WO2006118169A1 - Ｐｇｄ２受容体アンタゴニストおよびロイコトリエン受容体アンタゴニストからなる抗喘息薬 - Google Patents

Ｐｇｄ２受容体アンタゴニストおよびロイコトリエン受容体アンタゴニストからなる抗喘息薬 Download PDF

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receptor antagonist
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Akinori Arimura
Fujio Asanuma
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Shionogi & Co., Ltd.
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    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Definitions

  • Anti-asthma drug consisting of PGD2 receptor antagonist and leukotriene receptor antagonist
  • the present invention relates to an anti-asthma drug comprising a PGD2 receptor antagonist and a leukotrien receptor antagonist as active ingredients.
  • leukotrien receptor antagonists eg, montelukast sodium, zafirlukast, pranlukast hydrate
  • leukotriene synthesis inhibitors eg, zileuton
  • PDE IV inhibitors eg, oral flumilast
  • Xanthine derivatives eg, theophylline
  • corticosteroids eg, fluticasone
  • ⁇ 2-agonists eg, salmeterol
  • anti-IgE antibody preparations eg, omalizumab
  • Th2 cytokinin inhibitors eg, IPD
  • Histamine HI receptor antagonists eg, oral latazine
  • Patent Documents 1 and 2 and Non-patent Documents 1 and 2 disclose that prostaglandin D2 (PGD2), PG receptor antagonist, or PGD2 receptor antagonist has an anti-asthmatic effect, and development research has been conducted. It is being advanced.
  • PGD2 prostaglandin D2
  • PGD2 receptor antagonist has an anti-asthmatic effect, and development research has been conducted. It is being advanced.
  • PGD2 receptor antagonists and other anti-asthma drug combinations have Patent Document 3
  • leukotriene receptor antagonists have other mechanisms.
  • a combination with an anti-asthma drug is described in Patent Document 4.
  • Patent Document 1 Pamphlet of International Publication No. 98Z25919
  • Patent Document 2 U.S. Pat.No. 4,808,608 Specification
  • Patent Document 3 International Publication No. 2001Z078697 Pamphlet
  • Patent Document 4 International Publication No. 2002Z100352 Pamphlet
  • Non-Patent Document 1 Science 2000, No. 287, p. 2013- 2017
  • Non-Patent Document 2 Etaspart Opinion on Serabetysk Patent (Expert Opinion on Therapeutic Patents) 2005, Vol. 15, p. 115-117 Disclosure of Invention
  • An anti-asthma drug having a more potent pharmacological effect is provided by using a PGD2 receptor antagonist and a leukotrien receptor antagonist together.
  • the present inventors have found an anti-asthma drug that exerts a synergistic effect on anti-asthma and has a more powerful pharmacological effect by using a PGD2 receptor antagonist and a leukotrien receptor antagonist together. It was.
  • the present invention provides: 1) As an active ingredient, a) Formula (I):
  • the leukotriene receptor antagonist is the formula ( ⁇ ):
  • Activity of anti-asthma activity by a leukotriene receptor antagonist, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, comprising as an active ingredient a compound represented by formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof: Enhancer,
  • the leukotrien receptor antagonist is the formula ( ⁇ ):
  • An activity enhancer of anti-asthma activity according to 6 which is a compound represented by:
  • the leukotriene receptor antagonist is the formula ( ⁇ ):
  • An activity enhancer of anti-asthma activity according to 8 which is a compound represented by:
  • the leukotrien receptor antagonist is the formula ( ⁇ ):
  • the leukotriene receptor antagonist is the formula ( ⁇ ):
  • a therapeutic method according to 12 which is a compound represented by:
  • FIG. 1 is a graph showing the airway pressure in guinea pigs when Compound A and Compound B are administered alone or simultaneously with Compound A and Compound B.
  • the vertical axis represents airway pressure (cm H O).
  • the horizontal axis represents time (minutes) after antigen administration.
  • FIG. 2 is a graph showing the maximum airway pressure after antigen administration in guinea pigs administered with Compound A and Compound B alone or simultaneously with Compound A and Compound B.
  • the vertical axis represents the maximum airway pressure (cm H 2 O) elicited after antigen administration.
