JP2007514005A - 置換テトラヒドロカルバゾールおよびシクロペンタノインドール誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、ＤＰ受容体の拮抗剤として、置換テトラヒドロカルバゾールおよびシクロペンタノインドール誘導体を提供するものであって、この拮抗剤は、鼻炎、喘息、鼻うっ血など、プロスタグランジンＤ２が関与する疾患の処置に有用である。

Description

発明の背景
本発明は、プロスタグランジンが関与する疾患を治療（処置）するための化合物および方法、並びにその特定の医薬組成物に関する。特に、本発明の化合物は、ステロイド剤、抗ヒスタミン剤、またはアドレナリン作用剤とは異なる構造を有し、Ｄタイプ・プロスタグランジンが関与する鼻および肺うっ血作用の拮抗剤である。

次の２つの総論には、最もよく使用される選択的作用剤（ａｇｏｎｉｓｔ）および拮抗剤（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）だけでなくプロスタノイド受容体の特徴と治療上の関連性が述べられている。Ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄｓ：Ｆｒｏｍ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｆｏｌｃｏ，Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ，Ｍａｃｌｏｕｆ，ａｎｄ Ｖｅｌｏ ｅｄｓ、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｃｈａｐ．１４，１３７−１５４（１９９６）並びにＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，１４，８３−８７（１９９６）。１９９７年に出版されたＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ ４０，ｐｐ．３５０４−３５０７でＴ．Ｔｓｕｒｉらの論文によると、例えば、アレルギー性鼻炎、アトピー性喘息、アレルギー性結膜炎、およびアトピー性皮膚炎といった様々なアレルギー疾患にＰＧＤ２は主に関与していると考えられている。さらに２０００年Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８７：２０１３−７において松岡らは、アレルギー性喘息に主に関与しているとしてＰＧＤ２を挙げている。さらに、例えば米国特許第４，８０８，６０８号などの特許では、プロスタグランジン拮抗剤がアレルギー疾患、特にアレルギー性喘息の処置において有用であると述べられている。ＰＧＤ２拮抗剤は、例えば、欧州特許出願第８３７，０５２号並びにＰＣＴ出願ＷＯ９８／２５９１９及びＷＯ９９／６２５５５にも記述されている。

発明の要約
本発明は、プロスタグランジン受容体拮抗剤である新規化合物、特にプロスタグランジンＤ２受容体（ＤＰ受容体）拮抗剤を提供する。本発明の化合物はプロスタグランジンが関与する様々な疾患と障害の処置（治療）に有用である。従って、本発明は、ここに述べる新規化合物や、それらを含む医薬組成物を用いて、プロスタグランジンが関与する様々な疾患を処置（治療）する方法を提供する。
発明の詳細な説明
本発明は、下記式Ｉ：

〔式中、ｎは、０または１であり； Ｒ^１は、水素またはハロゲンであり； Ｒ^２は、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−３アルキルスルホニル、またはトリフルオロメチルであり； Ｒ^３は、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ_１−３アルキルであり； Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂは、各々水素であるか、または、片方が水素で他方は水酸基であるか、或いは、両者が一緒になってオキソを表し、但し、Ｒ^１が水素の場合、Ｒ^２は４−クロロではない。〕の化合物及び医薬上許容されるその塩を提供する。
式Ｉの化合物の第１の実施形態は、Ｒ^４ａおよびＲ^４ｂが各々水素である化合物である。
式Ｉの化合物の第２の実施形態は、Ｒ^１が水素で、Ｒ^２がトリフルオロメチルである化合物である。
式Ｉの化合物の第３の実施形態は、Ｒ^３がメチルである化合物である。
式Ｉの化合物の第４の実施形態は、Ｒ^１とＲ^２が独立にハロゲン原子である化合物である。
式Ｉの化合物の第５の実施形態は、ｎが１である化合物である。
式Ｉの化合物の第６の実施形態は、ｎが１であり、Ｂ^３がＣＨ_３であり、Ｒ^４ａとＲ^４ｂが各々水素である化合物である。
式Ｉの化合物の第７の実施形態は、ｎが１であり、Ｒ^３がＣＨ_２ＦまたはＣＨＦ_２であり、Ｒ^４ａとＲ^４ｂが各々水素である化合物である。
式Ｉの化合物の第８の実施形態は、ｎが１であり、Ｒ^１が水素であり、Ｒ^３がメチル基であり、Ｒ^４ａとＲ^４ｂが各々水素であり、Ｒ^２が４−シアノ、４−メタンスルホニル、または４−トリフルオロメチルである化合物である。
本発明はさらに以下：
（（１Ｒ）−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−９−｛（１Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール１−イル）酢酸；
［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール１−イル］酢酸；
｛（１Ｒ）−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−９−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール１−イル｝酢酸；
［（１Ｒ）−６−フルオロ−９−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール１−イル］酢酸；
［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール１−イル］酢酸；
［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール１−イル］酢酸；
［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール１−イル］酢酸；
［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール１−イル］酢酸；
［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール１−イル］酢酸； および
（（１Ｒ）−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−９−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール１−イル）酢酸、から選択される化合物、並びにそれらの医薬上許容される塩を提供する。
式Ｉの化合物は、その他プロスタノイド受容体（ＴＰ、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４、ＦＰ、ＩＰ）およびＰＧＤ２受容体ＣＲＴＨ２（またはＤＰ２と呼ばれる）と対比して１０倍、あるいはそれ以上のＤＰ親和力を持つＤＰ受容体の選択的拮抗剤である。
本発明の別の実施形態として、式Ｉの化合物と医薬上許容される担体を含む医薬組成物が提供される。
一つの実施形態として、この医薬組成物は、抗ヒスタミン剤、ロイコトリエン拮抗剤、ロイコトリエン生合成阻害剤、プロスタグランジン受容体の拮抗剤もしくは生合成阻害剤、コルチコステロイド、サイトカイン活性調節因子、抗ＩｇＥ、抗コリン作動剤、またはＮＳＡＩＤ（非ステロイド系抗炎症薬）から選択された第２の有効成分をさらに含む。
本発明の別の実施形態として、プロスタグランジンＤ２が関与する疾患の処置（治療）または予防の方法であって、処置上有効量の式Ｉの化合物を、処置を必要とする患者に投与することを含む、前記方法が挙げられる。
本発明の一つの実施形態として、プロスタグランジンＤ２が関与する疾患を治療又は予防するのに有効な量の式Ｉの化合物を、そうした処置を必要とする患者（哺乳動物を含む）に投与することを特徴とする、プロスタグランジンＤ２が関与する疾患を治療又は予防する方法が挙げられ、このプロスタグランジンが関与する疾患には、鼻うっ血、季節性アレルギー鼻炎および多年性アレルギー鼻炎を含む鼻炎、並びにアレルギー性喘息を含む喘息がある。
本発明の別の実施態様は、鼻うっ血の処置（治療）方法であって、処置上有効量の式Ｉの化合物をその処置を必要とする患者に投与することを特徴とする前記方法である。
本発明のさらに別の実施態様は、アレルギー喘息を含む喘息の処置方法であって、処置上有効な量の式Ｉの化合物をその処置を必要とする患者に投与することを特徴とする前記方法である。
本発明のさらに別の実施態様は、アレルギー性鼻炎（季節性と多年性を含む）の処置方法であって、処置上有効な量の式Ｉの化合物をその処置を必要とする患者に投与することを特徴とする前記方法である。
本発明の別の実施形態は、哺乳動物においてナイアシンに誘発される皮膚の潮紅を予防するあるいは軽減する方法であって、処置上有効な量の式Ｉの化合物をその処置を必要とする患者に投与することを特徴とする前記方法である。
本発明のさらに別の実施形態は、ＤＰ受容体拮抗剤の投与を示唆される疾患の処置または予防用の医薬を製造するために、式Ｉの化合物または医薬上許容されるその塩を使用することである。
本明細書で使用される用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を含む。用語「アルキル」は、炭素原子の表示範囲を有する直鎖状および分岐状炭素鎖を含む。
式Ｉの核となる三環系の番号付けは以下の通りである。

