KR20130004922A - 3-(헤테로아릴-아미노)-1,2,3,4-테트라히드로-9ｈ-카르바졸 유도체 및 이의 프로스타글란딘 ｄ2 수용체 조절제로서의 용도 - Google Patents

3-(헤테로아릴-아미노)-1,2,3,4-테트라히드로-9ｈ-카르바졸 유도체 및 이의 프로스타글란딘 ｄ2 수용체 조절제로서의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I) 의 3-(헤테로아릴-아미노)-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 유도체 및 이의 프로스타글란딘 수용체 조절제, 가장 특히 프로스타글란딘 D2 수용체 조절제의, 프로스타글란딘-매개 질병 및 장애 치료 용도, 이들 화합물을 함유하는 약학적 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00063

[R1, R2 및 R3 은 상세할 설명에서 기재된 바와 같음].

Description

3-(헤테로아릴-아미노)-1,2,3,4-테트라히드로-9Ｈ-카르바졸 유도체 및 이의 프로스타글란딘 Ｄ2 수용체 조절제로서의 용도 {3-(HETEROARYL-AMINO)-1,2,3,4-TETRAHYDRO-9H-CARBAZOLE DERIVATIVES AND THEIR USE AS PROSTAGLANDIN D2 RECEPTOR MODULATORS}
본 발명은 화학식 (I) 의 3-(헤테로아릴-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸-9-일)-아세트산 유도체 및 이의 프로스타글란딘 수용체 조절제로서, 가장 특히 프로스타글란딘 D2 수용체 ("DP 수용체") 조절제로서의 각종 프로스타글란딘-매개 질병 및 장애의 치료에서의 용도, 이들 화합물을 함유하는 약학적 조성물, 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 특히, 상기 유도체는 천식, 알레르기성 천식, 호산성 천식, 중증 천식, 비염, 알레르기성 비염, 혈관부종, 곤충 독 알레르기, 약물 알레르기, 알레르기성 굴염, 알레르기성 신장염, 알레르기성 결막염, 아토피 피부염, 기관지 천식, 음식 알레르기, 전신성 비만세포병, 아나팔락시스쇼크, 두드러기, 습진, 궤양대장염, 만성폐쇄폐병 (COPD), 염증성 창자병 및 류마티스 관절염 등의 만성 및 급성 알레르기성/면역 질병/장애; 소혈관 혈관염, 예컨대 처르그 스트라우스 (Churg-Strauss) 증후군, 베게너 육아종증, 현미경다발혈관염 (및 후자의 장기-특이적 서브세트 (subset)), 과호산구성 증후군, 예컨대 호산성 폐렴, 호산성 식도염, 역류 식도염, 호산구성 심장내막염 (뢰플러 심장내막염), 호산구증가-근육통증 증후군, 호산성 근막염, 호산구성 농포모낭염 (오프지병: Ofuji's disease), 호산성 궤양, 호산구증가 혈림프관증식 (ALHE), 호산성 연조직염 (웰스 증후군), 만성 호산성 백혈병 및 DRESS 증후군 (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptom; 호산구증가 및 전신성 증상을 동반한 약물 발진) 을 포함하는 호산구-관련병; 및 호염기성 백혈병 및 호염기성 백혈구증가증을 포함하는 호염기구-관련병 치료를 위한 약학적 조성물로, 또는 단독으로 사용될 수 있다.
알레르기성 조건에서 알레르기항원 노출에 대한 반응으로서, 비만 세포가 활성화되고 히스타민, 트롬복산 A2 (TxA2), 시스테이닐 류코트리엔 (CysLTs) 및 프로스타글란딘 D2 (PGD2) 와 같은 매개체를 방출시킨다. 이들 매개체는 이의 각 수용체와 상호작용하여 증가된 혈관 투과성, 부종, 가려움, 비강 및 폐 울혈, 기관지수축 및 점액 분비 등의 생리 작용을 야기한다. 증가된 혈관 투과성은 예를 들어 호산성 및 호염기성 백혈구의 조직으로의 과도한 침투를 가능하게 하여 알레르기 반응을 증폭시킨다.
알레르기성 질병의 현재 치료법은, 예를 들어 항히스타민 (히스타민 H1 수용체 안타고니스트), 류코트리엔 수용체 안타고니스트, 베타아드레날린 수용체 아고니스트 및 코르티코스테로이드의 상호작용을 차단할 수 있거나 또는 다르게는 방해할 수 있는 제제를 포함한다. 일반적으로, 항히스타민 및 류코트리엔 안타고니스트를 이용한 치료법은 효능 측면에서 한정적이며, 코르티코스테로이드를 장기간 사용하는 것은 종종 원하지 않은 부작용과 연관되어 있다.
PGD2 는 두 G-단백질-커플링된 수용체, 즉 PGD2 수용체 DP1 및 최근 동정된 CRTH2 (Th2 세포에 발현된 화학유인물질 수용체-상동 분자) 수용체 (또한 "DP2 수용체" 로 지칭됨) 에 작용하는 것으로 공지된 아고니스트이다.
증가된 PGD2 수준이 알레르기성 비염, 알레르기성 천식, 알레르기성 결막염, 아토피 피부염 등과 같은 알레르기성 질병에서 관찰되는 염증을 유발하는 것으로 간주된다. 따라서, PGD2 와 이의 수용체의 상호작용을 차단하는 것이 상기 질병들의 치료에 유용한 치료 전술로 고려된다.
WO 01/79169 에는, PGD2 수용체 안타고니스트로서 (테트라히드로카르바졸-1-일)아세트산 유도체가 개시되어 있다.
GB 2388540 에는, 천식, 알레르기성 비염 또는 알레르기성 결막염과 같은 알레르기성 질병의 예방 및 치료를 위한, CRTH2 상 추가의 안타고니스트 활성을 갖는 라마트로반 ((3R)-3-(4-플루오로벤젠-술폰아미도)-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-9-프로피온산), TxA2 수용체 (또한, "TP 수용체" 로 지칭됨) 안타고니스트의 용도가 개시되어 있다. 문헌 [T. Ishizuka et al., Cardiovascular Drug Rev. 2004, 22(2), 71-90] 에는, 라마트로반의 후기-상 염증의 작용이 기재되어 있다. 나아가, 라마트로반의 경구 생이용능 및 이의 프로스타글란딘 D2-유도 생체내 호산구 이동 저해능이 보고된 바 있다 (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics , 305(1), p.347-352 (2003)).
WO 03/097598 및 WO 03/097042 에는, CRTH2 안타고니스트 활성을 갖는 라마트로반 유사체가 개시되어 있다. 문헌 [Ulven et al, J. Med. Chem. 2005, 48(4), 897-900] 에는 추가의 라마트로반 유사체가 개시되어 있다.
WO 08/017989 는 CRTH2 안타고니스트 활성을 갖는 (3-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸-9-일)-아세트산 유도체를 개시한다.
1) 본 발명은 하기 화학식 (I) 의 3-(헤테로아릴-아미노)-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸 유도체 및 이 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
Figure pct00001
[식 중,
R1 은 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로겐, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸을 나타내고;
R2 은 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C2)알콕시-(C2-C3)알킬, (C1-C4)플루오로알킬 또는 (C3-C6)시클로알킬-(C1-C2)알킬을 나타내고; 및
R3 은 미치환, 또는 모노-, 디- 또는 트리-치환된 헤테로아릴기를 나타내는데, 이때 치환기는 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)플루오로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택됨].
구현예 1) 에 따른 화학식 (I) 의 화합물은 하나 이상의 입체이성질체성 또는 비대칭 중심, 예컨대 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 이중 결합에서 치환기는 달리 언급하지 않는 한, (Z)- 또는 (E)-배치 (configuration) 일 수 있다. 화학식 (I) 의 화합물은 그리하여 입체이성질체의 혼합물 또는 바람직하게는 순수 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 입체이성질체의 혼합물은 당업자에게 공지되어 있는 방식으로 분리될 수 있다.
하기의 문단은 본 발명에 따른 화합물의 각종 화학적 부분의 정의를 제공하며, 이는 달리 명백하게 설정된 정의가 더 넓거나 또는 더 좁은 정의를 제공하지 않는 한, 당해 명세서 및 청구항에서 균일하게 적용되는 것으로 의도된다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 용어 "알킬" 이란, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 일컫는다. 용어 "(Cx-Cy)알킬" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 포함하는 상기에 정의한 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 예를 들어, (C1-C4)알킬기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬기의 대표적인 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이 있다.
"R 1 " 이 "(C1-C4)알킬"을 나타내는 경우, 이 용어는 상기에서 정의된 바와 같은 (C1-C4)알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이다. 바람직한 것은 메틸이다.
"R 2 " 이 "(C1-C4)알킬"을 나타내는 경우, 이 용어는 상기에서 정의된 바와 같은 (C1-C4)알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이다. 바람직한 것은 메틸, 에틸 및 n-프로필이고; 가장 바람직한 것은 메틸이다.
"R 3 " 이 "(C1-C4)알킬로 치환된 헤테로아릴"을 나타내는 경우, 용어 "(C1-C4)알킬" 은 상기에서 정의된 바와 같은 (C1-C4)알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이다. 바람직한 것은 메틸이다.
단독으로 또는 조합해서 사용되는 용어 "알콕시" 는 알킬-O- 기를 지칭하며, 이때 알킬기는 상기에서 정의한 바와 같다. 용어 "(Cx-Cy)알콕시 (x 및 y 각각은 정수임) 는 x 내지 y 개수의 탄소 원자를 포함하는 상기에 정의한 바와 같은 알콕시기를 지칭한다. 예를 들어, (C1-C4)알콕시기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함한다. 알콕시기의 대표적인 예에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시가 포함된다.
"R 1 " 이 "(C1-C4)알콕시" 를 나타내는 경우, 이 용어는 상기에서 정의된 바와 같은 (C1-C4)알콕시기를 의미한다. 상기 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시이다. 바람직한 것은 메톡시이다.
"R 3 " 이 "(C1-C4)알콕시로 치환된 헤테로아릴"을 나타내는 경우, 용어 "(C1-C4)알콕시"는 상기에서 정의된 바와 같은 (C1-C4)알콕시기를 의미한다. 상기 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시이다. 바람직한 것은 메톡시이다.
용어 "(C1-C2)알콕시-(C2-C3)알킬"은 하나의 수소 원자가 상기에서 정의한 바와 같은 (C1-C2)알콕시기로 대체되어져 있는 상기에서 정의된 바와 같은 (C2-C3)알킬기를 지칭한다. (C1-C2)알콕시-(C2-C3)알킬기의 예는 메톡시-에틸 (특히 2-메톡시-에틸), 메톡시-프로필 (특히 2-메톡시-프로필 및 3-메톡시-프로필), 에톡시-에틸 (특히 2-에톡시-에틸) 및 에톡시-프로필 (특히 2-에톡시-프로필 및 3-에톡시-프로필)이다. 바람직한 것은 2-메톡시-에틸이다.
단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "(C3-C6)시클로알킬"은 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기를 의미한다. (C3-C6)시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이다. 바람직한 것은 시클로프로필이다.
용어 "(C3-C6)시클로알킬-(C1-C2)-알킬"은 하나의 수소 원자가 상기에서 정의된 바와 같은 (C3-C6)시클로알킬기로 대체되어 있는 상기에서 정의된 바와 같은 (C1-C2)알킬기를 지칭한다. (C3-C6)시클로알킬-(C1-C2)알킬기의 예는 시클로프로필-메틸, 시클로부틸-메틸, 시클로펜틸-메틸, 시클로헥실-메틸, 시클로프로필-에틸 (특히 1-시클로프로필-에틸 및 2-시클로프로필-에틸), 시클로부틸-에틸 (특히 1-시클로부틸-에틸 및 2-시클로부틸-에틸), 시클로펜틸-에틸 (특히 1-시클로펜틸-에틸 및 2-시클로펜틸-에틸) 및 시클로헥실-에틸 (특히 1-시클로헥실-에틸 및 2-시클로헥실-에틸)이다. 바람직한 것은 시클로프로필-메틸이다.
용어 "(Cx-Cy)플루오로알킬" (x 및 y 각각은 정수임) 은 하나 이상의 (및 가능하게는 모든) 수소 원자가 불소로 대체되어져 있는 x 내지 y 개의 탄소 원자를 포함하는 상기에 정의한 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 예를 들어, (C1-C4)플루오로알킬기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하고, 이때 1 내지 9 개의 수소 원자가 불소로 대체되어져 있다.
