BR112016021471B1 - Compostos derivados de ácido acético azaindol, composição farmacêutica, e, uso de um composto - Google Patents

Compostos derivados de ácido acético azaindol, composição farmacêutica, e, uso de um composto Download PDF

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Abstract

DERIVADOS DE ÁCIDO ACÉTICO AZAINDOL E SEU USO COMO MODULADORES DE RECEPTOR D2 DE PROSRTGLANDINA. A presente invenção diz respeito a derivados de ácido acético azaindol da fórmula (I): (I) Em que R1 e R2 são como descritos na descrição, e seu uso como moduladores de receptor de prostaglandina, mais particularmente como moduladores do receptor D2 de prostaglandina, no tratamento de várias doenças e distúrbios mediadas por prostaglandina, para composições farmacêuticas contendo estes compostos e para processos para sua preparação.

Description

Campo da Invenção
[0001] A presente invenção refere-se a azaindol derivados do ácido acético de fórmula (I) e seu uso como moduladores de receptores de prostaglandinas, mais particularmente como o receptor da prostaglandina D2 ("receptor de DP") moduladores, no tratamento de várias doenças e desordens mediadas por prostaglandina, a composições farmacêuticas contendo estes compostos e a processos para a sua preparação. Em particular, esses derivados podem ser utilizados sozinhos ou em composições farmacêuticas para o tratamento de ambos, doenças/distúrbios alérgicos agudo e crônico/imune, compreendendo asma, asma alérgica, asma eosinofílica, asma grave, rinite, rinite alérgica, angioedema, alergia a veneno de insetos, alergias a drogas, sinusite alérgica, nefrite alérgica, conjuntivite alérgica, dermatite atópica, asma brônquica, alergias alimentares, distúrbios sistêmicos de mastócitos, choque anafilático, urticária, eczema, colite ulcerativa, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), doença inflamatória do intestino e artrite reumatóide; doenças relacionadas com eosinófilos que compreendem pequenas vasculites dos vasos como a síndrome de Churg-Strauss, granulomatose de Wegener, poliangiite microscópica (e subconjuntos específicos de órgãos do último), síndromes de hipereosinofilia como pneumonia eosinofílica, esofagite eosinofílica, esofagite de refluxo, endocardite eosinofílica (endocardite de Loeffler), síndrome eosinofilia-mialgia, fascite eosinofílica, foliculite pustulosa eosinofílica (doença de Ofuji), úlceras eosinofílicas, hiperplasia angiolinfóide com eosinofilia (Hale), celulite eosinofílica (síndrome de Wells), leucemia eosinofílica crônica e síndrome de DRESS (Drug Rash com eosinofilia e sintomas sistêmicos); e doenças relacionadas com basófilos, compreendendo leucemia basofilica e leucocitose basofílica.
Fundamentos da invenção:
[0002] Como resposta a exposição ao alérgeno em condições alérgicas, os mastócitos são ativados e liberam mediadores, como a histamina, tromboxano A2 (TxA2), cisteinil leucotrienos (CysLTs) e prostaglandina D2 (PGD2). Estes mediadores interagem com os seus respectivos receptores e causam efeitos fisiológicos tais como o aumento da permeabilidade vascular, edema, prurido, congestão nasal e pulmonar, broncoconstrição, e a secreção de muco. Um aumento da permeabilidade vascular, por exemplo, permite a infiltração excessiva de eosinofílica e leucócitos basófilos no tecido e, portanto, amplifica a resposta alérgica.
[0003] Os tratamentos atuais de doenças alérgicas compreender agentes que podem bloquear ou de outro modo interrompem estas interações, por exemplo, anti- histaminas (antagonistas do receptor de histamina H1), antagonistas de receptores de leucotrienos, agonistas do receptor beta-adrenérgico, e corticosteróides. Geralmente, o tratamento com anti-histaminas e antagonistas do leucotrieno são limitados em termos de eficácia, e o uso a longo prazo de corticosteroides é frequentemente associado a efeitos secundários indesejados.
[0004] PGD2 é um agonista conhecido por atuar em dois receptores acoplados à proteína G, o DP1 receptor de PGD2 e o receptor CRTH2 recentemente identificado (molécula de receptor homólogo quimioatrator expressa nas células Th2) do (também referida como "receptor de DP2").
[0005] Níveis elevados de PGD2 são considerados causadores de inflamação como observado em doenças alérgicas tais como rinite alérgica, asma alérgica, conjuntivite alérgica, dermatite atópica e semelhantes. Portanto, o bloqueio da interação de PGD2 com os seus receptores é considerada uma estratégia terapêutica útil para o tratamento de tais doenças.
[0006] GB 2388540 divulga a utilização de ramatroban (ácido (3R)-3-(4-fluorobenzeno-sulfonamido)- 1,2,3,4-tetra-hidrocarbazol-9-propiônico), um receptor TxA2 (também referida como "receptor de TP" ) antagonista com atividade antagonista adicional no CRTH2, para a profilaxia e tratamento de doenças alérgicas, tais como asma, rinite alérgica ou conjuntivite alérgica. Em T. Ishizuka et al., Cardiovascular Drug Rev. 2004, 22 (2), 71-90 efeitos de ramatroban na inflamação de fase tardia são descritos. Além disso, a biodisponibilidade oral de ramatroban e à sua capacidade para inibir a migração de eosinófilos induzida por prostaglandina D2 in vitro tem sido relatada (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 305 (1), p.347-352 (2003)).
[0007] Derivados do ácido acético azaindol com atividade antagonista de CRTH2 foram revelados em WO 2010/0541 13, WO 2010/054114 e B.A. Stearns et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 4647-4651.
[0008] WO 2011/117798 e WO 2012/140612 descrevem ácido (3-heteroarilamino-1,2,3,4-tetra-hidro-9H- carbazol-9-il)-acético e derivados do ácido (7- heteroarilamino-6,7,8, 9-tetra-hidropirido[1,2-a]indol-10- il)acético, respectivamente, derivados esses que têm atividade antagonista de CRTH2.
[0009] Foi agora surpreendentemente descoberto que determinados derivados do ácido acético azaindol substituídos com um grupo 5-cloro-pirimidin-2-ilamino melhoraram significativamente as propriedades de um ensaio de citotoxicidade in vitro em hepatócitos de rato em cultura primária. Deste modo, espera-se que os presentes compostos tenham um perfil de toxicidade melhorada in vivo. Descrição da invenção:
[0010] 1) A presente invenção refere-se a derivados do ácido acético azaindol de fórmula (I),
Figure img0001
em que R1 representa hidrogênio, (C1-4)alquila, (C1- 2)fluoroalquila, (C1-4) alcoxi, ou halogênio; e R2 representa hidrogênio ou metila; e os sais (em particular sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.
[0011] Definições fornecidas aqui destinam-se a aplicar uniformemente para os compostos de fórmula (I) tal como definido em qualquer uma das modalidades 1) a 19), e, mutatis mutandis, ao longo da descrição e das reivindicações, a menos que uma outra forma expressamente estabelecida, a definição fornece uma definição mais ampla ou mais restrita. É bem entendido que uma definição ou definição preferida define um prazo e pode substituir o respectivo prazo independentemente de (e em combinação com) qualquer definição ou definição preferida de qualquer ou de todos os outros termos, tal como aqui definidos.
[0012] Os compostos de fórmula (I) como definidos em qualquer uma das modalidades 1) a 19), podem conter um ou mais centros estereogênicos ou assimétricos, tais como um ou mais átomos de carbono assimétricos. Os compostos de fórmula (I) podem, assim, estar presentes como misturas de estereoisômeros ou em forma estereoisomericamente enriquecidas, de um modo preferido na forma de estereoisômeros puros. As misturas de estereoisômeros podem ser separadas de uma maneira conhecida para uma pessoa perita na arte.
[0013] O termo "enriquecido", por exemplo, quando usado no contexto de enantiômeros, é entendido no contexto do presente invento significa especialmente que o respectivo enantiômero está presente em uma razão (mutatis mutandis: pureza) de pelo menos 70:30, e nomeadamente de pelo menos 90:10 (mutatis mutandis: pureza de 70%/90%) com respeito ao respectivo outro enantiômero. De preferência, o termo refere-se ao respectivo enantiômero essencialmente puro. O termo "essencialmente", por exemplo quando usado em um termo tal como "essencialmente puro" é entendido no contexto do presente invento significa especialmente que o estereoisômero respectivo/composto/composto etc. consiste em uma quantidade de pelo menos 90, especialmente de pelo menos 95, e nomeadamente de pelo menos 99 por cento em peso do respectivo estereoisômero puro/composto/composto, etc.
[0014] O termo "alquila", utilizado isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada contendo um a quatro átomos de carbono. O termo "(Cx-y) alquila" (x e y sendo um número inteiro), refere-se a um grupo alquila tal como definido anteriormente contendo x a y átomos de carbono. Por exemplo, um grupo alquila (C 1-4) contém de um a quatro átomos de carbono. Exemplos de grupos alquila incluem metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso- butila, sec-butila e terc-butila; preferido é metila.
[0015] O termo "alcoxi", usado isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo alquil-O- em que o grupo alquila é tal como definido antes. O termo "(Cx-y) alcoxi" (x e y sendo um número inteiro) refere-se a um grupo alcoxi, tal como definido anteriormente contendo x a y átomos de carbono. Por exemplo, um grupo (Cx-y)alcoxi contém de um a quatro átomos de carbono. Exemplos de grupos alcoxi incluem metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n- butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi e terc butoxi; preferido é metoxi.
[0016] O termo "(Cx-y)fluoroalquila" (x e y sendo um número inteiro cada) refere-se a um grupo alquila tal como definido anteriormente contendo x a y átomos de carbono em que um ou mais (e possivelmente todas) átomos de hidrogênio foram substituídos por flúor. Por exemplo, um grupo (C1-2)fluoroalquila contém um ou dois átomos de carbono em que um a cinco átomos de hidrogênio foram substituídos por flúor. Exemplos representativos dos referidos grupos são difluorometila, trifluorometila, 2,2- difluoroetila e 2,2,2-trifluoroetila; preferido é o trifluorometila.
[0017] O termo halogéneo significa flúor, cloro, bromo ou iodo; preferido é fluoro.
[0018] 2) Uma modalidade adicional da invenção diz respeito a compostos de fórmula (I) de acordo com a modalidade 1), em que
[0019] R1 representa hidrogênio, metila, trifluorometila, metoxi, ou flúor;
[0020] e os sais (em particular sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.
[0021] 3) Uma outra modalidade da invenção refere-se a compostos de fórmula (I) de acordo com a modalidade 1), em que
[0022] R1 representa hidrogênio, (C1-4)alquila ou (C1-4)alcoxi;
[0023] e os sais (em particular sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.
[0024] 4) Uma modalidade adicional da invenção diz respeito a compostos de fórmula (I) de acordo com a modalidade 1), em que
[0025] R1 representa hidrogênio, metila, ou metoxila;
[0026] e os sais (em particular sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.
[0027] 5) Uma modalidade adicional da invenção diz respeito a compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 4), em que
[0028] R2 representa metila;
[0029] e os sais (em particular sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.
[0030] 6) Uma modalidade adicional da invenção diz respeito a compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 4), em que
[0031] R2 representa hidrogênio;
[0032] e os sais (em particular sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.
[0033] 7) Uma outra modalidade da invenção refere-se a compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 6), em que a configuração absoluta do centro estereogênico é como representado na fórmula (ISt,1)
Figure img0002
[0034] e os sais (em particular sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.