塩
用語「医薬上許容される塩」とは、無機塩基および有機塩基を含む医薬上許容される無害な塩基から調製された塩をいう。無機塩基に由来する塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第２鉄塩、第１鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第２マンガン塩、第１マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などが含まれる。特に好ましいものは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、およびナトリウム塩である。医薬上許容される無害な有機塩基に由来する塩は、第一級アミン塩、第二級アミン塩、および第三級アミン塩、自然産出的な置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂（アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなど）が含まれる。
本発明の化合物が塩基の場合、無機酸と有機酸を含む医薬上許容される無害な酸から塩を調製することが可能である。それらの酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルフィン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。特に好ましいのは、クエン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、および酒石酸である。
特に指定されない限り、式Ｉの化合物に言及する場合は、医薬上許容される塩も含むことを意味すると了解される。
有用性
構造式Ｉの化合物はプロスタグランジンＤ２の拮抗剤である。これら式Ｉの化合物はプロスタグランジンＤ２受容体と相互作用するので、哺乳動物、特にヒトにおいてプロスタグランジンにより引き起こされる望ましくない症状を効果的に予防する、または改善することに有効となる。プロスタグランジンＤ２の拮抗作用は、本発明化合物とそれらの医薬組成物が哺乳動物、特にヒトにおいて、免疫および自己免疫疾患だけでなく、呼吸器症状、アレルギー症状、疼痛、炎症症状、粘液分泌疾患、骨障害、睡眠障害、不妊症、血液凝固障害、視力障害の処置、予防、または改善に有効であることを示唆している。さらに、それらの化合物は細胞の悪性形質転換を阻害し、転移性腫瘍の増殖を抑えることが可能であるため、癌処置に適用することができる。また式Ｉの化合物は、例えば糖尿病性網膜症および腫瘍の血管新生において発生し得るような、プロスタグランジンＤ２が関与する増殖障害の処置および／または予防において使用してもよい。また式Ｉの化合物は、収縮性プロスタノイドに拮抗する、または弛緩性プロスタノイドに類似した反応を呈することによりプロスタノイドに誘発される平滑筋収縮を阻害することが可能であり、そのため月経困難症、早産、および好酸球関連疾患の処置にも使用できる。
従って本発明の別の実施形態は、処置または予防に有効な量の式Ｉ化合物を、処置を必要とする哺乳動物患者に投与することを含む、プロスタグランジンＤ２が関与する疾患の処置方法または予防方法を提供することである。プロスタグランジンＤ２が関与する疾患とは以下を含むがこれに限定されない： すなわち、アレルギー性鼻炎、鼻うっ血、鼻漏、多年性鼻炎、鼻炎症、アレルギー性喘息を含む喘息、慢性閉塞性肺疾患および肺炎症のその他形態； 肺低血圧症； 睡眠障害および睡眠・覚醒サイクル障害； 月経困難および早産に関連したプロスタノイドに誘発される平滑筋収縮； 好酸球関連疾患； 血栓症； 緑内障および視力障害； 例えば、アテローム性動脈硬化症などの閉塞性血管疾患； うっ血性心不全； 例えば、損傷後または術後の処置など抗凝固処置を必要とする疾患または病状； リウマチ様の動脈炎およびその他炎症疾患； 壊疽； レイノー病； 細胞防御を含む粘液分泌疾患； 疼痛と片頭痛； 例えば、骨粗鬆症などの骨形成のコントロールを必要とする疾患； ショック； 発熱を含む熱調整； 臓器移植およびバイパス手術における拒絶反応、免疫調整が望ましい免疫疾患または症状。さらに、特に処置されるべき疾患は、例えば、鼻うっ血、アレルギー性鼻炎、肺うっ血、およびアレルギー性喘息を含む喘息などのプロスタグランジンＤ２が関与する疾患である。
さらに、式Ｉの化合物は、高比重リポたんぱく質（ＨＤＬ）の血中濃度を上げる効能で一般に知られている薬物であるナイアシンまたはニコチン酸（ピリジン−３−カルボン酸）によって起こる紅潮を軽減するにも有用である。ナイアシンは、皮膚血管拡張としばしば関連し、ときどき紅潮とも関係する。この副作用は、ニコチン酸に誘発されたプロスタグランジンＤ２が皮膚内に放出されることに起因し、重篤な症状のためにニコチン酸処置を中止する患者も多い。従って、本発明の別の実施形態は、ナイアシンに誘発される紅潮を予防または軽減する方法であって、処置または予防に効果的な量の式Ｉ化合物を哺乳動物患者に投与することを含む前記方法である。この実施形態において、ナイアシンおよび式Ｉの化合物を一個の剤形（ｕｎｉｔ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）で一緒に、または別々の剤形として投与することが可能であり、或いは、これらの化合物を連続して投与することも可能である。
用量範囲
予防薬または処置薬としての式Ｉ化合物の用量範囲は、言うまでもなく処置すべき状態の種類および重篤度によって異なり、さらに式Ｉの個々の化合物およびその投与経路によって異なる。年齢、体重、身体全体の健康、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物配合、並びに各々の患者の反応を含む様々な因子によっても異なってくる。一般的に毎日の用量範囲は、哺乳動物患者の体重１ｋｇ当り約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇであるが、体重１ｋｇ当り０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲が好ましい。しかしながら、このような範囲外の投薬量が必要な場合もあり得る。
単一の剤形を調製するために、担体物質と組み合わせが可能な有効成分の量は、処置される患者と投与形態によって異なる。例えば、ヒトへの経口投与のための剤形は、適切で便宜的な量の担体と調合された活性物質を０．０５ｍｇ〜５ｇ含有し、全組成物に対する割合はおよそ５％〜９９．９５％で変化し得る。単位剤形（Ｄｏｓａｇｅ ｕｎｉｔ ｆｏｒｍ）は通常、約０．１ｍｇ〜約０．４ｇの有効成分を含有し、典型的な含有量は０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇまたは４００ｍｇである。
医薬組成物
本発明の別の実施形態は、医薬上許容される担体と式Ｉの化合物を含む医薬組成物である。医薬組成物の場合、用語「組成物」とは、有効成分、担体を構成する非有効成分（医薬上許容される賦形剤）を含む製剤； 及び２種以上の成分の組み合わせ、錯体化、または凝集化から、或いは、１種以上の成分の解離から、または１種以上の成分を別のタイプの反応若しくは相互作用から、直接的にあるいは間接的に生じる製剤も意味する。従って本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物、追加の有効成分および医薬上許容される賦形剤を混合することで調製されるあらゆる組成物を包含する。
プロスタノイドが関与する疾患を処置するため、式Ｉの化合物は、従来から医薬上許容されている無害な担体、補助薬、および賦形剤を含む投薬単位剤形（ｄｏｓａｇｅ ｕｎｉｔ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）として経口で、吸入噴霧で、局所に、非経口で、または直腸に投与することが可能である。本明細書で使用される非経口投与とは、皮下注射、静脈、筋肉内、胸骨内への注射または注入手法を含む。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどの温血動物の処置に加えて、本発明の化合物はヒトの処置にも有効である。
有効成分を含む医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水溶性あるいは油性懸濁剤、分散化粉末または顆粒、乳剤、硬化または軟化カプセル、シロップ、エリキシル剤などの、経口投与に適した形態であってもよい。経口使用のための組成物は、医薬組成物の製造技術として既知の方法により製剤することが可能であり、これら組成物は、上品で味のよい薬剤にするために、甘味剤、香料添加剤、着色剤、および保存剤を含む群から選択される１種以上の活性物質を含んでいてもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した医薬上許容される無害な賦形剤を共に有効成分を包含する。こうした賦形剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤； 例えば、コーンスターチまたはアルギン酸などの顆粒化剤および分離化剤； 例えば、でんぷん、ゼラチン、またはアラビアゴムなどの結合剤； ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクなどの潤滑剤であってもよい。錠剤は素錠でもよく、または消化管内で分離や吸収を遅延させ、それにより、長時間にわたる持続的作用を提供するための既知の技術により被膜してもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延物質も用いてもよい。また、放出制御用の浸透性のある処置錠剤を調製するために米国特許第４，２５６，１０８号、第４，１６６，４５２号、および第４，２６５，８７４号に記載されている技法によって被膜してもよい。
経口使用剤形は、その有効成分が例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンなどの不活性固形希釈剤と混合した、硬化ゼラチンカプセルとして； あるいはその有効成分が、プロピレン・グリコール、ＰＥＧ、およびエタノールなどの、水と混合できる溶剤と混合するか、あるいはピーナッツ油、液体パラフィン、またはオリーブ油などの油性媒体と混合した軟化ゼラチンカプセルとして調製してもよい。
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と一緒に有効成分を含む。それらの賦形剤は、例えばカルボキシメチルセルロース・ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニールピロリドン、ガム・トラガカント、アラビアなどの懸濁化剤である。分散剤または湿潤剤は、レシチンなどの自然産出ホスファチド； またはアルキレン酸化物とステアリン酸ポリオキシエチレンなどの脂肪酸との縮合生成物； またはエチレン酸化物とヘプタデカエチレンオキシセタノールなどの長連鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物； または脂肪酸およびポリオキシエチレン・ソルビトール・モノオレエートなどのヘキトールから得られる部分エステルとのエチレン酸化物の縮合生成物； またはエチレン酸化物と、脂肪酸およびポリエチレン・ソルビタン・モノオレエートなどのヘキトール無水物から得られる部分エステルとの縮合生成物である。また、この水性懸濁剤は、エチル、あるいはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエートといった１種以上の保存剤、１種以上の着色剤、１種以上の香料添加剤、および例えばスクロース、サッカリン、あるいはアスパルテームなどの１種以上の甘味剤を含んでいてもよい。