"R 2 " 이 "(C1-C4)플루오로알킬"을 나타내는 경우, 이 용어는 상기에서 정의된 바와 같은 (C1-C4)플루오로알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2-디플루오로에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸이다. 바람직한 예는 2,2-디플루오로에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸이다. 가장 바람직한 것은 2,2-디플루오로에틸이다.
"R 3 " 이 "(C1-C4)플루오로알킬로 치환된 헤테로아릴"을 나타내는 경우, 용어 "(C1-C4)플루오로알킬"은 상기에서 정의된 바와 같은 (C1-C4)플루오로알킬기를 의미한다. 상기 기의 예는 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2-디플루오로에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸이다. 바람직한 예는 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸이다. 가장 바람직한 것은 트리플루오로메틸이다.
용어 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드를 의미한다.
"R 1 " 이 "할로겐"을 나타내는 경우, 이 용어는 바람직하게 불소 및 염소를 나타내고, 가장 바람직하게는 불소를 의미한다.
"R 3 " 이 "할로겐으로 치환되어 있는 헤테로아릴"을 나타내는 경우, 용어 "할로겐"은 바람직하게 불소, 염소 및 브롬을 의미하고, 더욱 바람직하게는 불소 및 염소, 가장 바람직하게는 염소를 의미한다.
단독으로 또는 조합되어 사용된 용어 "헤테로아릴"은, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 고리를 의미한다. 바람직하게 용어 "헤테로아릴"은, 하나의 질소 원자, 및 임의로는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나의 추가의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 고리를 의미한다. 가장 바람직한 것은 1 또는 2 개의 질소 원자를 포함하는 6-원 모노시클릭 방향족 고리 시스템이다. 이러한 헤테로아릴기의 예는 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조[2,1,3]옥사디아졸릴, 벤조[2,1,3]티아디아졸릴, 벤조[1,2,3]티아디아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐 및 프탈라지닐이다. 상기 헤테로아릴기의 바람직한 예는 피리딜 (특히 피리딘-2-일), 피리미딜 (특히 피리미딘-2-일), 벤족사졸릴 (특히 벤족사졸-2-일), 벤조티아졸릴 (특히 벤조티아졸-2-일) 및 퀴나졸리닐 (특히 퀴나졸린-2-일 및 퀴나졸린-4-일)이다. 추가 바람직한 예는 이속사졸릴 (특히 이속사졸-3-일), 티아졸릴 (특히 티아졸-2-일), 티아디아졸릴 (특히 티아디아졸-2-일), 피라졸릴 (특히 피라졸-3-일) 및 퀴녹살리닐 (특히 퀴녹살린-2-일) 이다. 더욱 바람직한 것은 피리미딜 (특히 피리미딘-2-일), 벤족사졸릴 (특히 벤족사졸-2-일) 및 벤조티아졸릴 (특히 벤조티아졸-2-일) 이다. 가장 바람직한 것은 피리미딜 (특히 피리미딘-2-일)이다. 헤테로아릴기는 미치환 또는 모노-, 디- 또는 트리-치환 (바람직하게는 미치환 또는 모노-치환, 가장 바람직하게는 모노-치환) 될 수 있고, 이때 치환기는 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 할로겐, (C1-C4)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)플루오로알킬 및 페닐 (및 특히 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)플루오로알킬 및 페닐). 상기 미치환된, 모노-, 디- 또는 트리-치환된 헤테로아릴기의 예는 5-플루오로-피리딘-2-일, 5-클로로-피리딘-2-일, 5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 피리미딘-2-일, 5-플루오로-피리미딘-2-일, 5-클로로-피리미딘-2-일, 4-메틸-피리미딘-2-일, 4,6-디메틸-피리미딘-2-일, 5-메톡시-피리미딘-2-일, 4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일, 5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일, 5-페닐-피리미딘-2-일, 벤족사졸-2-일, 5-플루오로-벤족사졸-2-일, 5-클로로-벤족사졸-2-일, 6-클로로-벤족사졸-2-일, 벤조티아졸-2-일, 5-플루오로-벤조티아졸-2-일, 6-플루오로-벤조티아졸-2-일, 5-클로로-벤조티아졸-2-일, 6-클로로-벤조티아졸-2-일, 퀴나졸린-2-일, 퀴나졸린-4-일, 2-메틸-퀴나졸린-4-일 및 2-트리플루오로메틸-퀴나졸린-4-일이다. 추가 예는 이속사졸-3-일, 5-메틸-이속사졸-3-일, 5-tert-부틸-이속사졸-3-일, 4-메틸-티아졸-2-일, 4-tert-부틸-티아졸-2-일, 4-트리플루오로메틸-티아졸-2-일, 5-메틸-티아디아졸-2-일, 1-메틸-피라졸-3-일, 5-시클로프로필-피리미딘-2-일, 6-플루오로-벤족사졸-2-일 및 퀴녹살린-2-일이다. 바람직한 예는 5-플루오로-피리딘-2-일, 5-클로로-피리딘-2-일, 5-플루오로-피리미딘-2-일, 5-클로로-피리미딘-2-일, 5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일, 5-플루오로-벤족사졸-2-일, 5-클로로-벤족사졸-2-일, 5-클로로-벤조티아졸-2-일 및 6-클로로-벤조티아졸-2-일이다. 추가 바람직한 예는 6-플루오로-벤족사졸-2-일, 5-플루오로-벤조티아졸-2-일 및 6-플루오로-벤조티아졸-2-일이다. 가장 바람직한 것은 5-클로로-피리미딘-2-일이다.
2) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 에 따른 화합물 및 이 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로, 식 중
R1 은 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로겐, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸을 나타내고;
R2 은 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C2)알콕시-(C2-C3)알킬, (C1-C4)플루오로알킬 또는 (C3-C6)시클로알킬-(C1-C2)알킬을 나타내고; 및
R3 은 미치환, 또는 모노-, 디- 또는 트리-치환된 헤테로아릴기를 나타내며, 이때 치환기는 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)플루오로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
3) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 에 따른 화합물, 및 이 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로, 식 중
R1 은 수소, 메틸, 메톡시, 할로겐 (특히 불소 또는 염소) 또는 트리플루오로메틸을 나타내고;
R2 은 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C2)알콕시-(C2-C3)알킬, (C1-C4)플루오로알킬 또는 (C3-C6)시클로알킬-(C1-C2)알킬을 나타내고; 및
R3 은 미치환, 또는 모노- 또는 디-치환된 (특히 미치환 또는 모노-치환된) 헤테로아릴기를 나타내며, 이때 치환기는 할로겐, (C1-C4)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)플루오로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
4) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 또는 2) 중 어느 하나에 따른 화합물, 및 이 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것으로, 식 중
R1 은 수소, 할로겐 (특히 불소) 또는 트리플루오로메틸을 나타내고;
R2 은 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C2)알콕시-(C2-C3)알킬, (C1-C4)플루오로알킬 또는 (C3-C6)시클로알킬-(C1-C2)알킬을 나타내고; 및
R3 은 미치환, 또는 모노- 또는 디-치환된 헤테로아릴기로, 이때 치환기는 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)플루오로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
5) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 4) 중 어느 하나에 따른 화합물, 및 이 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로, 식 중
R1 은 할로겐 (특히 불소)을 나타내고;
R2 은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 2-메톡시-에틸, 2,2-디플루오로에틸 또는 시클로프로필-메틸을 나타내고; 및
R3 은 미치환, 또는 할로겐 (특히 불소 또는 염소), 메톡시, 트리플루오로메틸 또는 페닐로 모노-치환된 헤테로아릴기를 나타낸다.
6) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 4) 중 어느 하나에 따른 화합물, 및 이 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로, 식 중
R1 은 불소, 염소 또는 트리플루오로메틸을 나타내고;
R2 은 수소, 메틸, 2-메톡시-에틸 또는 시클로프로필-메틸을 나타내고; 및
R3 은 불소 또는 염소로 모노-치환된 헤테로아릴기를 나타낸다.
7) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 6) 중 어느 하나에 따른 화합물, 및 이 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로, 식 중
R1 은 불소를 나타내고;
R2 은 메틸 또는 2-메톡시-에틸을 나타내고; 및
R3 은 불소 또는 염소로 모노-치환된 헤테로아릴기를 나타낸다.
8) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 6) 중 어느 하나에 따른 화합물, 및 이 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로, 식 중
R1 은 불소를 나타내고;
R2 은 수소 또는 메틸을 나타내고; 및
R3 은 미치환, 또는 불소, 염소 또는 트리플루오로메틸 (특히 불소 또는 염소) 로 모노-치환된 헤테로아릴기를 나타낸다.
9) 본 발명의 추가 구현예는, 구현예 1) 내지 4) 중 어느 하나에 따른 화합물, 및 이 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로, 식 중
R1 은 수소, 할로겐 (특히 불소) 또는 트리플루오로메틸을 나타낸다.
10) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 6) 중 어느 하나에 따른 화합물, 및 이 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로, 식 중
R1 은 할로겐 (특히 불소) 을 나타낸다.
11) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 4), 9) 또는 10) 중 어느 하나에 따른 화합물, 및 이 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로, 식 중
R2 은 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C2)알콕시-(C2-C3)알킬 또는 (C3-C6)시클로알킬-(C1-C2)알킬을 나타낸다.
12) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 5) 또는 9) 내지 10) 중 어느 하나에 따른 화합물, 및 이 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로, 식 중
R2 은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 2-메톡시-에틸, 2,2-디플루오로에틸 또는 시클로프로필-메틸을 나타낸다.
13) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 6) 또는 8) 내지 10) 중 어느 하나에 따른 화합물 및 이 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로, 식 중
R2 은 수소 또는 메틸을 나타낸다.
14) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 10) 중 어느 하나에 따른 화합물, 및 이 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로, 식 중
R2 은 (C1-C4)알킬 (특히 메틸) 을 나타낸다.
15) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 4) 또는 9) 내지 14) 중 어느 하나에 따른 화합물, 및 이 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로, 식 중
R3 은, 미치환, 또는 모노- 또는 디-치환된 헤테로아릴기를 나타내고, 이때 치환기는 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)플루오로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
16) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 5) 또는 9) 내지 14) 중 어느 하나에 따른 화합물, 및 이 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로, 식 중
R3 은 미치환, 또는 할로겐 (특히 불소 또는 염소), 메톡시, 트리플루오로메틸 또는 페닐로 모노-치환된 헤테로아릴기를 나타낸다.
17) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1), 3), 또는 9) 내지 14) 중 어느 하나에 따른 화합물, 및 이 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로, 식 중
R3 은 미치환, 또는 할로겐, (C3-C6)시클로알킬 또는 (C1-C4)플루오로알킬 (및, 특히 불소, 염소, 시클로프로필 또는 트리플루오로메틸) 로 모노-치환된 헤테로아릴기를 나타낸다.
18) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 5) 또는 8) 내지 14) 중 어느 하나에 따른 화합물, 및 이 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로, 식 중
R3 은 미치환, 또는 불소, 염소 또는 트리플루오로메틸로 모노-치환된 헤테로아릴기를 나타낸다.
19) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 14) 중 어느 하나에 따른 화합물, 및 이 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로, 식 중
R3 은 미치환, 또는 불소, 염소 또는 트리플루오로메틸로 모노-치환된 (특히, 불소 또는 염소로 모노치환된) 헤테로아릴기로, 이때 헤테로아릴은 피리미딜 (특히 피리미딘-2-일), 벤족사졸릴 (특히 벤족사졸-2-일) 및 벤조티아졸릴 (특히 벤조티아졸-2-일)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
20) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 5) 또는 8) 내지 14) 중 어느 하나에 따른 화합물, 및 이 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로, 식 중
R3 은 미치환, 또는 할로겐, 메톡시, 트리플루오로메틸 또는 페닐로 모노-치환된 (및, 특히 미치환 또는 5-위치에서 불소, 염소 또는 트리플루오로메틸로 모노-치환된) 피리미딘-2-일을 나타낸다.
21) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 14) 중 어느 하나에 따른 화합물, 및 이 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로, 식 중
R3 은 5-클로로-피리미딘-2-일을 나타낸다.
22) 본 발명의 추가 구현예는, 구현예 1) 내지 14) 중 어느 하나에 따른 화합물, 및 이 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로, 식 중
R3 은 벤족사졸-2-일- 또는 벤조티아졸-2-일-기를 나타내고, 이때 기는 임의로는 불소 또는 염소로 모노-치환된다.
23) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 22) 중 어느 하나에 따른 화합물, 및 이 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로, 이때 입체 중심 (stereogenic center) 의 절대 배치는 화학식 ISt1 에 묘사된 바와 같다:
Figure pct00002
.
