JP2013522355A - 3−(ヘテロアリール−アミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−9h−カルバゾール誘導体及びプロスタグランジンd2受容体調節剤としてのそれらの使用 - Google Patents
3−(ヘテロアリール−アミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−9h−カルバゾール誘導体及びプロスタグランジンd2受容体調節剤としてのそれらの使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、式(I)の3−(ヘテロアリール−アミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−9H−カルバゾール(3−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−9H−カルバゾール−9−イル)−酢酸誘導体、及び様々なプロスタグランジン介在疾患及び障害の治療におけるプロスタグランジン受容体調節剤、特にプロスタグランジンD2受容体(「DP受容体」)調節剤としてのそれらの使用、これらの化合物を含有する医薬組成物、並びにそれらの製造方法に関する。特に、そのような誘導体は、喘息、アレルギー性喘息、好酸球性喘息、重症喘息、鼻炎、アレルギー性鼻炎、血管性浮腫、昆虫毒アレルギー、薬剤アレルギー、アレルギー性副鼻腔炎、アレルギー性腎炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、食物アレルギー、全身性肥満細胞症、アナフィラキシーショック、じん麻疹、湿疹、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、炎症性腸疾患及び関節リウマチ等の慢性及び急性両方のアレルギー性/免疫性疾患/障害;チャーグ・ストラウス症候群等の小血管性血管炎、ヴェグナー肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎(及び後者の臓器特異的亜群)、好酸球性肺炎等の好酸球増加症候群、好酸球性食道炎、逆流性食道炎、好酸球性心内膜炎(レフラー心内膜炎)、好酸球増多筋痛症候群、好酸球性筋膜炎、好酸球性膿疱性毛包炎(大藤病)、好酸球性潰瘍、好酸球増多随伴性血管類リンパ組織増殖症(ALHE)、好酸球性蜂巣炎(ウェルズ症候群)、慢性好酸球性白血病及びドレス症候群(好酸球増加と全身症状を伴う薬疹)を含む好酸球関連疾患;並びに好塩基球性白血病及び好塩基球性白血球増加症を含む好塩基球関連疾患の治療のために、単独で又は医薬組成物中で使用し得る。
アレルギー状態において、アレルゲン暴露に対する応答として肥満細胞が活性化され、該細胞はヒスタミン、トロンボキサンA2(TxA2)、システイニルロイコトリエン(CysLTs)及びプロスタグランジンD2(PGD2)のようなメディエータを放出する。これらのメディエータは、それらの対応する受容体と相互作用して、血管透過性の増大、浮腫、掻痒、鼻閉及び肺うっ血、気管支収縮、並びに粘液分泌等の生理的作用を引き起こす。増大した血管透過性は、例えば好酸性及び好塩基性白血球を組織内に過剰に浸潤させて、アレルギー応答を増幅する。
ような疾患を治療するための有用な治療的戦略であると考えられる。
1) 本発明は、式(I)の3−(ヘテロアリール−アミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロ−9H−カルバゾール誘導体及びそのような化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)に関する。
R1は、水素、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメトキシ又はトリフルオロメチルを表し;
R2は、水素、(C1−C4)アルキル、(C1−C2)アルコキシ−(C2−C3)アルキル、(C1−C4)フルオロアルキル又は(C3−C6)シクロアルキル−(C1−C2)アルキルを表し;そして
R3は、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換されたヘテロアリール基を表し、当該置換基は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)フルオロアルキル及びフェニルか
ら成る群より独立に選択される。
、「(C1−C4)アルコキシ」という用語は、前記部分で定義した通りの(C1−C4)アルコキシ基を意味する。当該基の例は、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、iso−プロポキシ、n−ブトキシ、iso−ブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシである。好ましくはメトキシである。
ナゾリン−4−イル及び2−トリフルオロメチル−キナゾリン−4−イルである。さらなる例は、イソキサゾール−3−イル、5−メチル−イソキサゾール−3−イル、5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル、4−メチル−チアゾール−2−イル、4−tert−ブチル−チアゾール−2−イル、4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル、5−メチル−チアジアゾール−2−イル、1−メチル−ピラゾール−3−イル、5−シクロプロピル−ピリミジン−2−イル、6−フルオロ−ベンズオキサゾール−2−イル及びキノキサリン−2−イルである。好ましい例は5−フルオロ−ピリジン−2−イル、5−クロロ−ピリジン−2−イル、5−フルオロ−ピリミジン−2−イル、5−クロロ−ピリミジン−2−イル、5−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル、5−フルオロ−ベンズオキサゾール−2−イル、5−クロロ−ベンズオキサゾール−2−イル、5−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イル及び6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルである。さらなる好ましい例は、6−フルオロ−ベンズオキサゾール−2−イル、5−フルオロ−ベンゾチアゾール−2−イル及び6−フルオロ−ベンゾチアゾール−2−イルである。最も好ましくは5−クロロ−ピリミジン−2−イルである。
R1が、水素、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメトキシ又はトリフルオロメチルを表し;
R2が、水素、(C1−C4)アルキル、(C1−C2)アルコキシ−(C2−C3)アルキル、(C1−C4)フルオロアルキル又は(C3−C6)シクロアルキル−(C1−C2)アルキルを表し;そして
R3が、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換されたヘテロアリール基を表し、当該置換基が、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)フルオロアルキル及びフェニルから成る群より独立に選択される;態様1)に従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R1が、水素、メチル、メトキシ、ハロゲン(特にフッ素又は塩素)又はトリフルオロメチルを表し;
R2が、水素、(C1−C4)アルキル、(C1−C2)アルコキシ−(C2−C3)アルキル、(C1−C4)フルオロアルキル又は(C3−C6)シクロアルキル−(C1−C2)アルキルを表し;そして