[0035] 8) Uma outra modalidade da invenção refere-se a compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 6), em que a configuração absoluta do centro estereogênico é como representado na fórmula (ISt2)
Figure img0003
[0036] e os sais (em particular sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.
[0037] 9) Uma outra modalidade da invenção refere-se a compostos de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das modalidades 1), ou 5) a 8), em que
[0038] R1 representa flúor;
[0039] e os sais (em particular sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.
[0040] 10) Os exemplos de compostos de fórmula (I) como definido na modalidade 1) são selecionados dentre o grupo consistindo de: ácido 2-(8-((5-cloropirimidin-2-il)amino)- 6,7,8,9-tetra-hidro=5H-pirido[3,2-b]indol-5-il)acético; ácido 2-(8-((5-cloropirimidin-2-il)(metil)amino)- 6,7,8,9-tetraidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il)acético; ácido 2-(8-((5-cloropirimidin-2-il)(metil)amino)- 2-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5- il)acético; ácido 2-(8-((5-cloropirimidin-2-il)(metil)amino)- 2-fluoro-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5- il)acético; ácido 2-(8-((5-cloropirimidin-2-il)(metil)amino)- 2-metoxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5- il)acético; e ácido 2-(8-((5-cloropirimidin-2-il)(metil)amino)- 2-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[3,2- b]indol-5-il)acético; ou sais (em particular sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos;
[0041] que é para ser compreendido por qualquer um dos compostos listados acima, que um centro estereogênico, que não está especificamente designado, pode ser em configuração (R) absoluta-ou (S) absoluta; por exemplo, um composto listado como ácido 2-(8-((5- cloropirimidin-2-il)(metil)amino)-2-metoxi-6,7,8,9- tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il)acético pode ser ácido (R)-2-(8-((5-chloropirimidin-2-il)(metil)amino)-2- metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5- il)acético, ácido (S)-2-(8-((5-cloropirimidin-2- il)(metil)amino)-2-metoxi-6, 7,8,9-tetra-hidro-5H- pirido[3,2-b]indol-5-il)acético, ou qualquer mistura destes.
[0042] 11) Os exemplos preferidos de compostos de fórmula (I) como definido na modalidade 1) são selecionados dentre o grupo consistindo de: Ácido (S)-2-(8-((5-cloropirimidin-2-il)amino)- 6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido [3,2-b] indol-5-il)acético ; ácido (S)-2-(8-((5-chloropirimidin-2- il)(metil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol- 5-il)acético; ácido (S)-2-(8-((5-chloropirimidin-2- il)(metil)amino)-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2- b]indol-5-il)acético; ácido (S)-2-(8-((5-chloropirimidin-2- il)(metil)amino)-2-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2- b]indol-5-il)acético; ácido (S)-2-(8-((5-chloropirimidin-2- il)(metil)amino)-2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2- b]indol-5-il)acético; e ácido (S)-2-(8-((5-chloropirimidin-2- il)(metil)amino)-2-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H- pirido[3,2-b]indol-5-il)acético;
[0043] ou sais (em particular sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos;
[0044] 12) em uma modalidade preferida, o composto de fórmula (I) tal como definido na modalidade 1) é: ácido 2-(8-((5-cloropirimidin-2-il) amino)-6,7,8,9- tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il)acético (e, nomeadamente, ácido (S)-2-(8-((5-cloropirimidin-2- il)amino)-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5- il)acético);
[0045] ou um sal do mesmo (em particular, um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável) do composto;
[0046] 13) em uma modalidade preferida, o composto de fórmula (I) tal como definido na modalidade 1) é: ácido 2-(8-((5-cloropirimidin-2-il)(metil)amino)- 6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[3,2-b] indol-5-il)acético (e nomeadamente ácido (S)-2-(8-((5-cloropirimidin-2- il)(metil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol- 5-il)acético);
[0047] ou um sal do mesmo (em particular, um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável) do composto;
[0048] 14) em uma outra modalidade preferida, o composto de fórmula (I) tal como definido na modalidade 1) é:
[0049] ácido 2-(8-((5-cloropirimidin-2- il)(metil)amino)-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2- b]indol-5-il)acético (e, nomeadamente, ácido (S)-2-(8-((5- cloropirimidin-2-il)(metil)amino)-2-metil-6,7,8,9- tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il)acético);
[0050] ou um sal do mesmo (em particular, um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável) do composto;
[0051] 15) em uma outra modalidade preferida, o composto de fórmula (I) tal como definido na modalidade 1) é:
[0052] ácido 2-(8-((5-cloropirimidin-2- il)(metil)amino)-2-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2- b]indol-5-il)acético (e, nomeadamente, ácido (S)-2-(8-((5- cloropirimidin-2-il)(metil)amino)-2-fluoro-6,7,8,9- tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il)acético);
[0053] ou um sal do mesmo (em particular, um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável) do composto;
[0054] 16) em uma outra modalidade preferida, o composto de fórmula (I) tal como definido na modalidade 1) é:
[0055] ácido 2-(8-((5-cloropirimidin-2- il)(metil)amino)-2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2- b]indol-5-il)acético (e, nomeadamente, ácido (S)-2-(8-((5- cloropirimidin-2-il)(metil)amino)-2-metoxi-6,7,8,9- tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il)acético);
[0056] ou um sal do mesmo (em particular, um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável) do composto;
[0057] 17) em uma outra modalidade preferida, o composto de fórmula (I) tal como definido na modalidade 1) é:
[0058] ácido 2-(8-((5-cloropirimidin-2- il)(metil)amino)-2-(trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H- pirido[3,2-b]indol-5-il)acético (e, nomeadamente, ácido (S)-2-(8-((5-cloropirimidin-2-il)(metil)amino)-2- (trifluorometil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol- 5-il)acético);
[0059] ou um sal do mesmo (em particular, um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável) do composto;
[0060] 18) em uma outra modalidade preferida, o composto de fórmula (I) tal como definido na modalidade 1) é:
[0061] Ácido 2-(8-((5-cloropirimidin-2-il) amino)-2-fluoro-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido [3,2-b] indol-5-il) acético (e, nomeadamente, ácido (S)-2-(8-((5- cloropirimidin-2-il) amino)-2-fluoro-6, 7,8,9-tetra-hidro- 5H-pirido [3,2-b] indol-5-il)acético);
[0062] ou um sal do mesmo (em particular, um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável) do composto;
[0063] 19) A invenção, assim, refere-se a compostos da fórmula (I) tal como definido na modalidade 1), e a estes compostos ainda mais limitada pelas características de qualquer uma das modalidades 2) a 18), todos sob a consideração de suas respectivas dependências; para sais farmaceuticamente aceitáveis; e ao uso de tais compostos como medicamentos, especialmente no tratamento de doenças selecionadas dentre o grupo que consiste em doenças/distúrbios alérgicos agudo e crônico/imune, compreendendo asma, asma alérgica, asma eosinofílica, asma grave, rinite, rinite alérgica, angioedema, alergia a veneno de insetos, alergias a drogas, sinusite alérgica, nefrite alérgica, conjuntivite alérgica, dermatite atópica, asma brônquica, alergias alimentares, distúrbios sistêmicos de mastócitos, choque anafilático, urticária, eczema, colite ulcerativa, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), doença inflamatória do intestino e artrite reumatóide; doenças relacionadas com eosinófilos que compreendem pequenas vasculites dos vasos como a síndrome de Churg-Strauss, granulomatose de Wegener, poliangiite microscópica (e subconjuntos específicos de órgãos do último), síndromes de hipereosinofilia como pneumonia eosinofílica, esofagite eosinofílica, esofagite de refluxo, endocardite eosinofílica (endocardite de Loeffler), síndrome eosinofilia-mialgia, fascite eosinofílica, foliculite pustulosa eosinofílica (doença de Ofuji), úlceras eosinofílicas, hiperplasia angiolinfóide com eosinofilia (Hale), celulite eosinofílica (síndrome de Wells), leucemia eosinofílica crônica e síndrome de DRESS (Drug Rash com eosinofilia e sintomas sistêmicos); e doenças relacionadas com basófilos, compreendendo leucemia basofilica e leucocitose basofílica. Especialmente as seguintes modalidades, relativamente aos compostos de fórmula (I) são, portanto, possível e destinado e, concomitantemente, especificamente revelado em forma individualizada: 1, 2 + 1, 3 + 1, 4 + 1, 5 + 1, 5 + 2 + 1, 5 + 3 + 1, 5 + 4 + 1, 6 + 1, 6 + 2 + 1, 6 + 3 + 1, 6 + 4 + 1, 7 + 1, 7 + 2 + 1, 7 + 3 + 1, 7 + 4 + 1, 7 + 5 + 1, 7 + 5 + 2 + 1, 7 + 5 + 3 + 1, 7 + 5 + 4 + 1, 7 + 6 + 1, 7 + 6 + 2 + 1, 7 + 6 + 3 + 1, 7 + 6 + 4 + 1, 8 + 1, 8 + 2 + 1, 8 + 3 + 1, 8 + 4 + 1, 8 + 5 + 1, 8 + 5 + 2 + 1, 8 + 5 + 3 + 1, 8 + 5 + 4 + 1, 8 + 6 + 1, 8 + 6 + 2 + 1, 8 + 6 + 3 + 1, 8 + 6 + 4 + 1, 9+ 1, 9 + 5 + 1, 9 + 6 + 1, 9 + 7 + 1, 9 + 7 + 5 + 1, 9 + 7 + 6 + 1, 9 + 8 + 1, 9 + 8 + 5 + 1, 8 + 9 + 6 + 1, 10 + 1, 11 + 1, 12 + 1, 13 + 1, 14 + 1, 15 + 1, 16 + 1, 17 + 1, 18 + 1 e; na lista acima dos números referem-se às modalidades de acordo com a sua numeração fornecida acima ao passo que "+" indica a dependência de uma outra modalidade. As modalidades individualizadas diferentes são separados por vírgulas. Em outras palavras, "5 + 2 + 1", por exemplo, refere-se à modalidade 5), dependendo da modalidade 2), dependendo da modalidade 1), isto é, modalidade "5 + 2 + 1" corresponde aos compostos com a modalidade 1) mais limitados pelas características das modalidades 2) e 5).
[0064] Onde a forma plural é utilizada para compostos, sais, composições farmacêuticas, doenças ou outros semelhantes, isto pretende significar igualmente um composto individual, sal, composição farmacêutica, doença ou semelhantes.
[0065] Qualquer referência a um composto de fórmula (I) tal como definido em qualquer uma das modalidades 1) a 19) é para ser entendido como referindo-se também aos sais (e especialmente os sais do mesmo farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos, conforme apropriado e expediente.
[0066] O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a sais que retêm a atividade biológica desejada do composto em epígrafe e exibem efeitos toxicológicos indesejados mínimos. Tais sais incluem sais de ácidos inorgânicos ou orgânicos e/ou de adição de base, dependendo da presença de grupos básicos e/ou acídicos no composto em epígrafe. Para referência ver, por exemplo "Handbook of Pharmaceutical Salts. Propriedades, seleção e uso. ', P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008 e «sais farmacêuticos e co-cristais', Johan Wouters e Luc Quere (Eds.), RSC Publishing, 2012.