24) 본 발명의 추가 구현예는 구현예 1) 내지 22) 중 어느 하나에 따른 화합물, 및 이 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것으로, 이때 입체 중심의 절대 배치는 화학식 ISt2 에 묘사된 바와 같다:
Figure pct00003
.
25) 본 발명의 추가 구현예는 화학식 ISt1 의 화합물이기도 한 구현예 1) 에 따른 화합물, 및 이 화합물의 염 (특히, 약학적으로 허용가능한 염) 에 관한 것이다:
Figure pct00004
[식 중,
R1 은 불소 또는 염소 (특히 불소) 를 나타내고;
R2 은 수소 또는 메틸 (특히 메틸) 을 나타내고; 및
R3 은 5-위치에서 불소 또는 염소로 모노-치환된 피리미딘-2-일; 5- 또는 6-위치에서 불소로 모노-치환된 벤족사졸-2-일; 또는 5- 또는 6- 위치에서 불소로 모노-치환된 벤조티아졸-2-일을 나타냄].
26) 구현예 1) 에 정의된 화학식 (I) 의 바람직한 화합물 또는 이 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(3S)-2-(6-플루오로-3-((5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9-(2H)-일)아세트산;
(3R)-2-(6-플루오로-3-((5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9-(2H)-일)아세트산;
(3S)-2-(6-플루오로-3-((5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9-(2H)-일)아세트산;
(3R)-2-(6-플루오로-3-((5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9-(2H)-일)아세트산;
(3R)-2-(6-플루오로-3-((5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9-(2H)-일)아세트산;
(3R)-2-(6-플루오로-3-((4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9-(2H)-일)아세트산;
(3S)-2-(6-플루오로-3-((5-플루오로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
(3R)-2-(6-플루오로-3-((5-플루오로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
(3S)-2-(3-((5-클로로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
(3R)-2-(3-((5-클로로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
(3S)-2-(6-플루오로-3-(메틸(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
(3R)-2-(6-플루오로-3-(메틸(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
(3S)-2-(6-플루오로-3-(메틸(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
(3R)-2-(6-플루오로-3-(메틸(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
(3S)-2-(6-플루오로-3-(메틸(피리미딘-2-일)아미노)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
(3S)-2-(3-((4,6-디메틸피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
(3S)-2-(6-플루오로-3-(메틸(4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
(3S)-2-(3-((5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)(메틸)아미노)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
(3S)-2-(3-(벤조[d]옥사졸-2-일(메틸)아미노)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
(3S)-2-(3-(벤조[d]티아졸-2-일(메틸)아미노)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
(3S)-2-(6-플루오로-3-(메틸(퀴나졸린-4-일)아미노)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
(3S)-2-(6-플루오로-3-(메틸(2-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
(3S)-2-(6-플루오로-3-(메틸(2-메틸퀴나졸린-4-일)아미노)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
(3S)-2-(3-((5-클로로피리미딘-2-일)(에틸)아미노)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
(3S)-2-(3-((5-클로로피리미딘-2-일)(프로필)아미노)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
(3S)-2-(3-((5-클로로피리미딘-2-일)(이소프로필)아미노)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
(3S)-2-(3-((5-클로로피리미딘-2-일)(시클로프로필메틸)아미노)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
(3S)-2-(6-플루오로-3-(메틸(퀴나졸린-2-일)아미노)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
(3S)-2-(6-플루오로-3-((5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)(메틸)아미노)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
(3S)-2-(6-플루오로-3-(메틸(5-페닐피리미딘-2-일)아미노)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
(3S)-2-(6-플루오로-3-((5-메톡시피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
(3S)-2-(3-((6-클로로벤조[d]티아졸-2-일)(메틸)아미노)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
(3S)-2-(3-((5-클로로벤조[d]티아졸-2-일)(메틸)아미노)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
(3S)-2-(3-((5-클로로피리미딘-2-일)(2-메톡시에틸)아미노)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
(3S)-2-(6-플루오로-3-(메틸(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
(3S)-2-(6-플루오로-3-((5-플루오로피리딘-2-일)(메틸)아미노)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
(3S)-2-(3-((5-클로로피리딘-2-일)(메틸)아미노)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
(3S)-2-(6-플루오로-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)(메틸)아미노)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
(3S)-2-(6-플루오로-3-((5-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)(메틸)아미노)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
(3S)-2-(6-플루오로-3-((6-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)(메틸)아미노)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산; 및
(3S)-2-(3-((5-클로로피리미딘-2-일)(2,2-디플루오로에틸)아미노)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산.
27) 구현예 1) 에 정의된 바와 같은 화학식 (I) 의 추가 바람직한 화합물 또는 이 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용가능한 염) 은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(3S)-2-(3-((5-시클로프로필피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
(3S)-2-(6-플루오로-3-((6-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)(메틸)아미노)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
(3S)-2-(6-플루오로-3-(메틸(퀴녹살린-2-일)아미노)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
2-(6-플루오로-3-(메틸(4-메틸티아졸-2-일)아미노)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
2-(3-((4-(tert-부틸)티아졸-2-일)(메틸)아미노)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
2-(6-플루오로-3-(메틸(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
2-(3-((5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)(메틸)아미노)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
2-(6-플루오로-3-(메틸(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
2-(6-플루오로-3-(메틸(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
2-(6-플루오로-3-(이속사졸-3-일(메틸)아미노)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
2-(6-플루오로-3-(메틸(5-메틸이속사졸-3-일)아미노)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
2-(3-((5-클로로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
2-(6-클로로-3-((5-클로로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
2-(3-((5-클로로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-6-메틸-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
2-(3-((5-클로로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-6-(트리플루오로메톡시)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
2-(3-((5-클로로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-6-메톡시-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산; 및
2-(3-((5-클로로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-6-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산.
이때, 상기 목록에서 언급된 화합물들 중 임의의 것에 있어서, 특정적으로 부여되지 않은 입체 중심은 절대 (R)- 또는 (X)-배치일 수 있음은 자명하다.
달리 명확하게 언급되지 않는 한, 이상 및 이하에서 사용된 일반적인 용어 및 명칭은 바람직하게 이 개시물 문맥 내에서 하기 의미를 지닌다:
화합물, 염, 약학적 조성물, 질병 등에 있어서 복수형이 사용된 경우, 이는 단일 화합물, 염 등도 의미하는 것으로 의도된다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은 무독성, 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가염을 지칭한다. 문헌 ["Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217] 을 참조할 수 있다.
구현예 1) 내지 27) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제 제조에 이용될 수 있고, 천식, 알레르기성 천식, 호산성 천식, 중증 천식, 비염, 알레르기성 비염, 혈관부종, 곤충 독 알레르기, 약물 알레르기, 알레르기성 굴염, 알레르기성 신장염, 알레르기성 결막염, 아토피 피부염, 기관지 천식, 음식 알레르기, 전신성 비만세포병, 아나팔락시스쇼크, 두드러기, 습진, 궤양대장염, 만성폐쇄폐병 (COPD), 염증성 창자병 및 류마티스 관절염을 포함하는 만성 및 급성 알레르기성/면역 질병/장애; 소혈관 혈관염, 예컨대 처르그 스트라우스 증후군, 베게너 육아종증, 현미경다발혈관염 (및 후자의 장기-특이적 서브세트), 과호산구성 증후군, 예컨대 호산성 폐렴, 호산성 식도염, 역류 식도염, 호산성 심장내막염 (뢰플러 심장내막염), 호산구증가-근육통증 증후군, 호산성 근막염, 호산성 농포모낭염 (오프지병), 호산성 궤양, 호산구증가 혈림프관증식 (ALHE), 호산성 연조직염 (웰스 증후군), 만성 호산성 백혈병 및 DRESS 증후군 (호산구증가 및 전신성 증상을 동반한 약물 발진) 을 포함하는 호산구-관련병; 및 호염기성 백혈병 및 호염기성 백혈구증가증을 포함하는 호염기구-관련병으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병의 예방 및/또는 치료에 적합하다.
바람직한 구현예에서, 구현예 1) 내지 27) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제 제조에 사용될 수 있고, 천식, 알레르기성 천식, 호산성 천식, 중증 천식, 알레르기성 비염, 혈관부종, 곤충 독 알레르기, 약물 알레르기, 알레르기성 굴염, 알레르기성 신장염, 알레르기성 결막염, 아토피 피부염, 음식 알레르기, 전신성 비만세포병, 아나팔락시스쇼크, 두드러기 및 습진으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병의 예방 및/또는 치료에 적합하다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 구현예 1) 내지 27) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제 제조에 사용될 수 있고, 소혈관 혈관염, 예컨대 처르그 스트라우스 증후군, 베게너 육아종증, 현미경다발혈관염 (및 후자의 장기-특이적 서브세트), 과호산구성 증후군, 예컨대 호산성 폐렴, 호산성 식도염, 역류 식도염, 호산성 심장내막염 (뢰플러 심장내막염), 호산구증가-근육통증 증후군, 호산성 근막염, 호산성 농포모낭염 (오프지병), 호산성 궤양, 호산구증가 혈림프관증식 (ALHE), 호산성 연조직염 (웰스 증후군), 만성 호산성 백혈병 및 DRESS 증후군 (호산구증가 및 전신성 증상을 동반한 약물 발진) 을 포함하는 호산구-관련병으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병의 예방 및/또는 치료에 적합하다.
또한 또다른 바람직한 구현예에서, 구현예 1) 내지 27) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제 제조에 이용될 수 있고, 호염기성 백혈병 및 호염기성 백혈구증가증을 포함하는 호염기구-관련병으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병의 예방 및/또는 치료에 적합하다.
본 발명은 또한 상술된 질병의 치료 및/또는 예방용 약학적 조성물의 제조를 위한 구현예 1) 내지 27) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 약학적으로 허용가능한 염, 및 구현에 1) 내지 27) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물의 약학적 조성물 및 제형물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 활성제로서 구현예 1) 내지 27) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 하나 이상 (또는 이의 약학적으로 허용가능한 염) 및 임의로는 담체 및/또는 희석제 및/또는 애쥬번트를 포함한다.
구현예 1) 내지 27) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제로서, 예를 들어 장 (예컨대, 특히 경구) 또는 비장관 (국소 적용 또는 흡입) 투여를 위한 약학적 조성물 형태로 사용될 수 있다.
약학적 조성물의 생산은 당업자에게 익숙한 방식으로 (예를 들어 문헌 [Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, Pharmaceutical Manufacturing"[published by Lippincott Williams & Wilkins] 참고), 기술된 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 임의로는 기타 치료학적으로 가치 있는 물질과 조합해, 적합하고 무독성이며 불활성인 치료학적으로 상용가능한 고체 또는 액체 담체 물질 및 요구된다면 통상의 약학적 애쥬번트와 함께 생약 투여 형태로 제공함으로써, 달성될 수 있다.
본 발명은 또한 구현예 1) 내지 27) 중 어느 하나에 따른 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 약학적 활성 양을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 본원에서 언급된 질병 또는 장애의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 동위원소로 표지된, 특히 2H (중수소) 표지된 화학식 (I) 의 화합물을 포함하는데, 이 화합물은 화학식 (I) 의 화합물과, 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 일반적으로 발견되는 원자량과는 상이한 원자량을 가진 원자로 각각 치환된 점을 제외하고는 동일하다. 동위원소로 표지된, 특히 2H (중수소) 표지된 화학식 (I) 의 화합물 및 그의 염은 본 발명의 범위에 속한다. 수소의 더 무거운 동위원소 2H (중수소) 로의 치환은 더욱더 큰 대사 안정성을 유도하여, 예를 들어 증가되는 생체내 반감기 또는 감소하는 투여량 요구량을 결과로서 제공할 수 있거나, 또는 싸이토크롬 P450 효소의 감소된 억제를 유도하여, 예를 들어 개선된 안전성 프로파일을 결과로서 제공할 수 있다. 본 발명의 한 구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물은 동위원소로 표지되지 않거나, 또는 이들이 오직 하나 이상의 중수소 원자로만 표지된다. 하위 구현예에서, 화학식 (I) 의 화합물은 전혀 동위원소로 표지되지 않는다. 동위원소로 표지된 화학식 (I) 의 화합물은 이후 기재되는 방법과 유사하게, 그러나 적합한 시약 또는 출발 물질의 적절한 동위원소 변형을 이용하여 제조될 수 있다.
