である請求
    項１１に記載の医薬組成物。
  15. 【請求項１５】 前記ロイコトリエンＤ４拮抗薬がザフィルルカスト、モン
    テルカストおよびプランルカストから選択される請求項１４に記載の医薬組成物
    。
  16. 【請求項１６】 有効量のプロスタグランジンＤ２拮抗薬および有効量のヒ
    スタミンＨ１拮抗薬および有効量のロイコトリエンＤ４拮抗薬、ならびに製薬上
    許容される担体を含んでなる医薬組成物。
  17. 【請求項１７】 医薬組成物の製造方法であって、ヒスタミンＨ１拮抗薬お
    よびロイコトリエンＤ４拮抗薬から選択される少なくとも１種類の他の有効成分
    ならびに製薬上許容される担体とプロスタグランジンＤ２拮抗薬とを組み合わせ
    る段階を含んでなることを特徴とする方法。
  18. 【請求項１８】 請求項１７に記載の方法によって製造される医薬組成物。
  19. 【請求項１９】 アレルギー状態の治療用の医薬製造における、ヒスタミン
    Ｈ１拮抗薬およびロイコトリエンＤ４拮抗薬から選択される少なくとも１種類の
    治療上活性な化合物を組み合わせたプロスタグランジンＤ２拮抗薬の使用。
  20. 【請求項２０】 前記アレルギー状態がアレルギー性鼻炎である請求項１９
    に記載の使用。
  21. 【請求項２１】 前記ヒスタミンＨ１拮抗薬が、ロラタジン、デスカルボエ
    トキシロラタジン、セチリジン、レボセチリジンおよびフェクソフェナジンから
    選択され；前記ロイコトリエンＤ４拮抗薬がザフィルルカスト、モンテルカスト
    およびプランルカストから選択される請求項１９または２０に記載の使用。
  22. 【請求項２２】 アレルギー状態の治療用の、プロスタグランジンＤ２拮抗
    薬とヒスタミンＨ１拮抗薬およびロイコトリエンＤ４拮抗薬から選択される少な
    くとも１種類の他の治療上活性な化合物の組み合わせ剤。
  23. 【請求項２３】 前記アレルギー状態が鼻炎である請求項２２に記載の組み
    合わせ剤。
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