油性懸濁液は、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、またはココナッツ油などの植物油中に、あるいは液体パラフィンなどの鉱物油中に、有効成分を懸濁させることで調製してもよい。油性懸濁液は、例えば、蜜蝋、固形パラフィン、またはセチルアルコールなどの増粘剤を含んでいてもよい。味のよい経口製剤を調製するには、上記に記載した甘味剤および香料添加剤を加えてもよい。また例えばアスコルビン酸などの抗酸化剤を加えることでこれらの組成物を保存してもよい。
水を加える水性懸濁剤の調製に適した分散可能な粉末と顆粒は、有効成分を分散剤あるいは湿潤剤、懸濁化剤、および１種以上の保存剤と一緒に混合させる。適切な分散あるいは湿潤剤および懸濁化剤は、上記記載に例示されている。さらに例えば、甘味剤、香料添加剤、および着色剤などの賦形剤も含めてもよい。
また本発明の医薬組成物は、水中油滴エマルジョン（乳濁剤）の形態であってもよい。油性相は、例えばオリーブ油またはラッカセイ油といった植物油、または例えば液体パラフィンなどの鉱物油、あるいはこれらを混合した油であってもよい。適切な乳化剤は、大豆、レシチンなどの自然産出するホスファチド； および脂肪酸とソルビタン・モノオレエートなどのヘキトール無水物から生成するエステルまたは部分エステル； および例えばポリオキシエチレン・ソルビタン・モノオレエートなどのエチレン酸化物と該部分エステルを縮合生成物であってもよい。乳濁液には甘味剤および香料添加剤もまた含んでいてもよい。
シロップおよびエリキシルは、例えばグリセロール、プロピレン・グリコール、ソルビトール、またはスクロースといった甘味剤と共に製剤化してもよい。またそれらの剤形は粘滑剤、保存剤、および香料添加剤と着色剤を含有してもよい。これらの医薬組成物は、滅菌注射用水性または油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、上記に記載した適切な分散あるいは湿潤剤および懸濁化剤を使用する既知の技術に基づいて製剤化してもよい。滅菌注射用製剤は、例えば１，３−ブタン・ジオール中の溶液など、非経口用に許容された無害な希釈剤あるいは溶剤中の滅菌注射用溶液または懸濁液であってもよい。許容可能な賦形剤や適用可能な溶剤には、水、リンガー溶液、および生理食塩水がある。エタノール、プロピレン・グリコール、またはポリエチレン・グリコールなどの共溶媒（コソルベント）も使用可能である。さらに、滅菌した油は、溶剤あるいは懸濁化媒質として従来から用いられている。このため、合成のモノグリセリドあるいはジグリセリドを含めてあらゆる刺激の少ないブランドの不揮発油（ｆｉｘｅｄ ｏｉｌ）を用いもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も注射用製剤に利用することができる。
また式Ｉの化合物は、直腸に投与する座剤として用いてもよい。こうした組成物は、薬物と刺激性の少ない適切な賦形剤とを混合して調剤することが可能であり、それらの製剤は室温で固体であるが、直腸温で液体となり、直腸で溶解して薬物を放出する。適切な物質はカカオ脂やポリエチレン・グリコールである。
局所適用として、式Ｉの化合物を含むクリーム、軟膏、ジェル、溶液あるいは懸濁液などが用いられる（この応用として、局所用途には洗口剤と含そう剤を含む）。通常、局所用剤形は、医薬担体、共溶媒、乳化剤、浸透増強剤、保存剤、および皮膚軟化薬を含んでいてもよい。
他の薬物との配合
プロスタグランジンが関与する疾患の処置と予防のため、式Ｉの化合物は他の処置剤（治療剤）と共に同時投与してもよい。それゆえ、本発明の別の実施形態として、プロスタグランジンＤ２が関与する疾患または状態を処置するため、式Ｉの化合物および他の１種以上の処置剤の処置上有効量を含有する医薬組成物を提供する。式Ｉの化合物と併用治療用に適した処置剤は以下： （１）プロスタグランジン受容体拮抗剤、（２）例えばトリアムシノロンアセトニドなどのコルチコステロイド、（３）サルメテロール、ホルモテロール、テルブタリン、メタプロテレノール、アルブテロールなどのβ−作動剤、（４）ロイコトリエン拮抗剤などのロイコトリエン調整剤（ｍｏｄｉｆｉｅｒ）、またはモンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカストまたはジロートンなどのリポオキシゲナーゼ阻害剤（５）ブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、デキサクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレンナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、ノラステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、レボセチリジン、フェキソフェナジン、デスロラタジンなど他の抗ヒスタミン（ヒスタミンＨ１拮抗剤）（６）フェニレフリン、フェニルプロパノラミン、シュードフェドリン、オキシメタゾリン、エフィネフェリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、またレボデスオキシエフェドリンを含むうっ血除去剤（７）コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、またはデクストラメトルファンを含む鎮咳剤（８）ラタノプロスト、ミソプロストール、エンプロスチル、リオプロスチル、オルノプロストール、またはロサプロストールなどのプロスタグランジンＦ作用剤を含む別のプロスタグランジンリガンド（９）利尿剤；（１０）プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロクス酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、およびチオキサプロフェン）といった非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナック、クリダナック、ジクロフェナック、フェンクロフェナック、フェンクロズ酸、フェンチアザック、フロフェナック、イブフェナック、イソキセパック、オクスピナック、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、およびゾメピラック）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸、およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサルとフルフェニサール）、オキシカム（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム、およびテノキシカム）、サリチラート（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）およびピラゾロン（アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）、（１１）セレコキシブとロフェコキシブ、およびエトリコキシブとバルデコキシブといったシクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）阻害剤、（１２）ホスホジエステラーゼＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害剤、例えばアリフロ、ロフルミラスト、（１３）ケモカイン受容体の拮抗剤、特にＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、およびＣＣＲ−３、（１４）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチンとプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、およびその他スタチン）、金属イオン封鎖剤（コレスチラミンとコレスチポール）、ニコチン酸、フェノフィブリ酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート、およびベンザフィブラート）、およびプロブコールといった、コレステロール低下剤、（１５）インスリン、スルホニル尿素、ビグアナイド剤（メトホルミン）、α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース）、およびグリタゾン（トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ロジグリタゾン、その他）などの抗糖尿病剤、（１６）インターフェロン・ベータ製剤（インターフェロン・ベータ−１ａ、インターフェロン・ベータ−１ｂ）、（１７）ムスカリン拮抗薬（臭化イプラトロピウムおよび臭化チオトロピウム）、及び選択的ムスカリンＭ３拮抗薬などの抗コリン作用剤、（１８）ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベータメタゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、およびヒドロコルチゾンといったステロイド、（１９）スミトリプタンおよびリザトリプタンといった片頭痛処置によく使用されるトリプタン、（２０）アレンドロネートなど骨粗しょう症に適用される処置剤、（２１）５−アミノサリチル酸とそのプロドラッグ、アザチオプリンおよび６−メルカプトプリンなどの代謝拮抗物質、細胞毒性がん化学療法剤、ブラジキニン（ＢＫ２またはＢＫ１）拮抗剤、セラトロダストなどのＴＰ受容体拮抗剤、ニューロキニン拮抗剤（ＮＫ１／ＮＫ２）、米国特許第５，５１０，３３２号、ＷＯ９７／０３０９４、ＷＯ９７／０２２８９、ＷＯ９６／４０７８１、ＷＯ９６／２２９６６、ＷＯ９６／２０２１６、ＷＯ９６／０１６４４、ＷＯ９６／０６１０８、ＷＯ９５／１５９７３およびＷＯ９６／３１２０６に記載されたＶＬＡ−４拮抗剤を含む、その他の化合物、を含む。
さらに本発明は、プロスタグランジンＤ２が関与する疾患または状態を処置する方法であって、処置の必要な患者に、処置上有効な量の式Ｉの化合物を投与し、上記に列挙された１種以上の成分も同時投与することを特徴とする前記方法を含む。単独投与の場合、有効成分の量は、各々の有効成分について通常用いられる量とするか、または有効成分を併用投与する場合は、１種以上のこれら有効成分について低用量を用いてもよい。さらに本発明は、処置上有効な量のナイアシンと、処置上有効な量の式１の化合物または医薬上許容されるその塩と、医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。また本発明は、ナイアシンに誘発される潮紅を軽減させながら血清高比重リポたんぱく質を増加させる薬剤の製造において、式Ｉの１つの化合物または医薬上許容されるその塩およびナイアシンの使用を提供する。
使用した略号・略語
Ａｃ＝アセチル、ＡｃＯＨ＝酢酸、Ｂｕ＝ブチル、ＤＡＳＴ＝（ジエチルアミノ）硫黄三フッ化物、ＤＤＱ＝２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン、ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＥＤＣｌ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ｅｑ．＝当量、Ｅｔ＝エチル、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィー、ｉＰｒＯＨ＝イソプロピルアルコール、Ｍｅ＝メチル、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＴＢＡＦ＝フッ化テトラブチルアンモニウム、ＴＢＤＭＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
合成方法
本発明の式Ｉの化合物を、スキーム１〜１１に概略した合成ルートおよび明細書に記載した方法に従って製造することが可能である。スキーム１は、フィッシャーインドール合成反応または同様の条件下でフェニルヒドラジンＩＩとシクロアルカノンＩＩＩ（Ｒはアルキル基などのエステル基である）からの構造式ＩＶの中間体の製造を示す。
スキーム１