R3が、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換された(特に未置換であるか又は1個の置換基により置換された)ヘテロアリールを表し、当該置換基が、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)フルオロアルキル及びフェニルから成る群より独立に選択される;
態様1)に従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R1が、水素、ハロゲン(特にフッ素)又はトリフルオロメチルを表し;
R2が、水素、(C1−C4)アルキル、(C1−C2)アルコキシ−(C2−C3)アルキル、(C1−C4)フルオロアルキル又は(C3−C6)シクロアルキル−(C1−C2)アルキルを表し;そして
R3が、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換されたヘテロアリールを表し、当該置換基が、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)フルオロアルキル及びフェニルから成る群より独立に選択される;
態様1)又は2)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R1が、ハロゲン(特にフッ素)を表し;
R2が、水素、メチル、エチル、n−プロピル、2−メトキシ−エチル、2,2−ジフルオロエチル又はシクロプロピル−メチルを表し;そして
R3が、未置換であるか又は1個のハロゲン(特にフッ素若しくは塩素)、メトキシ、トリフルオロメチル若しくはフェニルで置換されたヘテロアリール基を表す;
態様1)〜4)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R1が、フッ素、塩素又はトリフルオロメチルを表し;
R2が、水素、メチル、2−メトキシ−エチル又はシクロプロピル−メチルを表し;そして
R3が、1個のフッ素又は塩素で置換されたヘテロアリール基を表す;
態様1)〜4)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R1が、フッ素を表し;
R2が、メチル又は2−メトキシ−エチルを表し;そして
R3が、1個のフッ素又は塩素で置換されたヘテロアリール基を表す;
態様1)〜6)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R1が、フッ素を表し;
R2が、水素又はメチルを表し;そして
R3が、未置換であるか又は1個のフッ素、塩素若しくはトリフルオロメチル(特にフッ素若しくは塩素)で置換されたヘテロアリール基を表す;
態様1)〜6)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R1が、水素、ハロゲン(特にフッ素)又はトリフルオロメチルを表す;
態様1)〜4)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R1が、ハロゲン(特にフッ素)を表す;
態様1)〜6)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R2が、水素、(C1−C4)アルキル、(C1−C2)アルコキシ−(C2−C3)アルキル又は(C3−C6)シクロアルキル−(C1−C2)アルキルを表す;
態様1)〜4)、9)又は10)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R2が、水素、メチル、エチル、n−プロピル、2−メトキシ−エチル、2,2−ジフルオロエチル又はシクロプロピル−メチルを表す;
態様1)〜5)又は9)〜10)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R2が、水素又はメチルを表す;
態様1)〜6)又は8)〜10)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R2が、(C1−C4)アルキル(特にメチル)を表す;
態様1)〜10)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R3が、未置換であるか又は1若しくは2個の置換基により置換されたヘテロアリール基を表し、当該置換基が、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)フルオロアルキル及びフェニルから成る群より独立に選択される;
態様1)〜4)又は9)〜14)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R3が、未置換であるか又は1個のハロゲン(特にフッ素若しくは塩素)、メトキシ、トリフルオロメチル若しくはフェニルで置換されたヘテロアリール基を表す;
態様1)〜5)又は9)〜14)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R3が、未置換であるか又は1個のハロゲン、(C3−C6)シクロアルキル若しくは(C1−C4)フルオロアルキル(そして特にフッ素、塩素、シクロプロピル若しくはトリフルオロメチル)で置換されたヘテロアリール基を表す;
態様1)、3)又は9)〜14)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R3が、未置換であるか又は1個のフッ素、塩素若しくはトリフルオロメチルで置換されたヘテロアリール基を表す;
態様1)〜5)又は8)〜14)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R3が、未置換であるか又は1個のフッ素、塩素若しくはトリフルオロメチルで置換された(特に1個のフッ素若しくは塩素で置換された)ヘテロアリール基を表し、当該ヘテロアリールが、ピリミジル(特にピリミジン−2−イル)、ベンズオキサゾリル(特にベンズオキサゾール−2−イル)及びベンゾチアゾリル(特にベンゾチアゾール−2−イル)から成る群より選択される、
態様1)〜14)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R3が、未置換であるか又は1個のハロゲン、メトキシ、トリフルオロメチル若しくはフェニルで置換された(そして特に未置換であるか若しくは5−位において1個のフッ素、塩素若しくはトリフルオロメチルで置換された)ピリミジン−2−イルを表す;
態様1)〜5)又は8)〜14)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R3が、5−クロロ−ピリミジン−2−イルを表す;
態様1)〜14)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R3が、ベンズオキサゾール−2−イル−又はベンゾチアゾール−2−イル−基を表し、これらの基が、1個のフッ素又は塩素で任意に置換された;態様1)〜14)のいずれか1つに従う化合物及びそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)に関する。
R1は、フッ素又は塩素(特にフッ素)を表し;
R2は、水素又はメチル(特にメチル)を表し;そして
R3は、5位において1個のフッ素若しくは塩素で置換されたピリミジン−2−イル;5−若しくは6−位において1個のフッ素で置換されたベンズオキサゾール−2−イル又は5−若しくは6−位において1個のフッ素で置換されたベンゾチアゾール−2−イルを表す。
(3S)−2−(6−フルオロ−3−((5−フルオロピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9−(2H)−イル)酢酸;
(3R)−2−(6−フルオロ−3−((5−フルオロピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9−(2H)−イル)酢酸;