[0067] A presente invenção também inclui marcado isotopicamente, especialmente 2H (deutério) compostos marcados de fórmula (I), compostos esses que são idênticos aos compostos de fórmula (I), exceto que um ou mais átomos foram, cada um substituídos por um átomo tendo o mesmo número atômico, mas uma massa atômica diferente da massa atômica habitualmente encontrada na natureza. Marcados isotopicamente, especialmente 2H (deutério) marcado compostos de fórmula (I) e os sais do mesmo estão dentro do âmbito da presente invenção. A substituição de hidrogênio com o isótopo mais pesado 2H (deutério), pode levar a uma maior estabilidade metabólica, por exemplo resultante em aumento in vivo de meia-vida ou requisitos de dosagem reduzidos, ou podem levar à inibição reduzida das enzimas do citocromo P450, por exemplo, resultante em um perfil de segurança melhorado. Em uma modalidade da invenção, os compostos de fórmula (I) são não isotopicamente marcado, ou são identificados apenas com um ou mais átomos de deutério. Em uma sub-modalidade, os compostos de fórmula (I) não estão marcados isotopicamente em tudo. Os compostos marcados isotopicamente de fórmula (I) podem ser preparados em analogia com os métodos descritos a seguir, mas utilizando a variação isotópica apropriada dos reagentes ou materiais de partida adequados.
[0068] Sempre que o termo "entre" é usado para descrever uma faixa numérica, é para ser entendido que os pontos finais da faixa indicada são expressamente incluídos no intervalo. Por exemplo: se um intervalo de temperatura é descrito como sendo entre 40 °C e 80 °C, isto significa que os pontos da extremidade 40 °C e 80 °C são incluídos na faixa; ou se uma variável é definida como sendo um número inteiro entre 1 e 4, isto significa que a variável é o número inteiro 1, 2, 3, ou 4.
[0069] A não ser que usados em relação temperaturas, o termo "cerca de" (ou alternativamente "em torno") colocado antes de um valor numérico "X" refere-se na aplicação de corrente a um intervalo que se estende de X menos 10% de X a X mais 10% de X, e de preferência a um intervalo que se estende de X menos 5% de X a X mais 5% de X. no caso particular de temperaturas, o termo "cerca de" (ou alternativamente "em torno") colocado antes de uma Y temperatura "refere-se na aplicação atual para um intervalo que se estende a partir do Y temperatura de menos 10 °C a Y mais 10 °C, e de preferência a um intervalo que se estende a partir de Y menos 5 °C e Y mais de 5 °C. Além disso, o termo "temperatura ambiente" tal como aqui utilizado refere-se a uma temperatura de cerca de 25 °C.
[0070] Os compostos de fórmula (I) tal como definido em qualquer uma das modalidades 1) a 19) e os sais do mesmo farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados como medicamentos, por exemplo sob a forma de composições farmacêuticas para administração entérica (especialmente por via oral) ou administração parentérica (incluindo a aplicação tópica ou por inalação).
[0071] A produção das composições farmacêuticas pode ser efetuada de uma maneira que será familiar para qualquer pessoa perita na técnica (ver, por exemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21 Edition (2005), Parte 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [publicado por Lippincott Williams & amp; Wilkins]) ao trazer os compostos descritos de fórmula (I) ou os sais do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, opcionalmente em combinação com outras substâncias terapeuticamente valiosas, em uma forma de administração galênica em conjunto com materiais portadores adequados, não-tóxicos, inertes, terapeuticamente sólidos ou líquidos compatíveis e, se desejado, os adjuvantes farmacêuticos habituais.
[0072] A presente invenção também se refere a um método para a prevenção ou tratamento de uma doença ou desordem aqui mencionados, compreendendo a administração a um sujeito de uma quantidade farmaceuticamente ativa de um composto de fórmula (I) tal como definido em qualquer uma das modalidades 1) a 19).
[0073] Em uma modalidade preferida da invenção, a quantidade administrada está compreendida entre 1 mg e 1000 mg por dia, particularmente entre 5 mg e 500 mg por dia, mais particularmente entre 25 mg e 400 mg por dia, especialmente entre 50 mg e 200 mg por dia.
[0074] Para evitar qualquer dúvida, se compostos são descritos como úteis para a prevenção ou tratamento de certas doenças, tais compostos são também adequados para utilização na preparação de um medicamento para a prevenção ou o tratamento das referidas doenças.
[0075] Outro aspecto da invenção diz respeito a um método para a prevenção ou o tratamento de uma doença ou distúrbio, como mencionado abaixo em um paciente que compreende a administração ao referido paciente de uma quantidade farmaceuticamente ativa de um composto de fórmula (I) tal como definido em qualquer uma das modalidades 1) a 19) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável.
[0076] Os compostos de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 19), ou sais do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, podem ser utilizados para a preparação de um medicamento, e são adequados para a prevenção e/ou tratamento de doenças selecionadas a partir do grupo que consiste em doenças/distúrbios alérgicos agudo e crônico/imune, compreendendo asma, asma alérgica, asma eosinofílica, asma grave, rinite, rinite alérgica, angioedema, alergia a veneno de insetos, alergias a drogas, sinusite alérgica, nefrite alérgica, conjuntivite alérgica, dermatite atópica, asma brônquica, alergias alimentares, distúrbios sistêmicos de mastócitos, choque anafilático, urticária, eczema, colite ulcerativa, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), doença inflamatória do intestino e artrite reumatóide; doenças relacionadas com eosinófilos que compreendem pequenas vasculites dos vasos como a síndrome de Churg-Strauss, granulomatose de Wegener, poliangiite microscópica (e subconjuntos específicos de órgãos do último), síndromes de hipereosinofilia como pneumonia eosinofílica, esofagite eosinofílica, esofagite de refluxo, endocardite eosinofílica (endocardite de Loeffler), síndrome eosinofilia-mialgia, fascite eosinofílica, foliculite pustulosa eosinofílica (doença de Ofuji), úlceras eosinofílicas, hiperplasia angiolinfóide com eosinofilia (Hale), celulite eosinofílica (síndrome de Wells), leucemia eosinofílica crônica e síndrome de DRESS (Drug Rash com eosinofilia e sintomas sistêmicos); e doenças relacionadas com basófilos, compreendendo leucemia basofilica e leucocitose basofílica.
[0077] Em outro enquadramento, os compostos de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 19), ou sais do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, podem ser utilizados para a preparação de um medicamento, e são adequados para a prevenção e/ou tratamento de doenças selecionado a partir do grupo que consiste em polipose nasal, doença de Still (início sistêmica artrite juvenil idiopática) e fibrose cística.
[0078] Em uma modalidade preferida, os compostos de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 19), ou sais do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, podem ser utilizados para a preparação de um medicamento, e são adequados para a prevenção e/ou tratamento das doenças selecionados do grupo que consiste em asma, asma alérgica, asma eosinofílica, asma grave, rinite alérgica, angioedema, alergia a veneno de insetos, alergias a drogas, sinusite alérgica, nefrite alérgica, conjuntivite alérgica, dermatite atópica, alergias alimentares, distúrbios sistêmicos de mastócitos , choque anafilático, urticária e eczema.
[0079] Em uma outra modalidade preferida, os compostos de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 19), ou sais do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, podem ser utilizados para a preparação de um medicamento, e são adequados para a prevenção e/ou tratamento de doenças selecionadas a partir do grupo consistindo de doenças relacionadas com eosinófilos que compreendem vasculites de pequenos vasos sanguíneos como síndrome de Churg-Strauss, granulomatose de Wegener, poliangiite microscópica (e subconjuntos específicos de órgãos desta última), síndromes de hipereosinofilia como a pneumonia eosinofílica, esofagite eosinofílica, esofagite de refluxo, endocardite eosinofílica (endocardite de Loeffler), síndrome de eosinofilia-mialgia, fascite eosinofílica, foliculite pustulosa eosinofílica (doença de Ofuji), úlceras eosinofílica, hiperplasia angiolinfóide com eosinofilia (ALHE), celulite eosinofílica (síndrome de Wells), leucemia eosinofílica crônica e síndrome DRESS (Erupção à droga com eosinofilia e sintomas sistêmicos).
[0080] Em ainda outra modalidade preferida, os compostos de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 19), ou sais do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, podem ser utilizados para a preparação de um medicamento, e são adequados para a prevenção e/ou tratamento de doenças selecionadas dentre o grupo que consiste em doenças relacionadas com a basófilos, compreendendo leucemia basofilica e leucocitose basófila.
[0081] Em uma modalidade mais preferida, os compostos de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 19), ou sais do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, podem ser utilizados para a preparação de um medicamento, e são adequados para a prevenção e/ou tratamento de doenças selecionadas dentre o grupo que consiste em asma, asma eosinofílica, rinite alérgica, dermatite atópica, polipose nasal, alergia alimentar (nomeadamente mediada por IgE alergia alimentar), a urticária (urticária nomeadamente crónica), esofagite eosinofílica, síndrome de Churg-Strauss, hipereosinofilia , pneumonia eosinofílica (nomeadamente pneumonia eosinofílica crônica), síndrome de DRESS, doença de Still, DPOC e fibrose cística (e especialmente asma, asma eosinofílica, rinite alérgica, dermatite atópica, mediada por IgE alergia alimentar, urticária crônica, esofagite eosinofílica e síndrome de Churg-Strauss).
[0082] A invenção também se relaciona com a utilização de um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 19) para a preparação de composições farmacêuticas para o tratamento e/ou profilaxia das doenças acima mencionadas.
[0083] A presente invenção também diz respeito a sais farmaceuticamente aceitáveis e a composições e formulações farmacêuticas de compostos de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 19).
[0084] Uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção contém pelo menos um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 19) (ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável) como o agente ativo e veículos, opcionalmente e/ou diluentes e/ou adjuvantes.
[0085] Qualquer referência a um composto de fórmula (I), (IST1) ou (IST2) no presente texto é para ser entendida como referindo-se também aos sais (e especialmente os sais do mesmo farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos, conforme apropriado e expediente. As preferências indicadas para os compostos de fórmula (I) é claro aplica-se mutatis mutandis para os compostos de fórmula ((IST1)) e para os compostos de fórmula (IST2), bem como os sais farmaceuticamente aceitáveis e os sais dos compostos de fórmula (I), de fórmula ((IST1)) ou de fórmula (IST2). O mesmo aplica-se a estes compostos como medicamentos, a composições farmacêuticas que contêm esses compostos como princípios ativos ou aos usos destes compostos para o fabrico de um medicamento para o tratamento das doenças de acordo com esta invenção.
[0086] Como mencionado anteriormente, os compostos de fórmula (I) como antagonistas de modular a ativação de PGD2 do receptor CRTH2. O efeito biológico de tais compostos pode ser testado em uma variedade de ensaios in vitro, ex vivo e ensaios in vivo. A capacidade dos compostos de fórmula (I) para se ligar ao receptor CRTH2 pode ser medido através de métodos semelhantes aos descritos na literatura (A. Arimura et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 298 (2), 41 1-419; e Sawyer N. et al, Br, J. Pharmacol, 2002, 137, 1 163-1 172, respectivamente) e por meio dos ensaios descritos a seguir na parte experimental.
[0087] Um aspecto adicional da invenção é um processo para a preparação de compostos de fórmula (I). Os compostos de acordo com a fórmula (I) da presente invenção podem ser preparados de acordo com a sequência de reações descritas nos esquemas abaixo, em que R1 e R2 são como definidos para a fórmula (I). Outras abreviaturas utilizadas estão definidas na seção experimental.