スキーム２は、シリルエノールエーテルＩＩＩａまたはエナミンＩＩＩｂからの式ＩＩＩの化合物の製造を示す。アルキルリチウムなどの塩基またはトリフルオロ酢酸銀などのルイス酸の存在下で、Ｙ−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ（Ｙはハロゲンまたは脱離基を表す）などの適切な求電子剤がシリルエノールエーテルＩＩＩａと反応し、シクロアルカノンＩＩＩが生成する。また式ＩＩＩの化合物を、ストークエナミン（Ｓｔｏｋｅ Ｅｎａｍｉｎｅ）反応または同様の条件下で適宜置換したエナミンＩＩＩｂにＹ−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｒを付加することで製造してもよい。
スキーム２

スキーム３は、キラルなブロモインドールＩＶａから式Ｉの化合物を製造するスキームである。式ＩＶのラセミ混合物は従来からの技術を用いて分離してもよく、例えばキラルＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）を用いる式ＩＶの光学分割により、エステラーゼなどの酵素を使用するエナンチオ選択的な酵素変換により、または光学活性分離剤を使用することにより、分割してもよい。塩基がある中で、およびＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）などの適した溶媒の中で、ベンジル化合物Ｖなどの求電子剤によって式ＩＶａの化合物のアルキル化を行うと、Ｎ−アルキル化インドールＶＩＩを得る。Ｃｕ（ｌ）塩が存在する中でメタンスルフィン酸ナトリウム塩などのメタンスルフィン酸塩と式ＶＩＩをカップリングさせると、エステル加水分解に続いて、式Ｉの化合物が得られる。または、ブロモインドール酸（ＶＩＩ、Ｒ＝Ｈ）は、まずｎ−ＢｕＬｉなどの適切なメタル化剤と反応させ、次に二硫化メチルといった求電子剤でトラップし、対応する硫化メチルを得て、例えば過酸化水素／タングステンナトリウムを用いて酸化させると、化合物Ｉａを得る。ブロモインドールＩＶａのアルキル化をして、次にスルホニル化をする工程は、逆にしてもよい。したがってブロモインドールＩＶａのスルホニル化により化合物ＶＩを得て、さらに、前述した通りの同様な条件を用いてアルキル化するか、または光延反応条件を用いてベンジルアルコールＶＩＩＩで、そのアルキル化を行い、エステル加水分解に続いて式Ｉａの化合物を得る。
スキーム３

スキーム４は、キラルスルホンＩＸａからの式Ｉの化合物の製造を示している。ラセミスルホンＩＸは、Ｃｕ（ｌ）塩存在下で臭化物ＩＶとメタンスルフィン酸ナトリウム塩などのメタンスルフィン酸塩とのカップリングにより製造でき、そして、それは、キラルＨＰＬＣを用いてエナンチオ選択的酵素加水分解によって、またはキラル分割剤によって光学分割し、キラルスルホンＩＸａが得られる。スキーム３で述べたように求電子剤を用いるか、あるいは光延反応条件を用いて式ＩＸａの化合物をアルキル化すると、エステル加水分解の後、式Ｉａの化合物が得られる。
スキーム４

また、ラセミ体のスルホンＩＸを、２つのジアステレオマーの混合物としてエステルＸ（Ｒ＝ＭｅまたはＥｔ）を調製するために、スキーム５に示されるアルキル化工程にも用いることができる。０℃でＬｉＯＨを使用して化合物Ｘをジアステレオ選択的加水分解すると、単一ジアステレオマーとして、式Ｉａ化合物およびエステルＸａが得られ、これらは、従来の分離技術によって簡単に分離することが可能である。
スキーム５

また、スキーム６に示すようにＭｅＯＨ中で木炭上のパラジウムを用いて式Ｉａの化合物を水素化分解反応に付すことにより、式Ｉａの化合物からキラルスルホンＩＸｂを調製し、メチルエステルＩＸｂを得ることも可能である。
スキーム６

スキーム３に示すよう、ＴＨＦ中ＤＤＱなどの適した酸化剤を用いた酸化、それに続くアルキル化工程、及び加水分解により、式ＩＸａの化合物から化合物Ｉｂを調製してもよい。
スキーム７

ＢＨ_３．ＳＭｅ_２と（Ｍｅ）−ＣＢＳの組み合わせなど、数多くのキラル還元剤を用いるエナンチオ選択的還元により、対応するケトンＸＩＩからキラルアルコールＶＩＩＩを調製してもよい。
スキーム８

式１ｃおよび１ｄの化合物を、スキーム９に示す順序で調製してもよい。シャープレス・ジヒドロキシ化などの条件を用いる式ＸＩＩＩの化合物の不斉ジヒドロキシ化は、ジオールＸＩＶを生成し、このジオールは、ＴＢＤＭＳなどの保護基で選択的に保護され、式ＸＶの化合物を得る。
化合物ＸＶＩをインドールＩＸとアルコールＸＶの間で光延反応によって調製し、次にＴＢＡＦなどの試薬によって脱保護する。次に、式ＸＶＩＩの化合物を対応するメシラートに変換した後ＮＥｔ_３．３ＨＦなどのフッ素化剤で後者を処理し、最後にエステル加水分解によって化合物Ｉｃを得る。酸化、ＤＡＳＴなどの試薬によるフッ素化、そしてエステル加水分解を経て式ＸＶＩＩの化合物から式Ｉｄ化合物を得る。
スキーム９

スキーム９（続き）

スキーム１０に示す順序で式Ｉｅ化合物を調整してもよい。Ｄｅｓｓ−ＭａｒｔｉｎまたはＳｗｅｒｎプロトコルなどを利用したＸＶＩＩの酸化、それに続く、水溶性次亜塩素酸塩処理により、対応するカルボン酸塩を得て、このカルボン酸塩を、シアヌル酸または２−フルオロピリジニウム試薬または塩化チオニルおよびＫＨＦ_２を用いて処理して、ＸＶＩＩＩのアシルフッ化物を得てもよい。次にＸＶＩＩＩをＳＦ_４／ＨＦまたはＦ_３Ｓ−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ）_２などのフッ素化剤でＸＶＩＩＩ処理し、それに続きエステル加水分解することにより、式Ｉｅ化合物を得てもよい。
スキーム１０

スキーム１１は式ＩｆおよびＩｇの化合物をキラルなインドールＩＸｂから生成することを示している。トルエンおよび酢酸の中でＤＤＱを用いて酸化、それに続く、水溶性重炭酸塩で処理により、ジアステレオマー混合物として式ＸＩＸの化合物が得られる。光延条件下でキラルアルコールＶＩＩＩをカップリングすると異性体ＸＸａおよびＸＸｂの分離可能な混合物が得られる。最終的な加水分解の後、式ＩｆおよびＩｇの化合物を得る。
スキーム１１