본 텍스트에서 화학식 (I), (IST1) 또는 (IST2) 의 화합물의 임의의 언급은 적절하고 편리하게 이 화합물들의 염 (및 특히 약학적으로 허용가능한 염) 을 지칭하는 것으로서 이해되어진다. 화학식 (I) 의 화합물에 대해 지시된 바람직한 것은 화학식 (IST1) 의 화합물 및 화학식 (IST2) 의 화합물과 화학식　(I), 화학식 (IST1) 또는 화학식 (IST2) 의 화합물의 염 및 약학적으로 허용가능한 염에도 물론 준용된다. 동일한 것이 약제로서 이들 화합물에, 이들 화합물을 활성 요소로서 함유하는 약학적 조성물에 또는 이들 화합물의 본 발명에 따른 질병 치료용 약제 제조를 위한 용도에 적용된다.
온도에 관하여서 사용되지 않는다면, 수치 "X" 앞에 놓인 용어 "약" (또는 대안적으로 "대략") 은, 현 출원에서 (X) - (X 의 10%) 내지 (X) + (X 의 10%) 의 간격, 바람직하게는 (X) - (X 의 5%) 내지 (X) + (X 의 5%) 의 간격을 지칭한다. 온도의 특정한 경우에서는, 온도 "Y" 앞에 놓인 용어 "약" (또는 대안적으로 "대략") 은, 현 출원에서 온도 Y - 10℃ 내지 Y + 10℃ 의, 바람직하게는 Y - 5℃ 내지 Y + 5℃ 의 간격을 지칭한다. 또한, 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "실온" (rt) 은 약 25℃ 의 온도를 지칭한다.
단어 "내지" 가 수치 범위를 기술하는데 사용되는 경우, 지시된 범위의 양 끝점은 범위에 명확하게 포함되는 것으로 이해된다. 예를 들어, 온도 범위가 40 ℃ 내지 80 ℃ 로 기술되는 경우, 끝점 40 ℃ 및 80 ℃ 가 이 범위내에 포함되는 것을 의미하며, 변수가 1 내지 4 의 정수로서 정의되는 경우, 변수가 정수 1, 2, 3 또는 4 인 것을 의미한다.
앞서 언급된 바와 같이, 화학식 (I) 의 화합물은 CRTH2 수용체의 PGD2 활성화를 조절한다. 이 화합물의 생물학적 효과는 다양한 시험관 내, 생체 외 및 생체 내 검정에서 테스트될 수 있다. 화학식 (I) 의 화합물의 CRTH2 수용체와의 결합능은 문헌 (Arimura A. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 298(2), 411-419; 및 Sawyer N. et al., Br. J. Pharmacol, 2002, 137, 1163-1172, respectively) 에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 및 하기 실험 섹션에 기술된 검정에 의해 측정될 수 있다.
본 발명의 추가 측면은 화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법이다. 본 발명의 화학식 (I) 에 따른 화합물은 하기 도식에서 개괄한 반응식 순서에 따라 제조될 수 있는데, 이때 R1, R2 및 R3 은 화학식 (I) 에 기재된 것과 같다. 사용된 기타 약어는 실험 섹션에 정의된다. 일부 예에서, 일반기 R1, R2 및 R3 은 하기의 도식에서 예시된 모음과 상용불가능할 수 있고, 그리하여 보호기 (PG) 의 사용이 요구될 것이다. 예를 들어, 최종 생성물에서 요구되어, 원하지 않는 반응 참여를 피할 수 있도록, 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시기와 같은 반응성 관능기를 보호해야할 필요가 있을 수 있다. 보호기의 용도는 당업자에 익히 공지되어 있다 (예를 들어, "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999 참조). 상기 보호기가 필요시 제자리에 있다는 점이 추정될 것이다. 하기의 기술에서, 예를 들어 PG 가 아미노보호기로 사용되는 경우, 이는 바람직하게 tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 또는 알릴옥시카르보닐, 가장 바람직하게 tert-부톡시카르보닐과 같은 기를 지칭한다. 추가로, L 은 이탈기, 예컨대 활성화 히드록시기 (예를 들어, 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트) 또는 할로겐, 특히 클로로 또는 브로모를 지칭한다. 또한, R 은 (C1-C4)알킬기, 바람직하게 메틸, 에틸 또는 tert-부틸 및 가장 바람직하게 에틸을 지칭한다.
일반적으로, 모든 화학적 변환은 문헌에 기재된 익히 공지된 표준 방법에 따라, 또는 하기 절차에 기재된 대로 수행될 수 있다. 수득된 화합물은 또한 그 자체로 공지되어 있는 방법으로 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 변환될 수 있다.
일반적으로, 화학식 (I) 의 화합물은 상이한 합성 경로에 따라, 에스테르 유도체 2 (식 중, R 은 (C1-C4)알킬 (바람직하게, 메틸, 에틸 또는 tert-부틸 및 가장 바람직하게 에틸)을 나타냄) 로부터 수득될 수 있다. 화학식 (I) 의 화합물 (식 중, R2 은 수소를 나타냄) 은 LiOH, NaOH 또는 KOH (특히 NaOH) 와 같은 염기로 MeOH, EtOH, THF, 아세톤 또는 MeCN (특히 MeCN) 와 같은 용매 중에, 물의 존재 또는 부재 하에서 에스테르 2 의 비누화에 의해 수득될 수 있다 (도식 1, 방법 A). 대안적으로 (도식 1, 방법 B), 화학식 (I) 의 화합물은 알킬화제 R2-X (식 중, X 는 이탈기, 예컨대 브로마이드, 요오다이드 또는 트리플레이트임) 로 알칼리 카르보네이트 (예, 포타슘 카르보네이트 또는 세슘 카르보네이트) 또는 소듐 히드라이드 (특히, 소듐 히드라이드) 와 같은 염기의 존재 하에서, 비양성자성 용매, 예컨대 DMF 의 존재 하에서 에스테르 유도체 2 의 알킬화; 후에, 에스테르 관능기를 염기, 예컨대 LiOH, NaOH 또는 KOH (특히 NaOH) 로, 물의 존재 또는 부재하에서 비누화함으로써 수득될 수 있다. 화학식 (I) 의 화합물은 또한 에스테르 유도체 2 의 알데히드 R2A-CHO (식 중, "R2A-CH2" 는 R2 를 나타냄) 로의 소듐 시아노보로히드라이드와 같은 환원제의 존재하에서, AcOH 와 같은 용매 중 환원성 아미노화 (reductive amination); 후 에스테르 관능기의 LiOH, NaOH 또는 KOH (특히 NaOH) 와 같은 염기와의 물의 존재 또는 부재하에서 비누화함으로써 수득될 수도 있다 (도식 1, 방법 C).
에스테르 유도체 2 는, 예를 들어 아민 유도체 1 또는 이의 산 부가염 (예, HCl 염) 의 헤테로아릴 할로게나이드 R3-X (식 중, X 는 예를 들어 클로라이드 또는 브로마이드를 나타냄) 로의 MeCN 과 같은 비양성자성 용매 중 DIEA 와 같은 염기 중에서 마이크로웨이브 보조 반응에 의해 제조될 수 있다.
Figure pct00005
도식 1 (R 은 (C1-C4)알킬을 나타냄)
구조 1 의 중간체를 구조 3 의 중간체로부터 보호기 (PG) 를 제거한 후에 당업자에게 공지된 반응 조건에 적용시켜 수득한다. 바람직하게, 보호기는 tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 또는 알릴옥시카르보닐, 가장 바람직하게 tert-부톡시카르보닐과 같은 기이다. tert-부톡시카르보닐기는 바람직하게 디옥산과 같은 용매 중 HCl 과 같은 산으로 제거될 수 있다.
Figure pct00006
구조 3 의 중간체는 구조 4 의 중간체를 화학식 L-CH2CO2R (식 중, R 및 L 은 상기에서 정의된 바와 같음) 의 화합물로, 세슘 카르보네이트, 소듐 히드라이드, 포타슘 tert-부타놀레이트 등과 같은 염기의 존재 하에서, 아세톤, MeCN, THF 또는 디옥산과 같은 적합한 용매 중 반응시켜 제조한다. 적합한 L 은 이탈기, 예컨대 할로겐 (특히, 브로모 또는 클로로), 메실옥시 또는 토실옥시이다. 바람직하게, 화학식 L-CH2CO2R 의 화합물은 에틸 브로모아세테이트이다.
Figure pct00007
상기에서 기재된 바와 같은 PG 를 갖는 구조 4 의 중간체는 예를 들어 문헌 (J. D. Ha et al., Bulletin of the Korean Soc. Chem. 2004, 25, 1784-1790) 에 따른 Fischer-형 인돌 합성으로 수득하고: 시판중 또는 익히 공지된 구조 5 의 히드라진 (자유 염기로서 또는 염으로서) 및 구조 6 의 시클로헥사논 (시판중이거나 또는 상술된 문헌에 기재된 대로 합성됨) 의 반응으로 라세메이트로서 원하는 구조 4 의 중간체를 제공한다.
Figure pct00008
또 다른 측면에서, 구조 4 의 중간체는 당업자에게 공지된 방법을 적용시켜 상기 기술된 보호기로 구조 7 의 테트라히드로카르바졸-3-일아민에서 아미노기의 보호를 통해 수득한다. 예를 들어, 구조 7 의 중간체의 아미노기는 DCM 과 같은 비양성자성 용매 중 촉매량의 DMAP 또는 디메틸아미노에틸아민 (바람직함) 및 DIEA 와 같은 염기의 존재 하에서 Boc2O 로의 반응으로 Boc-보호화할 수 있다.
Figure pct00009
구조 7 의 출발 테트라히드로카르바졸-3-일아민의 (R)- 및 (S)-거울상이성질체 모두를 문헌에 기술된 절차에 따라 입체특이적 반응으로 수득한다 (Rosentreter U. et al., Arzneim.-Forsch. 1989, 39(12), 1519-1521; 및 EP 0242518).
라세미 에틸 (3RS)-(3-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸-9-일)-아세테이트 히드로클로라이드의 합성은 문헌에 기재되어 있다 (Ulven, T.; Kostenis, E. J. Med. Chem. 2005, 48, 897-900).
메틸 (3R)-(3-tert-부톡시카르보닐아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸-9-일)-아세테이트의 입체선택적 합성은 WO 03/097598 에 기재되어 있다.
화학식 (I) 의 화합물 또는 구조 1 내지 4 또는 7 의 중간체를 거울상이성질체의 혼합물 형태로 수득하는 경우, 거울상이성질체는 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 분리될 수 있다: 예를 들어, 부분입체이성질체 염의 형성 및 분리에 의해 또는 Regis Whelk-O1(R,R) (10 ㎛) 컬럼, Daicel ChiralCel OD-H (5-10 ㎛) 컬럼, 또는 Daicel ChiralPak IA (10 ㎛) 또는 AD-H (5 ㎛) 컬럼과 같은 키랄 정지상 위의 HPLC 에 의함. 키랄 HPLC 의 전형적인 조건은 0.8 내지 150 mL/min 의 유속으로 용리액 A (Et3N 및/또는 디에틸아민과 같은 아민의 존재 또는 부재하 EtOH) 및 용리액 B (헥산) 의 등용매 혼합물이다.
실험 섹션:
약어 (본원에서 사용됨):
AcOH 아세트산
aq. 수성
APC 알로피코시아닌 (Allophycocyanin)
Bdg 결합
Boc tert-부톡시카르보닐
BSA 우 혈청 알부민
DCM 디클로로메탄
DIEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMF 디메틸포름아미드
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMSO 디메틸술폭시드
dpm 분 당 붕괴
EA 에틸 아세테이트
EDTA 에틸렌 디아민 테트라아세트산
ESI-MS 전자분무 이온화 질량 분광법
Et 에틸
h 시간(들)
HEPES 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
HSA 인간 혈청 알부민
l 리터(들)
LC-MS 액체 크로마토그래피- 질량 분광
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
min 분(들)
Me 메틸
MS 질량 분광
MW 마이크로웨이브
N 용액의 노르말농도
NMR 핵자기공명
PBS 인산염완충 식염수
PEI 폴리에틸렌이민
PG 보호기
PGD2 프로스타글란딘 D2
rt 실온
s 초(들)
TEA 트리에틸아민
Tf 트리플루오로메탄술포닐
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
tR 체류 시간
Tris 트리스-(히드록시메틸)아미노메탄 버퍼
Vol 부피
화학
일반 사항
모든 용매 및 시약은 달리 지시되지 않는 한 시판 공급원으로부터 수득한 대로 사용한다.
온도는 섭씨 온도(℃) 로 지시한다. 달리 지시되지 않는 한, 반응은 실온 (rt) 에서 실시한다.