[0088] Em geral, todas as transformações químicas podem ser realizadas de acordo com metodologias padrão bem conhecidas, tal como descrito na literatura, ou como descrito nos procedimentos abaixo. Os compostos obtidos podem também ser convertidos em sais farmaceuticamente aceitáveis de uma forma conhecida per se.
[0089] Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados a partir do correspondente derivado de azaindol (4) que por sua vez podem ser sintetizados por irradiação MW do respectivo 3-amino-2-bromo-piridina ou derivado de 3- amino-2-cloro-piridina (1) com um derivado de 4-(5-cloro- pirimidin-2-il)amino-ciclo-hexanona (3) na presença de um catalisador, tal como Pd(Ph3P)4 em piridina ou através da reação do correspondente derivado de hidrazina protegida com Boc (6) com um derivado de 4-(5-cloro-pirimidin-2-il) amino-ciclo-hexanona (3) na presença de um ácido tal como ácido sulfúrico. O derivado de hidrazina protegido com Boc (6) pode ser preparado por reação do respectivo derivado de bromo-piridina (5) com dicarbonato de di-terc-butil-aza- dicarboxilato de dimetila na presença de uma base tal como butil-lítio em um solvente aprótico tal como THF.
[0090] O derivado de 4-(5-cloro-pirimidin-2- il) amino-ciclo-hexanona (3) podem ser preparados por uma aminação redutora de um disponível comercialmente, 4- dioxaespiro [4,5] decan-8-ona (2) com a desejada amina R2- NH2 na presença de um agente redutor, tal como NaBH(OAc)3 em um solvente aprótico, tal como DCM, seguido por reação com 2,5-dicloropirimidina (R3-Cl) na presença de uma base, tal como DIEA, em um solvente aprótico tal como DMF, e a desproteção acetal sob condições ácidas, tais como HCl em metanol. A alquilação do azaindol (4) derivado com bromoacetato de etila na presença de uma base tal como NaH em um solvente aprótico, tal como DMF seguido por saponificação com uma base tal como NaOH forneceu os compostos de fórmula (I).
Figure img0004
[0091] Esquema 1: Via de síntese geral para a preparação de compostos de fórmula (I) (R3 representa 5- cloro-pirimidin-2-il)
[0092] Alternativamente, os compostos de fórmula (I) em que R2 representa hidrogênio pode ser preparado a partir do respectivo derivado de azaindol (9) que por sua vez podem ser sintetizados por irradiação MW do respectivo 3-amino-2-bromo-piridina (7) com terc -butil(4- oxociclo-hexil)carbamato disponível comercialmente (8) na presença de um catalisador, tal como Pd(Ph3P)4 em piridina.
[0093] A alquilação do derivado de azaindol (9) com bromoacetato de etila na presença de uma base tal como NaH em um solvente aprótico, tal como DMF, seguido por desprotecção de Boc com um ácido tal como HCl em dioxano dá o etiléster desejado azaindol acético ácido (10). A reação da amina (10) com 2,5-dicloropirimidina (R3-Cl) na presença de uma base tal como K2CO3 em um solvente aprótico tal como DMA seguido por saponificação com uma base tal como NaOH forneceu os compostos de fórmula (I).
Figure img0005
[0094] Esquema 2: a via de síntese geral para a preparação de compostos de fórmula (I) em que R2 representa hidrogênio (R3 representa 5-cloro-pirimidin-2- il)
[0095] Os compostos de fórmula (I) em que R2 representa hidrogênio podem também ser preparados a partir do respectivo derivado de azaindol (13) que por si só pode ser sintetizado por reação do respectivo derivado de piridina de hidrazina comercialmente disponível (11) com de benzil (4-oxociclohexil)carbamato comercialmente disponível (12) na presença de um ácido tal como ácido sulfúrico. A alquilação do derivado de azaindol (13) com bromoacetato de etila na presença de uma base tal como NaH em um solvente aprótico, tal como DMF seguido por desproteção Cbz com um ácido, tal como HBr em ácido acético dá o azaindol etilico do ácido acético desejado (14). A reação da amina (14) com 2,5-dicloropirimidina (R3-Cl) na presença de uma base tal como K2CO3 em um solvente aprótico tal como DMA seguido por saponificação com uma base tal como NaOH forneceu os compostos de fórmula (I).
Figure img0006
[0096] Esquema 3: via de síntese geral para a preparação de compostos de fórmula (I) em que R2 representa hidrogênio (R3 representa 5-cloro-pirimidin-2-il)
[0097] Sempre que os compostos de fórmula (I) ou de um intermediário de estruturas 4, 9 e 13 são obtidos na forma de misturas de enantiômeros, os enantiômeros podem ser separados utilizando métodos conhecidos dos peritos na arte: por exemplo, pela formação e separação de sais diastereoméricos ou por HPLC sobre uma fase estacionária quiral, tal como uma coluna Regis Whelk-01 (R, R) (10 μm), um Daicel ChiralCel OD-H (5-10 μm) coluna, ou um Daicel ChiralPak IA (10 μm) ou coluna AD-H (5 μm). Condições típicas de HPLC quiral é uma mistura isocrática de eluente A (EtOH, na presença ou ausência de uma amina, tal como TEA e/ou DEA) e eluente B (hexano), a uma taxa de fluxo de 0,8 até 150 ml/min. Seção experimental:
Figure img0007
Figure img0008
Observações gerais
[0098] Todos os solventes e reagentes são utilizados como obtidos de fontes comerciais, a menos que indicado de outra forma.
[0099] As temperaturas são indicadas em graus Celsius (°C). Salvo indicação em contrário, as reações têm lugar à temperatura ambiente (RT).
[0100] Nas misturas, as relações das partes de misturas de solventes ou eluentes ou de reagentes no estado líquido são dadas como as relações de volume (v/v), a menos que indicado de outra forma.
[0101] Condições de HPLC analítica como utilizado nos Exemplos a seguir:
[0102] As análises de HPLC/MS são realizados em um sistema Agilent 1001, equipado com uma bomba de binário Dionex P580, um Detector de Arranjo de Fotodiodo Dionex PDA-100 e um espectrômetro de massa Finnigan AQA.
[0103] Os tempos de retenção LC são obtidos usando a seguinte condição de eluição:
[0104] -HPLC analítica em uma coluna Zorbax® SB-AQ (4,6x50 mm, 3,5 μm, Agilent); gradiente linear de água/0,04% de TFA (A) e MeCN (B) de 5% a 95% de B ao longo de 1 0,5 min; taxa de fluxo 4,5 ml/min, detecção a 210 nm.
[0105] HPLC preparativa/Purificações de MS (condições ácidas) são realizados em um sistema de bomba de gradiente binário Gilson 333/334 alta pressão com um amostrador automático e fração colectora Gilson 215, um detector Dionex UVD340U DAD, um detector de ELS polymerlabs PL-ELS 1000 e um Thermo MSQ além disso detector de MS, utilizando uma coluna Waters Atlantis T3 (10 μm, 30 x 75 milímetros), com um gradiente linear de água/ácido fórmico 0,5% (B) e MeCN (a) a partir de 80/20 para 5/95 (B )/(A) ao longo de 5 min.; taxa de fluxo 75 ml/min.
[0106] HPLC preparativa/purificações de MS (condições básicas) são realizados em um sistema de bomba de gradiente binário Gilson 333/334 alta pressão com um amostrador automático e fração colectora Gilson 215, um detector Dionex UVD340U DAD, um detector de ELS polymerlabs PL-ELS1000e um Thermo MSQ além disso detector de MS, utilizando uma coluna Waters XBridge C18 (10 μm, 30 x 75 milímetros), com um gradiente linear de água/0,5% de NH 4 OH a 25% (B) e MeCN (a) a partir de 80/20 para 5/95 ( B)/(A) ao longo de 5 min.; taxa de fluxo 75 ml/min.
[0107] HPLC analítica sobre uma fase estacionária quiral são realizados em um Daicel Chiralpak AD-H (4,6 X 250 mm, 5 μm) ou uma coluna Chiralpak AY-H (4,6 X 250 mm, 5 μm) coluna. Condições típicas de HPLC quiral é uma mistura isocrática de 30% de heptano + 0,05% de DEA e 70% de EtOH + 0,05% de DEA, a uma taxa de fluxo de 0,8 mL/min., detecção a 210 nm (HPLC-1 quiral) ou uma mistura isocrática de 40% de heptano e 60% de EtOH + 0,1% de TFA, a uma taxa de fluxo de 1 0,0 ml/min., detecção a 210 nm (HPLC quiral-2) ou uma mistura isocrática de 50% de heptano + 0,05% de DEA e 50% de EtOH + 0,05% de DEA, a uma taxa de fluxo de 0,8 mL/min., detecção a 210 nm (HPLC quiral-3), ou uma mistura isocrática de 20% de heptano e 80% de EtOH + 0,1% de TFA, a um caudal taxa de 0,8 mL/min., detecção a 210 nm (HPLC quiral-4).
[0108] HPLC preparativa sobre uma fase estacionária quiral são realizados em um Daicel Chiralpak AD-H (20 x 250 mm, 5 μm) coluna. Condições típicas de HPLC quiral é uma mistura isocrática de 50% de EtOH e 50% de heptano, a uma taxa de fluxo de 16 mL/min., detecção a 210 nm (HPLC-5 quiral) ou uma mistura isocrática de 50% de EtOH + 0,05% DEA e 50% de heptano, a uma taxa de fluxo de 34 mL/min, detecção a 210 nm (HPLC quiral-6) ou uma mistura isocrática de 50% de EtOH + DEA 0,1% e 50% de heptano, a uma taxa de fluxo de 16 mL/min, detecção a 210 nm (HPLC quiral-7).
[0109] A.1 Síntese de derivados do ácido 2-(8- ((5-cloropirimidin-2-il)(metil) amino)-6,7,8,9-tetra-hidro- 5H-pirido[3,2-fo]indol-5-il)acético
[0110] A.1.1. Síntese do ácido 4-((5- cloropirimidin-2-il)(metil) amino)ciclo-hexanona
Figure img0009
[0111] A uma solução comercialmente disponível de 4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ona (1 eq) em DCM (20 mL/10 mmol), foram adicionados, sucessivamente, a 0 °C metilamina(8M em EtOH, 1 eq) e NaBH (OAc) 3 (1 0,5 eq). A mistura de reação foi deixada aquecer até à RT e agitada durante 2h. A mistura de reação foi vertida para uma solução saturada de NaHCO3, a camada orgânica foi lavada com salmoura, secou-se sobre MgSO4 e evaporou-se a vácuo para dar N-metil-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-amina a qual foi usado para o passo seguinte sem purificação adicional. A uma solução de N-metil-1, 4-dioxaespiro[4,5]decan-8-amina (1 eq) em DMF (10,5 mL/6 mmol) foram adicionados DIEA (2 eq) e 2,5-dicloropirimidina (1, 05 eq). A mistura de reação foi agitada a 90 °C durante a noite. Após resfriamento até à RT, foi adicionado acetato de isopropila. A mistura foi lavada com água e uma solução aquosa de ácido cítrico a 10%. A camada orgânica foi seca (MgSO4) e concentrou-se a vácuo. O produto bruto foi purificado por FC (0 a 15% de EA em heptano) para se obter o composto intermediário desejado na forma de um sólido.