  • the compound A described in the specification is (Z) -7-[(lR, 2R, 3S, 5S) —2- (5 hydroxybenzo [b] thiophene-3-ylcarbo-lamino) 10 norpinene 3 Hepto 5--Enoic acid, represented by formula (I).
  • Compound B means montelukast sodium and is represented by the sodium salt of the formula ( ⁇ ).
  • Examples of the “leukotriene receptor antagonist” described in the specification include montelukast sodium, zafirlukast, pranlukast and the like, pharmaceutically acceptable salts thereof, solvates thereof and the like.
  • montelukast sodium, zafirlukast, pranlukast hydrate is used.
  • Examples of the “leukotriene synthesis inhibitor” described in the specification include zileuton.
  • Examples of the “PDEIV inhibitor” described in the specification include oral flumilast and cilomilast.
  • Examples of the “xanthine derivative” described in the specification include theophylline.
  • the “corticosteroid” described in the specification includes, for example, fluchizone, budesodium, and citalesodo.
  • Examples of the “j8 2agost” described in the specification include salmeterol and salbutamol.
  • Examples of the “anti-IgE antibody preparation” described in the specification include omalizumab.
  • Examples of the “Th2 cytokinin inhibitor” described in the specification include IPD.
  • Examples of the “histamine HI receptor antagonist” described in the specification include mepyramine and oral latazine.
  • Anti-asthma drug '' described in the specification is a drug having a therapeutic or Z and preventive effect on bronchitis or airway hypersensitivity, bronchodilator, airway hypersensitivity inhibitor, mucus secretion inhibitor Or airway inflammatory cell infiltration inhibitor.
  • the “synergistic effect” described in the specification means a case where the combined effect of two or more (usually two) drugs is significantly greater than the sum of the single effects of each drug.
  • “Combination” in the description means administration of a combination of two or more (usually two) drugs acting by different mechanisms, and two or more of each drug (usually two Type) means to administer at the same time, to administer two or more (usually two types) of each drug separately.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt include basic salts such as alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; ammonium salt; trimethylamine salt. , Aliphatic amine salts such as triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, ethanolamine salt, diethanolamine salt, triethanolamine salt, brocaine salt; aralkylamine salts such as ⁇ , ⁇ -dibenzylethylenediamine; pyridine salt, picoline Heterocyclic aromatic amine salts such as salts, quinoline salts and isoquinoline salts; tetramethylammonium salt, tetraethylammonium salt, benzyltrimethylammonium salt, benzyltriethylammonium salt, benzyltributyl Ammonium salt, methyl trioctyl ammonium salt, tetraptyl ammonium Quaternary ammonia salt
  • the acid salt examples include hydrochloride, sulfate, Inorganic acid salts such as nitrate, phosphate, carbonate, bicarbonate, perchlorate; acetate, propionate, lactate, maleate, fumarate, tartrate, malate, queen Organic salts such as acid salts and ascorbates; Methanesulfonates, isethionates, benzenesulfonates, sulfonates such as P-toluenesulfonate; acidic amino acids such as aspartate and glutamate Etc.
  • Inorganic acid salts such as nitrate, phosphate, carbonate, bicarbonate, perchlorate
  • acetate, propionate, lactate maleate, fumarate, tartrate, malate
  • queen Organic salts such as acid salts and ascorbates
  • Solvates include organic solvates that coordinate any number of organic solvent molecules and hydrates that coordinate any number of water molecules.
  • Solvates include solvates of compounds represented by the above formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof, solvates of compounds represented by the above formula (II) or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • a solvate of leukotriene receptor antagonist or a pharmaceutically acceptable salt thereof for example, monosolvate, disolvate, monohydrate, dihydrate, etc. It is done.
  • the anti-asthma drug of the present invention is formulated as a normal preparation for oral or parenteral administration.
  • the anti-asthma drug of the present invention can take a dosage form for oral and parenteral administration. That is, orally administered preparations such as tablets, capsules, granules, powders, syrups, or solutions or suspensions for injection such as intravenous injection, intramuscular injection, subcutaneous injection, inhalants, eye drops, nasal drops, suppositories It can be a parenteral preparation such as a preparation for transdermal administration such as an agent or an ointment.