(3S)−2−(6−フルオロ−3−((5−クロロピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9−(2H)−イル)酢酸;
(3R)−2−(6−フルオロ−3−((5−クロロピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9−(2H)−イル)酢酸;
(3R)−2−(6−フルオロ−3−((5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9−(2H)−イル)酢酸;(3R)−2−(6−フルオロ−3−((4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9−(2H)−イル)酢酸;(3S)−2−(6−フルオロ−3−((5−フルオロピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
(3R)−2−(6−フルオロ−3−((5−フルオロピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
(3S)−2−(3−((5−クロロピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
(3R)−2−(3−((5−クロロピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
(3S)−2−(6−フルオロ−3−(メチル(5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
(3R)−2−(6−フルオロ−3−(メチル(5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
(3S)−2−(6−フルオロ−3−(メチル(4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
(3R)−2−(6−フルオロ−3−(メチル(4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
(3S)−2−(6−フルオロ−3−(メチル(ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
(3S)−2−(3−((4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
(3S)−2−(6−フルオロ−3−(メチル(4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
(3S)−2−(3−((5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)(メチル)アミノ)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
(3S)−2−(3−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル(メチル)アミノ)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
(3S)−2−(3−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル(メチル)アミノ)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
(3S)−2−(6−フルオロ−3−(メチル(キナゾリン−4−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
(3S)−2−(6−フルオロ−3−(メチル(2−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
(3S)−2−(6−フルオロ−3−(メチル(2−メチルキナゾリン−4−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
(3S)−2−(3−((5−クロロピリミジン−2−イル)(エチル)アミノ)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
(3S)−2−(3−((5−クロロピリミジン−2−イル)(プロピル)アミノ)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
(3S)−2−(3−((5−クロロピリミジン−2−イル)(イソプロピル)アミノ)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
(3S)−2−(3−((5−クロロピリミジン−2−イル)(シクロプロピルメチル)アミノ)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
(3S)−2−(6−フルオロ−3−(メチル(キナゾリン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
(3S)−2−(6−フルオロ−3−((5−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)(メチル)アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
(3S)−2−(6−フルオロ−3−(メチル(5−フェニルピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
(3S)−2−(6−フルオロ−3−((5−メトキシピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
(3S)−2−(3−((6−クロロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)(メチル)アミノ)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
(3S)−2−(3−((5−クロロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)(メチル)アミノ)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
(3S)−2−(3−((5−クロロピリミジン−2−イル)(2−メトキシエチル)アミノ)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
(3S)−2−(6−フルオロ−3−(メチル(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
(3S)−2−(6−フルオロ−3−((5−フルオロピリジン−2−イル)(メチル)アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
(3S)−2−(3−((5−クロロピリジン−2−イル)(メチル)アミノ)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
(3S)−2−(6−フルオロ−3−((6−フルオロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)(メチル)アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
(3S)−2−(6−フルオロ−3−((5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)(メチル)アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