生物活性を決定するアッセイ
次のアッセイを用いて式Ｉの化合物の試験をおこない、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏにおけるプロスタノイド拮抗剤（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）活性または作用（ａｇｏｎｉｓｔ）活性並びにそれらの選択性について決定することが可能である。実証したプロスタグランジン受容体の活性は、ＤＰ、ＥＰ_１、ＥＰ_２、ＥＰ_３、ＥＰ_４、ＦＰ、ＩＰ、ＴＰおよびＣＲＴＨ２である。
ヒト胎児腎（ＨＥＫ）２９３（ｅｂｎａ）細胞株におけるプロスタノイド受容体の安定発現
コード配列の全長に対応するプロスタノイド受容体およびＣＲＴＨ２ｃＤＮＡを、哺乳動物発現ベクトルの適切な位置でサブクローン化し、ＨＥＫ２９３（ｅｂｎａ）細胞に核酸を入れ、トランスフェクションを行う。各々のｃＤＮＡを発現するＨＥＫ２９３（ｅｂｎａ）細胞を選択培養し、各々のコロニーを、クローン化リング方法で２〜３週間培養してから分離し、その後クローン細胞株に増殖させる。
プロスタノイド受容体結合のアッセイ
ＨＥＫ２９３（ｅｂｎａ）細胞を培養維持し、採取し、受容体結合のアッセイに使用するため、たんぱく質酵素阻害剤の中で細胞を溶解し、分画遠心法により細胞膜を抽出する。プロスタノイド受容体結合のアッセイは、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｍＭ２価カチオンおよび適切な放射リガンドを含む、１０ｍＭ ＭＥＳ／ＫＯＨ（ｐＨ６．０）（ＥＰ、ＦＰおよびＴＰ）または１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／ＫＯＨ（ｐＨ７．４）（ＤＰ、ＣＲＴＨ２およびＩＰ）の中で行う。膜たんぱく質を加えると反応が始まる。１％（ｖ／ｖ）に維持されているジメチルスルホキシド中にリガンドを加える。非特異的結合の決定は相当する非放射性プロスタノイド１μＭの存在下で行う。培養を３０℃の室温で６０分間行い、急速濾過によって終了する。全結合から非特異的結合を差し引いて特異的結合を算出する。各リガンド濃度の残余特異的結合を算出し、リガンド濃度の関数を出して、リガンド親和力を決定するＳ字状の濃度対反応曲線を作図する。
プロスタノイド受容体アゴニストおよびアンタゴニストのアッセイ
細胞内ｃＡＭＰ蓄積または細胞内カルシウムの流動（アポエクオリンを用いて核酸を取り入れて安定した（安定にトランスフェクションした）ＨＥＫ２９３（ｅｂｎａ）細胞におけるＥＰ_１、ＦＰおよびＴＰ）の刺激（ＨＥＫ２９３（ｅｂｎａ）細胞内のＥＰ_２、ＥＰ_４、ＤＰおよびＩＰ）または阻害（ヒト赤白血病（ＨＥＬ）細胞におけるＥＰ_３）を測定する全細胞セカンド・メッセンジャー・アッセイを行い、受容体リガンドがアゴニストあるいはアンタゴニストのどちらかであるかを決定する。ｃＡＭＰアッセイのため、細胞を採取し、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４を含むＨＢＳＳで再懸濁する。培養は、１００μＭ ＲＯ−２０１７４（Ｂｉｏｍｏｌより入手したホスホジエステラーゼＩＶ型阻害剤）及び、ＥＰ_３阻害アッセイの場合のみ、ｃＡＭＰ生成を促すホルスコリン１５μＭを含む。サンプルを３７℃で１０分間培養し、反応が終了してからｃＡＭＰレベルを測定する。カルシウム流動化アッセイ（ｃａｌｃｉｕｍ ｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ａｓｓａｙ）用に、グルタチオンとコエレンテラジンを減じた補因子を細胞に添加し、採取した細胞をＨａｍ Ｆ１２媒質で再懸濁する。カルシウムが細胞内の発光たんぱく質エクオリン（ａｅｑｕｏｒｉｎ）に結合することによって誘発されるルミネセンスをモニターし、カルシウム流動化を測定する。すべてのインキュベーションにおいて、１％（ｖ／ｖ）に維持しているジメチルスルホキシド中にリガンドを加える。アゴニストについては、セカンドメセンジャーの応答をリガンド濃度の関数として表し、ＥＣ_５０値と、プロスタノイド標準と比較した最大反応値との両方を算出した。アンタゴニストについては、リガンドのアゴニスト反応阻害能を、シルド分析によって決定し、Ｋ_Ｂおよび勾配の両値を算出する。
アレルギー性ヒツジにおけるＰＧＤ２又はアレルゲン誘発性鼻うっ血の予防
被験動物：健康な大人のヒツジ（１８〜５０ｋｇ）を使用する。ブタ回虫からの抽出物の皮内注射に対する自然陽性の皮膚反応に基づいて、ヒツジを選択する。
鼻うっ血の測定：実験は意識のあるヒツジで行う。ヒツジはカートに入れられ、腹臥位で頭部を固定する。鼻気道抵抗（ＮＡＲ）の測定は、修正したマスクでの鼻気圧測定法を用いて行う。軽鼻的気管内挿管用チューブを挿入するため、表面麻酔（２％リドカイン）を鼻孔に施す。チューブの最末端を呼吸流量図に接続し、流れと圧力の信号を、ＮＡＲをオンラインで算出するコンピュータに接続したオシロスコープで記録する。エアロゾール化した溶液を投与（各鼻孔に１０回噴霧）し、鼻に刺激を与え、ＮＡＲうっ血の変化を、実験前および投与後６０〜１２０分間内に記録する。
カニクイザルにおけるＰＧＤ２およびアレルゲン誘発性鼻閉塞の予防
被験動物：健康な大人の雄カニクイザル（４〜１０ｋｇ）を使用する。ブタ回虫からの抽出物の皮内注射に対する自然陽性の皮膚反応に基づいて、カニクイザルを選択する。各実験前、試験用に選択したサルに水を自由に与え、一晩絶食させる。翌朝、ケタミン（１０〜１５ｍｇ／ｋｇ筋肉注射）で鎮静させた後、被験サルをケージから出す。暖めたテーブル（３６℃）の上に置き、プロポフォールをボーラス投与（５〜１２ｍｇ／ｋｇＩＶ）する。カフ付き気管内チーブ（内径４〜６ｍｍ）を挿管し、プロポフォール（２５〜３０ｍｇ／ｋｇ／時間）を静脈内注射で連続ボーラス投与して麻酔を維持する。実験の間、バイタルサイン（心拍、血圧、呼吸数、体温）をモニターする。
鼻うっ血測定：呼吸流量が正常であるかを確かめるため、被験サルの呼吸抵抗の測定を経鼻的気管内挿管チューブに接続された呼吸流量図で行う。Ｅｃｏｖｉｓｉｏｎアコースッテイク・リノメータを使用して、鼻うっ血を評価する。この技術により鼻内部の非侵襲的な２Ｄエコー図が撮れる。鼻腔の奥行に沿って鼻孔の容積と断面最低面積は、カスタム・ソフトウェア（米国マサチューセッツ州Ｈｏｏｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社製）を搭載したラップトップコンピュータによって１０秒内に算出される。鼻への抗原投与を被験サルの鼻腔（容積５０μＬ）に直接施し、うっ血の変化を実験前と投与後６０〜１２０分間内に記録する。鼻うっ血が起こると、鼻の容積が減少する。
訓練した意識のあるリスザルにおける肺疾患の仕組み
試験過程は、訓練したリスザルをエアロゾル暴露チャンバで椅子に坐らせることを含む。対照のため、呼吸パラメータについての肺疾患の仕組みをおよそ３０分間記録し、各被験サルのその日の正常な対照値を設定する。経口投与用として、化合物を溶解するか、あるいは１％のメチル溶液（メチルセルソース、６５ＨＧ、４００ｃｐｓ）で懸濁し、体重１ｋｇ当り１ｍＬを与える。化合物のエアロゾル投与には、ＤｅＶｉｌｂｉｓｓの超音波ネブライザーを使用する。５分間から４時間と異なる前処置時間を経て、各々の被験サルにＰＧＤ２あるいはブタ回虫抗原の希釈溶液（１：２５）を噴霧投与する。
抗原投与に続き、呼吸気道抵抗（Ｒ_Ｌ）および動的コンプライアンス（Ｃ_ｄｙｎ）を含む各呼吸パラメータの対照値からの変化率（％）として各々の詳細データをコンピュータで算出する。続いて、抗原投与後６０分の最低期間内に各々の試験化合物の結果を算出し、該被験サルで採取した過去のベースライン対照値と比較する。さらに各被験サルの実験後６０分間の全体値（過去のベースライン値と実験値）から別々に平均値をとり、試験化合物による媒介物のまたはブタ回虫抗原反応の全体的阻害率を算出する。統計的分析として対比較ｔ検定を使用する。（参照：Ｃ．Ｓ．ＭｃＦａｌａｎｅらによるＰｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ、２８、１７３−１８２、１９８４年およびＣ．Ｓ．ＭｃＦａｒｌａｎｅ，Ｃ．ＳらによるＡｇｅｎｔｓ Ａｃｔｉｏｎｓ、２２、６３−６８、１９８７年）
アレルギー性ヒツジにおける誘発性気管支収縮の予防
被験動物：平均体重３５ｋｇ（体重範囲１８〜５０ｋｇ）の成長したヒツジを使用する。次の２つの基準を満たしているヒツジを使用。（ａ）ブタ回虫抽出の希釈液（１：１，０００または１：１０，０００）に対して自然皮膚反応を有していること（Ｇｒｅｅｒ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｎ．Ｃ．Ｌｅｎｏｉｓ）、および（ｂ）ブタ回虫吸入誘発反応による急性気管支収縮および晩発気管支閉塞を生じたこと（Ｗ．Ｍ．Ａｂｒａｈａｍら、Ａｍ Ｒｅｖ Ｒｅｓｐ Ｄｉｓ、１２８、８３９−４４、１９８３年）。
気道力学的測定：鎮静させていないヒツジをカートに入れ、腹臥位で頭部を固定する。表面麻酔（２％リドカイン溶液）を鼻孔に投与し、バルーンカテーテルを一方の鼻孔から食道下部へ挿入する。次にガイドとして柔軟な光ファイバースコープを使って、他方の鼻孔からカフ付き気管内チューブを挿管する。胸腔内圧を食道バルーンカテーテル（１ｍＬの空気で膨張）で推定するため、そのバルーンカテーテルを、明確に識別できる心臓の振動と共に吸気が陰圧偏移を生じる位置に置く。サイドホール・カテーテル（内径２．５ｍｍ）を挿入し、経鼻的気管内挿管用チューブ先端の先に置いて気管内の側圧を測定する。気管圧と胸腔内圧の差、つまり肺圧差の測定は、差圧伝送器（米国カリフルニア州Ｎｏｒｔｈｒｉｄｇｅ、Ｖａｌｉｄｙｎｅ Ｃｏｒｐ製ＤＰ４５型）で行う。肺抵抗（Ｒ_Ｌ）の測定は、経鼻的気管内挿管用チューブの最端に肺気流計（米国ペンシルベニア州Ｂｌｕｅ Ｂｅｌｌ、Ｄｙｎａ Ｓｃｉｅｎｃｅ製Ｆｌｅｉｓｃｈ）を接続して行う。流量および肺圧差の信号は、オシロスコープ（米国ニューヨーク州Ｗｈｉｔｅ Ｐｌａｉｎｓ、Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ製Ｍｏｄｅｌ ＤＲ−１２）で記録し、このオシロスコープをＤｉｇｉｔａｌコンピュータＰＤＰ−１１（米国マサッチューセッツ州Ｍａｙｎａｒｄ、Ｄｉｇｉｔａｌ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ Ｃｏｒｐ）に接続し、統合と流れによって得た肺圧差、呼吸気量からのＲ_Ｌをオンラインで算出する。１０〜１５回の呼吸を分析し、Ｒ_Ｌの決定に使用する。胸部気量（Ｖ_ｔｇ）は、ボディプレチスモグラフ（ｂｏｄｙ ｐｌｅｔｈｙｓｍｏｐｒａｐｈ）で測定し、特定の肺抵抗（ＳＲ_Ｌ＝Ｒ_Ｌ・Ｖ_ｔｇ）を得る。
参考例１：（１Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール
ＢＨ_３．Ｍｅ_２Ｓ（１．０６当量）を−４５℃で（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（Ｃａｌｌｅｒｙ、トルエンに１Ｍ、１当量）に加えた。この溶液を−４５℃で１０分間攪拌し、次に−３０℃の冷却槽に入れて、４’−（トリフルオロメチル）アセトフィノンの１Ｍジクロロメタン溶液を少しずつ滴下するように加えた。反応混合液を−３０℃で２〜３時間攪拌した。反応が終わってから、過剰なＭｅＯＨを加え、続いて１ＮのＨＣｌを加えた。室温まで加熱し、生じた混合液を、３０％ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）にて溶出したセライトパッドを介して濾過した。有機層と水層を分離し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた油をフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃヘキサン中）で精製し、表題化合物を得た。
参考例１に記載した手順に従い、以下のキラルアルコールを適切なケトンから調製した。
参考例２：（１Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）エタノール（１−（３，４−ジクロロフェニル）エタノンから）。
参考例３：（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エタノール（１−（４−フルオロフェニル）エタノンから）。
参考例４：（１Ｒ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エタノール（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エタノンから、参考例９に記載したように調製した）。
参考例５：（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エタノール（１−（３−クロロフェニル）エタノンから）。
参考例６：（１Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エタノール（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エタノンから、参考例８に記載したように調製した）。
参考例７：（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エタノール（１−（４−ブロモフェニル）エタノンから）。
参考例８：１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エタノン
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５当量）、ＥＤＣｌ（１．５当量）およびトリエチルアミン（４当量）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．６Ｍ）の４−クロロ−２−安息香酸フッ素（１当量）溶液に加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、濃縮し、０．５Ｍ酢酸水溶液を加えた。混合液を１：１ＥｔＯＡｃ：Ｅｔ_２Ｏで抽出した。結合した有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して、４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを生成した。これを次の工程で使用した。
３Ｍ／Ｅｔ_２Ｏ ＭｅＭｇＢｒ（１．２５当量）を０℃で、上記ベンズアミド（１当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（０．５Ｍ）溶液に加えた。反応混合液を２時間かけて少しずつ室温まで加熱し、０．５Ｍの酢酸水溶液を加えて急冷させ、Ｅｔ_２Ｏで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。
残留物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出しつつ、シリカゲルの上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。
参考例９：１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エタノン
３Ｍ／Ｅｔ_２Ｏ ＭｅＭｇＢｒ（１．５当量）を−７８℃でＴＨＦ（０．３Ｍ）の４−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒド（１当量）溶液に加えた。反応混合物を−５０℃で３時間攪拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮し、１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エタノールを生成し、次の工程で使用した。
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルイオジナン（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）（１．５当量）を室温で、ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．３Ｍ）の上記アルコール（１当量）溶液に加えた。反応混合物を室温で４５分間攪拌し、Ｈ_２Ｏ（１０当量）を加えた。その混合液を３０分間攪拌し、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出したシリカゲルで濾過し、濃縮した。残留物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出しつつ、シリカゲルの上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。
参考例１０：メチル［（１Ｒ）−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］アセテート