  • preparations can be produced using appropriate carriers, excipients, solvents, bases and the like known to those skilled in the art.
  • the active ingredient and auxiliary ingredients are compressed or molded together.
  • Auxiliary ingredients include pharmaceutically acceptable excipients such as binders (e.g. corn starch), fillers (e.g. ratatoses, microcrystalline cellulose etc.), disintegrants (e.g. starch glycolic acid). Sodium) or a lubricant (eg, magnesium stearate) or the like is used.
  • the tablet may be appropriately coated.
  • suspending agents for example, methylcellulose
  • emulsifiers for example, lecithin
  • preservatives etc.
  • injectable preparations they may be in the form of solutions, suspensions or oily or aqueous emulsions, which may contain suspension stabilizers or dispersants.
  • inhaler When used as an inhaler, it is used as a solution that can be applied to an inhaler, and when used as an eye drop, it is also used as a solution or suspending agent.
  • a PGD2 receptor antagonist can exert a synergistic effect when mixed with an anti-asthma drug having another mechanism of action against anti-asthma.
  • leukotriene receptor antagonist for example, leukotriene receptor antagonist, leukotriene synthesis inhibitor, PDEIV inhibitor, xanthine derivative, corticosteroid, / 32 agonist, anti-IgE antibody preparation, Th2 cytokinin inhibitor and histamine HI receptor antagonist Can also be mixed with one or two pharmacodynamics selected.
  • leukotriene receptor antagonist is used.
  • Preferable combinations of PGD2 receptor antagonist and leukotrien receptor antagonist include Compound A and Compound B.
  • Compound A and Compound B when used in combination as an anti-asthma drug depends on the dosage form, patient symptoms, age, weight, sex, or other drugs used (if any) However, in the case of oral administration, compound A is 1 to 0.5 to 200 mg and compound B is 0.0015 to 0.6 mg, preferably Compound A is 1 to: LOOmg, Compound B is 0.003 to 0.3mg, more preferably Compound A is 4 to 25mg, Compound B is 0.012 to 0.075mg, body weight for parenteral administration Compound A is from 0.05 to 200 mg per kg and Compound B is from 0.00015 to 0.6 mg, preferably Compound A is from 0.1 to lOOmg and Compound B is from 0.0003 to 0. 3 mg, more preferably 0.4-25 mg of compound A and 0.0012-0.075 mg of compound B is administered. This should be divided into 1 to 4 doses.
  • Guinea pig anti-OVA serum (0.4 mL) was passively sensitized by intravenous injection, and 2 days later, guinea pigs were used under anesthesia with urethane (1.4 gZkg, ip). Respiratory tract reactivity was evaluated by airway induced by intravenous injection of an antigen (OVA: 80 gZkg) 1 hour after oral administration of a drug (compound A alone, compound B alone, or a combination of compound A and compound B). The contractile response was measured by partially modifying the Konzett & Rossler method.
  • tracheal force-Yure a glass tube having an outer diameter of 3 mm and a length of 3 cm
  • tracheal force-Yure a glass tube having an outer diameter of 3 mm and a length of 3 cm
  • Connect a ventilator SN—480—7, Shinano Manufacturing Co., Ltd.
  • the low air pressure was recorded in a thermal recording recorder (WT-645G, Nihon Kohden) from a pressure transducer (TP-400T, Nihon Kohden) via a strain pressure amplifier ( ⁇ -601G, Nihon Kohden).
  • the efficacy evaluation was conducted to determine whether a synergistic effect was observed by comparing the efficacy of Compound A and Compound B alone and their simultaneous administration.