[0112] Uma solução deste intermediário (1 eq) em uma mistura de HCl 2N (2,7 ml/5 mmol) e MeOH (2,7 mL/5 mmol) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A camada aquosa foi extraída com DCM. A camada orgânica foi seca (MgSO4) e concentrou-se a vácuo. O resíduo bruto foi purificado por FC (0 a 17% de EA em heptano) para dar o composto em epígrafe como um sólido. LC-MS: tR = 0,78 min; [M+H]+ = 240,2
[0113] A.1.2. Síntese de derivados de N-(5- cloropirimidin-2-il)-N-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H- pirido[3,2-b]indol-8-amina (método A)
Figure img0010
Procedimento geral:
[0114] Uma solução do respectivo derivado 3- amino-2-bromo-piridina (1 eq), 4-((5-cloropirimidin-2- il)(metil)amino)ciclo-hexanona (1 .2eq), (Ph3P)4Pd (0,05 eq), e piridina (8,17 eq) foram combinados em um frasco. O frasco foi irradiado por MW a 160 °C durante 1 h. (Ph3P)4Pd (0.025eq) adicionou-se novamente e a mistura reacional foi irradiada novamente por MW a 160 °C durante 30 min. Após resfriamento até à RT, a mistura reacional foi combinada com água e extraiu-se duas vezes com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram secos (MgSO4), filtrou-se e concentrou-se a vácuo.
[0115] O resíduo foi purificado por HPLC prep. (condições básicas) para proporcionar o produto desejado.
[0116] A seguir derivados de N-(5- cloropirimidin-2-il)-N-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H- pirido[3,2-b]indol8-amina eram sintetizados de acordo com o procedimento geral acima. Tabela 1
Figure img0011
Figure img0012
[0117] A.1.3. Síntese de derivados de N-(5- cloropirimidin-2-il)-N-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H- pirido[3,2-b]indol-8-amina (Método B)
[0118] A.1.3.1 Síntese de di-terc-butil-1- (piridin-3-il)hidrazina-1,2-dicarboxilato
Figure img0013
Procedimento geral:
[0119] Uma solução de solução de butil lítio 1,6M em hexano (0,1 1 eq) foi adicionada gota a gota à temperatura de-40 °C a uma solução do respectivo derivado de 3-bromo-piridina (1 eq) em éter dietílico (14,5 eq) sob atmosfera de N2. A mistura de reação foi agitada durante 20 min a-40 °C e, em seguida, uma solução de dicarbonato de di-terc-butil-azodicarboxilato (1 0,1 eq) em THF (18,5 eq) foi adicionada gota a gota. A mistura de reação foi agitada a-40 °C durante 30 min e deixada aquecer até à RT durante 30 min. Água foi adicionada seguido por DCM. A fase orgânica foi separada e seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por FC (AE/n- heptano: 2/8) para se obter o produto desejado.
[0120] Os seguintes derivados de di-terc- butil-1-(piridin-3-il) hidrazina-1, 2-dicarboxilato foram sintetizados de acordo com o procedimento geral acima
Figure img0014
Figure img0015
A.1.3.2 Síntese de derivados de N-(5- cloropirimidin-2-il)-N-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H- pirido[3,2-b]indol-8-amina
Figure img0016
Procedimento geral:
[0121] Uma solução do respectivo derivado de di-terc-butil-1-hidrazina-1, 2-dicarboxilato (1 eq), 4 (piridin-3-il)-((5-cloropirimidin-2-il)(metil)amino)ciclo- hexanona (1 eq) em H2SO4 aquoso a 4% (10 mL/0,04 mol) foi agitada a 100 °C durante 2h30. Após resfriamento até à RT, a mistura reacional foi combinada com solução sat. NaHCO3 e extraiu-se com EA. Os extratos orgânicos combinados foram secos (MgSO4), filtrou-se e concentrou-se a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC prep. (condições básicas) para proporcionar o produto desejado
[0122] A seguir derivados de N-(5- cloropirimidin-2-il)-N-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H- pirido[3,2-b]indol-8-amina eram sintetizados de acordo com o procedimento geral acima.
Figure img0017
Figure img0018
[0123] A.1.3. Síntese de derivados do ácido 2- (8-((5-cloropirimidin-2-il) (metil) amino)-6,7,8,9-tetra- hidro-5H-pirido[3,2-b] indol-5-il) acético
Figure img0019
[0124] Procedimento geral:
[0125] A uma solução fria (0 °C) do derivado apropriado de N-(5-cloropirimidin-2-il)-N-metil-6,7,8,9- tetra-hidro-5H-pirido[3,2-b]indol-8-amina (1 eq) em DMF seco (0,2 ml/0,08 mmol), foi adicionado NaH (1,1 eq, 60% de dispersão em óleo mineral). A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 10 minutos, bromoacetato de etila (0,11 eq) foi adicionado e a mistura reacional foi deixada aquecer até à RT e agitada durante a noite. Água (0,07 ml) e 30% aq. NaOH (0,07 ml) foram adicionados à mistura de reação. A mistura de reação foi agitada a 50 °C durante 2 h e, em seguida, 37% aq. HCl (0,07 mL) foi adicionado. Os produtos foram imediatamente purificados por HPLC prep. (condições básicas) para proporcionar o composto final.
Preparação dos exemplos
[0126] Os seguintes derivados de ácido 2-(8- ((5-cloropyrimidin-2-il)(metil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro- 5H-pyrido[3,2-b]indol-5-il)acético foram sintetizados de acordo com o procedimento geral acima. Tabela 2
Figure img0020
[0127] A.2 Síntese de derivados do ácido 2-(8- (5-cloropirimidin-2-ilamino)-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido [3,2-fo] indol-5-il)acético
[0128] A.2.1 Síntese de terc-butil (6,7,8,9- tetra-hidro-5H-pirido [3,2-ft] indol-8-il)carbamato
Figure img0021
[0129] Uma solução de 3-amino-2-bromopiridina (1 0,0 g, 5,78 mmol, 0,0 eq 1), terc-butil (4-oxociclo- hexil) carbamato (1 0,48 g, 6,94 mmol, 1 .2 eq), (Ph3P)4Pd (334 mg, 0,289 mmol, 0,05 eq), e piridina (3,8 ml, 47,2 mmol, 8,17 eq) foram combinados em um frasco. O frasco foi aquecido por MW a 160 °C durante 2h30. A mistura reacional foi combinada com uma solução saturada de NaHCO3 e extraiu- se com EA. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, secou-se (MgSO4), filtrou-se e concentrou-se a vácuo. O resíduo foi triturado com éter dietílico e recolhido por filtração para dar o produto em epígrafe como um sólido bege.
[0130] LC-MS: tR = 0,59 min; [M+H]+ = 288,27.
[0131] A.2.2 Síntese de etil 2-(8-amino- 6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il)acetato (sal de cloridrato)
Figure img0022
[0132] A uma solução fria (0 °C) de terc-butil (6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[3,2-b] indol-8-il) carbamato (403 mg, 1,4 mmol , 1,0eq) em DMF seco (3,8 mL) foi adicionado NaH (37 mg, 1 0,54 mmol, 1,1 eq 60% de dispersão em óleo mineral). A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 10 minutos, bromoacetato de etila (0,16 mL, 1 0,4 mmol, 1 .0eq) foi adicionado e a mistura reacional foi deixada aquecer até à RT e agitada durante a noite. Foi adicionada água e a mistura reacional foi extraída duas vezes com EA. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secou-se (MgSO4), filtrou-se e concentrou-se a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (condições ácidas) para dar o produto desejado.
[0133] LC-MS: tR = 0,67 min; [M+H]+ = 373,96.
[0134] Para etil 2-(8-((terc- butoxicarbonil)amino)-6, 7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[3,2- b]indol-5-il)acetato (23 mg, 0,06 mmol, 1 0,0 eq) foi adicionado HCl em dioxano (4 M, 0,21 mL, 0,85 mmol, 14 eq) e a mistura reacional foi agitada à RT durante 1 h. A mistura de reação foi então concentrada a vácuo para dar o produto do título o qual foi utilizado para o passo seguinte sem purificação adicional.
[0135] LC-MS: tR = 0,37 min; [M+H]+ = 273,91
[0136] A.2.3 Síntese de derivados de ácido 2- (8-(5-cloropirimidin-2-ilamino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H- pirido[3,2-b]indol-5-il)acético
Figure img0023
Procedimento geral:
[0137] Uma mistura de etil 2-(8-amino-6,7,8,9- tetra-hidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il)acetato (sal de cloridrato) (0,06 mmol), 2,5-dicloropirimidina (0,06 mmol), e K2CO3 (0,25 mmol) em DMA (0,4 mL) foi agitada a 80 °C durante 12h. Após resfriamento até à temperatura ambiente, água (0,06 mL) e 30% NaOH aq (0,06 mL) foram adicionados à mistura de reação. A mistura de reação foi agitada a 50 °C durante 2 h e, em seguida, foi adicionado HCl 37% aquoso (0,06 mL). Os produtos foram imediatamente purificadso por HPLC prep. (condições básicas) para proporcionar os compostos finais como um sólido branco.
Preparação dos exemplos
[0138] Os seguintes derivados do ácido 2-(8- (5-cloropirimidin-2-ilamino)-6,7,8,9-tetra-hidro-5H- pirido[3,2-b]indol-5-il)acético foram sintetizados de acordo com o procedimento geral acima. Tabela 3
Figure img0024
[0139] Síntese A.3 de ácido (S)-2-(8-((5-cloropirimidin- 2-il)(metil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2- b]indol-5-il)acético
[0140] A.3.1 Síntese de terc-butil metil(6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido [3,2-b] indol-8- il)carbamato
Figure img0025
[0141] Em um frasco, 3-amino-2-bromopiridina (2,0 g, 11,6 mmol, 1,0 eq), 4-(N-Boc-N-metilamino)ciclo- hexanona (3,15 g, 13,9 mmol, 1 0,2 eq ), e (Ph3P)4Pd (668 mg, 0,58 mmol, 0,05 eq) foram dissolvidos em piridina (7,6 ml). O frasco foi aquecido por irradiação MW a 160 °C durante 60 min. A mistura de reação foi vertida em água (9,5 ml) e o sólido resultante foi recolhido por filtração, seco, triturado em éter dietílico e recolhido por filtração de novo para dar o composto do título.
[0142] LC-MS: tR = 0,63 min; [M+H]+ = 302,15.
[0143] A.3.2 Síntese de (S)-2-(8-((terc- butoxicarbonil) (metil) amino)-6,7,8,9-tetra-hidro-5H- pirido[3,2-b] indol-5-il)acetato e (R)-etil 2-(8-((iert- butoxicarbonil) (metil) amino)-6,7,8,9-tetra-hidro-5H- pirido[3,2-b)]indol-5-il)acetate
Figure img0026
[0144] A uma solução fria (0 °C) de terc-butil metil(6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[3,2-b]indol-8- il)carbamato (1,37 g, 4,56 mmol) em DMF seco (12,5 ml), foi adicionado NaH (120 mg, 5,02 mmol, 60% dispersão em óleo mineral). A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 10 minutos, bromoacetato de etila (0,52 mL, 4,56 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi deixada aquecer até à RT e agitada durante a noite. Foi adicionada água e o precipitado resultante foi recolhido por filtração e lavado com água. O sólido bruto foi purificado por FC (8% MeOH em DCM) seguido por trituração com éter dietílico para proporcionar o produto desejado como um racemato.