工程１： 塩化２−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）ヒドラジニウム
濃縮したＨＣｌ（１．５Ｍ）に懸濁させた２−ブロモ−４−フルオロアニリン溶液に、−１０℃で１０．０ＭＮａＮＯ_２（１．１当量）水溶液を少しずつ加えた。混合液を０℃で２．５時間攪拌した。次に、内部の温度を１０℃以下に維持しながら、濃縮ＨＣｌ中のＳｎＣｌ_２（３．８Ｍ）冷温溶液（−３０℃）を少しずつ加えた。得られた混合液を０℃で２０分間、次に室温で１時間機械的に攪拌した。濃度の高いスラリーを濾過し、固体を一晩空気乾燥させる。その固体を冷温ＨＣｌで再度懸濁させ、濾過する。乾燥した物質をＥｔ_２Ｏで懸濁させ、１０分間攪拌してから濾過し、一晩空気乾燥させると、表題化合物をベージュ色の固体として得た。
工程２： （＋／−）−エチル（８−ブロモ−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）アセテート
ＡｃＯＨ（０．５Ｍ）中の工程１（１当量）の化合物の懸濁液に、エチル（２−オキソシクロヘキシル）アセテート（１当量）を加えた。混合液を還流で１６時間攪拌して冷却し、減圧下で蒸発させてＡｃＯＨを除去した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈してから、水および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて濃縮した。次にトルエンで溶出しつつ、シリカゲルのパッドの上で残渣を精製した。濾過液を濃縮して、ヘキサンの中で攪拌し濾過すると、本発明の名称に記載の化合物ＭＳ（＋ＡＰＣｌ）ｍ／ｚ３５４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋を白い固体として得た。
工程３： （＋／−）−エチル［６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール１−イル］アセテート
無水ＤＭＳＯ（０．２８Ｍ）中の工程２（１当量）化合物の溶液に、メタンスルフィン酸ナトリウム塩（３当量）とヨウ化銅（３当量）を加えた。混合液に、バブリングしたＮ_２を５分間溶け込ませ、次に反応物をＮ_２大気下にて１００℃で攪拌した。１２時間後、さらにメタンスルフィン酸ナトリウム塩（２当量）とヨウ化銅（２当量）を加えた。混合液を１００℃でさらに１２時間攪拌して、冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌを加えて混合液を酸性にした。懸濁液を３０分間攪拌し、セライトを介して濾過した。濾過液を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルパッドを介して濾過し、まずトルエンで溶出して無極性の不純物を取除き、次にヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１）混合物で所望の化合物を溶出した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物で溶出した濾液を濃縮し、ＭＳ（−ＡＰＣｌ）ｍ／ｚ３５２．１（Ｍ−Ｈ）Ｎ_２の黄白色の固体として表題化合物を得た。
工程４： エチル［（１Ｒ）−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール１−イル］アセテート
工程３からのラセミ混合物を、ヘキサン中の１５％ｉＰｒＯＨ混合液で溶出しつつ、キラルパックＡＤの分取用カラム上で分取用ＨＰＬＣによって分解した。さらにより極性のエナンチオマー（保持時間が長い方）を、最終化合物の活性に基づいて表題化合物として同定した。
工程５： エチル［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］アセテート
ＴＨＦ（０．１７５Ｍ）に溶解させた工程４（１当量）化合物、トリフェニルホスフィン（１．５当量）および（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エタノール（１．５当量、参考例１に記載した一般の手順に従って調製した）の溶液に、ジ−第３ブチルアゾジカルボン酸塩（ＴＨＦに１Ｍ、１．５当量）を１０分かけて加えた。その混合液を室温で２時間攪拌し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、トルエン中７％ＥｔＯＡｃにて溶出し、所望の生成物を得て、次の反応などで使用した。
工程６： ［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸 および［（１Ｓ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸
ＴＨＦとメタノール（０．１Ｍ）の混合液（２：１）中の工程５の化合物に１Ｎの水溶性ＬｉＯＨ（３当量）を加えた。混合液を室温で２時間攪拌し、ＡｃＯＨを加えて、溶媒を蒸発させて除去した。残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏで取出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させてから濾過し、濃縮した。残渣をヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃで振とうし、生成物をジメチルエーテルで懸濁させた。次に４５分間超音波をあてて分解させ、濾過して、高真空下で５０℃、２４時間乾燥させ、白色固体として表題化合物を得た。
ＭＳ（−ＡＰＣｌ）ｍ／ｚ４６２．１（Ｍ−Ｈ）⁻。
また、（＋／−）エチル［６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］アセテートを工程５のアルキル化反応で使用し、２つのジアステレオマー（エチル［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］アセテートおよびエチル［（１Ｓ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］アセテート）の混合物を得た。ジアステレオマー混合物を次の手順に従って、選択的加水分解により分解し、所望の［（１Ｒ）−９−［（１Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸を得た。
分解：
エチル［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］アセテートおよびエチル［（１Ｓ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］アセテート（１当量）のジアステレオマー混合液を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（０．２５Ｍ）混合物（３．５：１）で分解し、０℃に冷却した。１Ｎの水溶性ＬｉＯＨ（１当量）を少しずつ加えていき，混合液を０℃で１２時間、あるいはエチル［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］アセテートがほぼ完全に加水分解するまで攪拌した。しかし、もう１つのジアステレオマーはこれらの条件でわずかに加水分解しただけであった。ＡｃＯＨを加え、溶媒を蒸発させて除去した。残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏで取出し、有機層を塩水で洗浄してＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させてから濾過し、濃縮した。エチル［（１Ｓ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］アセテートおよび［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸は、１％ＡｃＯＨを含有するヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃで溶出することでフラッシュクロマトグラフィーにより分離させ、所望のｄｅ＞９０％の［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸を生成し、ヘキサン中に３０％ＥｔＯＡｃを加えた中で振とうし、所望の化合物をｄｅ＞９５％の白色固体として得た。
工程７： メチル［（１Ｒ）−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］アセテート
ＭｅＯＨ（０．１Ｍ）中の［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸（［ａ］_Ｄ＝−２２６°ＭｅＯＨ中に）の溶液に、炭素１０％パラジウム（１０％ｗ／ｗ）を加えた。バブリングしたＮ_２の流れを５分間混合液に溶け込ませた。Ｈ_２圧力（バルーン）の下、室温で反応物を２４時間攪拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出したセライトパッドを介して濾過した。減圧下で溶媒を蒸発させて除去し、残渣をＭｅＯＨの中で振とうし、表題化合物を得た。
以下の例は、本発明を例示するものであり、いかなる方法によってもそれらの適用範囲を制限すると受け取られるべきではない。