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Abstract

　ＰＧＤ２受容体アンタゴニストとロイコトリエン受容体アンタゴニストとを混合することにより、有効成分を少量化した抗喘息薬を提供する。 有効成分として、ａ）式（Ｉ）： で表わされる化合物、その医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、及びｂ）ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、その医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、を含有することを特徴とする抗喘息薬。

Description

明 細 書
PGD2受容体アンタゴニストおよびロイコトリェン受容体アンタゴニストから なる抗喘息薬
技術分野
[0001] 本発明は、 PGD2受容体アンタゴ-ストおよびロイコトリェン受容体アンタゴ-ストと を有効成分とする抗喘息薬に関する。
背景技術
[0002] 抗喘息薬として、ロイコトリェン受容体アンタゴ-スト (例えば、モンテルカストナトリウ ム、ザフィルルカスト、プランルカスト水和物）、ロイコトリェン合成阻害薬 (例えばジリ ユートン）、 PDE IV抑制剤（例えば、口フルミラスト）、キサンチン誘導体 (例えば、テ オフィリン）、コルチコステロイド (例えば、フルチカゾン）、 β 2ァゴニスト（例えば、サル メテロール）、抗 IgE抗体製剤（例えば、ォマリズマブ）、 Th2サイトカイニン阻害剤（例 えば、アイピーディー）、ヒスタミン HI受容体アンタゴニスト（例えば、口ラタジン)等が 知られている。
また、プロスタグランジン D2 (PGD2)、 PG受容体アンタゴ-ストまたは PGD2受容 体アンタゴニストが抗喘息効果を有することが特許文献 1〜2および非特許文献 1〜 2に開示されており、開発研究が進められている。
一方、作用メカニズムが異なる抗喘息薬の合剤について、 PGD2受容体アンタゴ- ストと他のメカニズムを有する抗喘息薬との合剤が特許文献 3に、およびロイコトリェン 受容体アンタゴニストと他のメカニズムを有する抗喘息薬との合剤が特許文献 4に記 載されている。
特許文献 1：国際公開第 98Z25919号パンフレット
特許文献 2 :米国特許第 4, 808, 608号明細書
特許文献 3：国際公開第 2001Z078697号パンフレット
特許文献 4:国際公開第 2002Z100352号パンフレット
非特許文献 1 :サイエンス（Science) 2000年、第 287卷、 p. 2013- 2017 非特許文献 2 :エタスパート オピニオン オン セラべウテイツク パテント (Expert Opinion on Therapeutic Patents) 2005年、第 15卷、 p. 115— 117 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0003] PGD2受容体アンタゴ-ストとロイコトリェン受容体アンタゴ-ストを併用することによ り、より強力な薬理効果を有する抗喘息薬を提供する。
課題を解決するための手段
[0004] 本発明者らは、 PGD2受容体アンタゴ-ストとロイコトリェン受容体アンタゴ-ストを 併用することにより、抗喘息に対し相乗効果を発揮し、より強力な薬理効果を有する 抗喘息薬を見出した。
すなわち、本発明は、 1)有効成分として、 a)式 (I)：
[化 1]
Figure imgf000004_0001
で表わされる化合物、その医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、及び b)口 ィコトリェン受容体アンタゴ-スト、その医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物
、とを組合わせてなる抗喘息薬、
2)ロイコトリェン受容体アンタゴ-ストが式 (Π)：
[化 2]
Figure imgf000004_0002
で表わされる化合物である、 1)記載の抗喘息薬、
3)抗喘息薬が式 (I)で表わされる化合物を含有してなる薬剤と式 (II)で表わされるィ匕 合物を含有してなる薬剤とからなるキットであることを特徴とする、 2)記載の抗喘息薬
4)式 (I)で表わされる化合物と式 (Π)で表わされる化合物の重量比が 10： 3-1000 : 3であることを特徴とする、 2)記載の抗喘息薬、
5)式 (I)で表わされる化合物が経口投与により、式 (Π)で表わされる化合物が経口 投与により、毎日それぞれ 1〜： L00mgZkg、 0. 003-0. 3mgZkgの量にて投与さ れることを特徴とする、 2)記載の抗喘息薬、
6)式 (I) :
[化 3]