[0145] LC-MS: tR: 0,7 min./ [M+H]+: 388,50
[0146] Os dois enantiômeros do produto obtido foram separados por HPLC preparativa quiral (HPLC quiral- 5): (R)-etil 2-(8-((terc- butoxicarbonil)(metil)amino)-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido [3,2-b]indol-5-il)acetato (487 mg, 28%): HPLC (quiral de HPLC-1): tR: 6,03 min; (S)-etil 2-(8-((terc- butoxicarbonil)(metil)amino)-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido [3,2-b]indol-5-il) acetato (491 mg, 28%): HPLC (quiral de HPLC-1): tR: 7,36 min.
[0147] A.3.3. síntese de ácido (S)-2-(8-((5- cloropirimidin-2-il)(metil)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H- pirido[3,2-b]indol-5-il)acético (exemplo 6)
Figure img0027
[0148] A (S)-etil 2-(8-((terc-butoxicarbonil)(metil) amino)-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5- il)acetato (100 mg, 0,258 mmol) foi adicionado 4N HCl em dioxano (0,895 mL). A mistura de reação foi agitada à RT durante 1 h e concentrou-se para dar o produto desejado na forma de um sal cloridrato, que foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional.
[0149] LC-MS: tR: 0,38 min./ [M+H]+: 288,25.
[0150] A uma solução deste intermediário (93 mg, 0,26 mmol) em DMA (1 0,8 mL) foram adicionados 2,5- dicloropirimidina (38,5 mg, 0,26 mmol) e K2CO3 (143 mg, 1,03 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 20h. Após resfriamento até à temperatura ambiente, foram adicionados água (0,26 mL) e 30% NaOH aq (0,26 mL) e a mistura reacional foi agitada a 50 °C durante 2h. Em seguida, 37% aq HCl (0,26 mL) foi adicionado, e o precipitado resultante foi filtrado e purificado por HPLC preparativa (condições básicas) para dar o composto em epígrafe como um sólido branco.
[0151] LC-MS: tR: 0,61 min./ [M+H]+: 372,18.
[0152] HPLC (HPLC-2 quiral): tR: 7,87 min.
[0153] A.4 Síntese de ácido (S)-2-(8-((5- cloropirimidin-2-il) (metil) amino)-2-fluoro-6, 7,8,9- tetra-hidro-5H-pirido [3, 2-b] indol-5-il)acético
[0154] A.4.1 Síntese de (S)-etil 2-(8-((5- cloropirimidin-2-il)(metil)amino)-2-fluoro-6,7,8,9- tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il)acetato e (R)-etil 2- (8-((5-cloropirimidin-2-il)(metil)amino)-2-fluoro-6,7,8,9- tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il)acetate
Figure img0028
[0155] NaH a 95% (56,1 mg, 2,22 mmol, 1,2 eq) foi adicionado cuidadosamente a uma solução fria (0 °C) de N-(5-cloropirimidin-2-il)-2-fluoro-N-metil-6,7,8,9-tetra- hidro-5H-pirido[3,2-b]indol-8-amina (614 mg, 1 0,85 mmol, 1 eq) em DMF (6,36 mL). A mistura de reação foi agitada durante 20 min. bromoacetato de etila (0,233 mL, 2,04 mmol, 1 0,1 eq) foi adicionado lentamente e a mistura reacional foi deixada aquecer até à RT e agitada durante 2h. A mistura de reação foi dissolvido em EA e lavado com uma solução saturada de NaHCO3. O extrato orgânico foi seco sobre MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por FC (n-heptano ao n-heptano/EA: 7/3) para dar o produto desejado na forma de um racemato.
[0156] LC-MS: tR: 0,96 min./ [M+H]+: 418,01
[0157] Os dois enantiômeros do produto obtido foram separados por HPLC preparativa quiral (HPLC quiral- 6):
[0158] (S)-etil 2-(8-((5-cloropirimidin-2- il)(metil)amino)-2-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2- b]indol-5-il)acetato
[0159] (271 mg, 35%): HPLC (HPLC quiral-3): tR: 6,22 min;
[0160] (R)-etil 2-(8-((5-cloropirimidin-2- il)(metil)amino)-2-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2- b]indol-5-il)acetato
[0161] (273 mg, 35%): HPLC (HPLC quiral-3): tR: 7,66 min.
[0162] A.4.2 Síntese de ácido (S)-2-(8-((5- cloropirimidin-2-il)(metil)amino)-2-fluoro-6,7,8,9- tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il)acético (Exemplo 7)
Figure img0029
[0163] A uma solução de (S)-2-(8-((5- cloropirimidin-2-il)(metil)amino)-2-fluoro-6,7,8,9-tetra- hidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il)acetato (271 mg, 0,649 mmol, 1 eq) em THF (10 mL) foi adicionado NaOH 1 N (10 mL, 10 mmol, 15,42 eq) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo para remover apenas THF. Ela foi, em seguida, acidificada com HCl conc., até pH ~ 5-6 e agitou-se à RT. A suspensão foi extraída com EtOAc (4x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se a vácuo para dar o composto em epígrafe como um sólido bege (255 mg, 100%).
[0164] LC-MS: tR: 0,82 min./ [M+H]+: 390,12
[0165] HPLC (HPLC-2 quiral): tR: 4,96 min.
[0166] Síntese A.5 de ácido (S)-2-(8-((5- cloropirimidin-2-il)amino)-2-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H- pirido[3,2-b]indol-5-il)acético
[0167] A.5.1 Síntese de benzil (2-fluoro- 6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[3,2-b] indol-8-il)carbamato
Figure img0030
[0168] Uma solução de cloridrato de 2-fluoro- 5-hidrazinilpiridina (200 mg, 1 eq), benzil (4-oxociclo- hexil) carbamato (296 mg, 1 eq) em H2SO4 aquoso a 4% (3,3 mL) foi agitada a 80 °C durante 16h . Após resfriamento até à RT, a mistura reacional foi combinada com solução sat. NaHCO3 e extraiu-se com EA. Os extratos orgânicos combinados foram secos (MgSO4), filtrou-se e concentrou-se a vácuo para proporcionar o produto desejado (305 mg, 77%) que foi utilizado para o passo seguinte sem purificação adicional.
[0169] LC-MS: tR: 0,82 min./ [M+H]+: 340,13.
[0170] A.5.2 Síntese de (S)-etil-2-(8- (((benziloxi)carbonil)amino)-2-fluoro-6,7,8,9-tetra-hidro- 5H-pirido[3,2-b]indol-5-il)acetato e (R)-etil-2-(8- (((benziloxi)carbonil)amino)-2-fluoro-6,7,8,9-tetra-hidro- 5H-pirido [3,2-£)] indol-5-il)acetate
Figure img0031
[0171] NaH a 95% (20,8 mg, 2,22 mmol, 1,2 eq) foi adicionado cuidadosamente a uma solução fria (0 °C) de benzil (2-fluoro-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[3,2-b] indol-8-il) carbamato (295 mg, 1,85 mmol, 1 eq) em DMF (6,36 mL). A mistura de reação foi agitada durante 10 min. bromoacetato de etila (0,086 mL, 1,1 eq) foi adicionado lentamente e a mistura reacional foi deixada aquecer até à RT e agitada durante 4h30. NaH a 95% foi adicionado (3,5 mg, 0,2 eq) seguido por bromoacetato de etila (0,016 mL, 0,2 eq). A reação foi agitada à RT durante 16 h. A mistura de reação foi, em seguida, dissolvido em EA e lavado com uma solução saturada de NaHCO3. O extrato orgânico foi seco sobre MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por FC (n-heptano ao n-heptano/acetato de etila: 1/1) para dar o produto desejado como um racemato (150mg, 50%).
[0172] LC-MS: tR: 0,9 min./ [M+H]+: 426,15
[0173] Os dois enantiômeros do produto obtido foram separados por HPLC preparativa quiral (HPLC quiral- 7):
[0174] (R)-etil-2-(8- (((benziloxi)carbonil)amino)2-fluoro-6,7,8,9-tetra-hidro- 5H-pirido[3,2-b]indol-5-il)acetato
[0175] (67 mg, 23%): HPLC (HPLC quiral-3): tR: 5,96 min;
[0176] (S)-etil-2-(8- (((benziloxi)carbonil)amino)2-fluoro-6,7,8,9-tetra-hidro- 5H-pirido[3,2-b]indol-5-il)acetato
[0177] (86 mg, 29%): HPLC (HPLC quiral-3): tR: 7,27 min.
[0178] A.5.3 Síntese de (S)-etil-2-(8-amino-2- fluoro-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5- il)acetato (sal de bromidrato)
Figure img0032
[0179] A uma solução de (S)-etil-2-(8- (((benziloxi)carbonil)amino)-2-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro- 5H-pirido[3,2-b]indol-5-il)acetato (42 mg, 1 eq) em ácido acético (1 mL) foi adicionado HBr 33% em ácido acético (0,22 mL). A mistura de reação foi agitada à RT durante 1 h e concentrou-se a vácuo para dar o produto do título (94 mg, 100%) que foi utilizado para o passo seguinte sem purificação adicional
[0180] LC-MS: tR: 0,55 min./ [M+H]+: 292,12
[0181] A.5.4 Síntese de ácido (S)-2-(8-((5- cloropirimidin-2-il)amino)-2-fluoro-6,7,8,9-tetra-hidro-5H- pirido[3,2-b]indol-5-il)acético (exemplo 8)
Figure img0033
[0182] A uma solução de (S)-etil-2-(8-amino-2- fluoro-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido [3,2-b] indol-5- il)acetato (bromidrato sal) (48 mg, 1 eq) em DMA (1 mL) foram adicionados sucessivamente 2,5-dicloropirimidina (15,6 mg, 0,4 1 eq) e K2CO3 anidro (41 0,5 mg, 4 eq). A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 16 h. Após resfriamento até à RT, a reação foi vertida em água e extraída com EA. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (condições ácidas) para dar o etiléster intermediário (9 mg, 30%).
[0183] LC-MS: tR: 0,88 min./ [M+H]+: 404,05
[0184] A uma solução do éster etílico intermediário (9 mg, 1 eq) em THF (0,5 mL) foi adicionado NaOH 1 N (0,5 mL). A mistura de reação foi agitada à RT durante 1 h, acidificou-se até pH 1 a 2 com HCl 1 N e extraiu-se com EA. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se a vácuo para dar o composto em epígrafe como um sólido bege (6 mg, 24%).
[0185] LC-MS: tR: 0,75 min./ [M+H]+: 376,18
[0186] HPLC (HPLC quiral-4): tR: 6,6 min.
[0187] A.6 Síntese de ácido (S)-2-(3-((2-il-5- cloropirimidin)(metil)amino)-3,4-di-hidro-1H-carbazol- 9(2H)-il)acético (exemplo de referência 1)
[0188] A.6.1 Síntese de (S)-metil 2-(3-((2-il- 5-cloropirimidin)(metil)amino)-1,2,3,4-tetra-hidro-9H- carbazol-9-il) acetato e (R)-metil 2-(3-((5-cloropirimidin- 2-il) (metil) amino)-1,2,3,4-tetra-hidro-9H-carbazol-9- il)acetate
Figure img0034
[0189] A uma solução de ácido 2-(3-((5- cloropirimidin-2-il)(metil)amino)3,4-di-hidro-1H-carbazol- 9(2H)-il-)acético (descrito como exemplo 53 H2SO4 concentrado em WO 2011/117798) (100 mg, 0,27 mmol) em MeOH (1 ml), foi adicionado (0,2 eq). A mistura de reação foi agitada em refluxo durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo foi combinado com uma solução saturada de NaHCO3 e extraiu-se com EA. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secou-se sobre MgSO4 e evaporou-se a vácuo para proporcionar o produto desejado como um racemato (86 mg, 83%).