(3S)−2−(6−フルオロ−3−((6−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)(メチル)アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;及び
(3S)−2−(3−((5−クロロピリミジン−2−イル)(2,2−ジフルオロエチル)アミノ)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
又はそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)。
(3S)−2−(3−((5−シクロプロピルピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;(3S)−2−(6−フルオロ−3−((6−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)(メチル)アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
(3S)−2−(6−フルオロ−3−(メチル(キノキサリン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
2−(6−フルオロ−3−(メチル(4−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
2−(3−((4−(tert−ブチル)チアゾール−2−イル)(メチル)アミノ)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
2−(6−フルオロ−3−(メチル(4−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
2−(3−((5−(tert−ブチル)イソキサゾール−3−イル)(メチル)アミノ)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;2−(6−フルオロ−3−(メチル(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
2−(6−フルオロ−3−(メチル(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
2−(6−フルオロ−3−(イソキサゾール−3−イル(メチル)アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
2−(6−フルオロ−3−(メチル(5−メチルイソキサゾール−3−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
2−(3−((5−クロロピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
2−(6−クロロ−3−((5−クロロピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
2−(3−((5−クロロピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−6−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
2−(3−((5−クロロピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−6−(トリフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
2−(3−((5−クロロピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;及び
2−(3−((5−クロロピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−6−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
又はそのような化合物の塩(特に薬学的に許容される塩)。
化合物、塩、医薬組成物、疾病等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩等をも意味することが意図されている。
喘息、アレルギー性喘息、好酸球性喘息、重症喘息、鼻炎、アレルギー性鼻炎、血管性浮腫、昆虫毒アレルギー、薬剤アレルギー、アレルギー性副鼻腔炎、アレルギー性腎炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、食物アレルギー、全身性肥満細胞症、アナフィラキシーショック、じん麻疹、湿疹、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、炎症性腸疾患及び関節リウマチを含む慢性及び急性両方のアレルギー性/免疫性疾患/障害;チャーグ・ストラウス症候群等の小血管性血管炎、ヴェグナー肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎(及び後者の臓器特異的亜群)、好酸球性肺炎等の好酸球増加症候群、好酸球性食道炎、逆流性食道炎、好酸球性心内膜炎(レフラー心内膜炎)、好酸球増多筋痛症候群、好酸球性筋膜炎、好酸球性膿疱性毛包炎(大藤病)、好酸球性潰瘍、好酸球増多随伴性血管類リンパ組織増殖症(ALHE)、好酸球性蜂巣炎(ウェルズ症候群)、慢性好酸球性白血病及びドレス症候群(好酸球増加と全身症状を伴う薬疹)を含む好酸球関連疾患;並びに好塩基球性白血病及び好塩基球性白血球増加症を含む好塩基球関連疾患。
群)、好酸球性肺炎等の好酸球増加症候群、好酸球性食道炎、逆流性食道炎、好酸球性心内膜炎(レフラー心内膜炎)、好酸球増多筋痛症候群、好酸球性筋膜炎、好酸球性膿疱性毛包炎(大藤病)、好酸球性潰瘍、好酸球増多随伴性血管類リンパ組織増殖症(ALHE)、好酸球性蜂巣炎(ウェルズ症候群)、慢性好酸球性白血病及びドレス症候群(好酸球増加と全身症状を伴う薬疹)を含む好酸球関連疾患。
同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してもよい。
ル、そして最も好ましくはエチルを意味する。
造4の中間体を式L−CH2CO2R(式中、R及びLは前記部分で定義した通りである。)の化合物と反応させることにより生成する。適宜なLは、ハロゲン(特に、ブロモ又はクロロ)、メシルオキシ又はトシルオキシ等の脱離基である。好ましくは、式L−CH2CO2Rの化合物はエチルブロモアセテートである。
2518)に記載の手順に従って、立体特異的反応で得られる。
(本明細書で使用する)略語
AcOH 酢酸
aq. 水性
APC アロフィコシアニン
Bdg 結合
Boc tert−ブトキシカルボニル
BSA ウシ血清アルブミン
DCM ジクロロメタン
DIEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF ジメチルホルムアミド
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMSO ジメチルスルホキシド
dpm 分当たりの壊変数
EA 酢酸エチル
EDTA エチレンジアミン四酢酸
ESI−MS 電子スプレーイオン化質量分析
Et エチル
h 時間
HEPES 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HSA ヒト血清アルブミン
l リットル
LC−MS 液体クロマトグラフィー−質量分析
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
min 分
Me メチル
MS 質量分析
MW マイクロ波
N 溶液の規定度
NMR 核磁気共鳴
PBS リン酸緩衝生理食塩水
PEI ポリエチレンイミン
PG 保護基
PGD2 プロスタグランジンD2
rt 室温
s 秒
TEA トリエチルアミン