Figure imgf000005_0001
で表わされる化合物、その医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分 とする、ロイコトリェン受容体アンタゴニスト、その医薬上許容される塩、又はそれらの 溶媒和物による抗喘息活性の活性増強剤、
7)ロイコトリェン受容体アンタゴ-ストが式 (Π)：
[化 4]
Figure imgf000005_0002
で表わされる化合物である 6)記載の抗喘息活性の活性増強剤、
8)ロイコトリェン受容体アンタゴニスト、その医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒 和物を有効成分とする、式 (I)：
Figure imgf000006_0001
で表わされる化合物、その医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物による抗喘 息活性の活性増強剤、
9)ロイコトリェン受容体アンタゴ-ストが式 (Π)：
[化 6]
Figure imgf000006_0002
で表わされる化合物である 8)記載の抗喘息活性の活性増強剤、
10)喘息を治療及び Z又は予防するための医薬組成物を製造するための、 a)式 (I)
[化 7]
Figure imgf000006_0003
で表わされる化合物、その医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、及び b)口 ィコトリェン受容体アンタゴ-スト、その医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物 の使用、
11)ロイコトリェン受容体アンタゴ-ストが式 (Π)：
[化 8]
Figure imgf000007_0001
で表わされる化合物である 10)記載の化合物の使用、
12) &)式(1)：
[化 9]
Figure imgf000007_0002
で表わされる化合物、その医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、及び b)口 ィコトリェン受容体アンタゴ-スト、その医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物 を、治療上効果を示す量を人を含む哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物の 喘息の治療方法、
13)ロイコトリェン受容体アンタゴ-ストが式 (Π)：
[化 10]
Figure imgf000007_0003
で表わされる化合物である 12)記載の治療方法、
14) a)式 (I)で表わされる化合物、その医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物 が 1〜： LOOmgZkg、及び b)式 (Π)で表わされる化合物、その医薬上許容される塩、 又はそれらの溶媒和物が 0. 003-0. 3mgZkgの範囲内である 12)または 13)記載 の治療方法、に関する。
発明の効果
[0005] PGD2受容体アンタゴ-ストとロイコトリェン受容体アンタゴ-ストを併用することによ り、抗喘息に対し相乗効果を発揮し、喘息の治療および Zまたは予防効果を有し、 安全性も高いことから、医薬品として有用である。
図面の簡単な説明
[0006] [図 1]図 1は、モルモットにおける、化合物 Aおよび化合物 Bの単独投与、あるいはィ匕 合物 Aおよびィ匕合物 Bとの同時投与における気道内圧を示す図である。 縦軸は、 気道内圧 (cm H O)を表わす。横軸は、抗原投与後の時間 (分)を表わす。
2
[図 2]図 2は、モルモットにおける、化合物 Aおよび化合物 Bの単独投与、あるいはィ匕 合物 Aおよびィヒ合物 Bとの同時投与における抗原投与後の最大気道内圧を示す図 である。 縦軸は、抗原投与後惹起される最大気道内圧 (cm H O)を表わす。横軸
2
は、投与化合物を表わす。
発明を実施するための最良の形態
[0007] 明細書中に記載の化合物 Aは、 (Z) - 7- [ (lR, 2R, 3S, 5S)— 2—（5 ヒドロキ シベンゾ [b]チォフェン 3—ィルカルボ-ルァミノ） 10 ノルピネン 3 ィル]へ プトー 5—ェン酸を意味し、式 (I)で表わされる。化合物 Bは、モンテルカストナトリウム を意味し、式 (Π)のナトリウム塩で表わされる。
明細書中に記載の「ロイコトリェン受容体アンタゴ-スト」とは、モンテルカストナトリウ ム、ザフィルルカスト、プランルカスト等、その製薬上許容される塩、それらの溶媒和 物等が挙げられる。例えば、好ましくは、モンテルカストナトリウム、ザフィルルカスト、 プランルカスト水和物が挙げられる。
明細書中に記載の「ロイコトリェン合成阻害薬」とは、例えば、ジリュートンが挙げら れる。
