ES2524079T3 - Derivados de 3-(heteroaril-amino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol y su uso como moduladores del receptor de prostaglandina D2 - Google Patents

Derivados de 3-(heteroaril-amino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol y su uso como moduladores del receptor de prostaglandina D2 Download PDF

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ES2524079T3 ES11715042.5T ES11715042T ES2524079T3 ES 2524079 T3 ES2524079 T3 ES 2524079T3 ES 11715042 T ES11715042 T ES 11715042T ES 2524079 T3 ES2524079 T3 ES 2524079T3
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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I):**Fórmula** en la que R1 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), halógeno, trifluorometoxi o trifluorometilo; R2 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C2)-alquilo (C2-C3), fluoroalquilo (C1-C4) o cicloalquil (C3-C6)- alquilo (C1-C2); y R3 representa un grupo heteroarilo que no está sustituido o está mono-, di- o tri-sustituido, en el que los sustituyentes se eligen independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (C1-C4), fluoroalquilo (C1-C4) y fenilo; o una sal de tal compuesto; grupo heteroarilo quiere decir un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre.

Description

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DESCRIPCIÓN
Derivados de 3-(heteroaril-amino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol y su uso como moduladores del receptor de prostaglandina D2
Campo de la invención:
La presente invención se refiere a derivados de ácido 3-(heteroaril-amino-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético de la fórmula (I) y a su uso como moduladores del receptor de prostaglandina, más particularmente como moduladores del receptor de prostaglandina D2 (“receptor DP”), en el tratamiento de diversas enfermedades y trastornos mediados por prostaglandina, a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y a procedimientos para su preparación. En particular, tales derivados pueden ser usados solos o en composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades o trastornos alérgicos o inmunitarios tanto agudos como crónicos, tales como asma, asma alérgica, asma eosinofílica, asma grave, rinitis, rinitis alérgica, angioedema, alergia al veneno de insectos, alergias a fármacos, sinusitis alérgica, nefritis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, asma bronquial, alergia a alimentos, trastornos sistémicos de mastocitos, choque anafiláctico, urticaria, eczema, colitis ulcerosa, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), enfermedad intestinal inflamatoria y artritis reumatoide; enfermedades relacionadas con eosinófilos que incluyen vasculitis de vasos pequeños como el síndrome de Churg-Strauss, granulomatosis de Wegener, poliangitis microscópica (y subconjuntos específicos de órganos de estos últimos), síndromes hipereosinofílicos como neumonía eosinofílica, esofagitis eosinofílica, esofagitis con reflujo, endocarditis eosinofílica (endocarditis de Loeffler), síndrome de eosinofilia-mialgia, fascitis eosinofílica, foliculitis pustulosa eosinofílica (enfermedad de Ofuji), úlceras eosinofílicas, hiperplasia angiolinfoide con eosinofilia (ALHE), celulitis eosinofílica (síndrome de Wells), leucemia eosinofílica crónica y síndrome de DRESS (Erupción Cutánea con Eosinofilia y Síntomas Sistémicos Relacionados con Fármacos); y enfermedades relacionadas con basófilos, incluyendo leucemia basofílica y leucocitosis basofílica.
Antecedentes de la invención
En respuesta a la exposición a alérgenos en las condiciones alérgicas, los mastocitos se activan y se liberan mediadores como histamina, tromboxano A2 (TxA2), cisteinil-leucotrienos (CysLTs) y prostaglandina D2 (PGD2). Estos mediadores interactúan con sus receptores respectivos y causan efectos fisiológicos tales como la permeabilidad vascular incrementada, edema, prurito, congestión nasal y pulmonar, broncoconstricción y secreción mucosa. Una permeabilidad vascular incrementada por ejemplo, permite una infiltración excesiva de leucocitos eosinófilos y basófilos en el tejido y aumenta así la respuesta alérgica.
Los tratamientos actuales de enfermedades alérgicas comprenden agentes que pueden bloquear o interrumpir de otro modo tales interacciones, por ejemplo anti-histaminas (antagonistas del receptor de histamina H1), antagonistas del receptor de leucotrieno, agonistas del receptor beta-adrenérgico y corticosteroides. En general, los tratamientos con anti-histaminas y antagonistas de leucotrienos tienen una eficacia limitada y el uso prolongado de corticosteroides está asociado a menudo con efectos secundarios no deseados.