혼합물에서, 일부의 용매 또는 용리액 또는 시약 혼합물의 액체 형태의 관계는 달리 지시되지 않는 한 부피 관계 (v/v) 로 나타낸다.
분석적 HPLC 조건은 하기 실시예에서 이용된 바와 같다:
HPLC/MS 분석은 Waters 996 포토요오다이드 배열 검출기 및 Micromass ZQTM Waters 질량 분광기 (전자 분무 이온화) 를 갖춘 Waters 2795 Alliance HPLC 기기에서 200-400 nm 에서의 검출로 수행하거나(LC-3), 또는 Dionex P580 2형 (binary) 펌프, Dionex PDA-100 포토요오다이드 배열 검출기 및 Finnigan AQA 질량 분광기를 갖춘 Agilent 1100 시스템에서 수행하였다 (LC-1 및 LC-2) .
LC 체류 시간은 하기의 용리 조건 하에서 수득한다:
- LC-1: Ascentis Express MS C18 컬럼 (4.6x30 mm, 2.7 ㎛, Waters) 상 분석용 HPLC; 물 / 0.04% TFA (A) 및 MeCN (B) 선형 구배 5% 에서 95% B, 1.5 분; 유속 4.5 ml/min, 210 nm 에서 검출.
- LC-2: Zorbax®SB-AQ 컬럼 (4.6x50 mm, 5 ㎛, Agilent) 상 분석용 HPLC; 물/ 0.04% TFA (A) 및 MeCN (B) 의 선형 구배 5% 에서 95% B 로, 1.5 분; 유속 4.5 ml/min, 210 nm 에서 검출
- LC-3: Agilent SB C-18 컬럼, (1.8 ㎛, 2.1 x 50 mm) 상 분석용 HPLC, 물/ 0.04% TFA (A) 및 MeCN (B) 의 선형 구배 5% 에서 95% B, 1.5 분, 유속 4.5 ml/min, 210 nm 에서 검출.
제조용 HPLC/MS 정제는, Gilson 215 자동시료채집기 (autosampler) 및 분획 수집기, Dionex UVD340U DAD 검출기, 폴리머랩 PL-ELS 1000 ELS 검출기 및 Finnigan AQA MS 검출기 또는 Thermo MSQ Plus MS 검출기를 갖춘 Gilson 333/334 2형 고압 구배 펌프 시스템 상에서 Waters Atlantis T3 컬럼 (10 ㎛, 30 x75 mm) 을 이용해 MeCN (A) 및 물/ 0.5% 포름산 (B) 의 선형 구배로 5 분에 걸쳐; 유속 75 ml/min 로 수행한다.
1H-NMR 스펙트럼을 Varian Mercury 300VX FT-NMR 분광기 상에서 또는 Bruker Advance II 400 분광기 상에서 기록한다. 화학적 이동 (δ) 은 NMR 용매의 불완전한 중수소화로부터 야기된 양성자 공명에 대한 ppm 으로 나타낸다, 예를 들면, DMSO δ(H) 2.49 ppm; 약어 s, d, t, q, m 및 br 은, singlet (단중항), doublet (이중항), triplet (삼중항), quartet (사중항), multiplet (다중항), 및 broad (브로드) 각각을 나타낸다.
키랄 정지상에서의 분석용 HPLC 는 Daicel ChiralPak IA (4.6 X 250 mm, 5 ㎛) 컬럼 상에서 수행한다. 키랄 HPLC 의 전형적인 조건은 80% 헵탄 및 20% EtOH 의 등용매 혼합물로, 유속은 0.8 mL/min 이고, 210 nm 에서 검출한다 (키랄 HPLC-1).
키랄 정지 상에서의 제조용 HPLC 는 Daicel ChiralPak AD-H (20 X 250 mm, 5 ㎛) 컬럼 상에서 수행한다. 키랄 HPLC 의 전형적인 조건은 50% EtOH 및 50% 헥산의 등용매 혼합물로, 유속은 16 mL/min. 이고, 210 nm 에서 검출한다 (키랄 HPLC-2).
A.1 거울상이성질체 풍부 2,3,4,9-테트라히드로-1 H -카르바졸-3-아민 유도체의 합성
A.1.1 6-플루오로-1,2,4,9-테트라히드로스피로[카르바졸-3,2'-[1,3]디옥솔란]의 합성
Figure pct00010
MgSO4 (18.4 g, 0.154 mol) 의 DCM (500 ml) 중 현탁액에, 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온 (48.0 g, 0.308 mol) 및 4-플루오로페닐히드라진 히드로클로라이드 (50.0 g, 0.308 mol) 를 첨가했다. 이어서, TEA (43.8 ml, 0.308 mol) 를 5 분에 걸쳐 적가하였다. 내부 온도가 TEA 첨가하자마자 17℃ 에서 25℃ 로 상승했다. 생성 현탁액을 실온에서 4 시간 동안 교반되게 하고 여과하였다. 백색 고체를 2 회 DCM 으로 세정하고 여과물을 감압하에서 농축하였다. 오렌지색 슬러리를 톨루엔 (500 ml) 중에 현탁하고, ZnCl2 (38.6 g, 0.283 mol) 을 첨가하였다. 생성된 짙은 오렌지색 용액을 Dean-Stark 기구를 이용하여 12 시간 동안 환류하 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성 검정색 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하였다. 고체를 이소프로필 아세테이트로 세정하고, 유기 여과물을 1N NaOH (pH ~ 12 까지) 으로 염기성화하였다. 수성 상을 이소프로필 아세테이트로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 셀라이트를 통해 통과시키고, Na2SO4 로 건조, 여과하고 진공 하 농축하여 표제 화합물을 짙은 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (LC-2): tR: 0.80 min./ [M+H]+: 248.19.
A.1.2 6-플루오로-4,9-디히드로-1 H -카르바졸-3-(2 H )-온의 합성
Figure pct00011
6-플루오로-1,2,4,9-테트라히드로스피로[카르바졸-3,2'-[1,3]디옥솔란] (33.7 g, 0.136 mol) 의 포름산 (123 ml) 중 용액을 실온에서 4 시간 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 물을 조심스레 0℃ 에서 첨가하고, 생성 현탁액을 30 분 동안 0-5℃ 에서 교반했다. 현탁액을 여과해내고, 황색 고체를 2 회 물 (2x14 ml) 로 세정하고, 고 진공 하 하룻밤 건조하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.75 (m, 2H); 3.15 (m, 2H); 3.5 (s, 2H); 6.85 (m, 1H); 7.1 (dd, 1H); 7.25 (m, 1H); 11.05 (s, 1H).
A.1.3 (S)-6-플루오로- N -((R)-1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1 H -카르바졸-3-아민의 합성
Figure pct00012
6-플루오로-4,9-디히드로-1H-카르바졸-3-(2H)-온 (15 g, 0.074 mol) 및 (R)-α-메틸벤질아민 (9.6 ml, 0.074 mol) 의 건조 톨루엔 (100 ml) 중 혼합물을 환류 하 5 시간 동안 Dean-Stark 기기를 이용하여 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공 하 농축하여 미정제 이민을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용했다 (공기와 고 불안정성임).
테트라-n-부틸암모늄 테트라히드리도보레이트 (20.9 g, 0.081 mol) 의 건조 DCM (80 ml) 중 냉 (-50℃) 용액에, 2 시간에 걸쳐 앞선 이민 (22.6 g, 0.074 mol) 의 건조 DCM (80 ml) 중 용액을 적가하였다. 첨가 종료 후, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 15℃ 로 가온시켰다. 이어서, 서서히 (30 분에 걸쳐) 4℃ 에서 2N H2SO4 (40 ml) 를 첨가해, 고체가 침전되기 시작하였다. 10 ml 이상의 2N H2SO4 을 첨가하고, 혼합물을 45 분 동안 4℃ 에서 교반하였다. 고체를 여과해내고, 물로 세정하고 진공 하 건조하여 미정제 약간의 갈색을 띤 고체를 수득했다. 이 고체를 이소프로필 아세테이트 (135 ml), MeOH (40 ml) 및 1N NaOH (135 ml) 의 혼합물 중에서 용해하고, 혼합물을 격렬히 45 분 동안 교반해, 용액이 갈색/보라색이 되었다. 고체가 완전히 용해되지 않는다면, 더 많은 iPrOAc / MeOH / NaOH (각 1 vol) 을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EA 로 추출하였다. 조합된 유기 상들을 Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 절반 부피로 농축하였다. 이 용액에, MeOH (35 ml) 를 첨가하고, 4℃ 로 냉각하고, 디옥산 (0.45 vol) 중 4N HCl 을 적가하여, 혼합물을 4℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성 침전물을 여과해내고 진공 하 건조하여 백색 결정으로서 HCl 염을 수득했다. 이 고체를 EA (80 ml), MeOH (45 ml) 혼합물 중에 현탁하고, 1N NaOH (80 ml) 을 첨가하고. 생성된 맑은 황색 용액을 20 분 동안 교반하였다. 층을 분리하고 수성 상을 EA 로 추출하였다. 조합된 유기 상들을 Na2SO4 로 건조, 여과하고, 진공 하 농축하여 8.96 g (35%, de 95/5) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다.
LC-MS (LC-3): tR: 3.63 min./ [M+H]+: 309.2.
코멘트: 수득된 2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-3-아민 유도체의 3 위치에서 입체 중심의 배정을 [Rosentreter U. et al., Arzneim.-Forsch. 1989, 39(12), 1519-1521] 와 유사하게 수행하였다.
A.1.4 (R)-6-플루오로- N -((S)-1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1 H -카르바졸-3-아민의 합성
Figure pct00013
(S)-6-플루오로-N-((R)-1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-3-아민과 동일한 절차에 따르나, 환원성 아미노화를 위해 (S)-α-메틸벤질아민을 이용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (LC-3): tR: 4.01 min./ [M+H]+: 309.2.
코멘트: 수득된 2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-3-아민 유도체의 3-위치에서 입체 중심의 배정을 문헌 [Rosentreter U. et al., Arzneim.-Forsch. 1989, 39(12), 1519-1521] 과 유사하게 하여 수행했다.
A.1.5 (S)-6-플루오로-2,3,4,9-테트라히드로-1 H -카르바졸-3-아민의 합성
Figure pct00014
(S)-6-플루오로-N-((R)-1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-3-아민 (8.96 g, 0.029 mol) 의 THF (60 ml), MeOH (20 ml) 및 AcOH (10 ml) 의 혼합물 중 탈기 용액에, 20% Pd(OH)2 (1.34 g) 를 첨가하였다. 혼합물을 3 회 진공화하고 (evacuation) 반응을 1 atm (풍선) H2 하 세팅하였다. 이를 실온에서 10 시간 동안 교반하고, 셀라이트로 여과하였다. 패드를 THF/ MeOH 로 린스하고, 여과물을 50 ml 로 농축했다. 잔류물을 EA 중에 용해시키고, 1N NaOH 로 세정하였다. 수성 상을 EA 로 추출하고, 조합된 유기 상들을 Na2SO4 로 건조, 여과하고 진공 하 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다.
LC-MS (LC-2): tR: 0.64 min./ [M+H+MeCN]+: 246.19
HPLC (키랄 HPLC-1): tR: 36.9 min (S-이성질체); tR: 40.0 min (R-이성질체); (ee: 93.6%).
A.1.6 (R)-6-플루오로-2,3,4,9-테트라히드로-1 H -카르바졸-3-아민의 합성
Figure pct00015
(S)-6-플루오로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-3-아민과 동일한 절차에 따르고, (R)-6-플루오로-N-((S)-1-페닐에틸)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-3-아민 (8.7 g, 0.028 mol) 의 수소화로 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (LC-2): tR: 0.64 min./ [M+H+MeCN]+: 246.19
HPLC (키랄 HPLC-1): tR: 37.1 min (S-이성질체); tR: 39.2 min (R-이성질체); (ee: 94.2%).
A.1.7 (S)- tert -부틸 (6-플루오로-2,3,4,9-테트라히드로-1 H -카르바졸-3-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00016
(S)-6-플루오로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-3-아민 (5.2 g, 0.025 mol) 및 Boc2O (6.66 g, 0.030 mol) 의 건조 DCM (120 ml) 중 용액에, DIEA (5.56 ml, 0.032 mol) 를 첨가하였다. 실온에서 1h45 동안 교반한 후, 디메틸아미노에틸아민 (0.66 g, 7.7 mmol) 을 첨가했다. 실온에서 교반을 15 분 동안 지속하고, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액 중에서 희석하였다. 수성 상을 2 회 DCM 으로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조하고, 여과한 다음 진공 하 농축하여 미정제 고체를 수득하였다.