[0190] LC-MS: tR: 1 0,01 min./ [M+H]+: 385,10
[0191] Os dois enantiômeros do produto obtido foram separados por HPLC preparativa quiral (HPLC quiral- 5):
[0192] (S)-metil 2-(3-((5-cloropirimidin-2- il)(metil)amino)-1,2,3,4-tetra-hidro-9H-carbazol-9-il) acetato
[0193] (22 mg, 21%): HPLC (quiral de HPLC-1): tR: 7,21 min; e
[0194] (R)-metil 2-(3-((2-il-5-cloropirimidin) (metil) amino)-1,2,3,4-tetra-hidro-9H-carbazol-9-il)acetato
[0195] (21 mg, 20%): HPLC (quiral de HPLC-1): tR: 9,06 min.
[0196] A.6.2 Síntese de ácido (S)-2-(3-((2-il- 5-cloropirimidin) (metil) amino)-3,4-di-hidro-1H-carbazol-9 (2H)-il)acético (exemplo de referência 1)
Figure img0035
[0197] A uma solução de (S)-metil 2-(3-((5- cloropirimidin-2-il) (metil) amino)-1,2,3,4-tetra-hidro-9H- carbazol-9-il)acetato ( 22 mg) em THF (1 ml) foi adicionado NaOH 5N (10 eq). A mistura de reação foi agitada à RT durante 2 h, acidificada com HCl concentrado e agitou-se à RT. O precipitado resultante foi filtrado e seco para dar o composto em epígrafe como um sólido branco.
[0198] LC-MS: tR: 0,93 min./ [M+H]+: 371 .13.
[0199] HPLC (HPLC-2 quiral): tR: 4,59 min.
[0200] Os ensaios biológicos:
[0201] Preparação de membranas do receptor hCRTH2 e ensaio de deslocamento de radioligante:
[0202] Primeiro, as células HEK293-hCRTH2 recombinantes foram destacadas das placas de cultura para 5 ml de tampão A/prato (tampão A: 5 mM de Tris, 1 mM de MgCl2.6H2O pH = 7,4) utilizando um agente de borracha. As células foram então transferidas para tubos de centrifugação e centrifugada durante 5 min a 400 g. O sedimento de células foi ressuspenso no mesmo tampão, e os tubos foram congelados a-80 °C. As células foram descongeladas e fragmentos de membrana foram gerados por homogeneização utilizando um homogeneizador Polytron (30 segundos). Os fragmentos de membrana foram então centrifugados a 3000 g durante 20 minutos e ressuspenso em tampão C (tampão C: Tris 75 mM, MgCl2 25 mM, sacarose 250 mM, pH 7,4). Alíquotas de fragementos de membranas foram armazenadas a-20 °C.
[0203] Ensaio de ligação foi realizado em um volume final de ensaio de 250 μL. Em primeiro lugar, 25 μL de composto de teste, previamente diluído em Tampão ligante (Tampão-Ligante: Tris-base 50, NaCl 100 mM, EDRT 1 mM, BSA a 0,1% (protease livre), 0,01% de NaN3, 10mM MnCl2 pH 7,0) foi colocado em cada poço. Após a adição de 75 μL tampão- ligante 50 μL do radioligante 3H-PGD2 (a 2,5 nM (220.000 dpm/poço) de ANAWA ART0662) foi adicionado a cada poço. Ensaio de ligação foi iniciado por adição de 100 fragmentos de membrana μL CRTH2, alcançando uma concentração final de 20 μg/poço. Para a ligação não específica, a PGD2 foi adicionado à mistura de reação para 10 mM de concentração final. Esta mistura de ensaio foi incubada durante 90 minutos à temperatura ambiente e depois filtrou-se através de um filtro GF/C de placas de 96 poços, que foi pré- embebido durante 3 horas em 0,5% de polietilenoimina (PEI). Os filtros de poços foram lavados três vezes com gelo frio Binding-Buffer. Em seguida, 40 μL de Microscint-40 (Packard), foi adicionado a cada cavidade e a radioatividade retida quantificada em um TopCount (Packard).
[0204] Atividades antagonistas dos compostos exemplificados são apresentados na Tabela 4.
Figure img0036
Figure img0037
[0205] Ensaio de deslocamento do radioligante na presença de albumina de soro humano (HSA) foi realizado como descrito acima, com as modificações seguintes. Tampão- Ligante HSA: Tampão-Ligante de + 0,5% albumina de soro humano Sigma A1887 (em vez de 0,1% de BSA). Um volume de 25 de composto de teste μL, previamente diluído em tampão de ligação a HSA foi colocado em cada poço. Após a adição de 75 μL de Tampão-Ligante HSA, 50 μL de 3H-PGD2 (a 2,5 nM (220.000 dpm/poço) de ANAWA ART0662) foi adicionado a cada poço. Protocolo remanescente foi idêntico ao descrito acima.
[0206] Atividades antagonistas de compostos exemplificados são apresentados na Tabela 5.
Figure img0038
Figure img0039
Ensaio de mudança de forma do eosinófilo com Plasma humano
[0207] Depois de obter o consentimento informado, as amostras de sangue foram coletadas por punção venosa de acordo com o protocolo aprovado pelo comitê de ética da Basileia, Suíça. Leucócitos polimorfonucleares (contendo eosinófilos, basófilos e neutrófilos) foram isolados usando o método Polymorphprep ™ (Axis-Shield). Em breve, o sangue total anticoagulado foi em camadas em um gradiente Polymorphprep (densidade 1,113 g/ml) e centrifugado a 500 g durante 30 min. A fracção de células polimorfonucleares foi colhido e empobrecido de eritrócitos por lise hipotônica salina.
[0208] As células polimorfonucleares foram ressuspensas em tampão de ensaio (1 x PBS com Ca2+/Mg2+, suplementado com 0,1% de BSA, HEPES 10 mM e glucose 10 mM, pH 7,4) a 5 x 106 células/ml e coradas com anticorpo anti- CD49d-APC ((10min APC = aloficocianina) durante 1 hora à temperatura ambiente. os compostos de teste, a várias concentrações, foram pré-incubados em plasma humano (anti- coagulado com um inibidor da trombina). Em seguida, o plasma humano foi adicionado às células polimorfonucleares a 50% do volume final de ensaio com polimorfonucleares células a 4x106 células/ml. Após incubação durante 10 minutos a 37 °C, as células polimorfonucleares foram ativadas durante 5 min a 37 °C através da adição de PGD2 a 100 nM de concentração final. A ativação foi terminada por adição de 0,5 ml de paraformaldeído (1 %).
[0209] Imediatamente após fixação com paraformaldeído, as amostras foram analisadas por citometria de fluxo FACSCanto (BD Biosciences) e células alvo foram identificados pela sua frente-dispersão (FSC) e as características de dispersão lateral (SSC). Os eosinófilos foram identificados por o sinal de anti-CD49d- APC e o seu perfil característico de dispersão lateral (SSC). Respostas de mudança de forma, indicativo da ativação de eosinófilos, foram quantificadas como a percentagem de células com um aumento de dispersão.
[0210] Atividades antagonistas dos compostos exemplificados são apresentados na Tabela 6.
Figure img0040
Figure img0041
[0211] Ensaio de mobilização de cálcio intracelular (FLIPR):
[0212] As células (HEK-293), expressando de forma estável o receptor hCRTH2 sob o controle do promotor do citomegalovírus a partir de uma única inserção do vetor de expressão pcDNA5 (Invitrogen), são cultivadas até à confluência em DMEM (baixo teor de glucose, Gibco) suplementado com 10% de de soro de vitela fetal (BioConcept, Suíça) sob condições padrão de cultura de células de mamíferos (37 °C em uma atmosfera umidificada de 5% de CO2). As células são separadas de placas de cultura utilizando um tampão de dissociação (0,02% EDRT em PBS, Gibco) durante 1 min, e coletadas por centrifugação a 200 g à temperatura ambiente durante 5 min em tampão de ensaio (partes iguais de BSS de Hank (HBSS, BioConcept) e DMEM (glicose baixa, sem vermelho de fenol, Gibco)). Após incubação durante 45 min (37 °C e 5% de CO2), na presença de um μM de Fluo-4 e 0,04% de Pluronic F-127 (ambos de Molecular Probes), e 20 mM de HEPES (Gibco) no tamp de ensaio, as células são lavadas com e ressuspensas em tampão de ensaio, foram então semeadas em 384 poços placas de ensaio FLIPR (Greiner) a 50.000 células em 66 μL por cavidade, e sedimentaram por centrifugação.
[0213] As soluções de reserva dos compostos de teste são feitas a uma concentração de 10 mM em DMSO e diluídos em série em tampão de ensaio para concentrações requeridas para curvas de resposta de dose da inibição. A prostaglandina D2 (Biomol, Plymouth Meeting, PA) é utilizada como um agonista.
[0214] Um instrumento FLIPR Tetra (Molecular Devices) é operado de acordo com as instruções convencionais do fabricante, adicionando 4 μL de composto de teste dissolvido a 10 mM em DMSO e diluídos antes da experiência em tampão de ensaio para se obter a concentração final desejada. 10 μL de 80 nM a prostaglandina D2 (Biomol, Plymouth Meeting, PA) em tampão de ensaio, suplementado com (teor de ácido gordo <0,02%, Sigma) de albumina de soro bovino a 0,8%, é então adicionado para obter uma concentração final de 10 nM e 0,1 %, respectivamente. Alterações na fluorescência são monitorados antes e após a adição dos compostos de teste em Àex = 488 nm e Àem = 540 nm. Valores de pico de emissão acima do nível de base após a adição de prostaglandina D2 são exportados após a linha de base de subtração. Os valores são normalizados para o controle de alto nível (sem compostos testados) após a dedução do valor da linha de base (sem prostaglandina D2 acrescentado). O programa XLIfit 3.0 (IDBS) é usada para ajustar os dados para um único local de curva de resposta à dose da equação (A + ((BA)/(1 + ((C/x)AD)))), e para calcular os valores de IC50.
[0215] Citotoxicidade in vitro em hepatócitos de rato em cultura primária
[0216] 1. Métodos
[0217] 1.1 Isolamento e cultura de hepatócitos de rato
[0218] Ratos Wistar machos adultos foram narcotizados com pentobarbital de sódio e hepatócitos foram isolados de acordo com um procedimento padrão, isto é, por perfusão in situ do fígado com uma solução de colagenase. A viabilidade dos hepatócitos purificadas, verificadas pelo método de exclusão de corante azul de tripano foi superior a 85%. Os hepatócitos isolados foram novamente suspensos em padrão Williams Meio E, sem vermelho de fenol, suplementado (supp EMEM.) Com transferrina (100 μg/ml), triiodotironina (10 μg/ml), gentamicina (50 μg/ml), hemissuccinato de hidrocortisona (13,36 μg/ml), glucagon (5 μg/ml), HEPES (10 mM), Inosina (10 μg/ml), insulina (10 μg/ml), estreptomicina (100 μg/ml) e penicilina (100 U/ml) e soro bovino fetal a 10% (FBS). As células foram plaqueadas em placas de 24 poços revestidas com colagénio a uma densidade inicial de 2x105 células/poço. Após 4 h para fixação à cultura placas, o meio foi aspirado e substituído por WME supp. fresco sem FBS contendo os compostos de teste e incubou-se durante 24 h a 37 °C em uma atmosfera de CO2 a 95% e O2 a 5%. Para cada experiência, isto é, com cada lote de hepatócitos, o tratamento com os compostos de teste foram realizadas em quadriplicado. Controles quadriplicados (tratamento apenas com o veículo) estavam também presentes em cada placa de cultura.
