JPWO2006118169A1

JPWO2006118169A1 - Ｐｇｄ２受容体アンタゴニストおよびロイコトリエン受容体アンタゴニストからなる抗喘息薬

Info

Publication number: JPWO2006118169A1
Application number: JP2007514792A
Authority: JP
Inventors: 有村　昭典; 昭典有村; 富士夫浅沼
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 2005-04-28
Filing date: 2006-04-27
Publication date: 2008-12-18
Also published as: WO2006118169A1; TW200716093A

Abstract

ＰＧＤ２受容体アンタゴニストとロイコトリエン受容体アンタゴニストとを混合することにより、有効成分を少量化した抗喘息薬を提供する。有効成分として、ａ）式（Ｉ）：で表わされる化合物、その医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、及びｂ）ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、その医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、を含有することを特徴とする抗喘息薬。

Description

本発明は、ＰＧＤ２受容体アンタゴニストおよびロイコトリエン受容体アンタゴニストとを有効成分とする抗喘息薬に関する。

抗喘息薬として、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（例えば、モンテルカストナトリウム、ザフィルルカスト、プランルカスト水和物）、ロイコトリエン合成阻害薬（例えばジリュートン）、ＰＤＥＩＶ抑制剤（例えば、ロフルミラスト）、キサンチン誘導体（例えば、テオフィリン）、コルチコステロイド（例えば、フルチカゾン）、β２アゴニスト（例えば、サルメテロール）、抗ＩｇＥ抗体製剤（例えば、オマリズマブ）、Ｔｈ２サイトカイニン阻害剤（例えば、アイピーディー）、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト（例えば、ロラタジン）等が知られている。
また、プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）、ＰＧ受容体アンタゴニストまたはＰＧＤ２受容体アンタゴニストが抗喘息効果を有することが特許文献１〜２および非特許文献１〜２に開示されており、開発研究が進められている。
一方、作用メカニズムが異なる抗喘息薬の合剤について、ＰＧＤ２受容体アンタゴニストと他のメカニズムを有する抗喘息薬との合剤が特許文献３に、およびロイコトリエン受容体アンタゴニストと他のメカニズムを有する抗喘息薬との合剤が特許文献４に記載されている。
国際公開第９８／２５９１９号パンフレット米国特許第４，８０８，６０８号明細書国際公開第２００１／０７８６９７号パンフレット国際公開第２００２／１００３５２号パンフレットサイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）２０００年、第２８７巻、ｐ．２０１３−２０１７エクスパートオピニオンオンセラペウティックパテント（ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎｉｏｎｏｎＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＰａｔｅｎｔｓ）２００５年、第１５巻、ｐ．１１５−１１７

ＰＧＤ２受容体アンタゴニストとロイコトリエン受容体アンタゴニストを併用することにより、より強力な薬理効果を有する抗喘息薬を提供する。

本発明者らは、ＰＧＤ２受容体アンタゴニストとロイコトリエン受容体アンタゴニストを併用することにより、抗喘息に対し相乗効果を発揮し、より強力な薬理効果を有する抗喘息薬を見出した。
すなわち、本発明は、１）有効成分として、ａ）式（Ｉ）：

で表わされる化合物、その医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、及びｂ）ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、その医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、とを組合わせてなる抗喘息薬、
２）ロイコトリエン受容体アンタゴニストが式（ＩＩ）：

で表わされる化合物である、１）記載の抗喘息薬、
３）抗喘息薬が式（Ｉ）で表わされる化合物を含有してなる薬剤と式（ＩＩ）で表わされる化合物を含有してなる薬剤とからなるキットであることを特徴とする、２）記載の抗喘息薬、
４）式（Ｉ）で表わされる化合物と式（ＩＩ）で表わされる化合物の重量比が１０：３〜１０００：３であることを特徴とする、２）記載の抗喘息薬、
５）式（Ｉ）で表わされる化合物が経口投与により、式（ＩＩ）で表わされる化合物が経口投与により、毎日それぞれ１〜１００ｍｇ／ｋｇ、０．００３〜０．３ｍｇ／ｋｇの量にて投与されることを特徴とする、２）記載の抗喘息薬、
６）式（Ｉ）：

で表わされる化合物、その医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、その医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物による抗喘息活性の活性増強剤、
７）ロイコトリエン受容体アンタゴニストが式（ＩＩ）：

で表わされる化合物である６）記載の抗喘息活性の活性増強剤、
８）ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、その医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、式（Ｉ）：

