ES2372701T3 - Derivado de indol que tiene actividad antagonista del receptor de pgd2. - Google Patents

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Akira Kugimiya
Michitaka Shichijo
Yoshiharu Hiramatsu
Natsuki Ishizuka
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Abstract

Un compuesto de fórmula genérica (I): en la que el anillo A es un anillo de benceno; el anillo B es un anillo de fórmula: R1, R2, R3, R4 y R5 son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, hidroxi, alquiloxi opcionalmente sustituido, alqueniloxi opcionalmente sustituido, alquiniloxi opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi opcionalmente sustituido, cicloalqueniloxi opcionalmente sustituido, mercapto, alquiltio opcionalmente sustituido, alqueniltio opcionalmente sustituido, alquiniltio opcionalmente sustituido, alquilsulfinilo opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo opcionalmente sustituido, alquilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, cicloalquiltio opcionalmente sustituido, cicloalquilsulfinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilsulfonilo opcionalmente sustituido, cicloalquilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, cicloalqueniltio opcionalmente sustituido, cicloalquenilsulfinilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilsulfonilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, acilo, alquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido, alqueniloxicarbonilo opcionalmente sustituido, alquiniloxicarbonilo opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, sulfamoílo opcionalmente sustituido, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, ariltio opcionalmente sustituido, arilsulfinilo opcionalmente sustituido, arilsulfonilo opcionalmente sustituido, arilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, heteroariltio opcionalmente sustituido, heteroarilsulfinilo opcionalmente sustituido, heteroarilsulfonilo opcionalmente sustituido, heteroarilsulfoniloxi opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido; R6 es alquiloxi C2-C6, alquiloxi C1-C6 sustituido, alqueniloxi C2-C6 opcionalmente sustituido, alquiniloxi C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi C3-C6 opcionalmente sustituido, cicloalqueniloxi C3-C6 opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, alquiltio C2-C6, alquiltio C1-C6 sustituido, alqueniltio C2-C6 opcionalmente sustituido, alquiniltio C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquiltio C3-C6 opcionalmente sustituido, cicloalqueniltio C3-C6 opcionalmente sustituido, ariltio opcionalmente sustituido, o heteroariltio opcionalmente sustituido; R7 es independientemente un átomo de halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, hidroxi, alquiloxi opcionalmente sustituido, alqueniloxi opcionalmente sustituido, alquiniloxi opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi opcionalmente sustituido, cicloalqueniloxi opcionalmente sustituido, mercapto, alquiltio opcionalmente sustituido, alqueniltio opcionalmente sustituido, alquiniltio opcionalmente sustituido, alquilsulfinilo opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo opcionalmente sustituido, alquilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, cicloalquiltio opcionalmente sustituido, cicloalquilsulfinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilsulfonilo opcionalmente sustituido, cicloalquilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, cicloalqueniltio opcionalmente sustituido, cicloalquenilsulfinilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilsulfonilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, acilo, alquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido, alqueniloxicarbonilo opcionalmente sustituido, alquiniloxicarbonilo opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, sulfamoílo opcionalmente sustituido, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, ariltio opcionalmente sustituido, arilsulfinilo opcionalmente sustituido, arilsulfonilo opcionalmente sustituido, arilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, heteroariltio opcionalmente sustituido heteroarilsulfinilo opcionalmente sustituido, heteroarilsulfonilo opcionalmente sustituido, heteroarilsulfoniloxi opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido; R8 es independientemente un átomo de halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquiloxi opcionalmente sustituido, oxo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido; R9 es carboxi, alquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido o un grupo carboxi equivalente, en el que el grupo carboxi equivalente se selecciona entre -CONHCN, -CONHOH, - CONHOMe, -CONHOt-Bu, -CONHOCH2Ph, -SO3H, -SO2NH2, -SO2NHMe, -NHCONH2, -NHCONMe2, - P(=O)(OH)2, -P(=O)(OH)(OEt), -P(=O)(OH)NH2, -P(=O)(OH)NHMe, -CONHSO2P -SO2NHCOMe, -SO2NHCOPh, y las fórmulas de: L3 es alquileno opcionalmente sustituido que puede contener uno o dos heteroátomos; n es 0, 1 ó 2; y que es 0, 1, 2 ó 3; con la condición de que R9 no sea carbamoílo opcionalmente sustituido cuando la totalidad de R1, R2, R3, R4 y R5 sean un átomo de hidrógeno; una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo

Description

Derivado de indol que tiene actividad antagonista del receptor de PGD2
Campo técnico
La presente invención se refiere a un derivado de indol que tiene actividad antagonista del receptor DP y un uso medicinal del mismo.
Antecedentes de la técnica
La prostaglandina D2 (PGD2) es un producto metabólico del ácido araquidónico a través de PGG2 y PGH2 y se sabe que tiene diversas actividades fisiológicas potentes. Por ejemplo, en la bibliografía no de patente 1 se describe que PGD2 está implicada en el sueño y la secreción de hormonas en el sistema nervioso central y en la inhibición de la actividad de agregación de plaquetas, contracción del músculo liso bronquial, vasodilatación y constricción de un vaso sanguíneo, etc. en el sistema periférico. Además, se considera que PGD2 está implicada en la formación de
afección patológica de una enfermedad alérgica tal como asma bronquial puesto que es un producto metabólico principal del ácido araquidónico producido de un mastocito y tiene un potente efecto broncoconstrictor, lo que provoca un aumento de la permeabilidad de los vasos sanguíneos e imidación de células inflamatorias tales como un eosinófilo.
Un receptor DP (también denominado receptor DP1) o receptor CRTH2 (también denominado receptor DP2) se conoce como un receptor de PGD2 pero éstos son receptores completamente diferentes. En la bibliografía de Patentes 1-9 se describen derivados de indol que tienen una actividad agonista del receptor DP y en la bibliografía de Patentes 10-21 se describen derivados de indol que tiene una actividad antagonista del receptor CRTH2. Además, se describen derivados de indol que tienen actividad inhibidora frente a recaptación de noradrenalina en la bibliografía de Patentes 22.
Bibliografía de Patente 1: documento WO 2005/056527 Bibliografía de Patente 2: documento WO 2004/111047 Bibliografía de Patente 3: documento WO 2004/103970 Bibliografía de Patente 4: documento WO 2004/039807 Bibliografía de Patente 5: documento WO 2003/062200 Bibliografía de Patente 6: documento WO 2002/094830 Bibliografía de Patente 7: documento WO 2001/079169 Bibliografía de Patente 8: documento WO 2003/022814 Bibliografía de Patente 9 documento WO 2003/022813 Bibliografía de Patente 10: documento WO 2003/097598 Bibliografía de Patente 11: documento WO 2003/097042 Bibliografía de Patente 12: documento WO 2005/019171 Bibliografía de Patente 13: documento WO 2004/106302 Bibliografía de Patente 14: documento WO 2004/007451 Bibliografía de Patente 15: documento WO 2003/101981 Bibliografía de Patente 16: documento WO 2003/101961 Bibliografía de Patente 17: documento WO 2003/066047 Bibliografía de Patente 18: documento WO 2005/040112 Bibliografía de Patente 19 documento WO 2005/040114 Bibliografía de Patente 20: documento WO 2005/044260 Bibliografía de Patente 21 documento GB 2407318A Bibliografía de Patente 22: documento WO 2005/019208 Bibliografía no de Patentes 1: Pharmacol. Review, Vol.46, páginas 205-229 (1994)
Descripción de la invención
Problema a resolver
La presente invención proporciona un derivado de indol que tiene actividad antagonista del receptor DP y una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto como un principio activo. Dicha composición farmacéutica es útil como un agente terapéutico para tratar enfermedades alérgicas.
Medios para resolver el problema
Los presentes inventores han descubierto que el derivado de ácido carboxílico de indol mostrado posteriormente tiene una actividad antagonista del receptor DP y la composición farmacéutica que comprende dicho compuesto como un principio activo es útil como un agente terapéutico para tratar enfermedades alérgicas.
La presente invención se refiere a 1) un compuesto que se muestra en la fórmula (I):
5 en la que el anillo A es un anillo de benceno; 10 el anillo B es un anillo de fórmula:
R1, R2, R3, R4 y R5 son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo
15 opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, hidroxi, alquiloxi opcionalmente sustituido, alqueniloxi opcionalmente sustituido, alquiniloxi opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi opcionalmente sustituido, cicloalqueniloxi opcionalmente sustituido , mercapto, alquiltio opcionalmente sustituido, alqueniltio opcionalmente sustituido, alquiniltio opcionalmente sustituido, alquilsulfinilo opcionalmente sustituido,
20 alquilsulfonilo opcionalmente sustituido, alquilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, cicloalquiltio opcionalmente sustituido, cicloalquilsulfinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilsulfonilo opcionalmente sustituido, cicloalquilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, cicloalqueniltio opcionalmente sustituido, cicloalquenilsulfinilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilsulfonilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, acilo, alquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido,
25 alqueniloxicarbonilo opcionalmente sustituido, alquiniloxicarbonilo opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, sulfamoílo opcionalmente sustituido, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido , ariltio opcionalmente sustituido, arilsulfinilo opcionalmente sustituido, arilsulfonilo opcionalmente sustituido, arilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, heteroariltio opcionalmente sustituido, heteroarilsulfinilo
30 opcionalmente sustituido, heteroarilsulfonilo opcionalmente sustituido, heteroarilsulfoniloxi opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido;
R6 es un alquiloxi C2-C6, alquiloxi C1-C6 sustituido, alqueniloxi C2-C6 opcionalmente sustituido, alquiniloxi C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi C3-C6 opcionalmente sustituido, cicloalqueniloxi C3-C6
35 opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, alquiltio C2-C6, alquiltio C1-C6 sustituido, alqueniltio C2-C6 opcionalmente sustituido, alquiniltio C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquiltio C3-C6 opcionalmente sustituido, cicloalqueniltio C3-C6 opcionalmente sustituido, ariltio opcionalmente sustituido, o heteroariltio opcionalmente sustituido;
R7 es independientemente un átomo de halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, hidroxi, alquiloxi opcionalmente sustituido, alqueniloxi opcionalmente sustituido, alquiniloxi opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi opcionalmente sustituido, cicloalqueniloxi opcionalmente sustituido, mercapto, alquiltio opcionalmente sustituido, alqueniltio opcionalmente sustituido, alquiniltio opcionalmente sustituido, alquilsulfinilo opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo opcionalmente sustituido, alquilsufoniloxi opcionalmente sustituido, cicloalquiltio opcionalmente sustituido, cicloalquilsulfinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilsulfonilo opcionalmente sustituido, cicloalquilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, cicloalqueniltio opcionalmente sustituido, cicloalquenilsulfinilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilsulfonilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, acilo, alquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido, alqueniloxicarbonilo opcionalmente sustituido, alquiniloxicarbonilo opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, sulfamoílo opcionalmente sustituido, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, ariltio opcionalmente sustituido, arilsulfinilo opcionalmente sustituido, arilsulfonilo opcionalmente sustituido, arilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, heteroariltio opcionalmente sustituido, heteroarilsulfinilo opcionalmente sustituido, heteroarilsulfonilo opcionalmente sustituido, heteroarilsulfoniloxi opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido ;
R8 es independientemente un átomo de halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquiloxi opcionalmente sustituido, oxo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido;
R9 es carboxi, alquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido o carboxi equivalente, donde el grupo carboxi equivalente se selecciona entre -CONHCN, -CONHOH, -CONHOMe, -CONHOt-Bu, -CONHOCH2Ph, -SO3H, -SO2NH2, -SO2NHMe, -NHCONH2, -NHCONMe2, -P(=O)(OH)2, P(=O)(OH)(OEt), -P(=O)(OH)NH2, -P(=O)(OH)NHMe, -CONHSO2Ph , -SO2NHCOMe, -SO2NHCOPh, y las fórmulas
L3 es un alquileno opcionalmente sustituido que puede contener uno o dos heteroátomos; n es 0, 1 ó 2; y
5 q es 0, 1, 2 ó 3 con la condición de que R9 no sea un carbamoílo opcionalmente sustituido cuando todos los radicales R1, R2, R3, R4 y R5 sean átomos de hidrógeno; una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo;
2) un compuesto de 1) en el que el equivalente de carboxi se selecciona entre -CONHOt-Bu, -CONHOCH2Ph, 10 SO3H, -CONHSO2Ph, -SO2NHCOMe, -SO2NHCOPh y las fórmulas de:
3) un compuesto de 1) o 2), donde el compuesto se representa por la fórmula genérica (II):
en la que el anillo C es un anillo con la fórmula:
R12 es alquiloxi C2-C6, alquiloxi C1-C6 sustituido, alqueniloxi C2-C6 opcionalmente sustituido, alquiniloxi C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi C3-C6 opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido,
5 heteroariloxi opcionalmente sustituido, alquiltio C2-C6, alquiltio C1-C6 sustituido, alqueniltio C2-C6 opcionalmente sustituido, alquiniltio C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquiltio C3-C6 opcionalmente sustituido, ariltio opcionalmente sustituido o heteroariltio opcionalmente sustituido;
R13 es independientemente un átomo de halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente
10 sustituido, amino opcionalmente sustituido, acilo, alquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, sulfamoílo opcionalmente sustituido, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, arilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido;
R14
15 es independientemente alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, oxo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido;
L4 es alquileno opcionalmente sustituido que puede contener uno o dos heteroátomos;
20 Z es CH o C (R13); y q es 0, 1 ó 2; una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo;
4) un compuesto de 3) en el que R12 es alquiloxi C2-C6, alquiloxi C1-C6 sustituido, alquiltio C2-C6 o alquiltio C125 C6 sustituido; una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo;
5) un compuesto de 3) en el que R3 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquiloxi opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente 30 sustituido o un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido; una sal farmacéuticamente aceptable
o un hidrato del mismo;
6) un compuesto de 3) en el que R13 es un átomo de halógeno, alquilo opcionalmente sustituido o alquiloxi opcionalmente sustituido y q es 0 ó 1; una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo; 35 7) un compuesto de 3) en el que el anillo C es un anillo con la fórmula
una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo; 40 8) un compuesto de 3) en el que n es 0; una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato de la misma;
9) un compuesto de cualquiera de los compuestos 3) al 8) donde L4 es alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido; una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato de la misma; 45 10) una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos 1) a 9), una sal
farmacéuticamente aceptable o un hidrato de la misma;
11) una composición farmacéutica de 10), que es un antagonista del receptor de DP;
12) una composición farmacéutica de 10), que es un agente terapéutico contra las enfermedades alérgicas;
13) una composición farmacéutica de 12) donde el agente terapéutico contra las enfermedades alérgicas es un medicamento contra el asma;
14) el compuesto de cualquiera de 1) al 8), una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo, para su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con el receptor de DP; y
15) el compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de 14), en el que la enfermedad relacionada con el receptor DP es asma.
Los términos empleados en el presente documento se ilustran más adelante. En la presente memoria descriptiva cada término se usa bajo su definición unificada y tiene el mismo significado cuando se utiliza solo o junto con otros términos.
En la presente memoria descriptiva, la expresión "átomo de halógeno" se refiere a un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo. Se prefieren un átomo de flúor, un átomo de cloro y un átomo de bromo.
En la presente memoria descriptiva, el término "heteroátomo" se refiere a un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno.
En la presente memoria descriptiva el término "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo monovalente lineal o ramificado de uno a ocho átomos de carbono. Por ejemplo, se ilustran metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neo-pentilo, n-hexilo, isohexilo, n-heptilo y n-octilo. Se prefiere alquilo C1-C6. Se prefiere adicionalmente alquilo C1-C4. Cuando se especifica el número de carbonos, se refiere a un "alquilo" que tiene un número de carbonos dentro del intervalo especificado.
En la presente memoria descriptiva el término "alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarburo monovalente lineal o ramificado de dos a ocho átomos de carbono y uno o más enlaces dobles. Por ejemplo, se ilustran vinilo, alilo, 1propenilo, 2-butenilo, 2-pentenilo, 2-hexenilo, 2-heptenilo y 2-octenilo. Se prefiere alquenilo C2-C6. Además, se prefiere adicionalmente alquenilo C2-C4.
En la presente memoria descriptiva, el término "alquinilo" se refiere a un grupo hidrocarburo monovalente lineal o ramificado de dos a ocho átomos de carbono y uno o más enlaces triples. Por ejemplo, se ilustran etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 2-pentinilo, 2-hexinilo, 2-heptinilo y 2-octinilo. Se prefiere alquinilo C2-C6. Además, se prefiere adicionalmente alquinilo C2-C4.
En la presente memoria descriptiva, el término "cicloalquilo" se refiere a un cicloalquilo de tres a ocho átomos de carbono y, por ejemplo, se ilustran ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Se prefiere cicloalquilo C3-C6.
En la presente memoria descriptiva, el término "cicloalquenilo" se refiere a un cicloalquenilo de tres a ocho átomos de carbono y, por ejemplo, se ilustran ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo. Se prefiere cicloalquenilo C3-C6.
En la presente memoria descriptiva, el término "alquiloxi" se refiere a un grupo, en el que un átomo de oxígeno está sustituido con un "alquilo" descrito anteriormente y, por ejemplo, se ilustran metiloxi, etiloxi, n-propiloxi, isopropiloxi, n-butiloxi, isobutiloxi, sec-butiloxi, terc-butiloxi, n-pentiloxi, isopentiloxi, 2-pentiloxi, 3-pentiloxi, n-hexiloxi, isohexiloxi, 2-hexiloxi, 3-hexiloxi, n-heptiloxi y n-octiloxi. Se prefiere alquiloxi C1-C6. Además, se prefiere adicionalmente alquiloxi C1-C4. Cuando se especifica un número de carbonos, se refiere a un "alquiloxi" que tiene un número de carbonos dentro del intervalo especificado.
En la presente memoria descriptiva, el término "alqueniloxi" se refiere a un grupo, en el que un átomo de oxígeno está sustituido con un "alquenilo" descrito anteriormente y, por ejemplo, se ilustran viniloxi, aliloxi, 1-propeniloxi, 2buteniloxi, 2-penteniloxi, 2-hexeniloxi, 2-hepteniloxi, y 2-octeniloxi. Se prefiere alqueniloxi C2-C6. Además, se prefiere adicionalmente alqueniloxi C2-C4. Cuando se especifica un número de carbonos, se refiere a un "alqueniloxi" que tiene un número de carbonos dentro del intervalo especificado.
En la presente memoria descriptiva, el término "alquiniloxi" se refiere a un grupo, en el que un átomo de oxígeno está sustituido con un "alquinilo" descrito anteriormente y, por ejemplo, se ilustran etiniloxi, 1-propiniloxi, 2propiniloxi, 2-butiniloxi, 2-pentiniloxi, 2-hexiniloxi, 2-heptiniloxi, y 2-octiniloxi. Se prefiere alquiniloxi C2-C6. Además,
se prefiere adicionalmente alquiniloxi C2-C4. Cuando se especifica un número de carbonos, se refiere a un "alquiniloxi" que tiene un número de carbonos dentro del intervalo especificado.
En la presente memoria descriptiva, el término "cicloalquiloxi" se refiere a un grupo, en el que un átomo de oxígeno está sustituido con un "cicloalquilo" descrito anteriormente y, por ejemplo, se ilustran ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, cicloheptiloxi y ciclooctiloxi. Se prefiere cicloalquiloxi C3-C6. Cuando se especifica un número de carbonos, se refiere a un "cicloalquiloxi" que tiene un número de carbonos dentro del intervalo especificado.
En la presente memoria descriptiva, el término "cicloalqueniloxi" se refiere a un grupo, en el que un átomo de oxígeno está sustituido con un "cicloalquenilo" descrito anteriormente y, por ejemplo, se ilustran ciclopropeniloxi, ciclobuteniloxi, ciclopenteniloxi, ciclohexeniloxi, ciclohepteniloxi y cicloocteniloxi. Se prefiere cicloalqueniloxi C3-C6. Cuando se especifica un número de carbonos, se refiere a un "cicloalqueniloxi" que tiene un número de carbonos dentro del intervalo especificado.
En la presente memoria descriptiva, el término "alquiltio" se refiere a un grupo, en el que un átomo de azufre está sustituido con un "alquilo" descrito anteriormente y, por ejemplo, se ilustran metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, nbutiltio, isobutiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, n-pentiltio, isopentiltio, 2-pentiltio, 3-pentiltio, n-hexiltio, isohexiltio, 2hexiltio, 3-hexiltio, n-heptiltio, y n-octiltio. Se prefiere alquiltio C1-C6. Además, se prefiere adicionalmente alquiltio C1-C4. Cuando se especifica un número de carbonos, se refiere a un "alquiltio" que tiene un número de carbonos dentro del intervalo especificado.