La PGD2 es un agonista conocido que actúa sobre dos receptores acoplados a proteínas G, el receptor DP1 de PGD2 y el receptor CRTH2 (molécula homóloga del receptor quimiotáctico expresada en células Th2) recientemente identificado (mencionado también como el “receptor DP2”).
Se cree que los niveles elevados de PGD2 causan inflamación como se observa en enfermedades alérgicas tales como rinitis alérgica, asma alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica y similares. Se considera, en consecuencia, que el bloqueo de la interacción de PGD2 con sus receptores es una estrategia terapéutica útil para el tratamiento de tales enfermedades.
El documento WO 01/79169 divulga derivados de ácido (tetrahidrocarbazol-1-il)acético como antagonistas del receptor de PGD2.
El documento GB 2388540 divulga el uso de ramatrobano (ácido (3R)-3-(4-fluorobencen-sulfonamido)-1,2,3,4tetrahidrocarbazol-9-propiónico), un antagonista del receptor TxA2 (mencionado también como el “receptor TP”) con una actividad antagonista adicional sobre CRTH2, para la profilaxis y tratamiento de enfermedades alérgicas, tales como asma, rinitis alérgica o conjuntivitis alérgica. En T. Ishizuka y colaboradores, Cardiovascular Drug Rev. 2004, 22(2), 71-90 se describen los efectos del ramatrobano sobre la fase tardía de la inflamación. Además, se ha informado la biodisponibilidad oral del ramatrobano y su capacidad para inhibir la migración de eosinófilos inducida por prostaglandina D2 in vitro (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 305(1), p. 347-352 (2003)).
Los documentos WO 03/097598 y WO 03/097042 describen análogos del Ramatrobano con actividad antagonista de CRTH2. Ulven y colaboradores, J. Med. Chem. 2005, 48(4), 897-900 divulgan análogos del ramatrobano adicionales.
El documento WO 08/017989 divulga derivados del ácido (3-amino-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)-acético con actividad antagonista de CRTH2.
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Descripción detallada de la invención
1) La presente invención se refiere a derivados de 3-(heteroaril-amino)-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol de la fórmula (I),
imagen1
(I)
en la que
R1 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), halógeno, trifluorometoxi o trifluorometilo;
R2 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C2)-alquilo (C2-C3), fluoroalquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6)alquilo (C1-C2); y
R3 representa un grupo heteroarilo que no está sustituido o está mono-, di-o tri-sustituido, en el que los sustituyentes se eligen independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (C1-C4), fluoroalquilo (C1-C4) y fenilo;
y a las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
Los compuestos de la fórmula (I) según la modalidad 1) pueden contener uno o más centros estereogénicos o asimétricos, tales como uno o más átomos de carbono asimétricos. Los sustituyentes en un enlace doble pueden estar presentes en la configuración (Z) o (E) a menos que se indique algo diferente. Así los compuestos de la fórmula (I) pueden estar presentes como mezclas de estereoisómeros o, de preferencia, como estereoisómeros puros. Las mezclas de estereoisómeros pueden separarse en una forma conocida por un experto en la técnica.
Los párrafos siguientes proporcionan definiciones de los diversos restos químicos para los compuestos según la invención y se pretende que tengan aplicación uniformemente en toda la especificación y reivindicaciones a menos que una definición diferente expuesta expresamente proporcione una explicación más amplia o más restringida.
El término “alquilo”, usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que contiene de uno a cuatro átomos de carbono. El término “alquilo (Cx-Cy)” (donde cada uno de x e y es un número entero), se refiere a un grupo alquilo según se definió anteriormente que contiene de x a y átomos. Por ejemplo, un grupo alquilo (C1-C4) contiene desde uno hasta cuatro átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y terc-butilo.
En caso de que “R1” represente “alquilo (C1-C4)” el término significa grupos alquilo (C1-C4) según se definieron anteriormente. Ejemplos de dichos grupos son metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y tercbutilo. Se prefiere metilo.