FC (EA/ n-헵탄: 1/1) 로, 표제 화합물을 옅은 갈색 발포체를 수득했다.
LC-MS (LC-2): tR: 0.99 min./ [M+H]+: 305.44.
A.1.8 (R)- tert -부틸 (6-플루오로-2,3,4,9-테트라히드로-1 H -카르바졸-3-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00017
(S)-tert-부틸 (6-플루오로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-3-일)카르바메이트와 동일한 절차에 따라, 표제 화합물을 옅은 갈색 발포체로서 수득하였다.
LC-MS (LC-2): tR: 1.00 min./ [M+H]+: 305.12.
A.1.9 (S)-에틸 2-(3-(( tert -부톡시카르보닐)아미노)-6-플루오로-3,4-디히드로-1 H -카르바졸-9(2 H )-일)아세테이트의 합성
Figure pct00018
에틸 브로모아세테이트 (3.08 ml, 0.027 mol) 의 건조 DMF (35 ml) 중 용액을 (S)-tert-부틸 (6-플루오로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-3-일)카르바메이트 (6.5 g, 0.021 mol) 및 Cs2CO3 (20.5 g, 0.063 mol) 의 건조 DMF (145 ml) 중의 혼합물에 적가하였다. 생성 반응 혼합물을 65℃ 에서 2 시간 동안 교반한 다음 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 EA 로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고 여과한 다음 진공 하 농축하여 미정제 황색 고체를 수득했다.
FC (EA/ n-헵탄: 1/1) 로 표제 화합물을 옅은 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (LC-2): tR: 1.04 min./ [M+H]+: 391.5.
A.1.10 (R)-에틸 2-(3-(( tert -부톡시카르보닐)아미노)-6-플루오로-3,4-디히드로-1 H -카르바졸-9(2 H )-일)아세테이트의 합성
Figure pct00019
(S)-에틸 2-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세테이트와 동일한 절차에 따라, 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다.
LC-MS (LC-2): tR: 1.06 min./ [M+H]+: 391.16.
A.1.11 (S)-에틸 2-(3-아미노-6-플루오로-3,4-디히드로-1 H -카르바졸-9(2 H )-일)아세테이트 히드로클로라이드의 합성
Figure pct00020
(S)-에틸 2-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세테이트 (8.2 g, 0.021 mol) 의 건조 DCM (50 ml) 중 냉 (0℃) 용액에, 디옥산 (52.5 ml, 0.21 mol) 중 4N HCl 을 적가하였다. 생성 반응 혼합물을 0℃ 에서 2 시간 동안 교반한 다음 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하 농축하고, 생성 고체를 EtOH (70 ml) 중에 용해하고, 0℃ 3N HCl 에서 EA (7 ml) 중 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공 하 농축하여 표제 화합물을 베이지색 분말로서 수득하였다.
LC-MS (LC-2): tR: 0.63 min./ [M+H]+: 291.08.
A.1.12 (R)-에틸 2-(3-아미노-6-플루오로-3,4-디히드로-1 H -카르바졸-9(2 H )-일)아세테이트 히드로클로라이드의 합성
Figure pct00021
(S)-에틸 2-(3-아미노-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세테이트 히드로클로라이드와 동일한 절차에 따라, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (LC-2): tR: 0.64 min./ [M+H]+: 291.16
A.1.13 벤질 (6-플루오로-2,3,4,9-테트라히드로-1 H -카르바졸-3-일)카르바메이트의 합성
Figure pct00022
벤질 (4-옥소시클로헥실)카르바메이트 (21.7 g, 87.8 mmol) 및 4-플루오로페닐히드라진 히드로클로라이드 (14.3 g, 87.8 mmol) 의 빙 AcOH (148 ml) 중 용액을 환류 하 1h30 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EA 로 희석하고 포화 NaHCO3 수용액으로 세정했다. 수성 상을 2 회 EA 로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 포화 NaHCO3 수용액, 물 및 염수로 세정하고 MgSO4 상에서 건조, 여과한 다음 진공 하 농축하여, 표제 화합물을 옅은 갈색 발포체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (LC-1): tR: 0.83 min./ [M+H]+: 339.25.
A.1.14 에틸 2-(3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-6-플루오로-3,4-디히드로-1 H- 카르바졸-9(2 H )-일)아세테이트의 합성
Figure pct00023
벤질 (6-플루오로-2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-3-일)카르바메이트 (29.8 g, 87.9 mmol) 의 아세톤 (252 ml) 중 용액에, Cs2CO3 (71.6 g, 219.8 mmol) 를 첨가했다. 생성된 옅은 갈색 현탁액을 실온에서 10 분 동안 교반한 다음 에틸 브로모아세테이트 (19.5 ml, 176 mmol) 를 적가했다. 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하고, 물에 붓고 EA 로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조, 여과하고 진공 하 농축하여 미정제 고체를 수득했다.
FC (EA/ n-헵탄: 1/1) 로 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다.
LC-MS (LC-2): tR: 0.88 min./ [M+H]+: 425.26.
수득된 생성물의 두 거울상이성질체를 제조용 키랄 HPLC 로 분리하였다:
(S)-에틸 2-(3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세테이트: HPLC (키랄 HPLC-2): tR: 8.42 min;
(R)-에틸 2-(3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세테이트: HPLC (키랄 HPLC-2): tR: 10.38 min.
A.1.15 (S)-에틸 2-(3-아미노-6-플루오로-3,4-디히드로-1 H -카르바졸-9(2 H )-일)아세테이트 히드로클로라이드의 합성
Figure pct00024
Pd-C (10%, 419 mg) 를, (S)-에틸 2-(3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세테이트 (1.67 g, 3.93 mmol) 의 EtOH (10.5 ml) 및 빙 AcOH (45 ml) 의 혼합물 중 교반된 탈기 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 atm (풍선) H2 하에서 세팅하고, 실온에서 1h30 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드 상에서 여과하고 셀라이트를 DCM 으로 세정하였다. 디옥산 (9.75 ml) 중의 4N HCl 을 여과물에 첨가한 다음, 이를 진공 하 농축시켰다. 생성 고체를 디에틸 에테르로 분쇄 (trituration) 하고, 여과하고 고체를 디에틸 에테르로 린스하여, 진공 하 건조시켜 표제 화합물을 백색 분말로서 수득했다.
LC-MS (LC-2): tR: 0.64 min./ [M+H]+: 291.21.
A.1.16 (R)-에틸 2-(3-아미노-6-플루오로-3,4-디히드로-1 H -카르바졸-9(2 H )-일)아세테이트 히드로클로라이드의 합성
Figure pct00025
(S)-에틸 2-(3-아미노-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세테이트 히드로클로라이드와 동일한 절차에 따르나, (R)-에틸 2-(3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세테이트를 이용하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (LC-2): tR: 0.66 min./ [M+H]+: 291.08.
A.1.17 (3S)- 및 (3R)-에틸 2-(3-헤테로아릴아미노-3,4-디히드로-1 H -카르바졸-9-(2 H)-일 )아세테이트 유도체의 합성 (일반 절차)
Figure pct00026
각 (3S)-에틸 2-(3-아미노-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9-(2H)-일)아세테이트 히드로클로라이드 유도체 (0.122 mmol), DIEA (0.306 mmol, 2.5 eq) 및 적절한 할라이드 유도체 R3-X (0.122 mmol) 의 건조 MeCN (1 mL) 중 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 180℃ 에서 20 분 동안 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성물을 직접 제조용 HPLC 로 정제하여 목적 화합물을 수득했다.
유사하게, 기타 거울상이성질체를 각 (3R)-에틸 2-(3-아미노-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9-(2H)-일)아세테이트 히드로클로라이드 유도체로부터 출발하여 제조하였다.
중간체 제조
하기의 (3S)- 및 (3R)-에틸 2-(3-헤테로아릴아미노-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9-(2H)-일)아세테이트 유도체를 상기 일반 절차 (할라이드 유도체 R3-X 에 사용된 X 는 클로라이드를 나타냄) 에 따라 합성하였다:
표 1
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
A.2 라세미 2,3,4,9-테트라히드로-1 H -카르바졸-3-아민 유도체의 합성
A.2.1 벤질 (2,3,4,9-테트라히드로-1 H -카르바졸-3-일)카르바메이트 유도체의 합성
Figure pct00031
벤질 (4-옥소시클로헥실)카르바메이트 (1 g, 4 mmol) 및 각 4-치환된 아릴히드라진 히드로클로라이드 유도체 (1 eq) 의 빙 AcOH (6.8 ml) 중 용액을 환류 하 1h30 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EA 로 희석하고 NaHCO3 포화 수용액으로 세정하였다. 수성 상을 EA 로 2 회 추출하고, 조합된 유기 추출물을 NaHCO3 포화 수용액, 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조, 여과하고 진공 하 농축하여 표제 화합물을 발포체로서 수득하여 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
하기의 벤질 (2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-3-일)카르바메이트 유도체를 상기 일반 절차에 따라 합성하였다.
표 2
Figure pct00032
A.2.2 에틸 2-(3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3,4-디히드로-1 H- 카르바졸-9(2 H )-일)아세테이트 유도체의 합성
Figure pct00033
각 벤질 (2,3,4,9-테트라히드로-1H-카르바졸-3-일)카르바메이트 유도체 (4 mmol) 의 아세톤 (11.5 ml) 중 용액에, Cs2CO3 (10 mmol, 2.5 eq) 를 첨가하였다. 생성된 옅은 갈색 현탁액을 실온에서 10 분 동안 교반한 다음, 에틸 브로모아세테이트 (8 mmol, 2 eq) 를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하고, 물에 붓고 EA 로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조, 여과하고, 진공 하 농축하여 미정제 고체를 수득하였다.
FC (EA/ n-헵탄: 1/1) 로 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다.
하기의 에틸 2-(3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세테이트 유도체를 상기 일반 절차에 따라 합성했다.
표 3
Figure pct00034
A.2.3 에틸 2-(3-아미노-3,4-디히드로-1 H -카르바졸-9(2 H )-일)아세테이트 히드로브로마이드 유도체의 합성
Figure pct00035
각 에틸 2-(3-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세테이트 유도체 (500 mg) 의 빙 AcOH (12 ml) 의 용액에, AcOH (3 ml) 중 33% HBr 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음 진공 하 농축하여 미정제 오일을 수득했다. 디에틸 에테르/DCM (9/1) 의 혼합물을 이용한 분쇄로 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
하기의 에틸 2-(3-아미노-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세테이트 히드로브로마이드 유도체를 상기 일반 절차에 따라 합성했다.
표 4
Figure pct00036
A.2.4 에틸 2-(3-옥소-3,4-디히드로-1 H -카르바졸-9( 2H )-일)아세테이트 유도체의 합성
A.2.4.1 에틸 2-(1,2-디히드로스피로[카르바졸-3,2'-[1,3]디옥솔란]-9( 4H )-일)아세테이트 유도체의 제조
Figure pct00037
일반 절차:
적절한 1,2,4,9-테트라히드로스피로[카르바졸-3,2'-[1,3]디옥솔란] 유도체 (6-플루오로-1,2,4,9-테트라히드로스피로[카르바졸-3,2'-[1,3]디옥솔란]에 대해서와 같이 제조됨) (20 mmol) 의 건조 아세톤 (65 mL) 중 용액에, Cs2CO3 (2.5 eq) 를 첨가했다. 생성 현탁액을 실온에서 10 분 동안 아르곤 하 교반한 다음 에틸 브로모아세테이트 (2 eq) 를 첨가했다. 반응물을 2 일 동안 아르곤 하 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고 케이크를 아세톤으로 세정했다. 여과물을 진공 하 농축하고 잔류물을 물에 부었다. 수성 상을 EA 로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 MgSO4 로 건조, 여과하고, 진공 하 농축해 미정제 오일을 수득했다.
FC (EA/ n-헵탄: 1/1) 로 고체로서 표제 화합물을 수득했다.
하기의 에틸 2-(1,2-디히드로스피로[카르바졸-3,2'-[1,3]디옥솔란]-9(4H)-일)아세테이트 유도체를 상기 일반 절차에 따라 합성했다:
에틸 2-(6-플루오로-1,2-디히드로스피로[카르바졸-3,2'-[1,3]디옥솔란]-9-(4H)-일)아세테이트
LC-MS (LC-2): tR: 0.89 min./ [M+H]+: 334.12.