実施例１
（（１Ｒ）−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−９−｛（１Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）酢酸

ＴＨＦ（０．２Ｍ）中の参考例１０（１当量）の化合物、トリフェニルホスフィン（１．５当量）および（１Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール（１．５当量）の溶液に、ジ第３ブチルアゾジカルボン酸塩溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、１．５当量）を２０分間かけて加えた。混合液を室温で２時間攪拌して、濃縮した。残渣をトルエン中１０％ＥｔＯＡｃで溶出しつつ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、メチル（（１Ｒ）−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−９−｛（１Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）アセテート（約９０％純度）を生成し、次の反応などで使用した。
０℃のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（０．２５Ｍ）の混合液（３．５：１）中の上記エステル（１当量）の溶液に、１ＮのＬｉＯＨ（１当量）水溶液を少しずつ加えた。混合液を０℃で１６時間あるいはエステルがほぼ完全に加水分解するまで攪拌した。こうした条件でのもう１つの小ジアステレオマーの加水分解は、それよりもはるかに遅い速度であった。ＡｃＯＨを加え、真空内で溶液を取除いた。残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏで取出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥さて、濾過し、濃縮した。未反応のメチルエステルを取除くため、シリカゲルパッドを介して残渣を濾過し、最初に１０％ＥｔＯＡｃ／トルエンで溶出し、次に１％ＡｃＯＨを含む６０％ＥｔＯＡｃ／トルエンで溶出した。残渣を３０％ＥｔＯＡｃ／トルエン内で振とうし、高真空の下５０℃で１６時間乾燥させ、ｄｅおよびｅｅ＞９５％（キラルＨＰＬＣで確認した）の白色固体として、所望の表題化合物を得た。ＭＳ（−ＡＰＣｌ）ｍ／ｚ４９６．０（Ｍ−Ｈ）⁻、［ａ］_Ｄ＝−１８１°ＭｅＯＨ中。
実施例１に記載した方法を参考例１０の化合物および適切なアルコールを用いて、対応するメチルエステルの加水分解に続いて，下記の化合物を得た。
実施例２ （１Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）エタノールから［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸を調製。ＭＳ（−ＡＰＣｌ）ｍ／ｚ４９５．９（Ｍ−Ｈ）⁻、［ａ］_Ｄ＝−２２０°ＭｅＯＨ中。
実施例３ 市販の（１Ｒ）−１−フェニルエタノールから｛（１Ｒ）−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−９−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル｝酢酸を調製。ＭＳ（−ＡＰＣｌ）ｍ／ｚ４２７．９（Ｍ−Ｈ）⁻、［ａ］_Ｄ＝−１７８°ＭｅＯＨ中。
実施例４ （１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エタノールから［（１Ｒ）−６−フルオロ−９−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸を調製。ＭＳ（−ＡＰＣｌ）ｍ／ｚ４４６．０（Ｍ−Ｈ）⁻、［ａ］_Ｄ＝−１７４°ＭｅＯＨ中。
実施例５ （１Ｒ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エタノールから［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸を調製。ＭＳ（−ＡＰＣｌ）ｍ／ｚ４８０．１（Ｍ−Ｈ）⁻、［ａ］_Ｄ＝−２１１°ＭｅＯＨ中。
実施例６ （１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エタノールから［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸を調製。ＭＳ（＋ＡＰＣｌ）ｍ／ｚ４６４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋、［ａ］_Ｄ＝−１９２°ＭｅＯＨの中で。
実施例７ （１Ｒ）−１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エタノールから［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸を調製。ＭＳ（−ＡＰＣｌ）ｍ／ｚ４８０．１（Ｍ−Ｈ）⁻、［ａ］_Ｄ＝−２５０°ＭｅＯＨ中。
実施例８ （１Ｂ）−１−（４−ブロモフェニル）エタノールから ［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ、カルバゾール−１−イル］酢酸を調製。ＭＳ（−ＡＰＣｌ）ｍ／ｚ５０６．１（Ｍ−Ｈ）⁻、［ａ］_Ｄ＝−２１７°ＭｅＯＨ中。
実施例９
［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸

ＤＭＦ（０．０８Ｍ）中の実施例８（１当量）の化合物のメチルエステル溶液に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．０５当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０５当量）、シアン化亜鉛（２．５当量）、およびＨ_２Ｏ（１０当量）を加えた。混合液を脱気して、９０℃の窒素下で１６時間攪拌し、室温まで冷却して、１Ｎ ＨＣｌを加えた。反応混合物をＥｔＯＡＣで抽出し、組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて濃縮した。残渣を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンへと濃度を変えて（グラジエントさせて）溶出しつつ、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、メチル［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）エチル］−６−フロオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］アセテートを得て、実施例１に記載したように加水分解させて、表題化合物を得た。ＭＳ（−ＡＰＣｌ）ｍ／ｚ４５３．１（Ｍ−Ｈ）⁻、［ａ］_Ｄ＝−２４８°ＭｅＯＨ中。
実施例１０
（（１Ｒ）−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−９−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）酢酸

ＤＭＳＯ（０．１Ｍ）中の実施例８（１当量）化合物のメチルエステル溶液に、メタンスルフィン酸ナトリウム塩（３当量）とヨウ化銅（ｌ）（３当量）を加えた。その混合物を脱気し、窒素下１１０℃で１６時間攪拌した。室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加えた。反応混合液をＥｔＯＡＣで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて濃縮した。残渣を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンへと濃度を変えて（グラジエントさせて）溶出しつつ、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、メチル（（１Ｒ）−６−フロオロ−８−（メチルスルホニル）−９−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）アセテートを得て、実施例１に記載したように加水分解させて、表題化合物を生成した。ＭＳ（−ＡＰＣｌ）ｍ／ｚ５０６．１（Ｍ−Ｈ）⁻、［ａ］_Ｄ＝−２０８°ＭｅＯＨ中。
実施例１１
（（１Ｒ）−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−４−オキソ−９−｛（１Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニルル］エチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）酢酸

工程１： メチル［（１Ｒ）−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−４−オキソ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］アセテート
ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（１５：１、０．１Ｍ）中の参考例１０（１当量）の化合物の溶液に、ＤＤＱ（５当量）を加えた。
混合液を室温で１６時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈して、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて濃縮して得られた残渣を次の工程で使用した。
工程２： （（１Ｒ）−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−４−オキソ−９−｛（１Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）酢酸
実施例１に記載した工程を、工程１の化合物および（１Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノールを使用して実施し、対応するメチルエステルの加水分解を経て、表題化合物を生成した。ＭＳ（＋ＡＰＣｌ）ｍ／ｚ５１１．９（Ｍ）^＋。
実施例１２
（（１Ｒ，４Ｒ）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−８−（メチルスルホニル）−９−｛（１Ｓ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）酢酸

工程１： メチルｌ［（１Ｒ）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］アセテート
ＡｃＯＨ／トルエン（１：１、０．２Ｍ）中の参考例１０（１当量）化合物の溶液に、ＤＤＱ（１当量）を加えた。混合液を室温で２時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で急冷させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ濃縮した。残渣を、１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出しつつ、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を生成した。
工程２： （（１Ｒ，４Ｒ）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−８−（メチルスルホニル）−９−｛（１Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチルｌ）フェニル］エチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）酢酸
ＴＨＦ（０．２Ｍ）中の工程１（１当量）の化合物および（１Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール（１．５当量）の溶液に、ジ−第３ブチルアゾジカルボン酸塩（ＴＨＦに１Ｍ、１．５当量）を加えた。混合液を電子レンジで１５０℃、通常の強さで５分間加熱した。室温まで冷却し、１．５当量のアルコール、トリフェニルホスフィン、およびジ−第３ブチルアゾジカルボン酸塩を加えた。混合液をさらに電子レンジで１５０℃、通常の強さで５分間加熱し、室温まで冷却した。溶媒を除去し、残渣を、１０％〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出しつつ、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、２つの異性体を得た。極性の少ない方の異性体をメチル（（１Ｒ，４Ｒ）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−８−（メチルスルホニル）−９−｛（１Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）アセテートとして、極性の多い方の異性体をメチル（（１Ｒ，４Ｓ）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−（メチルスルホニル）−９−｛（１Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）アセテートとして同定した。ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（０．２５Ｍ）を０℃で混合液（３．５：１）中のメチル（（１Ｒ，４Ｒ）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−８−（メチルスルホニル）−９−｛（１Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）アセテート（１当量）の溶液に、１ＮのＬｉＯＨ（１当量）水溶液を少しずつ加え、混合液を室温で２時間攪拌した。１ＭのｐＨ７．４リン酸塩緩衝液を混合液に加え、ＥｔＯＡｃと塩水を加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過して濃縮し、表題の化合物を得た。ＭＳ（−ＡＰＣｌ）ｍ／ｚ５１１．９（Ｍ−Ｈ）⁻。
実施例１３
（（１Ｒ，４Ｓ）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−８−（メチルスルホニル）−９−｛（１Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）酢酸

実施例１２の工程２に記載した加水分解手順に従って、実施例１２の工程２（極性の多い方の異性体）からメチル（（１Ｒ，４Ｓ）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−８−（メチルスルホニル）−９−｛（１Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）アセテートを加水分解させて、表題化合物を調製した。ＭＳ（−ＡＰＣｌ）ｍ／ｚ５１２．０（Ｍ−Ｈ）⁻。

Claims (12)

1. 下記式Ｉ：
   

   

   〔式中、ｎは、０または１であり； Ｒ^１は、水素またはハロゲンであり； Ｒ^２は、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−３アルキルスルホニル、またはトリフルオロメチルであり； Ｒ^３は、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい、Ｃ_１−３アルキルであり； Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂは、各々水素であるか、または、片方が水素で他方は水酸基であるか、或いは、両者が一緒になってオキソを表し、但し、Ｒ^１が水素の場合、Ｒ^２は４−クロロではない。〕で示される化合物、又は医薬上許容されるその塩。
2. Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂが、各々水素である、請求項１記載の化合物。
3. Ｒ^１が、水素であり、Ｒ^２が、ＣＦ_３である、請求項１記載の化合物。
4. Ｒ^３が、ＣＨ_３である、請求項１記載の化合物。
5. Ｒ^１およびＲ^２が独立してハロゲン原子である、請求項１記載の化合物。
6. ｎが、１である、請求項１記載の化合物。
7. ｎが、１であり、Ｂ^３が、ＣＨ_３であり、Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂが、各々水素である、請求項１記載の化合物。
8. Ｒ^１が、水素であり、Ｒ^２が、ＣＦ_３である、請求項１記載の化合物。
9. （（１Ｒ）−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−９−｛（１Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）酢酸；
   ［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸；
   ｛（１Ｒ）−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−９−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル｝酢酸；
   ［（１Ｒ）−６−フルオロ−９−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸；
   ［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸；
   ［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸；
   ［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸；
   ［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸；
   ［（１Ｒ）−９−［（１Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）エチル］−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］酢酸；及び
   （（１Ｒ）−６−フルオロ−８−（メチルスルホニル）−９−｛（１Ｓ）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エチル｝−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾールｌ−１−イル）酢酸、から選択される、請求項１記載の化合物、又は医薬上許容されるその塩。
10. 請求項１記載の化合物と医薬上許容される担体とを含む医薬組成物。
11. 鼻炎、喘息、または鼻うっ血の予防方法あるいは治療方法であって、治療上有効量の請求項１記載の化合物を患者に投与することを含む、前記方法。
12. プロスタグランジンＤ２が関与する疾患の予防方法あるいは治療方法であって、治療上有効量の請求項１記載の化合物を患者に投与することを含む、前記方法。