明細書中に記載の「PDEIV阻害剤」とは、例えば、口フルミラスト、シロミラストが挙 げられる。
明細書中に記載の「キサンチン誘導体」とは、例えば、テオフィリンが挙げられる。 明細書中に記載の「コルチコステロイド」とは、例えば、フルチ力ゾン、ブデソ -ド、シ タレソ-ドが挙げられる。
明細書中に記載の「 j8 2ァゴ-スト」とは、例えば、サルメテロール、サルブタモール が挙げられる。
明細書中に記載の「抗 IgE抗体製剤」とは、例えば、ォマリズマブが挙げられる。 明細書中に記載の「Th2サイトカイニン阻害剤」とは、例えば、アイピーディーが挙 げられる。
明細書中に記載の「ヒスタミン HI受容体アンタゴ-スト」とは、例えば、メピラミン、口 ラタジンが挙げられる。
明細書中に記載の「抗喘息薬」とは、気管支炎又は気道過敏症に治療または Zお よび予防効果を有する薬剤であり、気管支拡張剤、気道過敏性亢進抑制剤、粘液分 泌抑制剤、又は気道炎症性細胞浸潤抑制剤が挙げられる。
明細書中に記載の「相乗効果」とは、 2種類以上 (通常は 2種類)の薬剤の併用効 果が、それぞれ薬剤の単独効果の和よりも有意に大きい場合を意味する。
明細書中に記載の「併用」とは、異なるメカニズムで作用する 2種類以上 (通常は 2 種類)の薬剤の合剤を投与すること、それぞれの薬剤の単剤を 2種類以上 (通常は 2 種類）同時に投与すること、それぞれの薬剤の単剤を 2種類以上 (通常は 2種類)別 々に投与することを意味する。
製薬上許容される塩としては、塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等 のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモ- ゥム塩；トリメチルァミン塩、トリェチルァミン塩、ジシクロへキシルァミン塩、エタノール アミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩等の脂肪族アミ ン塩； Ν,Ν-ジベンジルエチレンジァミン等のァラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン 塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のへテロ環芳香族ァミン塩;テトラメチルアンモ -ゥム 塩、テトラエチルァモ -ゥム塩、ベンジルトリメチルアンモ -ゥム塩、ベンジルトリェチ ルアンモ -ゥム塩、ベンジルトリブチルアンモ -ゥム塩、メチルトリオクチルアンモ-ゥ ム塩、テトラプチルアンモ-ゥム塩等の第 4級アンモ-ゥム塩;アルギニン塩、リジン塩 等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、 硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩;酢酸塩、プロピ オン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クェン酸塩 、ァスコルビン酸塩等の有機酸塩;メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンス ルホン酸塩、 P-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；ァスパラギン酸塩、グルタミ ン酸塩等の酸性アミノ酸等が挙げられる。
溶媒和物は、任意の数の有機溶媒分子を配位する有機溶媒和物および任意の数 の水分子を配位する水和物を包含する。溶媒和物としては、上記式 (I)で示される化 合物又はその製薬上許容される塩の溶媒和物、上記式 (II)で示される化合物又は その製薬上許容される塩の溶媒和物、あるいはロイコトリェン受容体アンタゴ-スト又 はその製薬上許容される塩の溶媒和物を意味し、例えば、一溶媒和物、二溶媒和物 、一水和物、二水和物等が挙げられる。
本発明抗喘息薬を用いるには、通常の経口又は非経口投与用の製剤として製剤 化する。本発明抗喘息薬は、経口及び非経口投与のための剤形をとることができる。 即ち、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などの経口投与製剤、あるいは、 静脈注射、筋肉注射、皮下注射などの注射用溶液又は懸濁液、吸入薬、点眼薬、 点鼻薬、坐剤、もしくは軟膏剤などの経皮投与用製剤などの非経口投与製剤とする ことちでさる。