Tf トリフルオロメタンスルフォニル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
tR 保持時間
Tris トリス−(ヒドロキシメチル)アミノメタン緩衝液
Vol 体積
一般的事項
全ての溶媒及び試薬は、特に断らない限り、商業的供給源から得られたままで使用される。
HPLC/MS分析は、Waters 996フォトダイオードアレイ検出器及びMicromass ZQ(商標)Waters質量分析計(電子スプレーイオン化)を備えたWaters 2795 Alliance HPLC装置上で、200〜400nmで検出し(LC−3)、又はDionex P580バイナリポンプ、Dionex PDA−100フォトダイオードアレイ検出器及びFinnigan AQA質量分析計を備えたAgilent 1100システム上で(LC−1及びLC−2)で行う。
−LC−1:Ascentis Express、MS C18カラム(4.6x30mm、2.7μm、Waters)上の分析HPLC;水/0.04%TFA(A)及びMeCN(B)の5%から95%Bの1.5分間に渡る直線勾配;流速4.5ml/分、210nmで検出。
PL−ELS 1000 ELS検出器並びにFinnigan AQA MS検出器又はThermo MSQ Plus MS検出器を備えたGilson 333/334バイナリ高圧勾配ポンプシステム上で、Waters Atlantis T3カラム(10μm、30×75mm)を用いて、MeCN(A)と水/0.5%ギ酸(B)の5分間に渡る直線勾配で行う;流速75ml/min。
A.1.1 6−フルオロ−1,2,4,9−テトラヒドロスピロ[カルバゾール−3,2’−[1,3]ジオキソラン]の合成
n−Stark装置を用いて、還流下で12h攪拌した。Rtに冷却した後、得られた黒色の混合物をセライト上でろ過した。固形物をイソプロピルアセテートで洗浄し、有機性のろ液を1N NaOHで塩基性化した(pH〜12まで)。水相をイソプロピルアセテートで抽出し、合わせた有機抽出物をセライトに通し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮して、表題化合物を暗茶色の固体として得た。LC−MS(LC−2):tR:0.80min/[M+H]+:248.19。
の2N H2SO4を添加し、そして混合物を4℃にて45min攪拌した。固形物をろ過し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥して、粗製のわずかに茶色がかった固体を得た。この固体を、イソプロピルアセテート(135ml)、MeOH(40ml)及び1N NaOH(135ml)の混合物に溶解し、そして混合物を45min.激しく攪拌すると、溶液が茶色/紫色になった。固体が完全に溶解しない場合には、さらにiPrOAc/MeOH/NaOH(それぞれ1vol)を添加した。層を分離し、そして水相をEAで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして半分の体積まで濃縮した。この溶液にMeOH(35ml)を添加し、そして4℃に冷却し、そしてジオキサン(0.45vol)中の4N HClを滴下し、混合物を4℃にて1h攪拌した。得られた沈殿をろ過し、そして真空下で乾燥して、HCl塩を白色の結晶として得た。この固体をEA(80ml)、MeOH(45ml)の混合物に懸濁し、そして1N NaOH(80ml)を添加し、得られた清澄な黄色の溶液を20min攪拌した。層を分離し、そして水相をEAで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮して、8.96g(35%、de 95/5)の表題化合物を白色の固体として得た。LC−MS(LC−3):tR:3.63min/[M+H]+:309.2。
Aで抽出した。合わせた有機抽出物を水と塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮して、粗製の固体を得た。FC(EA/n−ヘプタン:1/1)により、表題化合物を白色の固体として得た。LC−MS(LC−2):tR:0.88min/[M+H]+:425.26。
(S)−エチル2−(3−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)アセテート:HPLC(キラルHPLC−2):tR:8.42min;
(R)−エチル2−(3−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)アセテート:HPLC(キラルHPLC−2):tR:10.38min。
オロ−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)アセテートを用いた以外は、(S)−エチル 2−(3−アミノ−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)アセテート塩酸塩と同じ手順に従って、表題化合物を白色の固体として得た。LC−MS(LC−2):tR:0.66min/[M+H]+:291.08。
下記の(3S)−及び(3R)−エチル2−(3−ヘテロアリールアミノ−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9−(2H)−イル)アセテート誘導体を、上記の一般的手順に従って合成した(ハライド誘導体R3−Xに対して使用したように、Xはクロリドを表す。):
A.2.1 ベンジル(2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−3−イル)カーバメート誘導体の合成
A.2.4.1 エチル 2−(1,2−ジヒドロスピロ[カルバゾール−3,2’−[1,3]ジオキソラン]−9(4H)−イル)アセテート誘導体の製造
適宜な1,2,4,9−テトラヒドロスピロ[カルバゾール−3,2’−[1,3]ジオキソラン]誘導体(6−フルオロ−1,2,4,9−テトラヒドロスピロ[カルバゾール−3,2’−[1,3]ジオキソラン]に対してと同様に製造。)(20mmol)の乾燥アセトン(65ml)中の溶液に、Cs2CO3(2.5eq)を添加した。得られた懸濁液をアルゴン下でrtにて10min攪拌し、次いで、エチルブロモアセテート(2eq)を添加した。反応液をアルゴン下で2日間攪拌し、セライト上でろ過し、そしてケークをアセトンで洗浄した。ろ液を真空濃縮して、そして残渣を水中に注いだ。水相をE
Aで抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮して、粗製のオイルを得た。FC(EA/n−ヘプタン:1/1)により表題化合物を固体として得た。
各エチル 2−(1,2−ジヒドロスピロ[カルバゾール−3,2’−[1,3]ジオキソラン]−9(4H)−イル)アセテート誘導体(20mmol)の、ニートのギ酸(17ml)中の溶液を、rtにて4h30、アルゴン下で攪拌した。次いで、反応混合物を4℃に冷却し、そして水(2ml)の添加によりクェンチした。得られた懸濁液を30min攪拌し、次いでろ過した。次いで、固形物を高真空下で乾燥した。
エチル 2−(6−フルオロ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)アセテート。LC−MS(LC−2):tR:0.85min/[M+H]+:290.02。
一般的手順A(還元的アミノ化を介して):
1) 方法A(R2が水素を表す式(I)の化合物に対して)(けん化を介して)
aq NaOHをpH9−10まで添加し、そして混合物をrtにて一晩攪拌した。次いで、水と37%HCl(pH1−2まで)を添加し、反応混合物をDCMで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、そして真空濃縮して、粗製の酸を得た。生成物をprep.HPLCで直接精製して、目的の化合物を得た。