En la presente memoria descriptiva, el término "alquiniltio" se refiere a un grupo, en el que un átomo de azufre está sustituido con un "alquinilo" descrito anteriormente y, por ejemplo, se ilustran etiniltio, 1-propiniltio, 2-propiniltio, 2butiniltio, 2-pentiniltio, 2-hexiniltio, 2-heptiniltio, y 2-octiniltio. Se prefiere alquiniltio C2-C6. Además, se prefiere adicionalmente alquiniltio C2-C4. Cuando se especifica un número de carbonos, se refiere a un "alquiniltio" que tiene un número de carbonos dentro del intervalo especificado.
En la presente memoria descriptiva, el término "alquilsulfinilo" se refiere a un grupo, en el que el grupo sulfinilo está sustituido con un "alquilo" descrito anteriormente y, por ejemplo, se ilustran metilsulfinilo, etilsulfinilo, n-propilsulfinilo, isopropilsulfinilo, n-butilsulfinilo, isobutilsulfinilo, sec-butilsulfinilo, terc-butilsulfinilo, n-pentilsulfinilo, isopentilsulfinilo, 2-pentilsulfinilo, 3-pentilsulfinilo, n-hexilsulfinilo, isohexilsulfinilo, 2-hexilsulfinilo, 3-hexilsulfinilo, n-heptilsulfinilo y noctilsulfinilo. Se prefiere alquilsulfinilo C1-C6. Además, se prefiere adicionalmente alquilsulfinilo C1-C4.
En la presente memoria descriptiva, el término "alquilsulfonilo" se refiere a un grupo, en el que el grupo sulfonilo está sustituido con un "alquilo" descrito anteriormente y, por ejemplo, se ilustran metilsulfonilo, etilsulfonilo, npropilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, sec-butilsulfonilo, terc-butilsulfonilo, npentilsulfonilo, isopentilsulfonilo, 2-pentilsulfonilo, 3-pentilsulfonilo, n-hexilsulfonilo, isohexilsulfonilo, 2-hexilsulfonilo, 3-hexilsulfonilo, n-heptilsulfonilo y n-octilsulfonilo. Se prefiere alquilsulfonilo C1-C6. Además, se prefiere adicionalmente alquilsulfonilo C1-C4.
En la presente memoria descriptiva, el término "alquilsulfoniloxi" se refiere a un grupo, en el que un átomo de oxígeno está sustituido con un "alquilsulfonilo" descrito anteriormente y, por ejemplo, se ilustran metilsulfoniloxi, etilsulfoniloxi, n-propilsulfoniloxi, isopropilsulfoniloxi, n-butilsulfoniloxi, isobutilsulfoniloxi, sec-butilsulfoniloxi, tercbutilsulfoniloxi, n-pentilsulfoniloxi, isopentilsulfoniloxi, 2-pentilsulfoniloxi, 3-pentilsulfoniloxi, n-hexilsulfoniloxi, isohexilsulfoniloxi, 2-hexilsulfoniloxi, 3-hexilsulfoniloxi, n-heptilsulfoniloxi y n-octilsulfoniloxi. Se prefiere alquilsulfonilo C1-C6. Además, se prefiere adicionalmente alquilsulfonilo C1-C4.
En la presente memoria descriptiva, el término "cicloalquiltio" se refiere a un grupo, en el que un átomo de azufre está sustituido con un "cicloalquilo" descrito anteriormente y, por ejemplo, se ilustran ciclopropiltio, ciclobutiltio, ciclopentiltio, ciclohexiltio, cicloheptiltio y ciclooctiltio. Se prefiere cicloalquiltio C3-C6. Cuando se especifica un número de carbonos, se refiere a un "cicloalquiltio" que tiene un número de carbonos dentro del intervalo especificado.
En la presente memoria descriptiva, el término "cicloalquilsulfinilo" incluye un grupo sustituyente, en el que el grupo sulfinilo está sustituido con un "cicloalquilo" descrito anteriormente. Por ejemplo, se ilustran ciclopropilsulfinilo, ciclobutilsulfinilo, ciclopentilsulfinilo, ciclohexilsulfinilo, cicloheptilsulfinilo y ciclooctilsulfinilo. Se prefiere cicloalquilsulfinilo C3-C6.
En la presente memoria descriptiva, el término "cicloalquilsulfonilo" incluye un grupo sustituyente, en el que el grupo sulfonilo está sustituido con un "cicloalquilo" descrito anteriormente. Por ejemplo, se ilustran ciclopropilsulfonilo, ciclobutilsulfonilo, ciclopentilsulfonilo, ciclohexilsulfonilo, cicloheptilsulfonilo y ciclooctilsulfonilo. Se prefiere cicloalquilsulfonilo C3-C6.
En la presente memoria descriptiva, el término "cicloalquilsulfoniloxi" incluye un grupo sustituyente, en el que un átomo de oxígeno está sustituido con un "cicloalquilsulfonilo" descrito anteriormente. Por ejemplo, se ilustran
ciclopropilsulfoniloxi, ciclobutilsulfoniloxi, ciclopentilsulfoniloxi, ciclohexilsulfoniloxi, cicloheptilsulfoniloxi y ciclooctilsulfoniloxi. Se prefiere cicloalquilsulfoniloxi C3-C6.
En la presente memoria descriptiva, el término "cicloalqueniltio" incluye un grupo sustituyente, en el que un átomo de azufre está sustituido con un "cicloalquenilo" descrito anteriormente. Por ejemplo, se ilustran ciclopropeniltio, ciclobuteniltio, ciclopenteniltio, ciclohexeniltio, ciclohepteniltio y cicloocteniltio. Se prefiere cicloalqueniltio C3-C6. Cuando se especifica un número de carbonos, se refiere a un "cicloalqueniltio" que tiene un número de carbonos dentro del intervalo especificado.
En la presente memoria descriptiva, el término "cicloalquenilsulfinilo" incluye un grupo sustituyente, en el que el grupo sulfinilo está sustituido con un "cicloalquenilo" descrito anteriormente. Por ejemplo, se ilustran ciclopropenilsulfinilo, ciclobutenilsulfinilo, ciclopentenilsulfinilo, ciclohexenilsulfinilo, cicloheptenilsulfinilo y ciclooctenilsulfinilo. Preferentemente, se ilustra cicloalquenilsulfinilo C3-C6.
En la presente memoria descriptiva, el término "cicloalquenilsulfonilo" incluye un grupo sustituyente, en el que el grupo sulfonilo está sustituido con un "cicloalquenilo" descrito anteriormente. Por ejemplo, se ilustran ciclopropenilsulfonilo, ciclobutenilsulfonilo, ciclopentenilsulfonilo, ciclohexenilsulfonilo, cicloheptenilsulfonilo y ciclooctenilsulfonilo. Preferentemente, se ilustra cicloalquenilsulfonilo C3-C6.
En la presente memoria descriptiva, el término "cicloalquenilsulfoniloxi" incluye un grupo sustituyente, en el que un átomo de oxígeno está sustituido con un "cicloalquenilsulfonilo" descrito anteriormente. Por ejemplo, se ilustran ciclopropenilsulfoniloxi, ciclobutenilsulfoniloxi, ciclopentenilsulfoniloxi, ciclohexenilsulfoniloxi, cicloheptenilsulfoniloxi y ciclooctenilsulfoniloxi. Preferentemente, se ilustra cicloalquenilsulfoniloxi C3-C6.
En la presente memoria descriptiva, el término "alquiloxicarbonilo" incluye un grupo sustituyente, en el que un grupo carbonilo está sustituido con un "alquiloxi" descrito anteriormente. Por ejemplo, se ilustran metiloxicarbonilo, etiloxicarbonilo, n-propiloxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, n-butiloxicarbonilo, terc-butiloxicarbonilo y npentiloxicarbonilo. Preferentemente, se ilustra alquiloxicarbonilo C1-C4. Además, se prefiere adicionalmente alquiloxicarbonilo C1-C2.
En la presente memoria descriptiva, el término "alqueniloxicarbonilo" incluye un grupo sustituyente, en el que un grupo carbonilo está sustituido con un "alqueniloxi" descrito anteriormente. Por ejemplo, se ilustran viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 1-propeniloxicarbonilo y 2-penteniloxiarbonilo. Preferentemente, se ilustra alqueniloxicarbonilo C2-C4.
En la presente memoria descriptiva, el término "alquiniloxicarbonilo" incluye un grupo sustituyente, en el que un grupo carbonilo está sustituido con un "alquiniloxi" descrito anteriormente. Por ejemplo, se ilustran etiniloxicarbonilo, 1-propiniloxicarbonilo, 2-propiniloxicarbonilo, 2-butiniloxiarbonilo y 2-pentiniloxicarbonilo. Preferentemente, se ilustra alquiniloxicarbonilo C2-C4.
En la presente memoria descriptiva, el término "acilo" incluye un alquilcarbonilo, en el que la parte de alquil es un "alquilo" descrito anteriormente, un alquenilcarbonilo, en el que la parte de alquenil es un "alquenilo" descrito anteriormente, un alquinilcarbonilo, en el que la parte de alquinil es un "alquinilo" descrito anteriormente, un cicloalquilcarbonilo, en el que la parte de cicloalquil es un "cicloalquilo" descrito anteriormente, un arilcarbonilo, en el que la parte de aril es un "arilo" descrito más adelante, un heteroarilcarbonilo, en el que la parte de heteroaril es un "heteroarilo" descrito más adelante y un grupo heterociclocarbonilo no aromático, en el que la parte de grupo heterociclo es un "grupo heterocíclico no aromático" descrito más adelante. Los grupos "alquil", "alquenilo", "alquinilo", "cicloalquilo", "arilo", "heteroarilo" y "heterocíclico no aromático" pueden estar sustituidos, respectivamente, con grupos sustituyentes que se ilustran en "alquilo opcionalmente sustituido", "alquenilo opcionalmente sustituido", "alquinilo opcionalmente sustituido", "cicloalquilo opcionalmente sustituido", "arilo opcionalmente sustituido", "heteroarilo opcionalmente sustituido" y "grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido" descritos más adelante. Los ejemplos de grupo acilo incluyen acetilo, propionilo, butiroílo, ciclohexilcarbonilo, benzoílo y piridincarbonilo.
En la presente memoria descriptiva, la expresión "amino opcionalmente sustituido" incluye un grupo amino que puede estar sustituido con uno o dos grupos "alquilo" descrito anteriormente, "alquenilo" descrito anteriormente, "alquinilo" descrito anteriormente, "cicloalquilo" descrito anteriormente, "cicloalquenilo" descrito anteriormente, "arilo" descrito posteriormente, "heteroarilo" descrito posteriormente, "acilo" descrito anteriormente, "alquiloxicarbonilo" descrito anteriormente, "alqueniloxicarbonilo" descrito anteriormente, "alquiniloxicarbonilo" descrito anteriormente, "alquilsulfonilo", "alquenilsulfonilo", "alquinilsulfonilo", "arilsulfonilo" y/o "heteroarilsulfonilo" descritos anteriormente. Los ejemplos de grupo amino opcionalmente sustituido incluyen amino, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, etilmetilamino, bencilamino, acetilamino, benzoilamino, metiloxicarbonilamino y metanosulfonilamino. Preferentemente, se ilustran amino, metilamino, dimetilamino, dietilamino, etilmetilamino, acetilamino y metanosulfonilamino.
En la presente memoria descriptiva, la expresión "carbamoílo opcionalmente sustituido" incluye un grupo
aminocarbonilo, en el que la parte de amino opcionalmente sustituida es el "amino opcionalmente sustituido" descrito anteriormente y los ejemplos del grupo carbamoílo opcionalmente sustituido incluyen carbamoílo, N-metilcarbamoílo, N,N-dimetilcarbamoílo, N-etil-N-metilcarbamoílo, N,N-dietilcarbamoílo, N-fenilcarbamoílo, N-bencilcarbamoílo, Nacetilcarbamoilo y N-metilsulfonilcarbamoilo. Preferentemente, se ilustran carbamoílo, N-metilcarbamoílo, N,Ndimetilcarbamoilo y N-metilsulfonilcarbamoilo.
En la presente memoria descriptiva, la expresión "sulfamoílo opcionalmente sustituido" incluye un grupo aminosulfonilo, en el que la parte de amino opcionalmente sustituida es el "amino opcionalmente sustituido" descrito anteriormente y los ejemplos de grupo sulfamoílo opcionalmente sustituido incluyen sulfamoílo, N-metilsulfamoílo, N,N-dimetilsulfamoílo, N-etil-N-metilsulfamoílo, N,N-dietilsulfamoílo, N-fenilsulfamoílo, N-bencilsulfamoílo, Nacetilsulfamoílo y N-metilsulfonilsulfamoílo. Preferentemente, se ilustran sulfamoílo, N-metilsulfamoílo, N,Ndimetilsulfamoílo y N-metilsulfonilsulfamoílo.
En la presente memoria descriptiva, el término "alquileno" incluye un grupo alquileno lineal o ramificado con uno a ocho átomos de carbono y, por ejemplo, se ilustran metileno, etileno, 1-metiletileno, trimetileno, 1-metiltrimetileno, pentametileno y hexametileno. Se prefiere alquileno C1-C4. Además, se prefiere adicionalmente alquileno C1-C2.
En la presente memoria descriptiva, el término "arilo" incluye hidrocarburos cíclicos aromáticos monocíclicos o condensados y pueden estar condensados con un "cicloalquilo" descrito anteriormente, un "cicloalquenilo" descrito anteriormente o un "grupo heterocíclico no aromático" descrito más adelante en cualquier posición posible. Tanto los anillos monocíclicos como los anillos condensados se pueden sustituir en cualquier posición y, por ejemplo, se ilustran fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, antrilo, tetrahidronaftilo, 1,3-benzodioxolilo, y 1,4-benzodioxanilo. Se prefiere fenilo, 1-naftilo y 2-naftilo. Además, se prefiere adicionalmente fenilo.
En la presente memoria descriptiva, la expresión "grupo heterocíclico no aromático" en R1, R2, R3, R4 y R5 incluye un anillo heterocíclico no aromático de 5 a 7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno o un anillo policíclico formado por la condensación de dos o más anillos del mismo. Por ejemplo, se ilustran pirrolidinilo (por ejemplo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo), pirrolinilo (por ejemplo, 3-pirrolinilo), imidazolidinilo (por ejemplo, 2-imidazolidinilo), imidazolinilo (por ejemplo, imidazolinilo), pirazolidinilo (por ejemplo, 1-pirazolidinilo, 2-pirazolidinilo), pirazolinilo (por ejemplo, pirazolinilo), piperidilo (por ejemplo, piperidino, 2-piperidilo), piperadinilo (por ejemplo, 1-piperadinilo), indolinilo (por ejemplo, 1indolinilo), isoindolinilo (por ejemplo, isoindolinilo) y morfolinilo (por ejemplo, morfolino, 3-morfolinilo).
En la presente memoria descriptiva, el término "grupo heterocíclico no aromático" en R1, R8, R10, R11, R13 y R14 incluye un anillo heterocíclico no aromático de 5 a 7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno o un anillo policíclico formado por la condensación de dos o más anillos del mismo. Por ejemplo, se ilustran pirrolidinilo (por ejemplo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo), piperidilo (por ejemplo, piperidino, 2-piperidilo), piperadinilo (por ejemplo, 1-piperadinilo) y morfolinilo (por ejemplo, morfolino, 3-morfolinilo).
En la presente memoria descriptiva, el término "heteroarilo" en R1, R2, R3, R4 y R5 incluye un anillo aromático de 5 a 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno, y pueden estar condensados con un "cicloalquilo" descrito anteriormente, un "arilo" descrito anteriormente, un " grupo heterocíclico no aromático" u otro heteroarilo en cualquier posición posible. El grupo heteroarilo puede estar sustituido en cualquier posición siempre que sea un anillo monocíclico o un anillo condensado. Por ejemplo, se ilustran pirrolilo (por ejemplo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo), furilo (por ejemplo, 2furilo, 3-furilo), tienilo (por ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo), imidazolilo (por ejemplo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo), pirazolilo (por ejemplo, 1-pirazolilo, 3-pirazolilo), isotiazolilo (por ejemplo, 3-isotiazolilo), isoxazolilo (por ejemplo, 3-isoxazolilo), oxazolilo (por ejemplo, 2-oxazolilo), tiazolilo (por ejemplo, 2-tiazolilo), piridilo (por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4piridilo), pirazinilo (por ejemplo, 2-pirazinilo), pirimidinilo (por ejemplo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo), piridazinilo (por ejemplo, 3-piridazinilo), tetrazolilo (por ejemplo, 1H-tetrazolilo), oxadiazolilo (por ejemplo, 1,3,4-oxadiazolilo), tiadiazolilo (por ejemplo, 1,3,4-tiadiazolilo), indolidinilo (por ejemplo, 2-indolidinilo, 6-indolidinilo), isoindolinilo (por ejemplo, 2-isoindolinilo), indolilo (por ejemplo, 1-indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo), indazolilo (por ejemplo, 3-indazolilo), purinilo (por ejemplo, 8-purinilo), quinolidinilo (por ejemplo, 2-quinolidinilo), isoquinolilo (por ejemplo, 3-isoquinolilo), quinolilo (por ejemplo, 2-quinolilo, 5-quinolilo), ftarazinilo (por ejemplo, 1-ftarazinilo), naftilidinilo (por ejemplo, 2naftilidinilo), quinolanilo (por ejemplo, 2-quinolanilo), quinazolinilo (por ejemplo, 2-quinazolinilo), cinnolinilo (por ejemplo, 3-cinnolinilo), pteridinilo (por ejemplo, 2-pteridinilo), carbazolilo (por ejemplo, 2-carbazolilo, 4-carbazolilo), fenantridinilo (por ejemplo, 2-fenantridinilo, 3-fenantridinilo), acridinilo (por ejemplo, 1-acridinilo, 2-acridinilo), dibenzofuranilo (por ejemplo, 1-dibenzofuranilo, 2-dibenzofuranilo), benzoimidazolilo (por ejemplo, 2benzoimidazolilo), benzoisoxazolilo (por ejemplo, 3-benzoisoxazolilo), benzooxazolilo (por ejemplo, 2benzooxazolilo), benzooxadiazolilo (por ejemplo, 4-benzooxadiazolilo), benzoisotiazolilo (por ejemplo, 3benzoisotiazolilo), benzotiazolilo (por ejemplo, 2-benzotiazolilo), benzofurilo (por ejemplo, 3-benzofurilo), benzotienilo (por ejemplo, 2-benzotienilo), dibenzotienilo (por ejemplo, 2-dibenzotienilo) y benzodioxolilo (por ejemplo, 1,3- benzodioxolilo).
En la presente memoria descriptiva, el término "heteroarilo" en R7, R8, R10, R11, R13 y R14 incluye un anillo aromático
de 5 a 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno, y pueden estar condensados con un "cicloalquilo" descrito anteriormente, un "arilo" descrito anteriormente, un " grupo heterocíclico no aromático" descrito anteriormente u otro heteroarilo en cualquier posición posible. El grupo heteroarilo puede estar sustituido en cualquier posición siempre que sea un anillo monocíclico o condensado. Por ejemplo, se ilustran furilo (por ejemplo, 2-furilo, 3-furilo), tienilo (por ejemplo, 2tienilo, 3-tienilo), imidazolilo (por ejemplo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo), pirazolilo (por ejemplo, 1-pirazolilo, 3pirazolilo), isotiazolilo (por ejemplo, 3-isotiazolilo), isoxazolilo (por ejemplo, 3-isoxazolilo), oxazolilo (por ejemplo, 2oxazolilo), tiazolilo (por ejemplo, 2-tiazolilo), piridilo (por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo), pirazinilo (por ejemplo, 2-pirazinilo), pirimidinilo (por ejemplo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo), piridazinilo (por ejemplo, 3-piridazinilo), oxadiazolilo (por ejemplo, 1,3,4-oxadiazolilo), tiadiazolilo (por ejemplo, 1,3,4-tiadiazolilo), benzoimidazolilo (por ejemplo, 2-benzoimidazolilo), benzoisoxazolilo (por ejemplo, 3-benzoisoxazolilo), benzooxazolilo (por ejemplo, 2benzooxazolilo), benzofurilo (por ejemplo, 3-benzofurilo), benzotienilo (por ejemplo, 2-benzotienilo).