A.2.4.2 에틸 2-(3-옥소-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세테이트 유도체의 제조
Figure pct00038
일반 절차:
각 에틸 2-(1,2-디히드로스피로[카르바졸-3,2'-[1,3]디옥솔란]-9(4H)-일)아세테이트 유도체 (20 mmol) 의 순 (neat) 포름산 (17 mL) 중 용액을 실온에서 4h30 동안 아르곤 하에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 4℃ 로 냉각하고, 물 첨가로 (2 ml) 켄칭하였다 (quench). 생성 현탁액을 30 분 동안 교반한 다음 여과했다. 그 다음에, 고체를 고 진공 하에서 건조하였다.
하기의 에틸 2-(3-옥소-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세테이트 유도체를 상기 일반 절차에 따라 합성하였다:
에틸 2-(6-플루오로-3-옥소-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세테이트
LC-MS (LC-2): tR: 0.85 min./ [M+H]+: 290.02.
A.2.5 에틸 2-(3-헤테로아릴아미노-3,4-디히드로-1 H -카르바졸-9-(2 H)-일 )아세테이트 유도체의 합성
일반 절차 A (환원성 아미노화 통함):
Figure pct00039
각 에틸 2-(3-옥소-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세테이트 유도체 (50 mg), R3-NH2 (1.1 eq) 의 건조 DCM (1 mL) 중 혼합물에, NaBH(OAc)3 (2.2 eq) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, NaHCO3 포화 용액에 부었다. 유기층을 무수 MgSO4 로 건조하고, 여과한 다음 진공 하 농축하여 미정제 오일을 수득했다. 생성물을 제조용 HPLC 로 정제하여 원하는 화합물을 수득했다.
하기의 에틸 2-(3-헤테로아릴아미노-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9-(2H)-일)아세테이트 유도체를 상기 일반 절차 A 에 따라 합성하였다:
표 5
Figure pct00040
일반 절차 B (알킬화를 통함):
Figure pct00041

각 에틸 2-(3-아미노-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9-(2H)-일)아세테이트 히드로브로마이드 유도체 (0.122 mmol), DIEA (0.306 mmol, 2.5 eq) 및 적절한 할라이드 유도체 R3-X (0.122 mmol) 의 건조 MeCN (1 mL) 중 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 180℃ 에서 20분 동안 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성물을 제조용 HPLC 에 의해 직접 정제하여 원하는 화합물을 수득했다.
하기의 에틸 2-(3-헤테로아릴아미노-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9-(2H)-일)아세테이트 유도체를 상기 일반 절차 B (할라이드 유도체 R3-X 에 사용된 X 는 클로라이드를 나타냄) 에 따라 합성하였다:
표 6:
Figure pct00042
B. 화학식 (I) 의 최종 화합물의 합성 (일반 절차)
1) 방법 A (화학식 (I) (식 중, R 2 은 수소를 나타냄) 의 화합물에 대해) ( 비누화를 통해)
Figure pct00043
각 -에틸 2-(3-헤테로아릴아미노-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9-(2H)-일)아세테이트 유도체 (0.15 mmol) 의 MeCN (1 mL) 중 용액에, 1N NaOH (0.4 mL, 0.4 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 0℃ 에서, 37% HCl (0.1 mL) 를 첨가하였다. 생성물을 제조용 HPLC 로 직접 정제하여 최종 화합물을 수득했다.
2) 방법 B (알킬화를 통함)
Figure pct00044
각 -에틸 2-(3-헤테로아릴아미노-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9-(2H)-일)아세테이트 유도체 (0.06 mmol) 의 건조 DMF (0.6 mL) 의 냉 (0℃) 용액에, NaH (0.12 mmol, 2 eq) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, 적절한 할라이드 유도체 (R2-X) (0.24 mmol, 4 eq) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 1N NaOH (5.5 eq) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음 37% HCl 를 pH 1-2 까지 첨가했다. 생성물을 제조용 HPLC 로 직접 정제하여 최종 화합물을 수득했다.
3) 방법 C (환원 아미드화를 통해)
Figure pct00045
각 -에틸 2-(3-헤테로아릴아미노-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9-(2H)-일)아세테이트 유도체 (0.045 mmol) 및 적절한 알데히드 (10 eq) 의 빙 AcOH (0.4 mL) 중 혼합물에, NaBH3CN (10 eq) 를 분할 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반한 다음 추가의 NaBH3CN (10 eq) 를 첨가하고, 실온에서의 교반을 30 분 동안 지속했다. 이어서, 30% aq NaOH 을 pH 9-10 까지 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 이어서, 물 및 37% HCl (pH 1-2 까지) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 DCM 로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 건조하고 (MgSO4), 여과한 다음 진공 하 농축하여 미정제 산을 수득했다. 생성물을 제조용 HPLC 로 직접 정제하여 최종 화합물을 수득했다.
예시들 제조
하기의 2-(3-헤테로아릴아미노-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9-(2H)-일)아세트산 유도체를 상기 일반 절차들 (방법 B 의 할라이드 유도체 R2-X 에서 사용된 X 는 예 27 및 34 (X = Br) 및 예 41 (X = OTf) 를 제외하고 요오다이드를 나타냄) 에 따라 합성했다:
표 7
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051

생물학적 검정:
hCRTH2 수용체 멤브레인의 제조 및 방사성리간드 치환 검정:
먼저, 재조합 HEK293-hCRTH2 세포를 배양 플레이트로부터 5 ml 버퍼 A/플레이트 (버퍼 A: 5 mM Tris, 1 mM MgCl2-6H2O pH=7.4) 로 고무채집기를 이용해 떼어내었다. 이어서, 세포를 원심분리 튜브에 옮기고 5 분 동안 400 g 로 원심분리하였다. 세포 펠릿을 동일한 버퍼 중에서 재현탁하고 튜브를 -80℃ 에서 동결시켰다. 세포를 해동하고, 멤브레인 단편들을 폴리트론 균질화기 (polytron homogenizer) (30 초) 를 이용한 균질화에 의해 만들었다. 이어서, 멤브레인 단편들을 3000 g 에서 20 분 동안 원심분리하고 버퍼 C (버퍼 C: 75 mM Tris , 25 mM MgCl2, 250 mM 사카로오스 pH 7.4) 중에서 재현탁하였다. 멤브레인 단편들의 분획을 -20℃ 에서 보관하였다.
결합 검정을 250 ㎕ 의 최종 검정 부피로 수행하였다. 우선, 결합-버퍼 (결합 버퍼: 50 mM Tris-Base, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0.1% BSA (프로테아제 없음), 0.01 % NaN3, 10mM MnCl2 pH 7.0) 에서 사전에 희석한 25 ㎕ 의 테스트 화합물을 각 웰에 넣었다. 75 ㎕ 결합-버퍼 첨가 후, 50 ㎕ 의 방사성리간드 3H-PGD2 (2.5 nM (220.000 dpm/웰)에서, ANAWA ART0662) 를 각 웰에 첨가했다. 결합 검정을 100 ㎕ CRTH2 멤브레인 단편들의 첨가로 시작해, 최종 농도는 20㎍/웰에 도달되었다. 비(非)특이적 결합을 위해, PGD2 를 반응 혼합물에 10 mM 최종 농도까지 첨가했다. 이 검정 혼합물을 90 분 동안 실온에서 인큐베이션한 다음, 사전에 3 시간 동안 0.5% 폴리에틸렌이민 (PEI) 중에 담근 GF/C 필터 96-웰 플레이트를 통해 여과시켰다. 필터-웰을 3 회 얼음 냉 결합-버퍼로 세정했다. 그 후, 40 ㎕ 의 Microscint-40 (Packard) 를 각 웰에 첨가하고, 보유된 방사능을 Topcount (Packard) 에서 정량하였다.
예시된 화합물들의 안타고니스트 활성을 표 8 에 나타낸다.
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056

방사성리간드 치환 검정-인간 혈청 알부민 (HSA):
인간 혈청 알부민 (HSA) 의 존재 하 방사성리간드 치환 검정을 하기와 같이 변경해서 상기 기재된 대로 수행하였다. 결합-버퍼-HSA: 결합-버퍼 + 0.5% 시그마 알부민 (Sigma Albumin), 인간 혈청 A1887 (0.1% BSA 대신). 사전에 결합-버퍼-HSA 에서 희석한, 25 ㎕ 부피의 테스트 화합물을 각 웰에 넣었다. 75 ㎕ 결합-버퍼-HSA 의 첨가 후, 50 ㎕ 의 3H-PGD2 (2.5 nM 에서 (220.000 dpm/웰), ANAWA ART0662) 를 각 웰에 첨가했다. 나머지 프로토콜은 상기 기재된 바와 동일했다.
예시 화합물의 안타고니스트 활성도를 표 9 에 나타낸다.
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059

참조 문헌:
Shimizu T, Yamashita A, Hayaishi O. Specific binding of prostaglandin D2 to rat brain synaptic membranes. J. Biol. Chem. 1982. Vol. 257:13570-13575.
Fortini A, Modesti PA, Abbate R, Gensini GF, Neri Serneri GG. Heparin does not interfere with prostacyclin 및 prostaglandin D2 binding to platelets. Thromb. Res.1985. Vol. 40:319-328.
Sawyer N, Cauchon E, Chateauneuf A, Cruz RP, Nicholson DW, Metters KM, O'Neill GP, Gervais FG. Molecular pharmacology of the human PGD2 receptor CRTH2. Br. J. of Pharmacol. 2002. Vol. 137:1163-1172
인간 혈장을 이용한 호산구 형상 변화 검정
사전 동의를 구한 후, 혈액 샘플을 Basel, Switzerland 의 윤리 위원회에 승인 받은 프로토콜에 따라 정맥천자를 통해 취했다. 다형핵백혈구 (호산구, 호염기구 및 중성구 포함) 를 PolymorphprepTM 방법 (Axis-Shield) 을 이용하여 단리하였다. 간략하게는, 항응고 전혈을 Polymorphprep 구배로 층상으로 가하고 (밀도 1.113 g/ml) 500 g 에서 30 분 동안 원심분리하였다. 다형핵 세포 분획을 수확하고 저장성 염수 분해 (hypotonic saline lysis) 로써 적혈구에 대해 제거하였다.
다형핵 세포를 검정 버퍼 (Ca2+/Mg2+ 가 있는 1x PBS, 0.1 % BSA, 10 mM HEPES, 및 10 mM 글루코오스가 보충됨, pH 7.4) 중에서 5x 106 세포/ml 로 재현탁하고, 항-CD49d-APC ((APC= 알로피코시아닌) 으로 1 시간 동안 실온에서 염색하였다. 테스트 화합물을 각종 농도에서 인간 혈장 (트롬빈 저해제로 항응고됨) 중에서 10 분 예비인큐베이션하였다. 이어서, 인간 혈장을 다형핵 세포에 4x106 세포/ml 로 다형핵 세포를 갖는 최종 검정 부피의 50% 까지 첨가하였다. 37℃ 에서 10 분 인큐베이션한 후, 다형핵 세포를 PGD2 의 100 nM 최종 농도로의 첨가에 의해 5 분 37℃ 에서 활성화시켰다. 활성화를 0.5 ml 파라포름알데히드 (1%) 의 첨가에 의해 중지하였다.
파라포름알데히드를 이용한 고정 후 바로, 샘플을 FASCanto 유동세포측정기 (BD Biosciences) 로 분석하고 타겟 세포를 이의 전방-산란 (FSC) 및 측-산란 (SSC) 특성에 의해서 동정했다. 호산구를 항-CD49d-APC 시그널 및 이의 특징적인 측-산란 (SCC) 프로파일로써 동정했다. 호산구 활성화의 지표인 형상 변화 응답성을 전방-산란이 증가된 세포의 백분율로서 정량하였다.
예시 화합물들의 안타고니스트 활성들을 표 10 에 나타낸다.
표 10
Figure pct00060
Figure pct00061

세포내 칼슘 이동 검정 (FLIPR):
발현 벡터 pcDNA5 (Invitrogen) 의 단일 삽입물에서의 사이토메갈로바이러스 프로모터의 제어 하 hCRTH2 수용체를 안정적으로 발현하는 세포 (HEK-293) 를 10% 송아지 태아 혈청 (Bioconcept, Switzerland) 으로 보충된 DMEM (저 글루코오스, Gibco) 배지에서 표준 포유동물 세포 배양 조건 하 (37℃, 5% CO2 의 가습 분위기) 에서 포화 (confluency) 할 때까지 성장시킨다. 세포를 분리 버퍼 (PBS 중 0.02% EDTA, Gibco) 를 이용해 1 분 동안 배양 접시에서 분리해내어, 200 g 에서 실온에서 5 분 동안 검정 버퍼 (Hank's BSS (HBSS, Bioconcept) 및 DMEM (저 글루코오스, 페놀 레드 없음, Gibco) 의 동일부) 중에서 원심분리에 의해 수집하였다. 45 분 (37℃ 및 5% CO2) 동안, 1μM Fluo-4 및 0.04% Pluronic F-127 (모두, Molecular Probes) 및 20 mM HEPES (Gibco) 의 존재 하 검정 버퍼 중 인큐베이션 후, 세포를 검정 버퍼로 세정한 다음, 재현탁하고, 이어서 384-웰 FLIPR 검정 플레이트 (Greiner) 상으로 웰 당 66 ㎕ 내 50,000 세포로 시딩하고 원심분리로 침강시켰다.