下記の2−(3−ヘテロアリールアミノ−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9−(2H)−イル)酢酸誘導体を、上記の一般的手順に従って製造した(方法Bのハライド誘導体R2−Xに対して使用したように、Xはヨージドを表すが、実施例27と34(X=Br)及び実施例41(X=OTf)は例外である。):
hCRTH2受容体膜の調製及び放射性リガンド置換アッセイ:
まず、組み換えHEK293−hCRTH2細胞を、ラバー・ポリスマンを用いて、培養プレートから、5mlバッファーA/プレート(バッファーA:5mM Tris、1mM MgCl2−6H2O pH=7.4)中に剥がした。次いで、細胞を遠心分離管内に移し、400gにて5分間遠心した。細胞のペレットを同じバッファー中に再懸濁し、そして遠心分離管を−80℃で凍結した。細胞を融かし、そしてPolytronホモジナイザーを用いたホモジナイゼーション(30秒)により、膜画分を生成した。次いで、その膜画分を3000gで20分間遠心し、そしてバッファーC中に再懸濁した(バッファーC:75mM Tris、25mM MgCl2、250mM サッカロース、pH7.4)。膜画分を小分けして−20℃にて保存した。
ヒト血清アルブミン(HSA)存在下での放射性リガンド置換試験を上記の通りに行ったが、下記の変更を行った。結合バッファー−HSA:結合バッファー+ヒト血清A1887からのSigma Albumin0.5%(0.1%BSAの代わりに)。前もって結合バッファー-HSAで希釈した25μlの試験化合物を、各ウェル内に入れた。75μlの結合バッファー−HSAを添加した後、50μlの3H−PGD2(ANAWA製ART0662、2.5nMにて(220.000dpm/ウェル))を、各ウェルに添加した。それ以外のプロトコルは上記したものと同一であった。
Shimizu T、Yamashita A、Hayaishi O. Specific binding of prostaglandin D2 to rat brain synaptic membranes.J.Biol.Chem.1982.Vol.257:13570−13575。
Fortini A、Modesti PA、Abbate R、Gensini GF、Neri Serneri GG. Heparin does not interfere with prostacyclin and prostaglandin D2 binding to platelets.Thromb.Res.1985.Vol.40:319−328。
Sawyer N、Cauchon E,Chateauneuf A、Cruz RP、Nicholson DW、Metters KM、O’Neill GP、Gervais FG. Molecular pharmacology of the human PGD2 receptor CRTH2.Br.J.of Pharmacol.2002.Vol.137:1163−1172。
インフォームド・コンセントを得た後、スイス連邦、バーゼル倫理委員会により承認されたプロトコルに従って、静脈穿刺により血液サンプルを採取した。(好酸球、好塩基球及び好中球を含む)多形核白血球をPolymorphprep(登録商標)法(Axis−Shield)を用いて分離した。要約すると、抗凝固剤処理した全血をPolymorphprep勾配(密度、1.113g/ml)上に積層し、そして500gで30min遠心した。多形核細胞画分をハーヴェストし、そして低張生理食塩水溶解により赤血球を枯渇させた。
mMのHEPES及び10mMのブドウ糖を添加した、Ca2+/Mg2+を含む1×PBS、pH7.4)に再懸濁し、そして抗−CD49d−APC(APC=アロフィコシアニン)で、RTにて1時間染色した。試験化合物を、種々の濃度で10min、(トロンビン阻害剤で抗凝固剤処理した)ヒト血漿中でプレインキュベートした。次いで、ヒト血漿を多形核細胞に添加して、4×106細胞/mlの多形核細胞と合わせて最終試験体積の50%とした。37℃にて10分間インキュベートした後、PGD2を最終濃度100nMとなるように添加することにより、多形核細胞を37℃にて5min活性化した。0.5mlのパラホルムアルデヒド(1%)を添加することにより、活性化を停止した。
発現ベクターpcDNA5(Invitrogen)の単一挿入からの、サイトメガロウイルスプロモーターの制御下でhCRTH2受容体を安定的に発現している細胞(HEK−293)を、標準的な哺乳動物細胞培養条件下(37℃、5%CO2の加湿雰囲気中)、10%ウシ胎仔血清(Bioconcept、Switzerland)を添加したDMEM(低ブドウ糖、Gibco)培地中で、コンフルエンシーまで増殖させる。解離バッファー(PBS中0.02%EDTA、Gibco)を用いて細胞を培養皿から1分間剥がし、試験バッファー(当量のHank’s BSS(HBSS、Bioconcept)及びDMEM(低ブドウ糖、フェノールレッドなし、Gibco))中、200gでrtにて5分間の遠心分離により収集する。1μM Fluo−4及び0.04% Pluronic F−127(両方ともMolecular Probe)並びに20mM HEPES(Gibco)の存在下、試験バッファー中で45分間インキュベーション(37℃及び5%CO2)した後、細胞を試験バッファーで洗浄し、試験バッファー中に再懸濁し、次いで384−ウェルFLIPRアッセイプレート(Greiner)上に、各ウェルに66μl、50,000細胞を播種し、遠心分離により沈降させる。
Claims (14)
- 式(I)の化合物又はそのような化合物の塩:
R1は、水素、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメトキシ又はトリフルオロメチルを表し;
R2は、水素、(C1−C4)アルキル、(C1−C2)アルコキシ−(C2−C3)アルキル、(C1−C4)フルオロアルキル又は(C3−C6)シクロアルキル−(C1−C2)アルキルを表し;そして
R3は、未置換であるか又は1、2若しくは3個の置換基により置換されたヘテロアリール基を表し、当該置換基は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)フルオロアルキル及びフェニルから成る群より独立に選択される。 - R1が、フッ素、塩素又はトリフルオロメチルを表し;
R2が、水素、メチル、2−メトキシ−エチル又はシクロプロピル−メチルを表し;そして
R3が、1個のフッ素又は塩素で置換されたヘテロアリール基を表す;
請求項1に記載の化合物又はそのような化合物の塩。 - R1が、フッ素を表し;
R2が、水素又はメチルを表し;そして
R3が、未置換であるか又は1個のフッ素、塩素若しくはトリフルオロメチルで置換されたヘテロアリール基を表す;
請求項1に記載の化合物又はそのような化合物の塩。 - R1がハロゲンを表す;
請求項1に記載の化合物又はそのような化合物の塩。 - R2が、水素、メチル、エチル、n−プロピル、2−メトキシ−エチル、2,2−ジフルオロエチル又はシクロプロピル−メチルを表す;
請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物又はそのような化合物の塩。 - R2がメチルを表す;
請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物又はそのような化合物の塩。 - R3が、未置換であるか又は1個のハロゲン、メトキシ、トリフルオロメチル若しくはフェニルで置換されたヘテロアリール基を表す;
請求項1又は4〜6のいずれか1項に記載の化合物又はそのような化合物の塩。 - R3が、未置換であるか又は1個のフッ素、塩素若しくはトリフルオロメチルで置換されたヘテロアリール基を表し、当該ヘテロアリールが、ピリミジル、ベンズオキサゾリル及びベンゾチアゾリルから成る群より選択される;