En la presente memoria descriptiva, el término "ariloxi" incluye un grupo sustituyente, en el que un átomo de oxígeno está sustituido con un "arilo" descrito anteriormente y, por ejemplo, se ilustran feniloxi y naftiloxi.
En la presente memoria descriptiva, el término "ariltio" incluye un grupo sustituyente, en el que un átomo de azufre está sustituido con un "arilo" descrito anteriormente y, por ejemplo, se ilustran feniltio y naftiltio.
En la presente memoria descriptiva, el término "arilsulfinilo" incluye un grupo sustituyente, en el que un grupo sulfinilo está sustituido con un "arilo" descrito anteriormente y, por ejemplo, se ilustran fenilsulfinilo y naftilsulfinilo.
En la presente memoria descriptiva, el término "arilsulfonilo" incluye un grupo sustituyente, en el que un grupo sulfonilo está sustituido con un "arilo" descrito anteriormente y, por ejemplo, se ilustran fenilsulfonilo y naftilsulfonilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos de "arilsulfoniloxi" incluyen fenilsulfoniloxi y naftilsulfoniloxi.
En la presente memoria descriptiva, el término "heteroariloxi" incluye un grupo sustituyente, en el que un átomo de oxígeno está sustituido con un "heteroarilo" descrito anteriormente. Por ejemplo, se ilustran pirroliloxi, furiloxi, tieniloxi, imidazoliloxi, pirazoliloxi, isotiazoliloxi, isoxazoliloxi, oxazoliloxi, tiazoliloxi, piridiloxi, piraziniloxi, pirimidiniloxi, piridaziniloxi, tetrazoliloxi, oxadiazoliloxi, tiadiazoliloxi, indolidiniloxi, isoindoliniloxi, indoliloxi, indazoliloxi, puriniloxi, quinolidiniloxi, isoquinoliloxi, quinoliloxi, ftaraziniloxi, naftilidiniloxi, quinolaniloxi, quinazoliniloxi, cinnoliniloxi, pteridiniloxi, carbazoliloxi, fenantridiniloxi, acridiniloxi, dibenzofuraniloxi, benzoimidazoliloxi, benzoisoxazoliloxi, benzooxazoliloxi, benzooxadiazoliloxi, benzoisotiazoliloxi, benzotiazoliloxi, benzofuriloxi, benzotieniloxi, dibenzotieniloxi y benzodioxoliloxi. Preferentemente, se ilustran furiloxi, tieniloxi, imidazoliloxi, pirazoliloxi, isotiazoliloxi, isoxazoliloxi, oxazoliloxi, tiazoliloxi, piridiloxi, piraziniloxi, pirimidiniloxi y piridaziniloxi.
En la presente memoria descriptiva, el término "heteroariltio" incluye un grupo sustituyente, en el que un átomo de azufre está sustituido con un "heteroarilo" descrito anteriormente. Por ejemplo, se ilustran pirroliltio, furiltio, tieniltio, imidazoliltio, pirazoliltio, isotiazoliltio, isoxazoliltio, oxazoliltio, tiazoliltio, piridiltio, piraziniltio, pirimidiniltio, piridaziniltio, tetrazoliltio, oxadiazoliltio, tiadiazoliltio, indolidiniltio, isoindoliniltio, indoliltio, indazoliltio, puriniltio, quinolidiniltio, isoquinoliltio, quinoliltio, ftaraziniltio, naftilidiniltio, quinolaniltio, quinazoliniltio, cinnoliniltio, pteridiniltio, carbazoliltio, fenantridiniltio, acridiniltio, dibenzofuraniltio, benzoimidazoliltio, benzoisoxazoliltio, benzooxazoliltio, benzooxadiazoliltio, benzoisotiazoliltio, benzotiazoliltio, benzofuriltio, benzotieniltio, dibenzotieniltio y benzodioxoliltio. Preferentemente, se ilustran furiltio, tieniltio, imidazoliltio, pirazoliltio, isotiazoliltio, isoxazoliltio, oxazoliltio, tiazoliltio, piridiltio, piraziniltio, pirimidiniltio y piridaziniltio.
En la presente memoria descriptiva, el término "heteroarilsulfinilo" incluye un grupo sustituyente, en el que un grupo sulfinilo está sustituido con un "heteroarilo" descrito anteriormente. Por ejemplo, se ilustran pirrolilsulfinilo, furilsulfinilo, tienilsulfinilo, imidazolilsulfinilo, pirazolilsulfinilo, isotiazolilsulfinilo, isoxazolilsulfinilo, oxazolilsulfinilo, tiazolilsulfinilo, piridilsulfinilo, pirazinilsulfinilo, pirimidinilsulfinilo, piridazinilsulfinilo, tetrazolilsulfinilo, oxadiazolilsulfinilo, tiadiazolilsulfinilo, indolidinilsulfinilo, isoindolinilsulfinilo, indolilsulfinilo, indazolilsulfinilo, purinilsulfinilo, quinolidinilsulfinilo, isoquinolilsulfinilo, quinolilsulfinilo, ftarazinilsulfinilo, naftilidinilsulfinilo, quinolanilsulfinilo, quinazolinilsulfinilo, cinnolinilsulfinilo, pteridinilsulfinilo, carbazolilsulfinilo, fenantridinilsulfinilo, acridinilsulfinilo, dibenzofuranilsulfinilo, benzoimidazolilsulfinilo, benzoisoxazolilsulfinilo, benzooxazolilsulfinilo, benzooxadiazolilsulfinilo, benzoisotiazolilsulfinilo, benzotiazolilsulfinilo, benzofurilsulfinilo, benzotienilsulfinilo, dibenzotienilsulfinilo y benzodioxolilsulfinilo. Preferentemente, se ilustran furilsulfinilo, tienilsulfinilo, imidazolilsulfinilo, pirazolilsulfinilo, isotiazolilsulfinilo, isoxazolilsulfinilo, oxazolilsulfinilo, tiazolilsulfinilo, piridilsulfinilo, pirazinilsulfinilo, pirimidinilsulfinilo y piridazinilsulfinilo.
En la presente memoria descriptiva, el término "heteroarilsulfonilo" incluye un grupo sustituyente, en el que un grupo sulfonilo está sustituido con un "heteroarilo" descrito anteriormente. Por ejemplo, se ilustran pirrolilsulfonilo, furilsulfonilo, tienilsulfonilo, imidazolilsulfonilo, pirazolilsulfonilo, isotiazolilsulfonilo, isoxazolilsulfonilo, oxazolilsulfonilo, tiazolilsulfonilo, piridilsulfonilo, pirazinilsulfonilo, pirimidinilsulfonilo, piridazinilsulfonilo, tetrazolilsulfonilo, oxadiazolilsulfonilo, tiadiazolilsulfonilo, indolizinilsulfonilo, isoindolilsulfonilo, indolilsulfonilo, indazolilsulfonilo, purinilsulfonilo, quinolidinilsulfonilo, isoquinolilsulfonilo, quinolilsulfonilo, ftarazinilsulfonilo, naftilidinilsulfonilo,
quinolanilsulfonilo, quinazolinilsulfonilo, cinnolinilsulfonilo, pteridinilsulfonilo, carbazolilsulfonilo, fenantridinilsulfonilo, acridinilsulfonilo, dibenzofuranilsulfonilo, benzoimidazolilsulfonilo, benzoisoxazolilsulfonilo, benzooxazolilsulfonilo, benzooxadiazolilsulfonilo, benzoisotiazolilsulfonilo, benzotiazolilsulfonilo, benzofurilsulfonilo, benzotienilsulfonilo, dibenzotienilsulfonil y benzodioxolilsulfonilo. Preferentemente, se ilustran furilsulfonilo, tienilsulfonilo, imidazolilsulfonilo, pirazolilsulfonilo, isotiazolilsulfonilo, isoxazolilsulfonilo, oxazolilsulfonilo, tiazolilsulfonilo, piridilsulfonilo, pirazinilsulfonilo, pirimidinilsulfonilo y piridazinilsulfonilo.
En la presente memoria descriptiva, el término "heteroarilsulfoniloxi" incluye un grupo sustituyente, en el que un átomo de oxígeno está sustituido con un "heteroarilsulfonilo" descrito anteriormente. Por ejemplo, se ilustran pirrolilsulfoniloxi, furilsulfoniloxi, tienilsulfoniloxi, imidazolilsulfoniloxi, pirazolilsulfoniloxi, isotiazolilsulfoniloxi, isoxazolilsulfoniloxi, oxazolilsulfoniloxi, tiazolilsulfoniloxi, piridilsulfoniloxi, pirazinilsulfoniloxi, pirimidinilsulfoniloxi, piridazinilsulfoniloxi, tetrazolilsulfoniloxi, oxadiazolilsulfoniloxi, tiadiazolilsulfoniloxi, indolizinilsulfoniloxi, isoindolilsulfoniloxi, indolilsulfoniloxi, indazolilsulfoniloxi, purinilsulfoniloxi, quinolidinilsulfoniloxi, isoquinolilsulfoniloxi, quinolylsulfoniloxi, ftarazinilsulfoniloxi, naftilidinilsulfoniloxi, quinolanilsulfoniloxi, quinazolinilsulfoniloxi, cinnolinilsulfoniloxi, pteridinilsulfoniloxi, carbazolilsulfoniloxi, fenantridinilsulfoniloxi, acridinilsulfoniloxi, dibenzofuranilsulfoniloxi, benzoimidazolilsulfoniloxi, benzoisoxazolilsulfoniloxi, benzooxazolilsulfoniloxi, benzooxadiazolilsulfoniloxi, benzoisotiazolilsulfoniloxi, benzotiazolilsulfoniloxi, benzofurilsulfoniloxi, benzotienilsulfoniloxi, dibenzotienilsulfoniloxi y benzodioxolilsulfoniloxi. Preferentemente, se ilustran furilsulfoniloxi, tienilsulfoniloxi, imidazolilsulfoniloxi, pirazolilsulfoniloxi, isotiazolilsulfoniloxi, isoxazolilsulfoniloxi, oxazolilsulfoniloxi, tiazolilsulfoniloxi, piridilsulfoniloxi, pirazinilsulfoniloxi, pirimidinilsulfoniloxi y piridazinilsulfoniloxi.
En la presente memoria descriptiva, la expresión "anillo aromático carbocíclico" incluye un anillo aromático carbocíclico monocíclico o condensado y, por ejemplo, se ilustran un anillo de benceno, un anillo de naftaleno y un anillo de antraceno. Se prefiere un anillo de benceno.
En la presente memoria descriptiva, el término "anillo aromático heterocíclico" incluye un anillo aromático heterocíclico monocíclico o condensado. Por ejemplo, se ilustran un anillo de pirrol, un anillo de furano, un anillo de tiofen, un anillo de pirazol, un anillo de imidazol, un anillo de isotiazol, un anillo de isoxazol, un anillo de oxazol, un anillo de tiazol, un anillo de pirazina, un anillo de pirimidina, un anillo de piridazina, un anillo de tetrazol, un anillo de oxadiazol, un anillo de tiadiazol, un anillo de indolizina, un anillo de isoindol, un anillo de indol, un anillo de indazol, un anillo de purina, un anillo de quinolidina, un anillo de isoquinolina, un anillo de quinolina, un anillo de ftarazina, un anillo de naftiridina, un anillo de quinolona, un anillo de quinazolina, un anillo de cinnolina, un anillo de pteridina, un anillo de carbazol, un anillo de fenantridina, un anillo de acridina, un anillo de dibenzofurano, un anillo de benzoimidazol, un anillo de benzoisoxazol, un anillo de benzooxazol, un anillo de benzooxadiazol, un anillo de benzoisotiazol, un anillo de benzotiazol, un anillo de benzofurano, un anillo de benzotiofeno, un anillo de dibenzotiofeno y un anillo de benzodioxolano. Preferentemente, se ilustran un anillo de piridina, un anillo de furano y un anillo de tiofeno.
En la presente memoria descriptiva, la expresión "alquileno C1-C6" incluye un grupo alquileno lineal o ramificado que contiene de uno a seis átomos de carbono y, por ejemplo, se ilustran, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -C(CH3)2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2- y -CH2CH2CH2CH2CH2CH2-. Preferentemente, se ilustran -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- y -CH2CH2CH2CH2-.
En la presente memoria descriptiva, la expresión "alquileno que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos" incluye un grupo alquileno lineal o ramificado que contiene de uno a seis átomos de carbono, y que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos que pueden estar sustituidos con un "alquilo" descrito anteriormente y, por ejemplo, se ilustran -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2O-, -OCH2CH2-, -CH2CH2S-, -SCH2CH2-, -CH2CH2OCH2CH2-, -OCH2CH2O-, -OCH2O-, -NHCH2CH2CH2- y -N(CH3)CH2CH2CH2-. Preferentemente, se ilustran -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -OCH2CH2O-, -OCH2O- y -N(CH3)CH2CH2CH2-.
En la presente memoria descriptiva, la expresión "alquenileno que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos" incluye un grupo alquenileno lineal o ramificado que contiene de dos a seis átomos de carbono, y que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos que pueden estar sustituidos con un "alquilo" descrito anteriormente y, por ejemplo, se ilustran -CH=CHCH=CH-, -CH=CHO-, -OCH=CH-, -CH=CHS-, -SCH=CH-, -CH=CHNH-, -NHCH=CH-, CH=CH-CH=N- y -N=CH-CH=CH-. Preferentemente, se ilustran -CH=CH-CH=CH-, -CH=CHCH=N- y -N=CHCH=CH.
En la presente memoria descriptiva, la expresión "alquinileno que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos" incluye un grupo alquinileno lineal o ramificado que contiene de dos a seis átomos de carbono, y que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos que pueden estar sustituidos con un "alquilo" descrito anteriormente y, por ejemplo, se ilustran -C=CCH2-, -CH2C=CH2-, -CH2C=CH2O-, -OCH2C=CH-, -CH2C=CH2S-, -SCH2C=CH-, -CH2C=CH2NH-, -NHCH2C=CH-, -CHzC=CCH2N(CH3)- y -N(CH3)CH2C=CH-. Se prefiere -CH2C=CCH2- y OCH2C=CH-.
En la presente memoria descriptiva, loa ejemplos de "anillo heterocíclico no aromático de 3 a 8 miembros que
En la presente memoria descriptiva, la expresión "anillo heteroaromático de 3 a 8 miembros que contiene nitrógeno" incluye un anillo heteroaromático de 3 a 8 miembros que contiene uno o más átomos de nitrógeno, y además 5 opcionalmente un átomo de oxígeno y/o un átomo de azufre en el anillo. Por ejemplo, se ilustran pirrolilo (por ejemplo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo), imidazolilo (por ejemplo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo), pirazolilo (por ejemplo, 1-pirazolilo, 3-pirazolilo), isotiazolilo (por ejemplo, 3-isotiazolilo), isoxazolilo (por ejemplo, 3-isoxazolilo), oxazolilo (por ejemplo, 2-oxazolilo), tiazolilo (por ejemplo, 2-tiazolilo), piridilo (por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4piridilo), pirazinilo (por ejemplo, 2-pirazinilo), pirimidinilo (por ejemplo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo), piridazinilo (por
10 ejemplo, 3-piridazinilo), tetrazolilo (por ejemplo, 1H-tetrazolilo), oxadiazolilo (por ejemplo, 1,3,4-oxadiazolilo) y tiadiazolilo (por ejemplo, 1,3,4-tiadiazolilo).
En la presente memoria descriptiva, ejemplos de "anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros nitrogenado y que contiene solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo" incluye los anillos mostrados en la fórmula 15
En la presente memoria descriptiva, ejemplos de sustituyentes en "alquilo opcionalmente sustituido", "alquiloxi opcionalmente sustituido", "alquiltio opcionalmente sustituido", "alquilsulfinilo opcionalmente sustituido", "alquilsulfonilo opcionalmente sustituido", "alquilsulfoniloxi opcionalmente sustituido" y "alquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido" incluyen cicloalquilo, alquileno que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos, hidroxi, oxo, alquiloxi opcionalmente sustituido con un grupo sustituyente A en una a tres posiciones, mercapto, alquiltio, átomo de halógeno, nitro, ciano, carboxi, alquiloxicarbonilo, amino opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, acilo, arilo opcionalmente sustituido con un grupo sustituyente B en una a tres posiciones (por ejemplo, fenilo), heteroarilo opcionalmente sustituido con un grupo sustituyente C en una a tres posiciones (por ejemplo, piridilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo), grupo con un anillo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido que puede estar sustituido con un grupo sustituyente C en una a tres posiciones (por ejemplo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo), ariloxi opcionalmente sustituido con un grupo sustituyente B en una a tres posiciones (por ejemplo, feniloxi) y alquilsulfonilo. Estos pueden estar sustituidos con uno a tres sustituyentes en cualquier posición posible.
En la presente memoria descriptiva, ejemplos de sustituyentes en "alquenilo opcionalmente sustituido", "alquinilo opcionalmente sustituido", "alqueniloxi opcionalmente sustituido", "alquiniloxi opcionalmente sustituido", "alqueniltio opcionalmente sustituido", "alquiniltio opcionalmente sustituido", "alqueniloxicarbonilo opcionalmente sustituido", "alquiniloxicarbonilo opcionalmente sustituido", "cicloalquilo opcionalmente sustituido", "cicloalquenilo opcionalmente sustituido", "cicloalquiloxi opcionalmente sustituido”, "cicloalqueniloxi opcionalmente sustituido”, "cicloalquiltio opcionalmente sustituido", "cicloalqueniltio opcionalmente sustituido", "cicloalquilsulfinilo opcionalmente sustituido", "cicloalquenilsulfinilo opcionalmente sustituido", "cicloalquilsulfonilo opcionalmente sustituido", "cicloalquenilsulfonilo opcionalmente sustituido", "cicloalquilsulfoniloxi opcionalmente sustituido", "cicloalquenilsulfoniloxi opcionalmente sustituido", "alqueniloxicarbonilo opcionalmente sustituido", "alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido", "alquenileno opcionalmente sustituido" y "alquinileno opcionalmente sustituido" incluyen alquilo opcionalmente sustituido con un grupo sustituyente D en una a tres posiciones, cicloalquilo, alquileno que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos, hidroxi, oxo, alquiloxil opcionalmente sustituido con un grupo sustituyente A en una a tres posiciones, mercapto, alquiltio, un átomo de halógeno, nitro, ciano, carboxi, alquiloxicarbonilo, amino opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, acil, aciloxi, arilo opcionalmente sustituido con un grupo sustituyente B en una a tres posiciones (por ejemplo, fenilo), heteroarilo opcionalmente sustituido con un grupo sustituyente C en una a tres posiciones (por ejemplo, piridilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo), grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido con un grupo sustituyente C en una a tres posiciones (por ejemplo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo), ariloxi opcionalmente sustituido con un grupo sustituyente C en una a tres posiciones (por ejemplo, feniloxi) y alquilsulfonilo. Estos pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes en cualquier posición posible.
En la presente memoria descriptiva, loa ejemplos de sustituyentes en "arilo opcionalmente sustituido", "fenoxi opcionalmente sustituido", "ariloxi opcionalmente sustituido", "feniltio opcionalmente sustituido", "ariltio opcionalmente sustituido", "arilsulfinilo opcionalmente sustituido", "arilsulfonilo opcionalmente sustituido", "arilsulfoniloxi opcionalmente sustituido", "heteroarilo opcionalmente sustituido", "heteroariloxi opcionalmente sustituido", "heteroariltio opcionalmente sustituido”, "heteroarilsulfinilo opcionalmente sustituido", "heteroarilsulfonilo opcionalmente sustituido", "heteroarilsulfoniloxi opcionalmente sustituido" y "grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido" incluyen alquilo opcionalmente sustituido con un grupo sustituyente D en una a tres posiciones, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alquiloxi opcionalmente sustituido con un grupo sustituyente A en una a tres posiciones, ariloxi opcionalmente sustituido con un grupo sustituyente B en una a tres posiciones (por ejemplo, fenoxi), mercapto, alquiltio, un átomo de halógeno, nitro, ciano, carboxi, alquiloxicarbonilo, acilo, alquilsulfonilo, amino opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido con un grupo sustituyente B en una a tres posiciones (por ejemplo, fenilo), heteroarilo opcionalmente sustituido con un grupo sustituyente C en una a tres posiciones (por ejemplo, piridilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo) y un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido con un grupo sustituyente C en una a tres posiciones (por ejemplo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo). Estos pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes en cualquier posición posible.
El Grupo sustituyente A es un grupo que consta de un átomo de halógeno y fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo sustituyente B.