테스트 화합물의 스톡 용액 (stock solution) 을 DMSO 중 10 mM 의 농도로 구성시켜, 검정 버퍼 중에 저해 투여 응답 곡선에 요구되는 농도까지 계단 희석하였다. 프로스타글란딘 D2 (Biomol, Plymouth Meeting, PA) 를 아고니스트로 이용한다.
FLIPR Tetra 기기 (Molecular Devices) 를 제조자 표준 지침에 따라 작동시켜, DMSO 중 10 mM 에서 용해되고 원하는 최종 농도를 수득하기 위해 실험 전에 검정 버퍼 중에 희석된 4 ㎕ 의 테스트 화합물을 첨가하였다. 이어서, 0.8% 우 혈청 알부민 (지방산 함량 < 0.02%, Sigma) 로 보충된 검정 버퍼 중 10 ㎕ 의 80 nM 프로스타글란딘 D2 (Biomol, Plymouth Meeting, PA) 을 첨가하여 각각 0.1% 및 10 nM 의 최종 농도를 구했다. 형광 변화를 테스트 화합물의 첨가 이전 및 이후에 λex=488 nm 및 λem=540 nm 에서 모니터링한다. 프로스타글란딘 D2 첨가 이후 기준 수준 상위의 방출 피크 값을 기준선 차감 후 내보낸다. 상기 값을 기준선값 (첨가된 프로스타글란딘 D2 없음) 의 차감 후 고수준 대조군 (첨가된 테스트 화합물 없음) 에 대해 정규화한다. 프로그램 XLlfit 3.0 (IDBS) 를 이용해 데이타를 등식 (A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))) 의 단일 부위 투여 응답 곡선에 적합시키고 IC50 값을 산출한다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이 화합물의 염:
    Figure pct00062

    [식 중,
    R1 은 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로겐, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸을 나타내고;
    R2 은 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C2)알콕시-(C2-C3)알킬, (C1-C4)플루오로알킬 또는 (C3-C6)시클로알킬-(C1-C2)알킬을 나타내고; 및
    R3 은 미치환, 또는 모노-, 디- 또는 트리-치환된 헤테로아릴기를 나타내는데, 이때 치환기는 독립적으로 할로겐, (C1-C4)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)플루오로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택됨].
  2. 제 1 항에 있어서, 하기인 화합물, 또는 이 화합물의 염:
    R1 은 불소, 염소 또는 트리플루오로메틸을 나타내고;
    R2 은 수소, 메틸, 2-메톡시-에틸 또는 시클로프로필-메틸을 나타내고; 및
    R3 은 불소 또는 염소로 모노-치환된 헤테로아릴기를 나타냄.
  3. 제 1 항에 있어서, 하기인 화합물, 또는 이 화합물의 염:
    R1 은 불소를 나타내고;
    R2 은 수소 또는 메틸을 나타내고; 및
    R3 은 미치환, 또는 불소, 염소 또는 트리플루오로메틸로 모노-치환된 헤테로아릴기를 나타냄.
  4. 제 1 항에 있어서, 하기인 화합물, 또는 이 화합물의 염:
    R1 은 할로겐을 나타냄.
  5. 제 1 항 또는 제 4 항에 있어서, 하기인 화합물, 또는 이 화합물의 염:
    R2 은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 2-메톡시-에틸, 2,2-디플루오로에틸 또는 시클로프로필-메틸을 나타냄.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기인 화합물, 또는 이 화합물의 염:
    R2 은 메틸을 나타냄.
  7. 제 1 항 또는 제 4 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기인 화합물, 또는 이 화합물의 염:
    R3 이 미치환, 또는 할로겐, 메톡시, 트리플루오로메틸 또는 페닐로 모노-치환된 헤테로아릴기를 나타냄.
  8. 제 1 항 또는 제 3 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기인 화합물, 또는 이 화합물의 염:
    R3 이 미치환, 또는 불소, 염소 또는 트리플루오로메틸로 모노-치환된 헤테로아릴기를 나타내고, 이때 헤테로아릴은 피리미딜, 벤족사졸릴 및 벤조티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택됨.
  9. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이 화합물의 염:
    (3S)-2-(6-플루오로-3-((5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9-(2H)-일)아세트산;
    (3R)-2-(6-플루오로-3-((5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9-(2H)-일)아세트산;
    (3S)-2-(6-플루오로-3-((5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9-(2H)-일)아세트산;
    (3R)-2-(6-플루오로-3-((5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9-(2H)-일)아세트산;
    (3R)-2-(6-플루오로-3-((5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9-(2H)-일)아세트산;
    (3R)-2-(6-플루오로-3-((4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9-(2H)-일)아세트산;
    (3S)-2-(6-플루오로-3-((5-플루오로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
    (3R)-2-(6-플루오로-3-((5-플루오로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
    (3S)-2-(3-((5-클로로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
    (3R)-2-(3-((5-클로로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
    (3S)-2-(6-플루오로-3-(메틸(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
    (3R)-2-(6-플루오로-3-(메틸(5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
    (3S)-2-(6-플루오로-3-(메틸(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
    (3R)-2-(6-플루오로-3-(메틸(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
    (3S)-2-(6-플루오로-3-(메틸(피리미딘-2-일)아미노)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
    (3S)-2-(3-((4,6-디메틸피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
    (3S)-2-(6-플루오로-3-(메틸(4-메틸피리미딘-2-일)아미노)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
    (3S)-2-(3-((5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)(메틸)아미노)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
    (3S)-2-(3-(벤조[d]옥사졸-2-일(메틸)아미노)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
    (3S)-2-(3-(벤조[d]티아졸-2-일(메틸)아미노)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
    (3S)-2-(6-플루오로-3-(메틸(퀴나졸린-4-일)아미노)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
    (3S)-2-(6-플루오로-3-(메틸(2-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
    (3S)-2-(6-플루오로-3-(메틸(2-메틸퀴나졸린-4-일)아미노)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
    (3S)-2-(3-((5-클로로피리미딘-2-일)(에틸)아미노)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
    (3S)-2-(3-((5-클로로피리미딘-2-일)(프로필)아미노)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
    (3S)-2-(3-((5-클로로피리미딘-2-일)(이소프로필)아미노)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
    (3S)-2-(3-((5-클로로피리미딘-2-일)(시클로프로필메틸)아미노)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
    (3S)-2-(6-플루오로-3-(메틸(퀴나졸린-2-일)아미노)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
    (3S)-2-(6-플루오로-3-((5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)(메틸)아미노)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
    (3S)-2-(6-플루오로-3-(메틸(5-페닐피리미딘-2-일)아미노)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
    (3S)-2-(6-플루오로-3-((5-메톡시피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
    (3S)-2-(3-((6-클로로벤조[d]티아졸-2-일)(메틸)아미노)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
    (3S)-2-(3-((5-클로로벤조[d]티아졸-2-일)(메틸)아미노)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
    (3S)-2-(3-((5-클로로피리미딘-2-일)(2-메톡시에틸)아미노)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
    (3S)-2-(6-플루오로-3-(메틸(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
    (3S)-2-(6-플루오로-3-((5-플루오로피리딘-2-일)(메틸)아미노)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
    (3S)-2-(3-((5-클로로피리딘-2-일)(메틸)아미노)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
    (3S)-2-(6-플루오로-3-((6-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)(메틸)아미노)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
    (3S)-2-(6-플루오로-3-((5-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)(메틸)아미노)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
    (3S)-2-(6-플루오로-3-((6-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)(메틸)아미노)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산; 및
    (3S)-2-(3-((5-클로로피리미딘-2-일)(2,2-디플루오로에틸)아미노)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산.
  10. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이 화합물의 염:
    (3S)-2-(3-((5-시클로프로필피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
    (3S)-2-(6-플루오로-3-((6-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)(메틸)아미노)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
    (3S)-2-(6-플루오로-3-(메틸(퀴녹살린-2-일)아미노)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
    2-(6-플루오로-3-(메틸(4-메틸티아졸-2-일)아미노)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
    2-(3-((4-(tert-부틸)티아졸-2-일)(메틸)아미노)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
    2-(6-플루오로-3-(메틸(4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일)아미노)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
    2-(3-((5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)(메틸)아미노)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
    2-(6-플루오로-3-(메틸(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
    2-(6-플루오로-3-(메틸(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
    2-(6-플루오로-3-(이속사졸-3-일(메틸)아미노)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
    2-(6-플루오로-3-(메틸(5-메틸이속사졸-3-일)아미노)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
    2-(3-((5-클로로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
    2-(6-클로로-3-((5-클로로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
    2-(3-((5-클로로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-6-메틸-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
    2-(3-((5-클로로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-6-(트리플루오로메톡시)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산;
    2-(3-((5-클로로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-6-메톡시-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산; 및
    2-(3-((5-클로로피리미딘-2-일)(메틸)아미노)-6-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-1H-카르바졸-9(2H)-일)아세트산.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학적 조성물.
  12. 약제로서 이용되기 위한, 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 천식, 알레르기성 천식, 호산성 천식, 중증 천식, 비염, 알레르기성 비염, 혈관부종, 곤충 독 알레르기, 약물 알레르기, 알레르기성 굴염, 알레르기성 신장염, 알레르기성 결막염, 아토피 피부염, 기관지 천식, 음식 알레르기, 전신성 비만세포병, 아나팔락시스쇼크, 두드러기, 습진, 궤양대장염, 만성폐쇄폐병 (COPD), 염증성 창자병 및 류마티스 관절염을 포함하는 만성 및 급성 알레르기/면역 질병/장애; 처르그 스트라우스 증후군, 베게너 육아종증, 현미경다발혈관염 (및 후자의 장기-특이적 서브세트) 과 같은 소혈관 혈관염, 호산성 폐렴, 호산성 식도염, 역류 식도염, 호산구성 심장내막염 (뢰플러 심장내막염), 호산구증가-근육통증 증후군, 호산성 근막염, 호산구성 농포모낭염 (오프지병), 호산성 궤양, 호산구증가 혈림프관증식 (ALHE), 호산성 연조직염 (웰스 증후군), 만성 호산성 백혈병 및 DRESS 증후군 (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptom; 호산구증가 및 전신성 증상을 동반한 약물 발진) 과 같은 과호산구성 증후군을 포함하는 호산구-관련병; 및 호염기성 백혈병 및 호염기성 백혈구증가증을 포함하는 호염기구-관련병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질병의 예방 및/또는 치료용 약제 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  14. 천식, 알레르기성 천식, 호산성 천식, 중증 천식, 비염, 알레르기성 비염, 혈관부종, 곤충 독 알레르기, 약물 알레르기, 알레르기성 굴염, 알레르기성 신장염, 알레르기성 결막염, 아토피 피부염, 기관지 천식, 음식 알레르기, 전신성 비만세포병, 아나팔락시스쇼크, 두드러기, 습진, 궤양대장염, 만성폐쇄폐병 (COPD), 염증성 창자병 및 류마티스 관절염을 포함하는 만성 및 급성 알레르기/면역 질병/장애; 처르그 스트라우스 증후군, 베게너 육아종증, 현미경다발혈관염 (및 후자의 장기-특이적 서브세트) 과 같은 소혈관 혈관염, 호산성 폐렴, 호산성 식도염, 역류 식도염, 호산구성 심장내막염 (뢰플러 심장내막염), 호산구증가-근육통증 증후군, 호산성 근막염, 호산구성 농포모낭염 (오프지병), 호산성 궤양, 호산구증가 혈림프관증식 (ALHE), 호산성 연조직염 (웰스 증후군), 만성 호산성 백혈병 및 DRESS 증후군 (호산구증가 및 전신성 증상을 동반한 약물 발진) 과 같은 과호산구성 증후군을 포함하는 호산구-관련병; 및 호염기성 백혈병 및 호염기성 백혈구증가증을 포함하는 호염기구-관련병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
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