請求項1又は3〜7のいずれか1項に記載の化合物又はそのような化合物の塩。 - 以下からなる群より選択される請求項1に記載の化合物:
(3S)−2−(6−フルオロ−3−((5−フルオロピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9−(2H)−イル)酢酸;
(3R)−2−(6−フルオロ−3−((5−フルオロピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9−(2H)−イル)酢酸;
(3S)−2−(6−フルオロ−3−((5−クロロピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9−(2H)−イル)酢酸;
(3R)−2−(6−フルオロ−3−((5−クロロピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9−(2H)−イル)酢酸;
(3R)−2−(6−フルオロ−3−((5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9−(2H)−イル)酢酸;(3R)−2−(6−フルオロ−3−((4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9−(2H)−イル)酢酸;(3S)−2−(6−フルオロ−3−((5−フルオロピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
(3R)−2−(6−フルオロ−3−((5−フルオロピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
(3S)−2−(3−((5−クロロピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
(3R)−2−(3−((5−クロロピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
(3S)−2−(6−フルオロ−3−(メチル(5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
(3R)−2−(6−フルオロ−3−(メチル(5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
(3S)−2−(6−フルオロ−3−(メチル(4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
(3R)−2−(6−フルオロ−3−(メチル(4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
(3S)−2−(6−フルオロ−3−(メチル(ピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
(3S)−2−(3−((4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
(3S)−2−(6−フルオロ−3−(メチル(4−メチルピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
(3S)−2−(3−((5−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)(メチル)アミノ)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
(3S)−2−(3−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル(メチル)アミノ)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
(3S)−2−(3−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル(メチル)アミノ)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
(3S)−2−(6−フルオロ−3−(メチル(キナゾリン−4−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
(3S)−2−(6−フルオロ−3−(メチル(2−(トリフルオロメチル)キナゾリン−4−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
(3S)−2−(6−フルオロ−3−(メチル(2−メチルキナゾリン−4−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
(3S)−2−(3−((5−クロロピリミジン−2−イル)(エチル)アミノ)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
(3S)−2−(3−((5−クロロピリミジン−2−イル)(プロピル)アミノ)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
(3S)−2−(3−((5−クロロピリミジン−2−イル)(イソプロピル)アミノ)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
(3S)−2−(3−((5−クロロピリミジン−2−イル)(シクロプロピルメチル)アミノ)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
(3S)−2−(6−フルオロ−3−(メチル(キナゾリン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
(3S)−2−(6−フルオロ−3−((5−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)(メチル)アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
(3S)−2−(6−フルオロ−3−(メチル(5−フェニルピリミジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
(3S)−2−(6−フルオロ−3−((5−メトキシピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
(3S)−2−(3−((6−クロロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)(メチル)アミノ)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
(3S)−2−(3−((5−クロロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)(メチル)アミノ)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
(3S)−2−(3−((5−クロロピリミジン−2−イル)(2−メトキシエチル)アミノ)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
(3S)−2−(6−フルオロ−3−(メチル(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
(3S)−2−(6−フルオロ−3−((5−フルオロピリジン−2−イル)(メチル)アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
(3S)−2−(3−((5−クロロピリジン−2−イル)(メチル)アミノ)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