El Grupo sustituyente B es un grupo de un átomo de halógeno, alquilo, alquiloxi, ciano y nitro.
El Grupo sustituyente C es un grupo de un átomo de halógeno y alquilo.
El Grupo sustituyente D es un grupo de un átomo de halógeno y alquiloxi.
En la presente memoria descriptiva, la expresión "carboxi equivalente" se refiere a un equivalente biológico e incluye sustituyentes que tienen el mismo efecto polar que un grupo carboxi. Por ejemplo, se ilustran -CONHCN, -CONHOH, -CONHOMe, -CONHOt-Bu, -CONHOCH2Ph, -SO3H, -SO2NH2, -SO2NHMe, -NHCONH2, -NHCONMe2, -P(=O)(OH)2, -P(=O)(OH)(OEt), -P(=O)(OH)NH2, -P(=O)(OH)NHMe, -CONHSO2Ph, -SO2NHCOMe, -SO2NHCOPh y las fórmulas de;
Preferentemente, se ilustran -CONHOt-Bu, -CONHOCH2Ph, -SO3H, -CONHSO2Ph, -SO2NHCOMe, -SO2NHCOPh y las fórmulas;
Se muestran grupos de sustituyentes preferentes en el anillo A, el anillo B, R1 a R9, L3, q y n del compuesto de fórmula genérica (I) con (la) a (Ilk). Se prefieren los compuestos que tienen combinaciones posibles de los mismos. El anillo A es (la) un anillo benceno. El anillo B es (Id) un anillo de fórmula:
se prefiere más (Ie) de la fórmula de
siendo el más preferido (If) de fórmula:
20 En R1, R2, R4 y R5 en los que cada sustituyente es, independiente, se prefiere (Ig) un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, se prefiere más (Ih) un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o alquilo opcionalmente sustituido y el más preferido es (Ii) un átomo de hidrógeno.
25 En R3, se prefiere (Ij) un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquiloxi opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico no aromático, se prefiere más (Ik) un átomo de halógeno, amino opcionalmente sustituido, carbamoílo
30 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido y el más preferentes es (l1) un átomo de halógeno, heteroarilo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido.
En R6, se prefiere (Im) alquiloxi C2-C6, alquiloxi C1-C6 sustituido, alquiltio C2-C6 o alquiltio C1-C6 sustituido, se
prefiere más (In) alquiloxi C2-C4 o alquiltio C2-C4 y el más preferido es (lo) alquiloxi C2-C4. En R7, se prefiere (Ip) un átomo de halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquiloxi opcionalmente sustituido, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, se prefiere más (Iq) un átomo de halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquiloxi opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o
heteroarilo opcionalmente sustituido y los más preferidos son (Ir) un átomo de halógeno, alquilo opcionalmente sustituido o alquiloxi opcionalmente sustituido. En R8, se prefiere (Is) alquilo opcionalmente sustituido u oxo y se prefiere más preferente (It) alquilo. En R9, se prefiere (Iu) carboxi o carboxi equivalente y se prefiere más (Iv) carboxi. L3 es (lIe) alquileno opcionalmente sustituido, en el que pueden estar incluidos uno o más heteroátomos. Se prefiere
más (IIf) alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido y el más preferido es (IIg) metileno. En n, es preferente (IIh) 0 ó 1 y es más preferente (IIi) 0. En q, es preferente (IIj) 0, 1 ó 2 y es más preferente (Ilk) 0 ó 1. Los grupos de sustituyentes preferidos en el anillo C, R1 a R5, R12 a R14, Z, L4, n y q del compuesto de fórmula
genérica (II) se muestran con (Id) antes que (It) descrito anteriormente, (Iw) antes que (Iy) descrito anteriormente, (lIe) antes que (Ilk) descrito anteriormente, (IIl) a (IIm). Se prefieren compuestos que tienen combinaciones posibles de éstos.
El anillo C es (Id) descrito anteriormente. Se prefiere más (Ie) descrito anteriormente y el más preferido es (If)
descrito anteriormente. En R1, R2, R4 y R5 en los que todos los sustituyentes son independientes, se prefiere (Ig) descrito anteriormente, se prefiere más (Ih) descrito anteriormente y el más preferido es (Ii) descrito anteriormente.
En R3, se prefiere (Ij) descrito anteriormente, se prefiere más (Ik) descrito anteriormente y el más preferido es (II)
descrito anteriormente. En R12, se prefiere (Im) descrito anteriormente, se prefiere más (In) descrito anteriormente y el más preferido es (Io) descrito anteriormente.
En R13, se prefiere (Ip) descrito anteriormente, se prefiere más (Iq) descrito anteriormente y el más preferido es (Ir) descrito anteriormente. En R14, se prefiere (Is) descrito anteriormente y se prefiere más (It) descrito anteriormente.
En Z, se prefiere (IIm) CH. L4 es (lIe) descrito anteriormente. Se prefiere más (IIf) descrito anteriormente y el más preferido es (IIg) descrito anteriormente.
En n, se prefiere (IIh) descrito anteriormente y se prefiere más (IIi). En q, se prefiere (IIj) descrito anteriormente y se prefiere más (Ilk).
Efecto de la invención
Los compuestos de la presente invención son útiles como agentes terapéuticos, especialmente para el tratamiento de enfermedades alérgicas, puesto que tienen una excelente actividad antagonista del receptor de DP y una alta seguridad.
Mejor modo de realizar la invención
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse utilizando los métodos A o B mostrados más adelante de acuerdo con métodos descritos en Tetrahedron, Vol.57, págs. 2039-2049 (2001) y el documento WO 2003/097598. Además, se incluye un racemato o un isómero óptico en las estructuras químicas mostradas con las fórmulas generales (I) a (IX);
en las que los anillos A y B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y L3 tienen los mismos significado que en 1) descritos anteriormente; los anillos C, R12, R13, R14, L4 y Z tienen los mismos significados que en 3) descrito anteriormente; y Hal es un átomo de halógeno o alquilsulfoniloxi.
El paso 1 es un proceso en el que el compuesto de la fórmula (III) se condensa con el compuesto de la fórmula (IV) para dar el compuesto de la fórmula (V).
La reacción puede realizarse en un disolvente inerte haciendo reaccionar de uno a cinco equivalentes del compuesto
(IV) en relación al compuesto (III) de 0 ºC a 8 ºC durante un periodo entre 5 minutos y 48 horas.
La reacción puede realizarse en presencia de uno a cinco equivalentes de una base. Los ejemplos de la base preferida trietilamina, piridina, carbonato potásico, carbonato sódico, bicarbonato potásico, bicarbonato sódico, hidróxido potásico e hidróxido sódico.
Los ejemplos de disolvente inerte preferido incluyen piridina, acetonitrilo, cloruro de metileno y tetrahidrofurano. Estos pueden utilizarse solos o como disolventes mixtos que contienen agua.
El paso 2 es un proceso en el que el compuesto de la fórmula (V) se condensa con el compuesto de la fórmula (VI), y después el producto se hidroliza para dar el compuesto de la fórmula (I).
La reacción de condensación puede realizarse en un disolvente inerte, en presencia de una base haciendo reaccionar de uno a cinco equivalentes del compuesto (IV) en relación al compuesto (III) de 0 ºC a 100 ºC durante un periodo entre 5 minutos y 48 horas.
Los ejemplos de bases preferidas incluyen hidruro sódico, hidruro potásico, terc-butóxido potásico y carbonato potásico. Pueden emplearse de uno a cinco equivalentes de la base en relación al compuesto (VI).
5 Además, pueden emplearse de 0,1 a 1,0 equivalentes de un catalizador de transferencia de fase, tal como cloruro de tetrabutilamonio, bromuro de tetrabutiIamonio, yoduro de tetrabutilamonio, cloruro de benciltrietilamonio y cloruro de benciltributilamonio.
Los ejemplos de disolvente inerte preferido incluyen piridina, acetonitrilo, cloruro de metileno, tetrahidrofurano, N,N
10 dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetona, metiletilcetona y metilisobutilcetona. Estos pueden utilizarse solos o como un disolvente mixto que contiene agua.
La reacción de hidrólisis puede realizarse usando de uno a cinco equivalentes de la base en relación al compuesto
(VI) en un disolvente inerte de 0 ºC a 100 ºC durante un periodo entre 5 minutos y 48 horas.
15 Los ejemplos de bases preferidas incluyen hidróxido sódico e hidróxido potásico.
Los ejemplos de disolventes inertes preferidos incluyen metanol y tetrahidrofurano, y éstos pueden utilizarse solos o como un disolvente mixto que contiene agua. 20 El compuesto (II) puede preparase a partir del compuesto (VII) a los largo de los pasos 1 y 2 de la misma manera;
en las que los anillos A y B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y L3 significan los mismo que en 1) descrito anteriormente; los anillos C, R12, R13, R14, L4 y Z significan los mismo que en 3) descrito anteriormente; Hal es un 5 átomo de halógeno o alquilsulfoniloxi y Q es un grupo protector.
El paso 1 es un proceso, en el que el compuesto de la fórmula (VIII) se prepara protegiendo el grupo amino del compuesto de la fórmula (III).
10 El grupo amino puede protegerse mediante un grupo t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o aliloxicarbonilo descrito, por ejemplo, en PROTECTIVE GROUP IN ORGANIC SYNTHESIS, JOHN WILEY & SONS, INC.
El paso 2 es un proceso, en el que el compuesto de la fórmula (IX) se prepara desprotegiendo el producto después de hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (VIII) con el compuesto de la fórmula (VI).
15 La reacción de condensación puede realizarse en un disolvente inerte haciendo reaccionar de uno a cinco equivalentes del compuesto (IV) en relación al compuesto (III) de 0 ºC a 100 ºC de 5 minutos a 48 horas.
Los ejemplos de la base preferida incluyen hidruro sódico, hidruro potásico, t-butóxido potásico y carbonato potásico. 20 Pueden emplearse de uno a cinco equivalentes de la base en relación al compuesto (VI).
Además, pueden emplearse entre 0,1 a 1,0 equivalentes de un catalizador de transferencia de fase, tal como cloruro de tetrabutilamonio, bromuro de tetrabutiIamonio, yoduro de tetrabutilamonio, cloruro de benciltrietilamonio y cloruro de benciltributilamonio.
Los ejemplos del disolvente inerte preferido incluyen piridina, acetonitrilo, cloruro de metileno, tetrahidrofurano, N,Ndimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetona, metiletilcetona y metilisobutilcetona. Estos pueden utilizarse solos o como un disolvente mixto que contiene agua.
En la reacción de desprotección, el grupo protector, Q, se elimina en condiciones de desprotección convencionales.
El paso 2 es un proceso en el que el compuesto de la fórmula (I) se prepara hidrolizando el producto después de hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (IX) con el compuesto de la fórmula (IV).
La reacción de condensación puede realizarse en un disolvente inerte por reacción de uno a cinco equivalentes del compuesto (IV) en relación al compuesto (IX) de 0 ºC a 100 ºC de 5 minutos a 48 horas.
La reacción puede realizarse en presencia de uno a cinco equivalentes de una base. Los ejemplos de la base preferida incluyen trietilamina, piridina, carbonato potásico, carbonato sódico, bicarbonato potásico, bicarbonato sódico, hidróxido potásico e hidróxido sódico.
Los ejemplos del disolvente inerte preferido incluyen piridina, acetonitrilo, cloruro de metileno y tetrahidrofurano.
La reacción de hidrólisis puede realizarse en un disolvente inerte usando de uno a cinco equivalentes de una base en relación al compuesto (IX) de 0 ºC a 100 ºC de 5 minutos a 48 horas.
Los ejemplos de la base preferida incluyen hidróxido sódico e hidróxido potásico.
Los ejemplos del disolvente inerte preferido incluyen metanol y tetrahidrofurano. Estos pueden utilizarse solos o como un disolvente mixto con agua.
El compuesto de la fórmula (VII) puede preparase a partir del compuesto de la fórmula (VII) a lo largo de los pasos 1 a 3 de la misma manera.
En la presente memoria descriptiva, el término "solvato" incluye, por ejemplo, un solvato con un disolvente orgánico, un hidrato y similares. En caso de formación de solvato con un disolvente orgánico, puede coordinarse cualquier número de moléculas del disolvente orgánico. En caso de formación de hidrato, puede coordinarse cualquier número de moléculas de agua. Por lo general se prefiere un hidrato.
Un término de "compuesto de la presente invención" incluye una sal farmacéuticamente aceptable y un solvato del mismo. Los ejemplos de la sal incluyen sales con metales alcalinos (por ejemplo, litio, sodio y potasio), metales alcalinotérreos (por ejemplo, magnesio y calcio), amonio, bases orgánicas y aminoácidos, y sales con ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico y ácido sulfúrico) y ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido bencenosulfónico y ácido ptoluensulfónico). Estas sales pueden formarse mediante el método habitual.
Un compuesto de la presente invención no se limita al isómero especificado sino que incluye todos los isómeros y racematos posibles.
Un compuesto de la presente invención muestra una excelente actividad antagonista del receptor DP como se describe en los siguientes ejemplos. En consecuencia, una composición farmacéutica de la presente invención puede usarse como un agente terapéutico para prevenir y/o tratar, por ejemplo, enfermedades alérgicas tales como asma, rinitis alérgica, dermatitis alérgica, conjuntivitis alérgica y alergia a alimentos; mastocitosis sistémica; trastorno sistémico de activación de mastocitos; enfisema pulmonar; bronquitis crónica; enfermedad pulmonar obstructiva crónica; trastorno cutáneo caracterizado por prurito tal como dermatitis atópica y urticaria; enfermedades de aparición secundaria debido a comportamiento acompañado de prurito tales como cataratas y desprendimiento de la retina; daños cerebrales tales como trastorno cerebrovascular, trastorno degenerativo del cerebro y enfermedad desmielinizante; trastorno de sonambulismo, síndrome de Churg-Strauss; dermatitis papular tal como filariasis; vasculitis; poliarteritis; granuloma eosinofílico cutáneo; enfermedades autoinmunes tales como esclerosis múltiple y rechazo de trasplantes; neumopatía eosinofílica; histiciocitosis; neumonía; aspergilosis; pleuresía; sarcoidosis; fibrosis pulmonar; eosinofilia; sofoco cutáneo tal como sofoco facial por ácido nicotínico; filariosis; esquistiosomiasis; triquineliasis; coccidioidomicosis; tuberculosis; cáncer bronquial; linfoma y enfermedad de Hodgkin.
Cuando se administra un compuesto de la presente invención a un ser humano para tratar las enfermedades anteriores, es posible administración oral a través, por ejemplo, de un polvo, gránulo, cápsula comprimida, píldora o formulación líquida o administración parenteral a través de una formulación de inyección, de supositorio, transdérmica o inhalante.
Una composición farmacéutica puede obtenerse mezclando una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención con un aditivo farmacéutico tal como un excipiente, aglutinante, agente humectante, agente disgregante o lubricante que sea adecuado para la formación seleccionada. Puede formularse una inyección por esterilización junto con un vehículo adecuado.
En el tratamiento de las enfermedades relacionadas con el receptor DP anterior es posible usar el compuesto de la presente invención combinado con o en una formulación acoplada con el otro agente terapéutico. En el caso de tratar enfermedades inflamatorias incluyendo alergia, el compuesto puede usarse combinado con o en una formulación acoplada con antagonista del receptor de leucotrieno (por ejemplo, montelukast sódico, zafirlukast, pranlukast hidrato, antagonista del receptor de leucotrieno B4); inhibidor de la síntesis de leucotrieno tal como zileutón, inhibidor de PDE IV (por ejemplo, teofilina, cilomilast, roflumilast), corticoesteroide (por ejemplo, prednisolona, fluticasona, budesonida, ciclesonida), agonista 2 (por ejemplo, salbutamol, salmeterol, formoterol), antagonista anti IgE (por ejemplo, omalizumab), antagonista del receptor de histamina H1 (por ejemplo, clorfeniramina, loratadina, cetirizina), immunosupresor (tacrolimus, ciclosporina), antagonista del receptor de tromboxano A2 (por ejemplo, ramatroban), antagonista del receptor de quimiocina (especialmente CCR-1, CCR-2, CCR-3) otro antagonista del receptor de prostanoide (por ejemplo, antagonista de CRTH2), molécula adhesiva (por ejemplo, antagonista de VLA-4), antagonista de citocinas (por ejemplo, anticuerpo anti-IL-4, anticuerpo anti-IL-3), agente antiinflamatorio no esteroideo (por ejemplo, derivado de ácido propiónico tal como ibuprofeno, ketoprofeno y naproxeno; derivado de ácido acético tal como indometacina y diclofenaco; ácido salicílico tal como ácido acetilsalicílico; inhibidor de ciclooxigenasa-2 tal como celecoxib y etoricoxib).
Además, también son posibles usos combinados con o en formación acoplada con agente antitusivo (por ejemplo, codeína, hidrocodeína), agente reductor de colesterol (lovastatina, simvastatina, fluvastatina, rosuvastatina), fármaco anticolinérgico (por ejemplo, tiotropio, ipratropio, flutropio, oxitropio).
La dosis de los compuestos de la presente invención depende de la condición de las enfermedades, vía de administración, edad y peso corporal de un paciente. En el caso de administración oral a un adulto, el intervalo de dosis es habitualmente de 0,1 a 100 mg/kg/día, preferiblemente de 1 a 20 mg/kg/día.
Ejemplos
La presente invención se ilustra con más detalle posteriormente mediante ejemplos y ejemplos de ensayos, pero no se limita a estos ejemplos.
En los ejemplos, se emplean las siguientes abreviaturas;
Me:
metilo
Et:
etilo
Bu:
butilo
THF:
tetrahidrofurano
MeOH:
metanol
Ejemplo 1 Síntesis del compuesto I-19
Paso 1:
Se añadieron trietilamina (11,8 !l, 0,84 mmol) y cloruro de 4-isopropiloxibencenosulfonilo (104 mg, 0,44 mmol) a una solución del compuesto (1) (93 mg, 0,42 mmol) en THF (2 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante
5 1,5 horas. La solución se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico diluido y agua, se secó y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (tolueno:acetato de etilo = 5:1) y se obtuvo el compuesto (2) (175 mg, rendimiento 99%).
10 Paso 2:
Se añadieron carbonato potásico (175 mg, 1,23 mmol), cloruro de benciltrietilamonio (26 mg, 0,08 mmol) y bromoacetato de metilo (97 mg, 0,63 mmol) a una disolución del compuesto (2) (175 mg, 0,41 mmol) en metiletilcetona (2 ml) y la solución se calentó a reflujo durante 2,5 horas. La solución se diluyó con agua, se extrajo
15 con acetato de etilo y el extracto se lavó con agua, se secó y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:1) y el producto se disolvió en MeOH (1,0 ml) – THF (1,0 ml). Se añadió una solución acuosa 4 M de NaOH (0,22 ml, 0,88 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo después de haberla acidificado mediante la adición de ácido clorhídrico diluido y el extracto se lavó con agua, se secó y se concentró. El
20 residuo se cristalizó en hexano - acetato de etilo y se obtuvo el compuesto I-19 (138 mg, rendimiento 46%).
p.f. 162-163 ºC, RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,31 (d, 6H, J = 6,0 Hz), 1,79 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 3,07 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 3,25-3,45 (m, 3H), 3,68 (dd, 1H, J = 7,5, 9,6 Hz), 4,74 (m, 1H), 5,08 (d, 1H, J = 18,3 Hz), 5,15 (d, 1H, J = 18,3 Hz), 6,97 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,07-7,14 (m, 4H), 7,37 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,70-7,75 (m, 2H), 12,98 (s a, 1H).
25 Ejemplo 2 Síntesis del compuesto I-81
30 Paso 1:
Después de que un compuesto (3) preparado de la misma manera que en el Ejemplo 1 (289 mg, 0,500 mmol), ácido (3-metoxifenil)bórico, acetato de paladio (11 mg, 0,050 mmol), trifenilfosfina y una solución acuosa 2 M de carbonato potásico se disolvieran en dimetilformamida (5,0 ml) y se agitaran a temperatura ambiente durante media hora, la 35 mezcla se calentó a 60 ºC durante 2 horas. La solución se vertió en hielo - una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se filtró a través de Celite, se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:n-hexano = 1:2). El producto cristalino en bruto obtenido se lavó con una cantidad de éter para obtener el compuesto (4) (191
40 mg, 63%).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,31 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,41 (s, 9H), 1,75-1,91 (m, 1H), 2,15-2,16 (m, 1H), 3,06-3,15 (m,
1H), 3,25-3,50 (m, 1H), 3,65-3,75 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 4,75 (tt, J = 6,0, 6,0 Hz, 1H), 4,96 (s, 2H), 6,90 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,4, 1H), 7,327,40 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,8 Hz, 2H)
5 Paso 2:
Se añadió ácido trifluoroacético (1,0 ml) a una disolución del compuesto (4) (183 mg, 0,303 mmol), obtenido en la primera etapa, en cloruro de metileno (1,0 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución de reacción se concentró al vacío y el producto cristalino en bruto resultante se recristalizó en etanol para
10 dar el compuesto I-81 (78 mg, 47%).