これらの製剤は当業者既知の適当な担体、賦形剤、溶媒、基剤等を用いて製造す ることができる。例えば、錠剤の場合、活性成分と補助成分を一緒に圧縮又は成型 する。補助成分としては、製剤的に許容される賦形剤、例えば結合剤 (例えば、トウモ ロコシでん粉等)、充填剤 (例えば、ラタトース、微結晶性セルロース等)、崩壊剤 (例 えば、でん粉グリコール酸ナトリウム等)又は滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシゥ ム等)などが用いられる。錠剤は、適宜、コーティングしてもよい。シロップ剤、液剤、 懸濁剤などの液体製剤の場合、例えば、懸濁化剤（例えば、メチルセルロース等）、 乳化剤 (例えば、レシチン等)、保存剤などを用いる。注射用製剤の場合、溶液、懸 濁液又は油性もしくは水性乳濁液の形態の 、ずれでもよく、これらは懸濁安定剤又 は分散剤などを含有して ヽてもよ ヽ。吸入剤として使用する場合は吸入器に適応可 能な液剤として、点眼剤として使用する場合も液剤又は懸濁化剤として用いる。 PGD2受容体アンタゴニストは、抗喘息に対し他の作用メカニズムを有する抗喘息 薬と混合することにより、相乗効果を発揮することができる。例えば、ロイコトリェン受 容体アンタゴ-スト、ロイコトリェン合成阻害薬、 PDEIV阻害剤、キサンチン誘導体、 コルチコステロイド、 /3 2ァゴ-スト、抗 IgE抗体製剤、 Th2サイトカイニン阻害剤およ びヒスタミン HI受容体拮抗薬力も選択される 1または 2種と混合することができる。好 ましくは、ロイコトリェン受容体アンタゴ-ストが挙げられる。
PGD2受容体アンタゴ-ストとロイコトリェン受容体アンタゴ-ストの好ましい組合せ として、化合物 Aと化合物 Bが挙げられる。
抗喘息薬として併用する場合の化合物 Aと化合物 Bの投与量は、投与形態、患者 の症状、年令、体重、性別、あるいは他の併用される薬物（あるとすれば)などにより 異なり、最終的には医師の判断に委ねられるが、経口投与の場合、体重 lkgあたり、 ィ匕合物 Aは 1曰 0. 5〜200mgでィ匕合物 Bは 0. 0015〜0. 6mg、好ましくはィ匕合物 A は 1〜： LOOmgで化合物 Bは 0. 003〜0. 3mg、より好ましくは化合物 Aは 4〜25mgで 化合物 Bは 0. 012〜0. 075mg、非経口投与の場合、体重 lkgあたり、化合物 Aは 1 曰 0. 05〜200mgでィ匕合物 Bは 0. 00015〜0. 6mg、好ましくはィ匕合物 Aは 0. 1〜 lOOmgで化合物 Bは 0. 0003〜0. 3mg、より好ましくは化合物 Aは 0. 4〜25mgで 化合物 Bは 0. 0012-0. 075mg、を投与する。これを 1〜4回に分割して投与すれ ばよい。
実施例
試験例 1 抗原誘発気道収縮反応試験
モルモット抗 OVA血清（0. 4 mL)を静脈内注射する事によって受動的に感作し 2 日後に、モルモットをウレタン（1. 4 gZkg、 i. p. )で麻酔下して使用した。気道反応 性の評価は薬物 (化合物 A単独、化合物 B単独、または化合物 Aと化合物 Bの併用） を経口投与 1時間後、抗原 (OVA: 80 gZkg)を静脈内注射することにより惹起 される気道収縮反応を Konzett&Rossler法を一部改変して測定した。即ち、モル モットを背位固定後，頸部を正中線に沿って切開して肺側に気管力-ユーレ（外径 3 mm、長さ 3 cmのガラス管)を装着した。毎分 60回、 1回 4 mLの空気を送気する人工 呼吸器 (SN— 480— 7、シナノ製作所)を接続し、吸入パイプの側枝からオーバーフ ローする空気圧を圧トランスジューサー（TP— 400T、日本光電)よりひずみ圧力ァ ンプ (ΑΡ— 601G、日本光電）を介して熱書記録器 (WT— 645G、 日本光電）に記 録した。薬効評価は化合物 A及びィ匕合物 Bのそれぞれ単独投与、およびそれらの同 時投与の薬効を比較して相乗効果が認められるかどうか検討した。
データ解析成績は平均士標準誤差で表し、有意差検定は、二群間の検定は Welch 's t-testを、相乗効果の検定は 2元配置分散分析により行った。
抗原投与後惹起される気道収縮反応を最大収縮値および時間に伴う気道内圧の 曲面下面積で評価した結果、化合物 Aは 10 mgZkgの投与量では抑制作用を示さ ず、化合物 Bも同様に 0. 03 mgZkgの投与で抑制作用を示さな力つたが、化合物 A10 mgZkgと化合物 BO. 03 mgZkgを同時に投与した結果、気道収縮反応を有 意に抑制した (P< 0. 05)。 2元配置分散分析においても、有意な相乗効果が認めら れた。
産業上の利用可能性
PGD2受容体アンタゴ-ストとロイコトリェン受容体アンタゴ-ストを併用することによ り、抗喘息に対し相乗的に効果を発揮し、より強力な薬理効果を有する抗喘息薬を 見出した。

Claims

[1]
Figure imgf000013_0001
で表わされる化合物、その医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、及び b)ロイコトリェン受容体アンタゴ-スト、その医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒 和物、とを組合わせてなる抗喘息薬。