(3S)−2−(6−フルオロ−3−((6−フルオロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)(メチル)アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
(3S)−2−(6−フルオロ−3−((5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)(メチル)アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)
酢酸;
(3S)−2−(6−フルオロ−3−((6−クロロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)(メチル)アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;及び
(3S)−2−(3−((5−クロロピリミジン−2−イル)(2,2−ジフルオロエチル)アミノ)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
又はそのような化合物の塩。 - 以下からなる群より選択される請求項1に記載の化合物:
(3S)−2−(3−((5−シクロプロピルピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;(3S)−2−(6−フルオロ−3−((6−フルオロベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)(メチル)アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
(3S)−2−(6−フルオロ−3−(メチル(キノキサリン−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
2−(6−フルオロ−3−(メチル(4−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
2−(3−((4−(tert−ブチル)チアゾール−2−イル)(メチル)アミノ)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
2−(6−フルオロ−3−(メチル(4−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
2−(3−((5−(tert−ブチル)イソキサゾール−3−イル)(メチル)アミノ)−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;2−(6−フルオロ−3−(メチル(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
2−(6−フルオロ−3−(メチル(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
2−(6−フルオロ−3−(イソキサゾール−3−イル(メチル)アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
2−(6−フルオロ−3−(メチル(5−メチルイソキサゾール−3−イル)アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
2−(3−((5−クロロピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
2−(6−クロロ−3−((5−クロロピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
2−(3−((5−クロロピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−6−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
2−(3−((5−クロロピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−6−(トリフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
2−(3−((5−クロロピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;及び
2−(3−((5−クロロピリミジン−2−イル)(メチル)アミノ)−6−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−1H−カルバゾール−9(2H)−イル)酢酸;
又はそのような化合物の塩。 - 請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 喘息、アレルギー性喘息、好酸球性喘息、重症喘息、鼻炎、アレルギー性鼻炎、血管性浮腫、昆虫毒アレルギー、薬剤アレルギー、アレルギー性副鼻腔炎、アレルギー性腎炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、食物アレルギー、全身性肥満細胞症、アナフィラキシーショック、じん麻疹、湿疹、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、炎症性腸疾患及び関節リウマチを含む慢性及び急性両方のアレルギー性/免疫性疾患/障害;チャーグ・ストラウス症候群等の小血管性血管炎、ヴェグナー肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎(及び後者の臓器特異的亜群)、好酸球性肺炎等の好酸球増加症候群、好酸球性食道炎、逆流性食道炎、好酸球性心内膜炎(レフラー心内膜炎)、好酸球増多筋痛症候群、好酸球性筋膜炎、好酸球性膿疱性毛包炎(大藤病)、好酸球性潰瘍、好酸球増多随伴性血管類リンパ組織増殖症(ALHE)、好酸球性蜂巣炎(ウェルズ症候群)、慢性好酸球性白血病及びドレス症候群(好酸球増加と全身症状を伴う薬疹)を含む好酸球関連疾患;並びに好塩基球性白血病及び好塩基球性白血球増加症を含む好塩基球関連疾患からなる群より選択される疾患の予防及び/又は治療のための医薬の製造のための、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 喘息、アレルギー性喘息、好酸球性喘息、重症喘息、鼻炎、アレルギー性鼻炎、血管性浮腫、昆虫毒アレルギー、薬剤アレルギー、アレルギー性副鼻腔炎、アレルギー性腎炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、食物アレルギー、全身性肥満細胞症、アナフィラキシーショック、じん麻疹、湿疹、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、炎症性腸疾患及び関節リウマチを含む慢性及び急性両方のアレルギー性/免疫性疾患/障害;チャーグ・ストラウス症候群等の小血管性血管炎、ヴェグナー肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎(及び後者の臓器特異的亜群)、好酸球性肺炎等の好酸球増加症候群、好酸球性食道炎、逆流性食道炎、好酸球性心内膜炎(レフラー心内膜炎)、好酸球増多筋痛症候群、好酸球性筋膜炎、好酸球性膿疱性毛包炎(大藤病)、好酸球性潰瘍、好酸球増多随伴性血管類リンパ組織増殖症(ALHE)、好酸球性蜂巣炎(ウェルズ症候群)、慢性好酸球性白血病及びドレス症候群(好酸球増加と全身症状を伴う薬疹)を含む好酸球関連疾患;並びに好塩基球性白血病及び好塩基球性白血球増加症を含む好塩基球関連疾患からなる群より選択される疾患の予防及び/又は治療のための請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
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