RMN 1H (DMSO-d6) 8 ppm: 1,12 (6H, d, J = 5,9 Hz), 1,57-1,71 (1H, m), 1,95-2,07 (1H, m), 2,91 (1H, t, J = 9,1 Hz), 3,07-3,29 (3H, m), 3,50 (1H, dd, J = 9,1, 7,2 Hz), 3,63 (3H, s), 4,52-4,60 (1H, m), 4,78 (2H, s), 6,70 (1H, dd, J = 7,8, 2,2 Hz), 6,87-6,96 (3H, m), 7,01-7,10 (3H, m), 7,13-7,20 (2H, m), 7,45 (1H, s), 7,57 (2H, d, J = 8,8 Hz).
15 Los compuestos (I-1) a (I-18), (I-20) a (I-34), (I-36) a (I-43), (I-45) a (I-49), (1-51) a (I-80), (I-82) a (I-84) e (I-86) a (I107) se sintetizaron, y sus estructuras y propiedades físicas se muestran en las Tablas 1 a 22. También se sintetizaron los compuestos (II-1) a (II-132) de la misma manera descrita anteriormente. Sus estructuras se muestran en las Tablas 23 a 36.
20 [Tabla 1]
Compuesto Nº
Estructura RMN 1H 8 ppm Otras propiedades físicas
I-1
(DMSO-d6) 1,73-1,86 (m, 1H), 2,20-2,25 (m, 1H), 3,07-3,14 (m, 1H), 3,24-3,49 (m, 4H), 3,72 (dd, J = 7,2, 8,1 Hz, 1H), 4,94 (s, 2H), 7,14 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz, 1H), 7,35-7,48 (m, 4H), 7,93 (d, 2H, J = 8,4 Hz)
I-2
(DMSO-d6) 1,56-1,82 (m, 1H), 1,98-2,12 (m, 1H), 2,92 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 3,05-3,31 (m, 3H), 3,55 (dd, 1H, J = 9,3, 9,9 Hz), 4,73 (s, 2H), 6,78 (td, 1H, J = 2,1, 9,0 Hz), 6,997,04 (m, 2H), 7,17 (dd, 1H, J = 4,5, 8,7 Hz), 7,21 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,25 (t, 1H, J = 72,9 Hz), 7,74 (d, 2H, J = 8,7 Hz)
I-3
(DMSO-d6) 1,32 (d, 6H, J = 6,0 Hz), 1,53-1,67 (m, 2H), 2,00 (d a, 2H), 2,36 (t a, 2H), 2,75 (m, 1H), 3,72 (d a, 2H), 4,76 (m, 1H), 4,91 (s, 2H), 7,08 (dd, 1H, J = 2,1, 8,7 Hz), 7,13-7,18 (m, 3H), 7,35 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,65-7,70 (m, 2H), 12,95 (s a, 1H)
Compuesto Nº
Estructura RMN 1H 8 ppm Otras propiedades físicas
I-4
(DMSO-d6) 1,54-1,68 (m, 2H), 2,01 (d a, 2H), 2,43 (t a, 2H), 2,77 (m, 1H), 3,76 (d a, 2H), 4,94 (s, 2H), 7,08 (dd, 1H, J = 2,4, 8,7 Hz), 7,17 (s, 1H), 7,35 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,437,48 (m, 2H), 7,45 (t, 1H, J = 72,9 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,83-7,88 (m, 2H), 12,95 (a, 1H)
I-5
(DMSO-d6) 1,54-1,68 (m, 2H), 2,01 (d a, 2H), 2,45 (t a, 2H), 2,80 (m, 1H), 3,77 (d a, 2H), 4,94 (s, 2H), 7,08 (dd, 1H, J = 2,1, 8,7 Hz), 7,17 (s, 1H), 7,35 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,66-7,69 (m, 2H), 7,91-7,96 (m, 2H), 12,95 (a, 1H)
[Tabla 2]
Compuesto Nº
Estructura RMN 1H 8 ppm Otras propiedades físicas
I-6
(DMSO-d6) 0,95 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,40-1,79 (m, 6H), 2,00 (d a, 2H), 2,35 (t a, 2H), 2,74 (m, 1H), 3,72 (d a, 2H), 4,08 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 4,94 (s, 2H), 7,08 (dd, 1H, J = 2,1, 8,7 Hz), 7,15-7,20 (m, 3H), 7,35 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,67-7,72 (m, 2H), 12,94 (a, 1H)
I-7
(DMSO-d6) 1,54-1,68 (m, 2H), 2,01 (d a, 2H), 2,41 (t a, 2H), 2,77 (m, 1H), 3,73 (d a, 2H), 4,95 (s, 2H), 7,09 (dd, 1H, J = 2,1, 8,7 Hz), 7,16-7,20 (m, 5H), 7,28 (m, 1H), 7,36 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,46-7,53 (m, 2H), 7,61 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,75-7,80 (m, 2H), 12,95 (a, 1H)
Compuesto Nº
Estructura RMN 1H 8 ppm Otras propiedades físicas
I-8
(DMSO-d6) 1,34 (d, 6H, J = 5,7 Hz), 1,46 (m, 1H), 1,601,86 (m, 2H), 1,93 (d a, 1H), 2,21 -2,40 (m, 2H), 3,06 (m, 1H), 3,58-3,76 (m a, 2H), 4,72 (m, 1H), 4,95 (s, 2H), 7,077,14 (m, 3H), 7,23 (s, 1H), 7,39 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,62-7,67 (m, 2H), 12,98 (a, 1H)
I-9
(DMSO-d6) 1,29 (d, 6H, J = 6,0 Hz), 1,72-1,82 (m, 1H), 2,12-2,22 (m, 1H), 3,05 (t, 1H, J = 8,7 Hz), 3,22-3,42 (m, 3H), 3,65 (dd, 1H, J = 8,7, 9,6 Hz), 4,68-4,76 (m, 1H), 4,87 (s, 2H), 6,93 (td, 1H, J = 2,4, 9,3 Hz), 7,08 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,10 (s, 1H), 7,13 (dd, 1H, J = 2,4, 10,2 Hz), 7,31 (dd, 1H, J = 4,5, 9,0 Hz), 7,73 (d, 2H, J = 9,0 Hz)
I-10
(DMSO-d6) 1,29 (d, 6H, J = 6,0 Hz), 1,73-1,82 (m, 1H), 2,14-2,20 (m, 1H), 3,07 (t, 1H, J = 8,7 Hz), 3,24-3,43 (m, 3H), 3,67 (dd, 1H, J = 8,4, 9,6 Hz), 4,70-4,78 (m, 1H), 4,91 (s, 2H), 7,08-7,12 (m, 4H), 7,37 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 7,44 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,75 (d, 2H, J = 8,7 Hz)
[Tabla 3]
Compuesto Nº
Estructura RMN 1H 8 ppm Otras propiedades físicas
I-11
(DMSO-d6) 1,30 (d, 6H, J = 6,3 Hz), 1,79 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 3,06 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 3,26-3,42 (m, 3H), 3,67 (dd, 1H, J = 7,5, 9,6 Hz), 3,73 (s, 3H), 4,74 (m, 1H), 4,83 (s, 2H), 6,75 (dd, 1H, J = 2,4, 8,7 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,97 (s, 1H), 7,08-7,13 (m, 2H), 7,20 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,72-7,77 (m, 2H), 12,86 (a, 1H)
Compuesto Nº
Estructura RMN 1H 8 ppm Otras propiedades físicas
I-12
(DMSO-d6) 1,31 (d, 6H, J = 6,0 Hz), 1,81 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 3,07 (t, 1H, J = 9,3 Hz), 3,26-3,45 (m, 3H), 3,66 (dd, 1H, J = 7,5, 9,3 Hz), 4,74 (m, 1H), 4,83 (s, 2H), 6,92 (dd, 1H, J = 1,2, 8,4 Hz), 6,97 (s, 1H), 7,097,14 (m, 2H), 7,18 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,73-7,78 (m, 2H), 12,87 (a, 1H)
I-13
(DMSO-d6) 1,31 (d, 6H, J = 6,0 Hz), 1,90 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,27-3,46 (m, 2H), 3,66-3,77 (m, 2H), 4,73 (m, 1H), 4,92 (s, 2H), 7,01-7,11 (m, 4H), 7,21 (s, 1H), 7,32 (dd, 1H, J = 0,9, 8,1 Hz), 7,70-7,75 (m, 2H), 13,01 (a, 1H)
I-14
(DMSO-d6) 1,31 (d, 3H, J = 6,0 Hz), 1,31 (d, 3H, J = 6,0 Hz), 1,79 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 3,24-3,46 (m, 3H), 3,67 (dd, 1H, J = 7,8, 9,6 Hz), 4,74 (m, 1H), 4,91 (s, 2H), 6,98 (dd, 1H, J = 1,8, 8,7 Hz), 7,08-7,13 (m, 3H), 7,09 (s, 1H), 7,34 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,72-7,77 (m, 2H), 12,97 (a, 1H)
I-15
(DMSO-d6) 1,32 (d, 3H, J = 6,0 Hz), 1,33 (d, 3H, J = 6,0 Hz), 1,99 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 3,15-3,61 (m, 6H), 4,77 (m, 1H), 4,91 (s, 2H), 6,99-7,03 (m, 2H), 7,14-7,19 (m, 2H), 7,37 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,77-7,82 (m, 2H), 13,02 (a, 1H)
[Tabla 4]
Compuesto Nº
Estructura RMN 1H 8 ppm Otras propiedades físicas
I-16
(DMSO-d6) 1,54-1,68 (m, 2H), 2,02 (d a, 2H), 2,41 (t a, 2H), 2,74 (m, 1H), 3,74 (d a, 2H), 4,93 (s, 2H), 6,93 (td, 1H, J = 9,0, 2,4 Hz), 7,15-7,20 (m, 5H), 7,26-7,35 (m, 3H), 7,46-7,53 (m, 2H), 7,75-7,80 (m, 2H), 12,92 (s a, 1H)
Compuesto Nº
Estructura RMN 1H 8 ppm Otras propiedades físicas
(DMSO-d6) 1,37 (t, 3H, J = 6,9 Hz), 1,60 (c, 2H, J = 10,5 Hz),
2,01 (d, 2H, J = 11,4 Hz), 2,34 (t, 2H, J = 11,1 Hz), 2,62-2,78
I-17
(m, 1H), 3,72 (d, 2H, J = 10,8 Hz), 4,15 (c, 2H, J = 6,9 Hz),
6,92 (t, 1H, J = 9,3 Hz), 7,17 (s, 1H), 7,17 (d, 2H, J = 8,7 Hz),
7,28-7,34 (m, 2H), 7,70 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 12,49 (s a, 1H)
I-18
(DMSO-d6) 1,00 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,60 (c, 2H, J = 12,0 Hz), 1,77 (c, 2H, J = 6,9 Hz), 2,01 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 2,34 (t, 2H, J = 11,4 Hz), 2,71 (t, 1H, J = 12,3 Hz), 3,72 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 4,05 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 6,93 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 7,17 (s, 1H), 7,18 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,29-7,34 (m, 2H), 7,70 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 12,93 (s a, 1H)
(DMSO-d6) 1,31 (d, 6H, J = 6,0 Hz), 1,79 (m, 1H), 2,20 (m,
1H), 3,07 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 3,25-3,45 (m, 3H), 3,68 (dd, 1H,
I-19
J = 7,5, 9,6 Hz), 4,74 (m, 1H), 5,08 (d, 1H, J =18,3 Hz), 5,15 (d, 1H, J = 18,3 Hz), 6,97 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,07-7,14 (m,
4H), 7,37 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,70-7,75 (m, 2H), 12,98 (s a,
1H)
(DMSO-d6) 1,31 (d, 6H, J = 6,0 Hz), 1,81 (m, 1H), 2,18(m,
1H), 3,08 (t, 1H, J = 9,3 Hz), 3,26-3,47 (m, 3H), 3,68 (dd, 1H,
I-20
J = 7,5, 9,3 Hz), 4,75 (m, 1H), 4,88 (s, 2H), 6,97 (tipo t, 1H),
7,03 (s, 1H), 7,08-7,13 (m, 3H), 7,32 (tipo t, 2H), 7,73-7,78
(m, 2H), 12,79 (a, 1H)
[Tabla 5]
Compuesto Nº
Estructura RMN 1H 8 ppm Otras propiedades físicas
I-21
(DMSO-d6) 1,27 (d, 3H, J = 6,0 Hz), 1,28 (d, 3H, J = 6,0 Hz), 1,85 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 3,12 (tipo t, 2H), 3,28-3,50 (m, 3H), 3,73 (dd, 1H, J = 7,5, 9,3 Hz), 4,67 (m, 1H), 4,92 (s, 2H), 7,09 (tipo d, 3H), 7,29-7,48 (m, 6H), 7,64-7,68 (m, 2H), 7,77 (tipo d, 2H), 12,96 (s a, 1H)
Compuesto Nº
Estructura RMN 1H 8 ppm Otras propiedades físicas
(DMSO-d6) 1,27 (d, 6H, J = 5,7 Hz), 2,50 (s a,
2H), 3,21 (tipo t, 2H), 3,68 (s a, 2H), 4,72 (m,
I-22
1H), 5,00 (s, 2H), 6,67 (s a, 1H), 7,12 (tipo d, 2H), 7,16 (dd, 1H, J = 1,8, 9,0 Hz), 7,43 (d, 1H,
J = 9,0 Hz), 7,47 (s, 1H), 7,69-7,74 (m, 2H),
7,78 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 13,04 (a, 1H)
(DMSO-d6) 1,32 (d, 6H, J = 6,0 Hz), 1,53-1,67
(m, 2H), 2,01 (d a, 2H), 2,36 (t a, 2H), 2,72 (m,
I-23
1H), 3,72 (d a, 2H), 4,76 (m, 1H), 4,93 (s, 2H), 6,92 (td, 1H, J = 9,0, 2,4 Hz), 7,13-7,17 (m, 3H),
7,28-7,34 (m, 2H), 7,65-7,70 (m, 2H), 12,92 (s
a, 1H)
I-24
(DMSO-d6) 1,31 (d, 6H, J = 6,0 Hz), 1,86 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 3,06 (tipo t, 2H), 3,25-3,48 (m, 3H), 3,67 (tipo t, 2H), 4,74 (m, 1H), 4,91 (s, 2H), 6,75 (dd, 1H, J = 7,8, 11,4 Hz), 7,04-7,11 (m, 4H), 7,17 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,69-7,74 (m, 2H), 13,01 (s a, 1H)
(DMSO-d6) 1,61-1,82 (m, 2H), 1,99-2,50 (m,
3H), 3,09 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 3,27-3,43 (m, 6H),
I-25
3,66 (dd, 1H, J = 8,1, 9,0 Hz), 4,74-4,83 (m, 1H), 4,89 (s, 2H), 7,02-7,12 (m, 4H), 7,36 (d, J
= 9,0 Hz, 1H), 7,45 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,75 (d,
2H, J = 8,7 Hz)
[Tabla 6]
Compuesto Nº
Estructura RMN 1H 8 ppm Otras propiedades físicas
I-26
(DMSO-d6) 1,66-2,22 (m, 8H), 3,07 (t, 1H, J = 9,6 Hz), 3,27-3,43 (m, 5H), 3,66 (dd, 1H, J = 8,1, 9,6 Hz), 4,92 (s, 2H), 4,93 (m, 1H), 7,07-7,13 (m, 4H), 7,36 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,42 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,74 (d, 2H, J = 9,0 Hz)
Compuesto Nº
Estructura RMN 1H 8 ppm Otras propiedades físicas
I-27
(DMSO-d6) 1,31 (d, 6H, J = 6,3 Hz), 1,84 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 3,05 (tipo t, 1H), 3,25-3,45 (m, 3H), 3,64 (dd, 1H, J = 7,2, 9,3 Hz), 4,73 (m, 1H), 4,89 (s, 2H), 6,79 (m, 1H), 7,057,09 (m, 3H), 7,18 (dd, 1H, J = 1,8, 9,9 Hz), 7,68-7,73 (m, 2H), 13,03 (s a, 1H)
I-28
(DMSO-d6) 1,71-1,84 (m, 1H), 2,14-2,24 (m, 1H), 3,07 (t, 1H, J = 8,7 Hz), 3,25-3,46 (m, 3H), 3,68 (dd, 1H, J = 8,7, 9,6 Hz), 4,28-4,41 (m, 2H), 4,68-4,87 (m, 2H), 4,90 (s, 2H), 7,10 (dd, 1H, J = 1,8, 8,7 Hz), 7,13 (s, 1H), 7,16 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,78 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 12,98 (s a, 1H)
I-29
(DMSO-d6) 1,31 (d, 6H, J = 6,0 Hz), 1,90 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 3,28-3,47 (m, 2H), 3,67-3,78 (m, 2H), 4,73 (m, 1H), 5,10 (d, 1H, J = 18,3 Hz), 5,19 (d, 1H, J = 18,3 Hz), 7,02-7,14 (m, 4H), 7,29 (s, 1H), 7,67-7,72 (m, 2H), 13,08 (s a, 1H)
I-30
(DMSO-d6) 1,62-1,74 (m, 1H), 2,16-2,24 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,98 (s a, 2H), 3,09-3,72 (m, 5H), 4,25 (s a, 2H), 4,61 (s, 2H), 6,47 (s, 1H), 7,07 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,13 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 8,7 Hz). 7,45 (s, 1H), 7,78 (d, 2H, J = 8,1 Hz)
[Tabla 7]
Compuesto Nº
Estructura RMN 1H 8 ppm Otras propiedades físicas
I-31
RMN 1H (DMSO-d6) 8 1,72-1,79 (m, 1H), 2,12-2,24 (m, 1H), 3,06 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 3,27-3,44 (m, 6H), 3,65-3,70 (m, 3H), 4,18-4,20 (m, 2H), 7,09-7,14 (m, 4H), 7,36 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,45 (s, 1H), 7,76 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 13,00 (s a, 1H)
Compuesto Nº
Estructura RMN 1H 8 ppm Otras propiedades físicas
I-32
(DMSO-d6) 1,31 (d, 6H, J = 6,0 Hz), 1,80 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 3,08 (tipo t, 1H), 3,25-3,46 (m, 3H), 3,68 (dd, 1H, J = 7,5, 9,3 Hz), 4,74 (m, 1H), 4,93 (s, 2H), 6,86-6,96 (m, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,09 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,18 (m, 1H), 7,73 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 13,01 (a, 1H)
I-33
(DMSO-d6) 1,31 (d, 6H, J = 6,0 Hz), 1,86 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 3,06 (tipo t, 1H), 3,26-3,46 (m, 3H), 3,65 (dd, 1H, J = 7,2, 9,6 Hz), 4,73 (m, 1H), 4,92 (s, 2H), 6,71 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 7,04-7,09 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,67-7,71 (m, 2H), 13,10 (a, 1H)
I-34
, (DMSO-d6) 1,30 (d, 6H, J = 5,7 Hz), 1,87-1,72 (m, 1H), 2,12-2,23 (m, 1H), 3,06 (dd, 1H, J = 9,0 Hz), 3,24-3,45 (m, 3H), 3,68 (dd, 1H, J = 7,5, 9,6 Hz), 4,75 (m, 1H), 4,87 (s, 2H), 6,82 (ddd, 1H, J = 2,4, 9,6, 11,1 Hz), 7,04 (s, 1H), 7,11 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,24 (dd, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H).
I-36
(DMSO-d6) 1,31 (d, 6H, J = 6,0 Hz), 1,81-1,94 (m, 1H), 2,08-2,18 (m, 1H), 2,99 (dd, 1H, J = 9,0, 9,0 Hz), 3,24-3,38 (m, 3H), 3,50-3,72 (m, 5H), 4,74 (ddd, 1H, J = 6,0 Hz), 4,83 (s, 2H), 6,49 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,87-7,04 (m, 3H), 7,11 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,72 (d, 2H).