[2] ロイコトリェン受容体アンタゴ-ストが式 (Π)：
[化 2]
Figure imgf000013_0002
で表わされる化合物である、請求項 1記載の抗喘息薬。
[3] 抗喘息薬が式 (I)で表わされる化合物を含有してなる薬剤と式 (II)で表わされる化合 物を含有してなる薬剤とからなるキットであることを特徴とする、請求項 2記載の抗喘 息薬。
[4] 式 (I)で表わされる化合物と式 (Π)で表わされる化合物の重量比が 10： 3-1000： 3 であることを特徴とする、請求項 2記載の抗喘息薬。
[5] 式 (I)で表わされる化合物が経口投与により、式 (Π)で表わされる化合物が経口投与 【こより、毎曰それぞれ l〜100mg/kg、 0. 003〜0. 3mg/kgの量【こて投与される ことを特徴とする、請求項 2記載の抗喘息薬。
[6] 式 (I) : [化 3]
Figure imgf000014_0001
で表わされる化合物、その医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分 とする、ロイコトリェン受容体アンタゴニスト、その医薬上許容される塩、又はそれらの 溶媒和物による抗喘息活性の活性増強剤。
[7] ロイコトリェン受容体アンタゴ-ストが式 (Π)：
[化 4]
Figure imgf000014_0002
で表わされる化合物である請求項 6記載の抗喘息活性の活性増強剤。
[8] ロイコトリェン受容体アンタゴニスト、その医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和 物を有効成分とする、式 (I) :
[化 5]
Figure imgf000014_0003
で表わされる化合物、その医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物による抗喘 息活性の活性増強剤。
[9] ロイコトリェン受容体アンタゴ-ストが式 (Π)： [化 6]
Figure imgf000015_0001
で表わされる化合物である請求項 8記載の抗喘息活性の活性増強剤。
Figure imgf000015_0002
で表わされる化合物、その医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、及び b)口 ィコトリェン受容体アンタゴ-スト、その医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物 の使用。
ロイコトリェン受容体アンタゴ-ストが式 (Π)：
[化 8]
Figure imgf000015_0003
で表わされる化合物である請求項 10記載の化合物の使用。
a)式 (I) :
[化 9]
Figure imgf000016_0001
で表わされる化合物、その医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、及び b)口 ィコトリェン受容体アンタゴ-スト、その医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物 を、治療上効果を示す量を人を含む哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物の 喘息の治療方法。
ロイコトリェン受容体アンタゴ-ストが式 (Π)：
[化 10]
Figure imgf000016_0002
で表わされる化合物である請求項 12記載の治療方法。
a)式 (I)で表わされる化合物、その医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物が 1 〜： LOOmgZkg、及び b)式 (Π)で表わされる化合物、その医薬上許容される塩、又 はそれらの溶媒和物が 0. 003-0. 3mgZkgの範囲内である請求項 12または請求 項 13記載の治療方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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JP2000514824A (ja) * 1996-12-13 2000-11-07 塩野義製薬株式会社 ベンゾチオフェンカルボン酸アミド誘導体およびそれを含有するｐｇｄ▲下２▼拮抗剤
JP2003530426A (ja) * 2000-04-12 2003-10-14 メルク フロスト カナダ アンド カンパニー Ｐｇｄ２受容体拮抗薬を用いるアレルギー状態の治療のための方法および組成物

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