で表わされる化合物、その医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物による抗喘息活性の活性増強剤、
９）ロイコトリエン受容体アンタゴニストが式（ＩＩ）：

で表わされる化合物である８）記載の抗喘息活性の活性増強剤、
１０）喘息を治療及び／又は予防するための医薬組成物を製造するための、ａ）式（Ｉ）：

で表わされる化合物、その医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、及びｂ）ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、その医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物の使用、
１１）ロイコトリエン受容体アンタゴニストが式（ＩＩ）：

で表わされる化合物である１０）記載の化合物の使用、
１２）ａ）式（Ｉ）：

で表わされる化合物、その医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、及びｂ）ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、その医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を、治療上効果を示す量を人を含む哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物の喘息の治療方法、
１３）ロイコトリエン受容体アンタゴニストが式（ＩＩ）：

で表わされる化合物である１２）記載の治療方法、
１４）ａ）式（Ｉ）で表わされる化合物、その医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物が１〜１００ｍｇ／ｋｇ、及びｂ）式（ＩＩ）で表わされる化合物、その医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物が０．００３〜０．３ｍｇ／ｋｇの範囲内である１２）または１３）記載の治療方法、に関する。

ＰＧＤ２受容体アンタゴニストとロイコトリエン受容体アンタゴニストを併用することにより、抗喘息に対し相乗効果を発揮し、喘息の治療および／または予防効果を有し、安全性も高いことから、医薬品として有用である。

図１は、モルモットにおける、化合物Ａおよび化合物Ｂの単独投与、あるいは化合物Ａおよび化合物Ｂとの同時投与における気道内圧を示す図である。縦軸は、気道内圧（ｃｍＨ_２Ｏ）を表わす。横軸は、抗原投与後の時間（分）を表わす。図２は、モルモットにおける、化合物Ａおよび化合物Ｂの単独投与、あるいは化合物Ａおよび化合物Ｂとの同時投与における抗原投与後の最大気道内圧を示す図である。縦軸は、抗原投与後惹起される最大気道内圧（ｃｍＨ_２Ｏ）を表わす。横軸は、投与化合物を表わす。

明細書中に記載の化合物Ａは、（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルカルボニルアミノ）−１０−ノルピネン−３−イル］ヘプト−５−エン酸を意味し、式（Ｉ）で表わされる。化合物Ｂは、モンテルカストナトリウムを意味し、式（ＩＩ）のナトリウム塩で表わされる。
明細書中に記載の「ロイコトリエン受容体アンタゴニスト」とは、モンテルカストナトリウム、ザフィルルカスト、プランルカスト等、その製薬上許容される塩、それらの溶媒和物等が挙げられる。例えば、好ましくは、モンテルカストナトリウム、ザフィルルカスト、プランルカスト水和物が挙げられる。
明細書中に記載の「ロイコトリエン合成阻害薬」とは、例えば、ジリュートンが挙げられる。
明細書中に記載の「ＰＤＥＩＶ阻害剤」とは、例えば、ロフルミラスト、シロミラストが挙げられる。
明細書中に記載の「キサンチン誘導体」とは、例えば、テオフィリンが挙げられる。
明細書中に記載の「コルチコステロイド」とは、例えば、フルチカゾン、ブデソニド、シクレソニドが挙げられる。
明細書中に記載の「β２アゴニスト」とは、例えば、サルメテロール、サルブタモールが挙げられる。
明細書中に記載の「抗ＩｇＥ抗体製剤」とは、例えば、オマリズマブが挙げられる。
明細書中に記載の「Ｔｈ２サイトカイニン阻害剤」とは、例えば、アイピーディーが挙げられる。
明細書中に記載の「ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト」とは、例えば、メピラミン、ロラタジンが挙げられる。
明細書中に記載の「抗喘息薬」とは、気管支炎又は気道過敏症に治療または／および予防効果を有する薬剤であり、気管支拡張剤、気道過敏性亢進抑制剤、粘液分泌抑制剤、又は気道炎症性細胞浸潤抑制剤が挙げられる。
明細書中に記載の「相乗効果」とは、２種類以上（通常は２種類）の薬剤の併用効果が、それぞれ薬剤の単独効果の和よりも有意に大きい場合を意味する。
明細書中に記載の「併用」とは、異なるメカニズムで作用する２種類以上（通常は２種類）の薬剤の合剤を投与すること、それぞれの薬剤の単剤を２種類以上（通常は２種類）同時に投与すること、それぞれの薬剤の単剤を２種類以上（通常は２種類）別々に投与することを意味する。