[Tabla 8]
Compuesto Nº
Estructura RMN 1H 8 ppm Otras propiedades físicas
I-37
(DMSO-d6) 1,71-1,83 (m, 1H), 1,99 (s, 1H), 2,18-2,25 (m, 1H), 3,08 (dd, 1H, J = 9,3, 8,7 Hz), 3,27-3,44 (m, 2H), 3,65-3,71 (m, 2H), 4,91 (s, 4H), 7,11 (dd, 1H, J = 2,1, 8,7 Hz), 7,15-7,20 (m, 3H), 7,37 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,81 (m, 2H).
Compuesto Nº
Estructura RMN 1H 8 ppm Otras propiedades físicas
I-38
(DMSO-d6) 1,37 (t, 3H, J = 6,6 Hz), 1,70-1,82 (m, 1H), 2,12-2,22 (m, 1H), 3,07 (t, 1H, J = 9,3 Hz), 3,24-3,43 (m, 3H), 3,67 (dd, 1H, J = 8,7, 8,1 Hz), 4,13 (c, 2H), 7,12 (d, 4H), 7,37 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,44 (a, 1H), 7,77 (d, 1H).
(DMSO-d6) 1,39 (s, 9H), 1,70-1,82 (m, 1H), 2,14-2,22 (m,
1H), 3,08 (t, 1H, J = 9,3 Hz), 3,24-3,46 (m, 3H), 3,69 (dd,
I-39
1H, J = 7,8, 9,6 Hz), 4,92 (s, 2H), 7,10-7,21 (m, 5H), 7,38
(d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,76 (d, 2H, J
= 8,7 Hz).
I-40
(DMSO-d6) 0,93 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,26 (d, 3H, J = 6,0 Hz), 1,58-1,82 (m, 3H), 2,15-2,24 (m, 1H), 3,07 (t, 1H, J = 9,3 Hz), 3,24-3,45 (m, 3H), 3,67 (dd, 1H, J = 7,8, 9,6 Hz), 4,52 (dd, 1H, J = 6,0, 12,0 Hz), 4,91 (s, 2H), 7,10-7,15 (m, 4H), 7,38 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,75 (d, 2H, J = 8,7 Hz).
I-41
(DMSO-d6) 0,93 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,26 (d, 3H, J = 5,7 Hz), 1,56-1,84 (m, 3H), 2,15-2,26 (m, 1H), 3,07 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 3,24-3,46 (m, 3H), 3,67 (dd, 1H, J = 9,3 Hz), 4,52 (dd, 1H, J = 6,0, 11,7 Hz), 4,91 (s, 2H), 7,10-7,15 (m, 4H), 7,37 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,44 (a, 1H), 7,75 (d, 2H, J = 8,7 Hz).
[Tabla 9]
Compuesto Nº
Estructura RMN 1H 8 ppm Otras propiedades físicas
I-42
(DMSO-d6) 0,91 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,60-1,84 (m,5H), 2,14-2,25 (m, 1H), 3,08 (t, 1H, J = 9,3 Hz), 3,24-3,45 (m, 3H), 3,67 (dd, 1H, J = 8,1, 9,0 Hz), 4,38 (m, 1H), 4,91 (s, 2H), 7,10-7,17 (m, 4H), 7,38 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,45 (a, 1H), 7,75 (d, 2H, J = 8,4 Hz).
Compuesto Nº
Estructura RMN 1H 8 ppm Otras propiedades físicas
I-43
(DMSO-d6) 1,70-1,82 (m, 1H), 2,15-2,24 (m, 1H), 3,07 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 3,27-3,45 (m, 3H), 3,67 (dd, 1H, J = 8,1, 9,0 Hz), 4,67 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 4,91 (s, 2H), 5,30 (d, 1H, J = 10,5 Hz), 5,43 (d, 1H, J = 16,5 Hz), 6,00-6,13 (m, 1H), 7,10-7,17 (m, 4H), 7,37 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,44 (a, 1H), 7,78 (d, 2H, J = 8,4 Hz).
I-45
(DMSO-d6) 1,30 (d, 6H, J = 5,7 Hz), 1,70-1,82 (m, 1H), 2,15-2,24 (m, 1H), 3,07 (t, 1H, 8,7 Hz), 3,24-3,45 (m, 3H), 3,67 (dd, 1H, J = 8,4, 8,7 Hz), 4,71-4,76 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 7,08 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,21 (a, 2H), 7,52 (a, 1H), 7,72 (d, 2H, J = 8,7 Hz).
I-46
(DMSO-d6) 0,99 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,70-1,82 (m, 1H), 2,10-2,23 (m, 1H), 3,07 (dd, 1H, J = 8,4, 9,6 Hz), 3,243,43 (m, 3H), 3,67 (dd, 1H, J = 7,2,9,6 Hz), 4,87 (s, 2H), 7,08-7,14 (m, 4H), 7,36 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,74-7,78 (m, 2H).
I-47
(DMSO-d6) 1,73-1,86 (m, 1H), 2,17-2,23 (m, 1H), 3,12 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 3,27-3,48 (m, 3H), 3,72 (dd, 1H, J = 7,5, 9,3 Hz), 4,62 (d, 1H, 2,4 Hz), 4,92-5,04 (m, 4H), 5,10 (s, 2H), 7,11 (dd, 2H, J = 1,5, 9,0 Hz), 7,18 (s, 1H), 7,30 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,37 (d, 2H), 7,49 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,88 (d, 2H).
[Tabla 10]
Compuesto Nº
Estructura RMN 1H 8 ppm Otras propiedades físicas
I-48
(DMSO-d6) 1,36 (t, 3H, J = 6,9 Hz), 1,71 -1,84 (m, 1H), 2,13-2,23 (m, 1H),3,06 (dd, 1H, J = 8,7, 9,3 Hz), 3,26-3,44 (m, 3H), 3,68 (dd, 1H, J = 7,5, 9,3 Hz), 4,12 (c, 2H,), 4,86 (s, 2H), 6,83 (ddd, 1H, J = 2,4 Hz), 7,00 (s, 1H), 7,11 (d,2H, J = 9,0 Hz), 7,23 (dd, 1H, J = 2,1, 10,5 Hz), 7,37 (dd, 1H, J = 5,7 Hz, 8,7 Hz), 7,76 (d, 2H).
Compuesto Nº
Estructura RMN 1H 8 ppm Otras propiedades físicas
I-49
(DMSO-d6) 1,36 (t, 3H, J = 6,9 Hz), 1,80-1,94 (m, 1H), 2,07-2,17 (m, 1H), 3,00 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 3,24-3,38 (m, 3H), 3,48-3,73 (m, 5H), 4,12 (c, 2H,), 4,82 (s, 2H), 6,49 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,87-6,89 (m, 2H), 7,04 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,12 (m, 2H), 7,74 (m, 2H).
I-51
(DMSO-d6) 1,36 (t, 3H, J = 6,9 Hz), 1,70-1,83 (m, 1H), 2,12-2,23 (m, 1H), 3,06 (t, 1H, J = 8,7 Hz), 3,23-3,43 (m, 3H), 3,67 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 4,12 (c, 2H, J = 6,6 Hz), 4,88 (s, 2H), 6,95 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,09-7,16 (m, 4H), 7,317,35 (m, 1H), 7,76 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 12,97 (s a, 1H)
I-52
(DMSO-d6) 0,93 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,26 (d, 3H, J = 6,0 Hz), 1,58-1,81 (m, 3H), 2,13-2,23 (m, 1H), 3,06 (t, 1H, J = 9,3 Hz), 3,20-3,40 (m, 3H), 3,67 (dd, 1H, J = 8,1, 8,4 Hz), 4,52 (c, 2H,), 4,89 (s, 2H), 6,95 (ddd, 1H), 7,10-7,17 (m, 4H), 7,33 (dd, 1H, J = 5,1, 9,0 Hz), 7,74 (d, 2H).
I-53
(DMSO-d6) 0,93 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,27 (d, 3H, J = 6,0 Hz), 1,58-1,81 (m, 3H), 2,13-2,23 (m, 1H), 3,07 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 3,20-3,40 (m, 3H), 3,67 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 4,53 (c, 2H,), 4,89 (s, 2H), 6,95 (ddd, 1H), 7,10-7,17 (m, 4H), 7,33 (dd, 1H, J = 4,5, 8,7 Hz), 7,74 (d, 2H).
[Tabla 11]
Compuesto Nº
Estructura RMN 1H 8 ppm Otras propiedades físicas
I-54
(DMSO-d6) 0,94 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,27 (d, 3H, J = 5,7 Hz), 1,55-1,76 (m, 3H), 2,00 (d, 2H, J = 10,8 Hz), 2,36 (t, 1H), 2,75 (t, 1H, J = 9,3 Hz), 3,05-3,59 (a, 3H), 3,72 (d, 2H, J = 10,2 Hz), 4,54 (c, 1H), 4,93 (s, 2H), 7,07-7,17 (m, 4H), 7,35 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,60 (s, 1H), 7,67 (d, 2H, J = 8,4 Hz).
Compuesto Nº
Estructura RMN 1H 8 ppm Otras propiedades físicas
I-55
(DMSO-d6) 0,94 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,28 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 1,55-1,76 (m, 3H), 2,00 (d, 2H, J = 11,4 Hz), 2,36 (t, 1H), 2,75 (t, 1H), 3,05-3,59 (a, 3H), 3,72 (d, 2H, J = 9,9 Hz), 4,54 (c, 1H), 4,94 (s, 2H), 7,07-7,17 (m, 4H, 7,35 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,60 (s, 1H), 7,67 (d, 2H, J = 8,4 Hz).
I-56
(DMSO-d6) 1,30 (d, 6H, J = 7,5 Hz), 1,75-1,85 (m, 1H), 2,12-2,25 (m, 1H), 3,06 (t, 1H, J = 8,7 Hz), 3,27-3,45 (m, 3H), 3,65 (dd, 1H, J = 7,8, 9,9 Hz), 3,78 (s, 3H), 4,74 (m, 1H), 4,93 (s, 2H), 6,64 (dd, 1H, J = 1,2, 7,5 Hz), 6,84-6,92 (m, 3H), 7,10 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,74 (d, 2H).
I-57
(DMSO-d6) 1,37 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,72-1,85 (m, 1H), 2,12-2,25 (m, 1H), 3,03 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 3,24-3,43 (m, 3H), 3,65 (dd, 1H, J = 7,8, 9,3 Hz), 3,76 (s, 3H), 4,13 (c, 2H), 4,54 (s, 2H), 6,54 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 6,73-6,86 (m, 3H), 7,12 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,74 (d, 2H).
I-58
(DMSO-d6) 1,31 (d, 6H, J = 6,0 Hz), 1,77 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 3,04 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 3,24-3,45 (m, 3H), 3,65 (dd, 1H, J = 7,8, 9,0 Hz), 3,74 (s, 3H), 4,75 (m, 1H), 4,83 (s, 2H), 6,61 (dd, 1H, J = 2,1, 8,7 Hz), 6,87 (s, 1H), 6,89 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,11 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,75 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 12,84 (s a, 1H)
[Tabla 12]
Compuesto Nº
Estructura RMN 1H 8 ppm Otras propiedades físicas
I-59
(DMSO-d6) 1,31 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,79 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 3,11 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 3,28-3,45 (m, 3H), 3,65-3,73 (m, 2H), 4,92 (s, 2H), 7,10-7,15 (m, 2H), 7,37 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,47-7,51 (m, 3H), 7,75 (d, 2H, J = 8,4 Hz).
Compuesto Nº
Estructura RMN 1H 8 ppm Otras propiedades físicas
(DMSO-d6) 1,31 (d, 3H, J = 6,0 Hz), 1,32 (d, 3H, J = 6,0
Hz), 1,82 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 3,06 (t, 1H, J = 9,3 Hz),
I-60
3,24-3,46 (m, 3H), 3,67 (dd, 1H, J = 7,5, 9,3 Hz), 4,74 (m, 1H), 4,91 (s, 2H), 7,08-7,12 (m, 4H), 7,28 (d, 2H, J = 8,4
Hz), 7,63 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,74 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 12,96
(s a, 1H)
I-62
(DMSO-d6) 1,31 (d, 3H, J = 6,0 Hz), 1,31 (d, 3H, J = 6,0 Hz), 1,79 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 3,24-3,46 (m, 3H), 3,67 (dd, 1H, J = 7,8, 9,6 Hz), 4,74 (m, 1H), 4,91 (s, 2H), 6,98 (dd, 1H, J = 1,8, 8,7 Hz), 7,08-7,13 (m, 3H), 7,09 (s, 1H), 7,34 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,72-7,77 (m, 2H), 12,97 (a, 1H) [a] D22 -8,7 (DMSO, c = 1,000) p.f. 188-189 ºC RT: 19,2 min (Chiralpak 1A DICEL (4,6 X 250 mm), n-Hex : AcOEt : TFA = 65:35:0,1, 1 ml/min)
[Tabla 13]
Compuesto Nº
Estructura RMN 1H 8 ppm Otras propiedades físicas
I-63
(CDCl3) 1,38 (6H, d, J = 6,0 Hz), 2,01 (1H, m), 2,28 (1H, m), 3,31-3,58 (4H, m), 3,79 (1H, dd, J = 7,5 Hz, 9,6 Hz), 4,63 (1H, tt, J = 6,0 Hz), 4,83 (1H, s), 6,72 (1H, d, J = 0,6 Hz), 6,96 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,30-7,37 (2H, m), 7,40-7,50 (4H, m), 7,59-7,62 (2H, m), 7,78 (2H, d, J = 9,0 Hz).
I-64
(DMSO-d6) 1,31 (6H, d, J = 6,0 Hz), 5,00 (2H, s), 7,11 -7,16 (2H, m), 7,40 (1H, m), 7,50 (1H, m), 7,69-7,77 (3H, m), 7,87 (1H, m), 8,39 (1H, m), 8,64 (H, m), 9,05 (1H, m).
Compuesto Nº
Estructura RMN 1H 8 ppm Otras propiedades físicas
I-65
[a] D22 +8,0 (DMSO, c = 1,013) p.f. 167 ºC RT: 21,0 min (Chiralpak 1A DICEL (4,6 X 250 mm), n-Hex : AcOEt:TFA = 65:35:0,1, 1 ml/min)
I-66
(DMSO-d6) 1,31 (d, 3H, J = 6,0 Hz), 1,32 (d, 3H, J = 6,0 Hz), 1,81 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 3,09 (t, 1H, J = 9,6 Hz), 3,27-3,49 (m, 3H), 3,69 (dd, 1H, J = 7,5, 9,6 Hz), 4,75 (m, 1H), 4,95 (s, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,10-7,14 (m, 3H), 7,26 (dd, 1H, J = 1,5, 8,1 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,45-7,48 (m, 2H), 7,64 (d, 1H, J = 0,9 Hz), 7,73-7,78 (m, 2H), 12,90 (a, 1H)
(DMSO-d6) 1,31 (d, 6H, J = 6,0 Hz), 1,82 (m, 1H), 2,21 (m,
1H), 3,10 (t, 1H, J = 9,3 Hz), 3,27-3,50 (m, 3H), 3,69 (dd,
I-67
1H, J = 7,5, 9,3 Hz), 4,75 (m, 1H), 4,94 (s, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,10-7,15 (m, 2H), 7,35 (d, 2H, J = 0,6 Hz), 7,59 (dd,
1H, J = 1,5, 5,1 Hz), 7,62 (dd, 1H, J = 3,0, 5,1 Hz), 7,72
7,78 (m, 4H), 12,94 (a, 1H)
[Tabla 14]
Compuesto Nº
Estructura RMN 1H 8 ppm Otras propiedades físicas
I-68
(DMSO-d6) 1,34 (6H, d, J = 5,9 Hz), 1,76-1,95 (1H, m), 2,14-2,32 (1H, m), 3,13 (1H, t, J = 9,1 Hz), 3,263,54 (3H, m), 3,72 (1H, dd, J = 9,1, 7,2 Hz), 4,74-4,82 (1H, m), 5,02 (2H, s), 7,12-7,17 (3H, m), 7,33 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,36-7,42 (2H, m), 7,49 (1 H, t, J = 7,9 Hz), 7,69 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,75-7,81 (5H, m).
I-69
(DMSO-d6) 1,33 (6H, d, J = 5,9 Hz), 1,77-1,93 (1H, m), 2,17-2,32 (1H, m), 3,13 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,273,54 (3H, m), 3,72 (1H, t, J = 8,5 Hz), 4,74-4,81 (1H, m), 4,98 (2H, s), 7,10-7,17 (4H, m), 7,30 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,41 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,70-7,80 (5H, m).
Compuesto Nº
Estructura RMN 1H 8 ppm Otras propiedades físicas
I-70
(DMSO-d6) 1,32 (6H, d, J = 5,9 Hz), 3,08-3,19 (1H, m), 3,26-3,53 (4H, m), 3,68-3,77 (1H, m), 4,71 -4,83 (1H, m), 4,94 (2H, s), 7,07 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,117,18 (3H, m), 7,34-7,46 (5H, m), 7,58 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,79 (2H, d, J = 8,9 Hz).
I-71
(CDCI3) 1,38 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,95 (1H, m), 2,24 (1H, m), 3,29-3,57 (4H, m), 3,72 (1H, m), 4,63 (1H, tt, J = 6,0 Hz, 6,0 Hz), 4,82 (2H, s), 6,85 (1H, s), 6,95 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,32 (1H, m), 7,46-7,51 (2H, m), 7,76 (2H, d, J = 9,0 Hz), 9,25 (1H, s a).
I-72
(DMSO-d6) 1,31 (6H, d, J = 6,1 Hz), 1,76-1,91 (1H, m), 2,15-2,28 (1H, m), 3,11 (1H, t, J = 9,0 Hz), 3,253,50 (3H, m), 3,70 (1H, dd, J = 7,3, 9,0 Hz), 4,71 -4,79 (1H, m), 5,00 (2H, d, J = 0,0 Hz), 7,09-7,17 (2H, m), 7,38 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,45 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,76 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,83 (1H, s), 7,88-7,95 (5H, m).
[Tabla 15]
Compuesto Nº
Estructura RMN 1H 8 ppm Otras propiedades físicas
I-73
(DMSO-d6) 1,31 (6H, d, J = 6,1 Hz), 1,77-1,90 (1H, m), 2,16-2,28 (1H, m), 3,11 (1H, t, J = 9,0 Hz), 3,24-3,51 (3H, m), 3,70 (1H, dd, J = 9,0, 7,3 Hz), 4,71-4,80 (1H, m), 5,00 (2H, s), 7,09-7,16 (3H, m), 7,37 (1H, dd, J = 8,3, 1,2 Hz), 7,42 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,65 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,737,80 (3H, m), 7,85 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,20 (1H,s).
I-74
(DMSO-d6) 1,32 (6H, d, J = 6,0 Hz), 3,06-3,15 (1H, m), 3,65-3,73 (1H, m), 3,80 (3H, s), 4,71 -4,81 (1H, m), 4,95 (2H, s), 6,99-7,06 (3H, m), 7,13 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,23 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,33 (1H,d, J = 8,2 Hz), 7,55-7,64 (3H, m), 7,77 (2H, d, J = 8,9 Hz).
Compuesto Nº
Estructura RMN 1H 8 ppm Otras propiedades físicas
(DMSO-d6) 1,33 (6H, d, J = 5,9 Hz), 1,79-1,94 (1H, m),
2,21 -2,32 (1H, m), 3,11 -3,19 (1H, m), 3,28-3,56 (3H, m),
I-75
3,70-3,78 (1H, m), 4,72-4,81 (1H, m), 5,11 (2H, s), 7,14 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,35 (1H, s), 7,62-7,74 (2H, m), 7,78
(2H, d, J = 8,8 Hz), 8,29 (1H, s), 8,45 (2H, d, J = 6,6 Hz),
8,90 (2H, d, J = 6,6 Hz).
(DMSO-d6) 1,33 (6H, d, J = 5,9 Hz), 1,78-1,92 (1H, m),
2,18-2,30 (1H, m), 3,13 (1H, t, J = 9,1 Hz), 3,28-3,77 (4H,
m), 3,93 (3H, s), 4,73-4,82 (1H, m), 4,99 (2H, s), 6,95
I-76
(2H, d, J = 8,6 Hz), 7,09-7,17 (3H, m), 7,29 (1H, d, J = 8,1
Hz), 7,43 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,70 (1H, s), 7,78 (2H, d, J =
8,9 Hz), 8,07 (1H, dd, J = 8,7, 2,4 Hz), 8,51 (1H, d, J =
2,4 Hz).