[0219] 1.2 exposição in vitro aos compostos de teste
[0220] As soluções de reserva dos compostos de teste foram preparadas em DMSO algumas horas antes do início do tratamento. As diluições apropriadas destas soluções stock foram adicionadas ao meio de cultura imediatamente antes do tratamento, a fim de se obterem concentrações finais de 0, 3, 10, 30, 100 e 300 μM. A concentração final do veículo DMSO foi de 1% (v/v).
[0221] 1.3 Viabilidade das culturas de células
[0222] 1.3.1 Monitoramento da morfologia de monocamada
[0223] A morfologia das monocamadas de hepatócitos foi monitorada por microscopia de luz após 24 horas de exposição aos compostos de teste. Efeitos relacionados com o tratamento são descritos de acordo com a seguinte classificação:
[0224] 0 Sem alterações morfológicas observadas após o tratamento, quando comparado com as culturas de controle
[0225] 1-3 Tratamento resultando em quaisquer alterações morfológicas, por exemplo, granulação intracelular, vacuolização ou morte celular. Dependendo da gravidade, essas alterações foram consideradas leve (1), moderada (2) ou forte (3).
[0226] K O tratamento resultando em 100% de células mortas e/ou a separação completa da monocamada obtendo-se um prato livre de células claras.
[0227] 1.3.2 Vazamento de lactato desidrogenase
[0228] Após 24 horas de tratamento das culturas de hepatócitos, alíquotas de meio de cultura foram cuidadosamente recolhidos e utilizados para a análise de lactato desidrogenase (LDH) a atividade por espectrofotometria utilizando o kit de detecção de citotoxicidade de LDH a partir de Clontech (cat n ° 630117, Mountain View, CA, EUA ). Para cada experiência, culturas adicionais foram utilizadas para a determinação da atividade de LDH total intracelular no início do tratamento. Para esta finalidade, 4 poços de cultura de células de cada ensaio foram lavados com solução salina fria antes do início do tratamento, sonicada em meio fresco e o homogenato foi analisada para a atividade de LDH total. As atividades enzimáticas nos meios de cultura foram avaliados e expressos como percentagem da atividade total presente nos hepatócitos cultivados no início dos tratamentos.
[0229] 2. Análise de Dados
[0230] A menor concentração citotóxica (LCC) e a concentração sem efeito (NoEC) são dadas para cada composto, com base na morfologia celular e vazamento LDH após 24 horas de tratamento. LCC é definida como a concentração mais baixa do composto de teste que conduz a um efeito claro sobre os hepatócitos de rato em cultura (morfologia variando de > 2 ou > 2 vezes de aumento na fuga de LDH). Um valor de LCC de > 300 μM indica a ausência de efeito sobre ambos os pontos finais na maior concentração de teste de 300 μM. Os compostos que exibiram apenas uma ligeira citotoxicidade (morfologia de classificação ou um <aumento de 2 vezes na LDH) na concentração de teste mais elevada foram marcados como "300S". NoEC é definida como a concentração mais elevada do composto teste do que foi sem um efeito sobre os hepatócitos de rato em cultura (morfologia e LDH).
[0231] 3. Resultados
[0232] Tabela 7. Valores LCC de compostos de Exemplo
Figure img0042
Figure img0043
[0233] Toxicidade hepática in-vivo:
[0234] A toxicidade do fígado de um composto de fórmula (I) podem ser analisados por meio de tratamento oral em ratos e uma espécie não-roedores de até 4 semanas, utilizando três doses diferentes do composto. Reversibilidade da possível toxicidade pode ser investigada em um período sem tratamento subsequente (período de recuperação). Os níveis de dosagem são escolhidos com base em doses estudos do intervalo de concentrações nas respectivas espécies. A dose alta é esperado para identificar a toxicidade de órgão de perto a dose máxima tolerada. A dose média e baixa é escolhida com base em exposições humanas terapêuticas estimadas. A exposição do composto é medida a cada nível de dose.
[0235] No final do tratamento e no final de biomarcadores recuperação do fígado (tais como, por exemplo, enzimas do fígado, proteínas, triglicerídeos ou colesterol) são medidos no sangue. Além disso, fatias de fígado manchado de Hematoxilina-Eosina são examinadas ao microscópio para avaliar diretamente possíveis danos no órgão. Colorações especializados de fatias de fígado podem ser necessárias para caracterizar ainda mais possíveis resultados do fígado.

Claims (16)

1. Composto da formula (I):
Figure img0044
caracterizado pelo fato de que R1 representa hidrogênio, (C1-4)alquila, (C1- 2)fluoroalquila, (C1-4)alcoxi, ou halogênio; e R2 representa hidrogênio ou metila; ou um sal farmaceuticamente aceitável de tal composto.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 representa hidrogênio, metila, triflúormetila, metoxi, ou flúor; ou um sal farmaceuticamente aceitável de tal composto.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 representa hidrogênio, (C1-4)alquila, ou (C1- 4)alcoxi; ou um sal farmaceuticamente aceitável de tal composto.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 representa hidrogênio, metila, ou metoxi; ou um sal farmaceuticamente aceitável de tal composto.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 representa flúor; ou um sal farmaceuticamente aceitável de tal composto.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R2 representa metila; ou um sal farmaceuticamente aceitável de tal composto.
7. Composto da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a configuração absoluta do centro estereogênico é mostrada na fórmula (ISt1)
Figure img0045
ou um sal farmaceuticamente aceitável de tal composto.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo consistindo de: Ácido 2-(8-((5-cloropirimidin-2-il)amino)- 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il)acético; Ácido 2-(8-((5-cloropirimidin-2- il)(metila)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol- 5-il)acético; Ácido 2-(8-((5-cloropirimidin-2- il)(metila)amino)-2-metila-6,7,8,9-tetrahidro-5H- pirido[3,2-b]indol-5-il)acético; Ácido 2-(8-((5-cloropirimidin-2- il)(metila)amino)-2-flúor-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2- b]indol-5-il)acético; Ácido 2-(8-((5-cloropirimidin-2- il)(metila)amino)-2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H- pirido[3,2-b]indol-5-il)acético; e Ácido 2-(8-((5-cloropirimidin-2- il)(metila)amino)-2-(triflúormetila)-6,7,8,9-tetrahidro-5H- pirido[3,2-b]indol-5-il)acético; ou um sal farmaceuticamente aceitável de tal composto.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo consistindo de: Ácido (S)-2-(8-((5-cloropirimidin-2-il)amino)- 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il)acético; Ácido (S)-2-(8-((5-cloropirimidin-2- il)(metila)amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol- 5-il)acético; Ácido (S)-2-(8-((5-cloropirimidin-2- il)(metila)amino)-2-metila-6,7,8,9-tetrahidro-5H- pirido[3,2-b]indol-5-il)acético; Ácido (S)-2-(8-((5-cloropirimidin-2- il)(metila)amino)-2-flúor-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2- b]indol-5-il)acético; Ácido (S)-2-(8-((5-cloropirimidin-2- il)(metila)amino)-2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H- pirido[3,2-b]indol-5-il)acético; e Ácido (S)-2-(8-((5-cloropirimidin-2- il)(metila)amino)-2-(triflúormetila)-6,7,8,9-tetrahidro-5H- pirido[3,2-b]indol-5-il)acético; ou um sal farmaceuticamente aceitável de tal composto.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é Ácido (S)-2-(8- ((5-cloropirimidin-2-il)(metila)amino)-6,7,8,9-tetrahidro- 5H-pirido[3,2-b]indol-5-il)acético; ou um sal farmaceuticamente aceitável de tal composto.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é Ácido (S)-2-(8- ((5-cloropirimidin-2-il)(metila)amino)-2-flúor-6,7,8,9- tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-5-il)acético; ou um sal farmaceuticamente aceitável de tal composto.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é Ácido (S)-2-(8- ((5-cloropirimidin-2-il)amino)-2-flúor-6,7,8,9-tetrahidro- 5H-pirido[3,2-b]indol-5-il)acético; ou um sal farmaceuticamente aceitável de tal composto.
13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que a composição compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso como um medicamento.
15. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de uma doença selecionada do grupo consistindo de doenças/distúrbios alérgicos agudo e crônico/imune, compreendendo asma, asma alérgica, asma eosinofílica, asma grave, rinite, rinite alérgica, angioedema, alergia a veneno de insetos, alergias a drogas, sinusite alérgica, nefrite alérgica, conjuntivite alérgica, dermatite atópica, asma brônquica, alergias alimentares, distúrbios sistêmicos de mastócitos, choque anafilático, urticária, eczema, colite ulcerativa, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), doença inflamatória do intestino e artrite reumatóide; doenças relacionadas com eosinófilos que compreendem pequenas vasculites dos vasos como a síndrome de Churg- Strauss, granulomatose de Wegener, poliangiite microscópica (e subconjuntos específicos de órgãos do último), síndromes de hipereosinofilia como pneumonia eosinofílica, esofagite eosinofílica, esofagite de refluxo, endocardite eosinofílica (endocardite de Loeffler), síndrome eosinofilia-mialgia, fascite eosinofílica, foliculite pustulosa eosinofílica (doença de Ofuji), úlceras eosinofílicas, hiperplasia angiolinfóide com eosinofilia (Hale), celulite eosinofílica (síndrome de Wells), leucemia eosinofílica crônica e síndrome de DRESS (Drug Rash com eosinofilia e sintomas sistêmicos); e doenças relacionadas com basófilos, compreendendo leucemia basofilica e leucocitose basofílica.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto é usado para a prevenção e/ou tratamento de uma doença selecionada do grupo consistindo de doenças/distúrbios alérgicos agudo e crônico/imune, compreendendo asma, asma alérgica, asma eosinofílica, asma grave, rinite, rinite alérgica, angioedema, alergia a veneno de insetos, alergias a drogas, sinusite alérgica, nefrite alérgica, conjuntivite alérgica, dermatite atópica, asma brônquica, alergias alimentares, distúrbios sistêmicos de mastócitos, choque anafilático, urticária, eczema, colite ulcerativa, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), doença inflamatória do intestino e artrite reumatóide; doenças relacionadas com eosinófilos que compreendem pequenas vasculites dos vasos como a síndrome de Churg-Strauss, granulomatose de Wegener, poliangiite microscópica (e subconjuntos específicos de órgãos do último), síndromes de hipereosinofilia como pneumonia eosinofílica, esofagite eosinofílica, esofagite de refluxo, endocardite eosinofílica (endocardite de Loeffler), síndrome eosinofilia-mialgia, fascite eosinofílica, foliculite pustulosa eosinofílica (doença de Ofuji), úlceras eosinofílicas, hiperplasia angiolinfóide com eosinofilia (Hale), celulite eosinofílica (síndrome de Wells), leucemia eosinofílica crônica e síndrome de DRESS (Drug Rash com eosinofilia e sintomas sistêmicos); e doenças relacionadas com basófilos, compreendendo leucemia basofilica e leucocitose basofílica.
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