製薬上許容される塩としては、塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩等の脂肪族アミン塩；N,N-ジベンジルエチレンジアミン等のアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が挙げられる。
溶媒和物は、任意の数の有機溶媒分子を配位する有機溶媒和物および任意の数の水分子を配位する水和物を包含する。溶媒和物としては、上記式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬上許容される塩の溶媒和物、上記式（ＩＩ）で示される化合物又はその製薬上許容される塩の溶媒和物、あるいはロイコトリエン受容体アンタゴニスト又はその製薬上許容される塩の溶媒和物を意味し、例えば、一溶媒和物、二溶媒和物、一水和物、二水和物等が挙げられる。

本発明抗喘息薬を用いるには、通常の経口又は非経口投与用の製剤として製剤化する。本発明抗喘息薬は、経口及び非経口投与のための剤形をとることができる。即ち、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などの経口投与製剤、あるいは、静脈注射、筋肉注射、皮下注射などの注射用溶液又は懸濁液、吸入薬、点眼薬、点鼻薬、坐剤、もしくは軟膏剤などの経皮投与用製剤などの非経口投与製剤とすることもできる。
これらの製剤は当業者既知の適当な担体、賦形剤、溶媒、基剤等を用いて製造することができる。例えば、錠剤の場合、活性成分と補助成分を一緒に圧縮又は成型する。補助成分としては、製剤的に許容される賦形剤、例えば結合剤（例えば、トウモロコシでん粉等）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース等）、崩壊剤（例えば、でん粉グリコール酸ナトリウム等）又は滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等）などが用いられる。錠剤は、適宜、コーティングしてもよい。シロップ剤、液剤、懸濁剤などの液体製剤の場合、例えば、懸濁化剤（例えば、メチルセルロース等）、乳化剤（例えば、レシチン等）、保存剤などを用いる。注射用製剤の場合、溶液、懸濁液又は油性もしくは水性乳濁液の形態のいずれでもよく、これらは懸濁安定剤又は分散剤などを含有していてもよい。吸入剤として使用する場合は吸入器に適応可能な液剤として、点眼剤として使用する場合も液剤又は懸濁化剤として用いる。
ＰＧＤ２受容体アンタゴニストは、抗喘息に対し他の作用メカニズムを有する抗喘息薬と混合することにより、相乗効果を発揮することができる。例えば、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン合成阻害薬、ＰＤＥＩＶ阻害剤、キサンチン誘導体、コルチコステロイド、β２アゴニスト、抗ＩｇＥ抗体製剤、Ｔｈ２サイトカイニン阻害剤およびヒスタミンＨ１受容体拮抗薬から選択される１または２種と混合することができる。好ましくは、ロイコトリエン受容体アンタゴニストが挙げられる。
ＰＧＤ２受容体アンタゴニストとロイコトリエン受容体アンタゴニストの好ましい組合せとして、化合物Ａと化合物Ｂが挙げられる。
抗喘息薬として併用する場合の化合物Ａと化合物Ｂの投与量は、投与形態、患者の症状、年令、体重、性別、あるいは他の併用される薬物（あるとすれば）などにより異なり、最終的には医師の判断に委ねられるが、経口投与の場合、体重１kgあたり、化合物Ａは１日０．５〜２００mgで化合物Ｂは０．００１５〜０．６ｍｇ、好ましくは化合物Ａは１〜１００mgで化合物Ｂは０．００３〜０．３ｍｇ、より好ましくは化合物Ａは４〜２５mgで化合物Ｂは０．０１２〜０．０７５ｍｇ、非経口投与の場合、体重１kgあたり、化合物Ａは１日０．０５〜２００mgで化合物Ｂは０．０００１５〜０．６ｍｇ、好ましくは化合物Ａは０．１〜１００mgで化合物Ｂは０．０００３〜０．３ｍｇ、より好ましくは化合物Ａは０．４〜２５mgで化合物Ｂは０．００１２〜０．０７５ｍｇ、を投与する。これを１〜４回に分割して投与すればよい。