(DMSO-d6) 1,31 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 1,32 (d, 3H, J = 6,3
Hz), 1,82 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 3,09 (t, 1H, J = 9,3 Hz),
3,26-3,48 (m, 3H), 3,69 (dd, 1H, J = 7,2, 9,3 Hz), 4,75 (m,
I-77
1H), 4,93 (s, 2H), 6,75 (dd, 1H, J = 1,8, 3,3 Hz), 6,85 (d,
1H, J = 3,0 Hz), 7,08-7,14 (m, 3H), 7,35 (d, 1H, J = 0,9
Hz), 7,65 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,73-7,78 (m,
2H), 12,99 (a, 1H)
[Tabla 16]
Compuesto Nº
Estructura RMN 1H 8 ppm Otras propiedades físicas
I-78
(DMSO-d6) 1,31 (d, 6H, J = 6,3 Hz), 1,81 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 3,09 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 3,26-3,47 (m, 3H), 3,69 (dd, 1H, J = 7,2, 9,6 Hz), 4,75 (m, 1H), 4,93 (s, 2H), 6,98 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,09-7,14 (m, 2H), 7,24 (dd, 1H, J = 1,5, 8,4 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 8,4 Hz ), 7,61 (tipo s, 1H), 7,71-7,78 (m, 3H), 8,11 (m, 1H), 12,93 (a, 1H)
I-79
[a] D22 +0,8 (H20, c = 1,009) RT: 101,82 min (Chiralcel OD-RH (DAICEL) (4,6 x 250 mm), MeCN al 40%/H2O (TFA al 0,1%), 0,5 ml/min)
Compuesto Nº
Estructura RMN 1H 8 ppm Otras propiedades físicas
I-80
(DMSO-d6) 1,34 (6H, d, J = 5,9 Hz), 1,81-1,93 (1H, m), 2,17-2,27 (1H, m), 3,12 (1H, t, J = 9,0 Hz), 3,283,52 (3H, m), 3,67-3,75 (1H, m), 4,74-4,82 (1H, m), 4,97 (2H, s), 6,07 (2H, s), 7,01 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,07 (1H, s), 7,12-7,20 (3H, m), 7,24 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,29 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,34 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,61 (1H, s), 7,78 (2H, d, J = 8,9 Hz).
I-81
(DMSO-d6) 1,12 (6H, d, J = 5,9 Hz), 1,57-1,71 (1H, m), 1,95-2,07 (1H, m), 2,91 (1H, t, J = 9,1 Hz), 3,073,29 (3H, m), 3,50 (1H, dd, J = 9,1, 7,2 Hz), 3,63 (3H, s), 4,52-4,60 (1H, m), 4,78 (2H, s), 6,70 (1H, dd, J = 7,8, 2,2 Hz), 6,87-6,96 (3H, m), 7,01-7,10 (3H, m), 7,13-7,20 (2H, m), 7:45 (1H, s), 7,57 (2H, d, J = 8,8 Hz).
I-82
(CDCl3) 1,8-5,0 (a), 1,39 (6H, d, J = 6,0 Hz), 6,89 (1H, m), 6,95-6,99 (3H, m), 7,61 (1H, m), 7,74-7,79 (2H, m), 8,19 (1H, a).
[Tabla 17]
Compuesto Nº
Estructura RMN 1H 8 ppm Otras propiedades físicas
I-83
(DMSO-d6) 1,31 (d, 3H, J = 6,0 Hz), 1,31 (d, 3H, J = 6,0 Hz), 1,79 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 3,243,46 (m, 3H), 3,67 (dd, 1H, J = 7,8,9,6 Hz), 4,74 (m, 1H), 4,91 (s, 2H), 6,98 (dd, 1H, J = 1,8, 8,7 Hz), 7,087,13 (m, 3H), 7,09 (s, 1H), 7,34 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,72-7,77 (m, 2H), 12,97 (a, 1H)
I-84
(DMSO-d6) 1,33 (d, 3H, J = 6,0 Hz), 1,34 (d, 3H, J = 6,0 Hz), 1,82 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 3,10 (t, 1H, J = 9,3 Hz), 3,27-3,61 (m, 3H), 3,71 (dd, 1H, J = 7,2, 9,3 Hz), 4,80 (m, 1H), 4,92 (s, 2H), 7,08-7,12 (m, 2H), 7,32-7,39 (m, 2H), 7,58-7,68 (m, 2H), 12,92 (a, 1H) RT: 110,0 min (Chiralcel OD-RH (DAICEL) (4,6 x 150 mm), MeCN al 40%/H2O (TFA al 0,1%), 0,5 ml/min)
Compuesto Nº
Estructura RMN 1H 8 ppm Otras propiedades físicas
I-86
(DMSO-d6) 1,33 (d, 3H, J = 6,0 Hz), 1,34 (d, 3H, J = 6,0 Hz), 1,82 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 3,10 (t, 1H, J = 9,3 Hz), 3,27-3,51 (m,3H), 3,71 (dd, 1H, J = 7,2, 9,3 Hz), 4,80 (m, 1H), 4,92 (s, 2H), 7,08-7,12 (m, 2H), 7,32-7,39 (m, 2H), 7,58-7,68 (m, 2H), 12,92 (a, 1H)
I-87
(DMSO-d6) 1,31 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,82 (1H, m), 2,33 (1H, m), 3,01 (1H, m), 3,68 (1H, m), 4,75 (1H, tt, J = 6,0 Hz, 6,0 Hz), 4,94 (2H, s), 7,11 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,24 (1H, s), 7,44 (1H, m), 7,52 (1H, m), 7,75 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,91 (1H, s), 10,2 (1H, a).
I-88
(DMSO-d6) 1,32(6H, dd, J = 1,8 Hz, 6,0 Hz), 1,85(1 H, m), 2,23 (1H, m), 3,09 (H, m), 3,71 (1H, m), 4,32 (2H, s), 4,75 (1H, tt, J = 6,0 Hz, 6,0 Hz), 7,11 (2H, d , J = 9,0 Hz), 7,19(1 H, s), 7,43 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 1,5 Hz, 8,4 Hz), 7,74 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,82 (1H, d, J = 1,5 Hz), 9,24 (1H, s).
[Tabla 18]
Compuesto Nº
Estructura RMN 1H 8 ppm Otras propiedades físicas
I-89
(DMSO-d6) 1,09 (3H, a), 1,31 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,82 (1H, m), 2,20 (1H, m), 3,08 (1H, t, J = 8,7 Hz), 3,29 (1H, m), 3,43 (2H, m), 3,68 (1H, dd, J = 7, Hz, 9,6 Hz), 4,75 (1H, tt, J = 6,0 Hz, 6,0 Hz), 4,93 (2H, s), 6,98 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,11 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,15 (1H, s), 7,34 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,39 (1H, a), 7,75 (2H, d, J = 9,0 Hz), 13,0 (1H, a).
(DMSO-d6) 1,31 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,81 (1H, m), 2,20
(1H, m), 2,79 (3H, d, J = 4,5 Hz), 3,09 (1H, t, J = 9,6 Hz),
3,29 (1H, m), 3,44 (2H, m), 3,69 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 9,6
I-90
Hz), 7,45 (1H, tt, J = 6,0 Hz, 6,0 Hz), 4,92 (2H, s), 7,11
(2H, d, J = 9,0 Hz), 7,20 (1H, s), 7,40 (1H, s), 7,51 (1H,
m), 7,75 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,87 (1H, s), 8,31 (1H, c a, J
= 4,5 Hz), 13,0 (1H, a).
Compuesto Nº
Estructura RMN 1H 8 ppm Otras propiedades físicas
1-91
(DMSO-d6) 0,89 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,31 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,75-1,90 (2H, m), 2,20 (1H, m), 3,05-3,12 (3H, m), 3,29 (1H, m), 3,42 (2H, m), 3,69 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 9,9 Hz), 4,74 (1H, tt, J = 6,0 Hz, 6,0 Hz), 4,93 (2H, s), 7,11 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,20 (1H, s), 7,39 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,75 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,89 (1H, s), 8,32 (1H, t a, J = 5,7 Hz), 13,0 (1H, a).
I-92
(DMSO-d6) 1,32 (6H, dd, J = 2,1 Hz, 6,0 Hz), 1,83 (1H, m), 2,21 (1H, m), 2,58 (3H, s), 3,10 (1H, m), 3,27 (1H, m), 3,45 (2H, m), 3,70 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 9,9 Hz), 4,75 (1H, tt, J = 6,0 Hz, 6,0 Hz), 5,04 (2H, s), 7,11 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,29 (1H, s), 7,49 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,60 (1H, dd, J = 1,5 Hz, 8,4 Hz), 7,75 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,96 (1H, d, J =1,5 Hz), 13,0 (1H, a).
[Tabla 19]
Compuesto Nº
Estructura RMN 1H 8 ppm Otras propiedades físicas
I-93
(DMSO-d6) 1,34 (5H, dd, J = 6,0, 2,0 Hz), 1,78-1,94 (1H, m), 2,15-2,31 (1H, m), 3,12 (1H, t, J = 9,0 Hz), 3,40-3,54 (2H, m), 3,72 (1H, dd, J = 9,3, 7,5 Hz), 4,78 (1H, tt, J = 12,0, 6,0 Hz), 5,02 (2H, s), 7,14 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,22 (1H, s), 7,42 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,73 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,78 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,89 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,96 (1H, s).
I-94
(DMSO-d6) 1,32 (6H, dd, J = 6,0, 1,5 Hz), 1,81-1,91 (1H, m), 2,14-2,29 (1H, m), 3,12 (1H, t, J = 9,2 Hz), 3,38-3,52 (3H, m), 3,71 (1H, dd, J = 9,5, 7,6 Hz), 4,76 (1H, tt, J = 12,0, 6,0 Hz), 4,98 (2H, s), 7,09-7,16 (3H, m), 7,26-7,32 (1H, m), 7,39 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,73-7,79 (3H, m), 7,85 (1H, td, J = 7,7, 1,9 Hz), 7,99 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,08 (1H, d, J = 1,0 Hz), 8,64 (1H, dd, J = 4,8, 1,0 Hz).
Compuesto Nº
Estructura RMN 1H 8 ppm Otras propiedades físicas
I-95
(DMSO-d6) 1,32 (6H, d, J = 5,8 Hz), 1,60-1,78 (2H, m), 1,96-2,10 (2H, m), 2,34-2,48 (2H, m), 2,70-2,90 (1H, m), 3,70-3,80 (2H, m), 4,77 (1H, tt, J = 5,8, 5,8 Hz), 5,03 (2H, s), 7,12-7,21 (3H, m), 7,32-7,50 (2H, m), 7,61 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,68 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,77 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,09 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,51 (1H, s a), 8,93 (1H, s a).
I-96
(DMSO-d6) 1,34 (5H, dd, J = 6,0, 2,0 Hz), 1,78-1,94 (1H, m), 2,15-2,31 (1H, m), 3,12 (1H, t, J = 9,0 Hz), 3,40-3,54 (2H, m), 3,72 (1H, dd, J = 9,3, 7,5 Hz), 4,78 (1H, tt, J = 12,0, 6,0 Hz), 5,02 (2H, s), 7,14 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,22 (1H, s), 7,42 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,73 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,78 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,89 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,96 (1H, s).
[Tabla 20]
Compuesto Nº
Estructura RMN 1H 8 ppm Otras propiedades físicas
I-97
(DMSO-d6) 1,32 (6,0 H, d, J = 6,00 Hz), 1,57-1,73 (2,0 H, m), 1,98-2,06 (2,0 H, m), 2,33-2,42 (2,0 H, m), 2,73-2,83 (1,0 H, m), 3,70-3,79 (2,0 H, m), 4,77 (1,0 H, tt, J = 6,00, 6,00 Hz), 4,97 (2,0 H, s), 7,16 (2,0 H, d, J = 9,00 Hz), 7,18 (1,0 H, s a),7,26 (1,0 H, s), 7,54 (2,0 H, s a), 7,69 (2,0 H, d, J = 9,00 Hz), 7,84 (1,0 H, s a), 7,93 (1,0 H, s a), 13,00 (1,0 H, a).
I-98
(CDCI3) 1,39 (6,0 H, d, J = 6,00 Hz), 1,77-1,93 (2,0 H, m), 2,02-2,11 (2,0 H, m), 2,37-2,47 (2,0 H, m), 2,69-2,81 (1,0 H, m), 3,88-3,97 (2,0 H, m), 4,65 (1,0 H, tt, J = 6,00, 6,00 Hz), 4,90 (2,0 H, s), 6,99 (2,0 H, d, J = 9,00 Hz), 7,03 (1,0 H, s), 7,33 (1,0 H, dd, J = 8,22, 1,34 Hz), 7,54-7,61 (2,0 H, m), 7,72 (2,0 H, d, J = 9,00 Hz).
Compuesto Nº
Estructura RMN 1H 8 ppm Otras propiedades físicas
I-99
(DMSO-d6) 1,33 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,68 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,40 (2H, m), 2,82 (1 H, m), 3,76 (2H, m), 4,77 (1H, tt, J = 6,0 Hz, 6,0 Hz), 5,05 (2H, s), 7,16 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,30 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,57 (1H, m a), 7,66-7,75 (3H, m), 8,168,23 (2H, m), 8,71 (1H, m), 13,0 (1H, a).
1-100
(DMSO-d6) 1,33 (6,0 H, d, J = 6,00 Hz), 1,58-1,74 (2,0 H, m), 1,97-2,07 (2,0 H, m), 2,35-2,46 (2,0 H, m), 2,74-2,85 (1,0 H, m), 3,71 -3,79 (2,0 H, m), 4,77 (1,0 H, tt, J = 6,00, 6,00 Hz), 5,04 (2,0 H, s), 7,16 (2,0 H, d, J = 9,00 Hz), 7,23 (1,0 H, s), 7,54-7,62 (2,0 H, m), 7,66-7,72 (3,0 H, m), 7,85 (1,0 H, d, J = 3,19 Hz), 7,93 (1,0 H, s a), 12,97 (1,0 H, s a).
[Tabla 21]
Compuesto Nº
Estructura RMN 1H 8 ppm Otras propiedades físicas
1-101
(CDC13) 1,38 (6H, dd, J = 6,0,1,9 Hz), 1,94-2,05 (1H, m), 2,20-2,29 (1H, m), 3,32 (1H, dd, J = 9,5, 7,5 Hz), 3,37-3,57 (3H, m), 3,77 (1H, dd, J = 9,5, 7,4 Hz), 4,58-4,67 (1H, m), 4,80 (2H, s), 6,47 (1H, dd, J = 3,4, 1,8 Hz), 6,63 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,67 (1H, s), 6,94 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,40 (2H, d, J = 0,8 Hz), 7,45 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,49 (1H, s), 7,76 (2H, d, J = 8,8 Hz).
1-102
(DMSO-d6) 1,33 (6,0 H, d, J = 6,04 Hz), 1,58-1,75 (2,0 H, m), 1,95-2,06 (2,0 H, m), 2,34-2,46 (2,0 H, m), 2,72-2,86 (1,0 H, m), 3,70-3,80 (2,0 H, m), 4,77 (1,0 H, tt, J = 6,00,6,00 Hz), 4,78 (2,0 H, s), 7,16 (2,0 H, d, J = 9,00 Hz), 7,25 (1,0 H, s), 7,56-7,64 (2,0 H, m), 7,69 (2,0 H, d, J = 9,00 Hz), 7,94 (1,0 H, s a), 9,51 (1,0 H, s).
1-103
(CDCl3) 1,42 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,97-2,09 (1H, m), 2,272,37 (1H, m), 3,35 (1H, dd, J =9,7, 7,6 Hz), 3,40-3,64 (3H, m), 3,82 (1H, dd, J = 9,7, 7,4 Hz), 4,64-4,72 (1H, m), 4,90 (2H, s), 6,93 (1H, s), 7,01 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,37-7,41 (1H, m), 7,57 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,77-7,84 (4H, m), 8,298,33 (1 H, m).
Compuesto Nº
Estructura RMN 1H 8 ppm Otras propiedades físicas
1-104
(DMSO-d6) 1,33 (6,0 H, d, J = 6,00 Hz), 1,57-1,75 (2,0 H, m), 1,96-2,07 (2,0 H, m), 2,33-2,47 (2,0 H, m), 2,73-2,87 (1,0 H, m), 3,70-3,80 (2,0 H, m), 4,76 (1,0 H, tt, J = 6,00, 6,00 Hz), 5,05 (2,0 H, s), 7,15 (2,0 H, d, J = 9,00 Hz), 7,26 (1,0 H, s), 7,32 (1,0 H, d, J = 0,92 Hz), 7,62 (2,0 H, d, J = 0,92 Hz), 7,68 (2,0 H, d, J = 9,00 Hz), 7,92 (1,0 H, s a), 8,15 (1,0 H, d, J = 0,76 Hz), 13,0 (1,0 H, s a).
1-105
(DMSO-d6) 1,29 (d, 6H, J = 6,0 Hz), 1,75-1,82 (m, 1H), 2,18-2,22 (m, 1H), 3,07 (t, 1H, J = 8,7 Hz), 3,21 (s, 3H), 3,24-3,43 (m, 3H), 3,67 (dd, 1H, J = 8,4, 9,6 Hz), 4,72-4,78 (m, 1H), 4,92 (s, 2H), 6,82 (s a, 1H), 7,09-7,20 (m, 4H), 7,35 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 7,45 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,75 (d, 2H, J = 8,7 Hz,
[Tabla 22]
Compuesto Nº
Estructura RMN 1H 8 ppm Otras propiedades físicas
1-106
(CDCl3) 1,39 (d, 6H, J = 6,0 Hz), 1,89-2,01 (m, 1H), 2,192,29 (m, 1H), 3,31 (dd, 1H, J = 7,5, 9,6 Hz), 3,36-3,51 (m, 3H), 3,74 (dd, 1H, J = 6,9, 9,3 Hz), 4,65 (m, 1H), 4,73 (s, 2H), 6,97 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,10 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,17 (dd, 1H, J = 2,1, 8,7 Hz), 7,40 (s, 1H),7,78 (d, 2H, J = 9,0 Hz).
1-107
(CDCI3) 1,38 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,95 (1H, m), 2,11 -2,29 (3H, m), 2,66 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,28 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 9,6 Hz), 3,35-3,54 (3H, m), 3,76 (1H, dd, J = 7,2 Hz, 9,6 Hz), 3,92 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,64 (1H, tt, J = 6,0 Hz, 6,0 Hz), 4,73 (2H, s), 6,68 (1H, d, J = 0,6 Hz), 6,93-7,00 (3H, m), 7,40 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,74-7,79 (3H, m).
[Tabla 23]
Compuesto Nº
Estructura Compuesto Nº Estructura
II-1
II-7
II-2
II-8
II-3
II-9
II-4
II-10
(Cont.)
Compuesto Nº
Estructura Compuesto Nº Estructura
II-5
[Tabla 24]
Compuesto Nº
Estructura Compuesto Nº Estructura
II-6
II-12
II-13
II-19
(Cont.)
Compuesto Nº
Estructura Compuesto Nº Estructura
II-14
II-20
II-15
II-21
(Cont.)
Compuesto Nº
Estructura Compuesto Nº Estructura
II-16
II-22
Compuesto Nº
Estructura Compuesto Nº Estructura
II-17
II-18
II-25
II-31
II-26
II-32
II-27
II-33
Compuesto Nº
Estructura Compuesto Nº Estructura
II-28
II-34
II-29
II-35
II-30
II-36
II-37
II-43
II-38
II-44
Compuesto Nº
Estructura Compuesto Nº Estructura
II-39
II-45
II-40
II-46
II-41
II-47
II-42
II-48
[Tabla 28]
Compuesto Nº
Estructura Compuesto Nº Estructura
II-56
[Tabla 29]
Compuesto Nº
Estructura Compuesto Nº Estructura
II-61
II-67
II-62
II-68
II-63
II-69
II-64
II-70
(Cont.)
Compuesto Nº
Estructura Compuesto Nº Estructura
II-65
II-71
[Tabla 30]
Compuesto Nº
Estructura Compuesto Nº Estructura
II-66
II-72
II-73
II-79
II-74
II-80
(Cont.)
Compuesto Nº
Estructura Compuesto Nº Estructura
II-75
II-81
II-76
II-82
[Tabla 31]
Compuesto Nº
Estructura Compuesto Nº Estructura
II-77
II-83
II-78
II-84
(Cont.)
Compuesto Nº
Estructura Compuesto Nº Estructura
II-85
II-91
(Cont.)
Compuesto Nº
Estructura Compuesto Nº Estructura
II-86
II-92
II-87
II-93
[Tabla 32]
Compuesto Nº
Estructura Compuesto Nº Estructura
II-88
II-94
(Cont.)
Compuesto Nº
Estructura Compuesto Nº Estructura
II-89
II-95
II-90
II-96
II-97
II-103
II-98
II-104
[Tabla 33]
Compuesto Nº
Estructura Compuesto Nº Estructura
II-99
II-105
II-100
II-106
II-101
II-107
II-102
II-108
(Cont.)
Compuesto Nº
Estructura Compuesto Nº Estructura
II-109
II-115
[Tabla 34]
Compuesto Nº
Estructura Compuesto Nº Estructura
II-110
II-116
II-111
II-117
II-112
II-118
(Cont.)
Compuesto Nº
Estructura Compuesto Nº Estructura
II-113
II-119
II-114
II-120
[Tabla 35]
Compuesto Nº
Estructura Compuesto Nº Estructura
II-121
II-126
II-122
II-127
(Cont.)
Compuesto Nº
Estructura Compuesto Nº Estructura
II-123
II-128
II-124
II-129
II-125
II-130
[Tabla 36]
Compuesto Nº
Estructura Compuesto Nº Estructura
II-131
II-132
Ejemplo de Ensayo 1 Actividad inhibidora de DP in vitro
1) Preparación de plaquetas y un método de ensayo de AMPc
5 Se recogieron 30 ml de sangre periférica de un voluntario sano usando una jeringa que contenía un noveno de la cantidad de citrato sódico 3,8 % para diagnóstico. Después de centrifugarse a 180 g durante 10 minutos a temperatura ambiente, se recogió un sobrenadante y se usó como Plasma Rico en Plaquetas (PRP). El PRP resultante se lavó con tampón de lavado y se centrifugó tres veces (Plaquetas Lavadas: WP) y las plaquetas se contaron por un contador microcelular. Se añadió WP a una placa en una cantidad de 1,5 x 108/ensayo y la placa se
10 trató con 3-isobutil-1-metilxantina (IBMX; 0,5 mM) durante 5 minutos. Se inició una reacción añadiendo PGD2 100 nM 5 minutos después de una adición de un compuesto de ensayo. La reacción se detuvo con una adición de HCl 1 N después de 2 minutos y las células se destruyeron usando tritón X-100 12 %. Se ensayó una cantidad de AMPc en el sobrenadante mediante Fluorescencia Transitoria Homogénea (HTRF).
15 2) Ensayo de unión al receptor
Se homogeneizó una WP preparada y se recogió una fracción de membrana con centrifugación de alta velocidad. Se añadió un compuesto de la presente invención o un compuesto de referencia A (Nº IC-73 en el documento WO 2003/097598) a la placa y también se añadió [3H]-PGD2. Se añadió una membrana de plaquetas, una concentración
20 de proteína es de 2 mg/ml, y se mezcló en la placa y se colocó en hielo durante 2 horas. La solución de reacción se transfirió a un filtro de adsorción de proteínas baja y se lavó con una solución de lavado ocho veces usando un recolector celular. Después del lavado final, se retiró agua de forma suficiente y se añadió micoscinti. La actividad inhibidora de DP se investigó midiendo [3H] usando Micro Beta.
25 Las concentraciones inhibidoras DP al 50 % (CI50) en el ensayo de AMPc y los valores de Ki en el ensayo de unión al receptor se muestran en la Tabla 29.
3) Ensayo de agonista y antagonista de prostanoides
30 Las actividades agonistas y antagonistas de los compuestos de la presente invención se evaluaron basándose en la producción de AMPc o flujo de calcio intracelular como un indicador usando células HEK 293 que expresan EP1, EP2, EP3, EP4, FP, TP e IP humanas, respectivamente. Ningún compuesto mostró una actividad agonista frente a cada prostanoide. Por otro lado, se descubrió una actividad agonista más de veinte veces más potente (CI50) en cada compuesto en comparación con la CI50 del ensayo de AMPc con WP.
35 [Tabla 37]
Nº de compuestos
CI50 (nM) Ki (nM) Nº de compuestos CI50 (nM) Ki (nM)
I-3
1,3 1,3 I-77 0,62 0,37
I-9
2,3 4,5 I-78 1,2
I-10
1,0 2,5 I-79 0,19 0,91
I-14
0,98 2,1 I-80 1,4
I-19
1,3 4,2 I-81 0,86
I-23
1,9 2,2 I-86 1,3
I-34
2,3 3,4 I-88 1,2 2,5
I-38
2,0 4,7 I-93 0,50 0,24
I-45
1,5 19 I-96 0,23 0,21
I-59
1,1 I-98 0,97
I-60
0,73 3,5 I-99 1,9
I-65
0,34 2,3 I-100 1,9
I-66
1,9 I-101 0,27 0,21
I-67
1,4 I-102 0,56
I-72
2,2 I-103 0,14 20
I-73
2.0 I-104 1,2 1,3
I-74
1,9 I-107 2,3
I-75
1,7 0,66 Compuesto de referencia A 23
Compuesto de Referencia A
Ejemplo de ensayo 2 Ensayo que usa modelo de rata de asma OVA
5 Se sensibilizaron Ratas Brown Norway (BN) por administración i.p. de 0,1 mg/ml de ovoalbúmina (OVA) y 1 mg de gel de hidróxido de aluminio. Se compuso en aerosol una solución de OVA 1 % por nebulizador ultrasónico (NE-U17) y se sometió a las ratas a exposición a inhalación del aerosol durante 30 minutos en una cámara de exposición 12, 19, 26 y 33 días después de la sensibilización. Una hora antes de la cuarta exposición del antígeno, se administraron compuestos de la presente invención en una dosis de 10 mg/kg p.o. una vez al día durante tres días
10 consecutivamente. En un grupo de control, se administró metil celulosa 0,5 % en lugar del compuesto de la presente invención.
Con anestesia de pentobarbital (80 mg/kg, i.p.), se inyectó acetilcolina (3,9, 7,8, 15,6, 31,3, 62,5, 125, 250 y 500 !g/kg) a la vena yugular de las ratas sucesivamente de una dosis inferior a intervalos de 5 minutos tres días después
15 de la cuarta exposición al antígeno y se midió la reacción contráctil inmediata de las vías respiratorias (un aumento de la presión de insuflación) por un método modificado de Konnzett y Rössler. La tasa de inhibición de vías respiratorias hipersensibles aumentadas frente al grupo de control se calculó basándose en el área bajo la curva (AUC) obtenida de la curva de respuesta a concentración de acetilcolina.
20 Después de haberse completado la medición del aumento de hipersensibilidad de las vías respiratorias, los broncoalveolos de las ratas se lavaron con 5 ml de solución salina tres veces. El número total de células en los lavados se contó por un hematocitómetro en un microscopio óptico y se calcularon las tasas de inhibición de infiltración de células inflamatorias frente al grupo de control. Además, se midió la mucina en el fluido de lavado de las vías respiratorias por un método de ELISA usando jacalina, una lectina de unión a mucina y se calcularon las
25 tasas de inhibición de secreción de mucus frente al grupo de control.
Los resultados se mostraron en la Tabla 38.
[Tabla 38]
Nº de compuesto
dosis (mg/kg) tasa de inhibición (%)
aumento de hipersensibilidad de las vías respiratorias
infiltración de células inflamatorias secreción de mucus
I-14
10 31 57 55
I-65
10 62 61 40
I-75
10 58 71 77
I-77
10 110 28 72
I-82
10 59 35 47
I-103
10 71 58 52
30 Ejemplo de ensayo 3 Ensayo que usa un modelo de congestión nasal de cobaya
Se ilustraron los métodos para medir la resistencia de las vías respiratorias nasales y evaluar actividad anticongestión nasal usando una rata posteriormente.
35 Se compuso un aerosol una solución de ovoalbúmina (OVA) 1 % por nebulizador ultrasónico, se sensibilizaron cobayas macho Hartley por inhalación del aerosol durante 10 minutos dos veces a un intervalo de una semana y se inició una reacción por exposición al antígeno 7 días después. Se realizó una incisión en la tráquea de la cobaya con anestesia de pentobarbital (30 mg/kg, i.p.) y se ajustó una cánula a los laterales de la cavidad nasal y pulmón
40 respectivamente. En el lado del pulmón, se conectó un ventilador que proporcionaba 4 ml de aire cada vez a una tasa de 60 veces/minuto. Se detuvo la respiración espontánea de la cobaya mediante la administración de galamina
(2 mg/kg i.v.) y se proporcionaron 4 ml de aire cada vez a una tasa de 70 veces/minuto al hocico a través de la cánula del lado nasal usando un ventilador. La presión de aire necesaria para proporcionar el aire se midió por un transductor equipado en la rama lateral y se usó como un indicador de la resistencia de la cavidad nasal. La exposición al antígeno se realizó generando el aerosol de solución de OVA 3 % entre el ventilador y la cánula de la
5 cavidad nasal durante 3 minutos. Los compuestos de la presente invención se administraron por vía intravenosa 10 minutos antes de la exposición al antígeno. La resistencia de la cavidad nasal se midió continuamente durante un periodo de 0 a 20 minutos, y la tasa de inhibición frente al vehículo se obtuvo basándose en AUC de los 30 minutos, que se registró con la resistencia de la cavidad nasal (cm de H2O) como un eje longitudinal y el tiempo (de 0 a 30 minutos) como un eje de abscisas.
10 Ejemplo de formulación
Los siguientes ejemplos de formulación son solamente para fines ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la presente invención. Una expresión de “principio activo” significa los compuestos de la presente invención, sal 15 farmacéuticamente aceptable o hidrato de los mismos.
Ejemplo de formación 1
Se prepara una cápsula de gelatina dura con los siguientes ingredientes: 20
Cantidad (mg/cápsula) principio activo 250 almidón (seco) 200 estearato de magnesio 10 Total 460 mg
Ejemplo de formulación 2
Se prepara un comprimido con los siguientes ingredientes: 25
Cantidad (mg/cápsula) principio activo 250 celulosa (microcristalina) 400 dióxido de silicio (pirógeno) 10 ácido esteárico 5
Total 665 mg
Los ingredientes anteriores se mezclan y comprimen para dar un comprimido que pesa 665 mg/comprimido.
Ejemplo de formulación 3
30 Se prepara una solución de aerosol con los siguientes ingredientes:
peso principio activo 0,25 etanol 25,75 Propulsor 22 (clorodifluoroetano) 74,00 Total 100,00
El principio activo y el etanol se mezclan y la mezcla se añade a una parte de propulsor 22 y la solución resultante se transfiere a un aparato de llenado después de enfriarse a -30 ºC. A continuación, se proporciona la cantidad 35 necesaria a un recipiente de acero inoxidable y el contenido se diluye con el propulsor restante. Se equipa una unidad de válvula en el recipiente.
Ejemplo de formulación 4
40 Se prepara un comprimido que contiene 60 mg de un principio activo como sigue:
principio activo 60 mg almidón 45 mg celulosa microcristalina 35 mg polivinilpirrolidona (solución acuosa 10 %) 4 mg carboximetil almidón sódico 4,5 mg estearato de magnesio 0,5 mg talco 1 mg Total 150 mg
El principio activo, almidón y celulosa se pasan a través de un tamiz de malla Nº 45 US y se mezclan de forma suficiente. El polvo resultante se mezcla con una solución que contiene polivinilpirrolidona y la mezcla se pasa a través de un tamiz de malla Nº 14 US. El polvo granulado se seca a 50 ºC y se pasa a través de un tamiz de malla
5 Nº 18 US. El carboximetil almidón sódico, estearato de magnesio y talco se pasan a través de un tamiz de malla Nº 60 US antes y se añaden al polvo granulado, se mezclan y se comprimen por un máquina de formación de comprimidos para proporcionar un comprimido que pesa 150 mg/comprimido
Ejemplo de formulación 5 10 Se prepara una cápsula que contiene 80 mg de un principio activo como sigue:
principio activo 80 mg almidón 59 mg celulosa microcristalina 59 mg estearato de magnesio 2 mg Total 200 mg
El principio activo, almidón, celulosa y estearato de magnesio se mezclan, se pasan a través de un tamiz de malla Nº 45 US y se usan para rellenar cápsulas de gelatina dura para proporcionar una formulación en cápsula que contiene 15 200 mg/cápsula.
Ejemplo de formulación 6
Se prepara un supositorio que contiene 225 mg de un principio activo como sigue:
20 principio activo 225 glicérido de ácido graso 2.000 saturado
Total 2.225 mg
El principio activo se pasa a través de un tamiz de malla Nº 60 US y se suspende en el glicérido de ácido graso saturado fundido por la cantidad mínima de calor. Después, la mezcla se enfría en un molde de 2 g en apariencia. Ejemplo de formulación 7
25 Se prepara una suspensión que contiene 50 mg de un principio activo como sigue:
principio activo 50 mg carboximetil celulosa sódica 50 mg jarabe 1,25 ml solución de ácido benzóico 0,10 ml saporífero q.v. pigmento q.v. Total (añadiendo agua 5 ml purificada)
El principio activo se pasa a través de un tamiz de malla Nº 45 US y se mezcla con carboximetil celulosa sódica y
30 jarabe para proporcionar una pasta suave. La solución de ácido benzóico y el saporífero se diluyen con una parte de agua y se añaden a la pasta y se agitan. Se añade una cantidad necesaria de agua para proporcionar la suspensión objetivo.
Ejemplo de formulación 8
35 Se prepara una formulación para inyección i.v. como sigue:
principio activo 100 mg glicérido de ácido graso saturado 1.000 ml
La solución que contiene el principio activo anterior se inyecta habitualmente por vía intravenosa a un paciente a una 40 tasa de 1 ml/minuto.
Aplicabilidad industrial
Se descubrió que un nuevo derivado de indol tenía una actividad antagonista del receptor DP y era eficaz en el 45 tratamiento de enfermedades alérgicas.

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula genérica (I):
    5 en la que el anillo A es un anillo de benceno; 10 el anillo B es un anillo de fórmula:
    R1, R2, R3, R4 y R5 son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo 15 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, hidroxi, alquiloxi opcionalmente sustituido, alqueniloxi opcionalmente sustituido, alquiniloxi opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi opcionalmente sustituido, cicloalqueniloxi opcionalmente sustituido, mercapto, alquiltio opcionalmente sustituido, alqueniltio opcionalmente sustituido, alquiniltio opcionalmente sustituido, alquilsulfinilo opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo opcionalmente sustituido, alquilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, cicloalquiltio opcionalmente sustituido, 20 cicloalquilsulfinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilsulfonilo opcionalmente sustituido, cicloalquilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, cicloalqueniltio opcionalmente sustituido, cicloalquenilsulfinilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilsulfonilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, acilo, alquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido, alqueniloxicarbonilo opcionalmente sustituido, alquiniloxicarbonilo opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, sulfamoílo 25 opcionalmente sustituido, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, ariltio opcionalmente sustituido, arilsulfinilo opcionalmente sustituido, arilsulfonilo opcionalmente sustituido, arilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, heteroariltio opcionalmente sustituido, heteroarilsulfinilo opcionalmente sustituido, heteroarilsulfonilo opcionalmente sustituido, heteroarilsulfoniloxi opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico no aromático
    30 opcionalmente sustituido; R6 es alquiloxi C2-C6, alquiloxi C1-C6 sustituido, alqueniloxi C2-C6 opcionalmente sustituido, alquiniloxi C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi C3-C6 opcionalmente sustituido, cicloalqueniloxi C3-C6 opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, alquiltio C2-C6, alquiltio C1-C6 sustituido, alqueniltio C2-C6 opcionalmente sustituido, alquiniltio C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquiltio
    35 C3-C6 opcionalmente sustituido, cicloalqueniltio C3-C6 opcionalmente sustituido, ariltio opcionalmente sustituido,
    o heteroariltio opcionalmente sustituido; R7 es independientemente un átomo de halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente
    sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, hidroxi, alquiloxi opcionalmente sustituido, alqueniloxi opcionalmente sustituido, alquiniloxi opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi opcionalmente sustituido, cicloalqueniloxi opcionalmente sustituido, mercapto, alquiltio opcionalmente sustituido, alqueniltio opcionalmente sustituido, alquiniltio opcionalmente sustituido, alquilsulfinilo opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo opcionalmente sustituido, alquilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, cicloalquiltio opcionalmente sustituido, cicloalquilsulfinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilsulfonilo opcionalmente sustituido, cicloalquilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, cicloalqueniltio opcionalmente sustituido, cicloalquenilsulfinilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilsulfonilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, acilo, alquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido, alqueniloxicarbonilo opcionalmente sustituido, alquiniloxicarbonilo opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, sulfamoílo opcionalmente sustituido, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, ariltio opcionalmente sustituido, arilsulfinilo opcionalmente sustituido, arilsulfonilo opcionalmente sustituido, arilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, heteroariltio opcionalmente sustituido heteroarilsulfinilo opcionalmente sustituido, heteroarilsulfonilo opcionalmente sustituido, heteroarilsulfoniloxi opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido; R8 es independientemente un átomo de halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquiloxi opcionalmente sustituido, oxo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido; R9 es carboxi, alquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido o un grupo carboxi equivalente, en el que el grupo carboxi equivalente se selecciona entre -CONHCN, -CONHOH, -CONHOMe, -CONHOt-Bu, -CONHOCH2Ph, -SO3H, -SO2NH2, -SO2NHMe, -NHCONH2, -NHCONMe2, P(=O)(OH)2, -P(=O)(OH)(OEt), -P(=O)(OH)NH2, -P(=O)(OH)NHMe, -CONHSO2P -SO2NHCOMe, -SO2NHCOPh, y las fórmulas de:
    L3 es alquileno opcionalmente sustituido que puede contener uno o dos heteroátomos; n es 0, 1 ó 2; y
    5 q es 0, 1, 2 ó 3; con la condición de que R9 no sea carbamoílo opcionalmente sustituido cuando la totalidad de R1, R2, R3, R4 y R5 sean un átomo de hidrógeno; una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo.
    10 2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que el equivalente de carboxi se selecciona entre -CONHOt-Bu, -CONHOCH2Ph, -SO3H, -CONHSO2Ph, -SO2NHCOMe -SO2NHCOPh y las fórmulas de:
  2. 3. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en el que el compuesto se representa con la fórmula general (II):
    en la que el anillo C es un anillo de fórmula:
    R12
    10 es alquiloxi C2-C6, alquiloxi C1-C6 sustituido, alqueniloxi C2-C6 opcionalmente sustituido, alquiniloxi C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi C3-C6 opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, alquiltio C2-C6, alquiltio C1-C6 sustituido, alqueniltio C2-C6 opcionalmente sustituido, alquiniltio C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquiltio C3-C6 opcionalmente sustituido, ariltio opcionalmente sustituido o heteroariltio opcionalmente sustituido;
    R13
    15 es independientemente un átomo de halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, acilo, alquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, sulfamoílo opcionalmente sustituido, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, arilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido;
    R14
    20 es independientemente alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, oxo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido; L4 es alquileno opcionalmente sustituido que puede contener uno o dos heteroátomos; Z es CH o C (R13); y
    25 q es 0, 1 ó 2; una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo.
  3. 4. Un compuesto de la reivindicación 3, en el que R12 es alquiloxi C2-C6, alquiloxi C1-C6 sustituido, alquiltio C2-C6 o
    alquiltio C1-C6 sustituido; 30 una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo.
  4. 5. Un compuesto de la reivindicación 3, en el que R3 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo
    opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquiloxi opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido; una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo.
  5. 6. Un compuesto de la reivindicación 3, en el que R13 es un átomo de halógeno, alquilo opcionalmente sustituido o alquiloxi opcionalmente sustituido y q es 0 ó 1; una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo.
    10 7. Un compuesto de la reivindicación 3 donde el anillo C tiene por fórmula
    una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo. 15
  6. 8. Un compuesto de la reivindicación 3 donde n es 0; una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo.
  7. 9. Un compuesto de alguna de las reivindicaciones 3-8, en el que L4 es alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido; 20 una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo.
  8. 10. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
    25 11. Una composición farmacéutica de la reivindicación 10 que es un antagonista del receptor DP.
  9. 12. Una composición farmacéutica de la reivindicación 10 que es un agente terapéutico para enfermedades alérgicas.
    30 13. Una composición farmacéutica de la reivindicación 12 en la que el agente terapéutico para enfermedades alérgicas es una medicina para asma.
  10. 14. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo,
    para su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con receptor DP. 35
  11. 15. El compuesto, su sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 14 en el que la enfermedad relacionada con el receptor DP es asma.
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