試験例１抗原誘発気道収縮反応試験
モルモット抗ＯＶＡ血清（０．４ｍＬ）を静脈内注射する事によって受動的に感作し２日後に、モルモットをウレタン（１．４ｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）で麻酔下して使用した。気道反応性の評価は薬物（化合物Ａ単独、化合物Ｂ単独、または化合物Ａと化合物Ｂの併用）を経口投与１時間後、抗原（ＯＶＡ：８０ μｇ／ｋｇ）を静脈内注射することにより惹起される気道収縮反応をＫｏｎｚｅｔｔ＆Ｒｏｓｓｌｅｒ法を一部改変して測定した。即ち、モルモットを背位固定後，頸部を正中線に沿って切開して肺側に気管カニューレ (外径３ｍｍ、長さ３ｃｍのガラス管)を装着した。毎分６０回、１回４ mLの空気を送気する人工呼吸器（ＳＮ−４８０−７、シナノ製作所）を接続し、吸入パイプの側枝からオーバーフローする空気圧を圧トランスジューサー（ＴＰ−４００Ｔ、日本光電)よりひずみ圧力アンプ（ＡＰ−６０１Ｇ、日本光電）を介して熱書記録器（ＷＴ−６４５Ｇ、日本光電）に記録した。薬効評価は化合物Ａ及び化合物Ｂのそれぞれ単独投与、およびそれらの同時投与の薬効を比較して相乗効果が認められるかどうか検討した。
データ解析成績は平均±標準誤差で表し、有意差検定は、二群間の検定はWelch's t-testを、相乗効果の検定は2元配置分散分析により行った。
抗原投与後惹起される気道収縮反応を最大収縮値および時間に伴う気道内圧の曲面下面積で評価した結果、化合物Ａは１０ｍｇ／ｋｇの投与量では抑制作用を示さず、化合物Ｂも同様に０．０３ｍｇ／ｋｇの投与で抑制作用を示さなかったが、化合物Ａ１０ｍｇ／ｋｇと化合物Ｂ０．０３ｍｇ／ｋｇを同時に投与した結果、気道収縮反応を有意に抑制した（Ｐ＜０．０５）。２元配置分散分析においても、有意な相乗効果が認められた。

ＰＧＤ２受容体アンタゴニストとロイコトリエン受容体アンタゴニストを併用することにより、抗喘息に対し相乗的に効果を発揮し、より強力な薬理効果を有する抗喘息薬を見出した。

Claims

有効成分として、ａ）式（Ｉ）：

で表わされる化合物、その医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、及び
ｂ）ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、その医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、とを組合わせてなる抗喘息薬。
ロイコトリエン受容体アンタゴニストが式（ＩＩ）：

で表わされる化合物である、請求項１記載の抗喘息薬。
抗喘息薬が式（Ｉ）で表わされる化合物を含有してなる薬剤と式（ＩＩ）で表わされる化合物を含有してなる薬剤とからなるキットであることを特徴とする、請求項２記載の抗喘息薬。
式（Ｉ）で表わされる化合物と式（ＩＩ）で表わされる化合物の重量比が１０：３〜１０００：３であることを特徴とする、請求項２記載の抗喘息薬。
式（Ｉ）で表わされる化合物が経口投与により、式（ＩＩ）で表わされる化合物が経口投与により、毎日それぞれ１〜１００ｍｇ／ｋｇ、０．００３〜０．３ｍｇ／ｋｇの量にて投与されることを特徴とする、請求項２記載の抗喘息薬。
式（Ｉ）：

で表わされる化合物、その医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、その医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物による抗喘息活性の活性増強剤。
ロイコトリエン受容体アンタゴニストが式（ＩＩ）：

で表わされる化合物である請求項６記載の抗喘息活性の活性増強剤。
ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、その医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、式（Ｉ）：

で表わされる化合物、その医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物による抗喘息活性の活性増強剤。
ロイコトリエン受容体アンタゴニストが式（ＩＩ）：

で表わされる化合物である請求項８記載の抗喘息活性の活性増強剤。
喘息を治療及び／又は予防するための医薬組成物を製造するための、ａ）式（Ｉ）：

で表わされる化合物、その医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、及びｂ）ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、その医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
ロイコトリエン受容体アンタゴニストが式（ＩＩ）：

で表わされる化合物である請求項１０記載の化合物の使用。
ａ）式（Ｉ）：

で表わされる化合物、その医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、及びｂ）ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、その医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を、治療上効果を示す量を人を含む哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物の喘息の治療方法。
ロイコトリエン受容体アンタゴニストが式（ＩＩ）：

で表わされる化合物である請求項１２記載の治療方法。
ａ）式（Ｉ）で表わされる化合物、その医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物が１〜１００ｍｇ／ｋｇ、及びｂ）式（ＩＩ）で表わされる化合物、その医薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物が０．００３〜０．３ｍｇ／ｋｇの範囲内である請求項１２または請求項１３記載の治療方法。