En caso de que “R2” represente “alquilo (C1-C4)” el término significa grupos alquilo (C1-C4) según se definieron anteriormente. Ejemplos de dichos grupos son metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y tercbutilo. Los preferidos son metilo, etilo y n-propilo; el más preferido es metilo. En caso de que “R3” represente “heteroarilo que está sustituido con alquilo (C1-C4)” el término “alquilo (C1-C4)” significa grupos alquilo (C1-C4) según se definieron anteriormente. Ejemplos de dichos grupos son metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y terc-butilo. Se prefiere metilo.
El término “alcoxi”, usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquil-O-en el que el grupo alquilo es según se definió anteriormente. El término “alcoxi (Cx-Cy)” (siendo cada uno de x e y un número entero) se refiere a un grupo alcoxi según se definió anteriormente que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alcoxi (C1-C4) contiene desde uno hasta cuatro átomos de carbono. Ejemplos representativos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi y terc-butoxi.
En caso de que “R1” represente “alcoxi (C1-C4)” el término significa grupos alcoxi (C1-C4) según se definieron anteriormente. Ejemplos de dichos grupos son metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi y terc-butoxi. El grupo metoxi es preferido.
En caso de que “R3” represente “heteroarilo que está sustituido con alcoxi (C1-C4)” el término “alcoxi (C1-C4)”
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significa grupos alcoxi (C1-C4) según se definieron anteriormente. Ejemplos de dichos grupos son metoxi, etoxi, npropoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi y terc-butoxi. Se prefiere metoxi.
El término “alcoxi (C1-C2)-alquilo (C2-C3)” se refiere a un grupo alquilo (C2-C3) según se definió anteriormente, en el que un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por un grupo alcoxi (C1-C2) según se definió anteriormente. Ejemplos de grupos alcoxi (C1-C2)-alquilo (C2-C3) son metoxi-etilo (principalmente 2-metoxi-etilo), metoxi-propilo (principalmente 2-metoxi-propilo y 3-metoxi-propilo), etoxi-etilo (principalmente 2-etoxi-etilo) y etoxi-propilo (principalmente 2-etoxi-propilo y 3-etoxi-propilo). Se prefiere 2-metoxi-etilo.
El término “cicloalquilo (C3-C6)”, usado solo o en combinación, significa un grupo cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de grupos cicloalquilo (C3-C6) son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Se prefiere ciclopropilo.
El término “cicloalquilo (C3-C6)-alquilo (C1-C2)” significa un grupo alquilo (C1-C2) según se definió anteriormente en el que un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por un grupo cicloalquilo (C3-C6) según se definió anteriormente. Ejemplos de grupos cicloalquil (C3-C6)-alquilo (C1-C2) son ciclopropil-metilo, ciclobutil-metilo, ciclopentil-metilo, ciclohexil-metilo, ciclopropil-etilo (principalmente 1-ciclopropil-etilo y 2-ciclopropil-etilo), ciclobutil-etilo (principalmente 1-ciclobutil-etilo y 2-ciclobutil-etilo), ciclopentil-etilo (principalmente 1-ciclopentil-etilo y 2-ciclopentil-etilo) y ciclohexiletilo (principalmente 1-ciclohexil-etilo y 2-ciclohexil-etilo). Se prefiere ciclopropil-metilo.
El término “fluoroalquilo (Cx-Cy)” (siendo cada uno de x e y un número entero) se refiere a un grupo alquilo según se definió anteriormente, que contiene de x a y átomos de carbono en el que uno o más (y posiblemente todos) los átomos de hidrógeno han sido reemplazados por flúor. Por ejemplo un grupo fluoroalquilo (C1-C4) contiene de uno a cuatro átomos de carbono en los que de uno a nueve átomos de hidrógeno han sido reemplazados por flúor.
En caso de que “R2” represente “fluoroalquilo (C1-C4)” el término significa un grupo fluoroalquilo (C1-C4) según se definió anteriormente. Ejemplos de dichos grupos son difluorometilo, trifluorometilo, 2,2-difluoroetilo y 2,2,2trifluoroetilo. Los ejemplos preferidos son 2,2-difluoroetilo y 2,2,2-trifluoroetilo. El más preferido es 2,2-difluoroetilo.
En caso de que “R3” represente “heteroarilo que está sustituido con fluoroalquilo (C1-C4)”, el término “fluoroalquilo (C1-C4)” significa un grupo fluoroalquilo (C1-C4) según se definió anteriormente. Los ejemplos de dichos grupos son difluorometilo, trifluorometilo, 2,2-difluoroetilo y 2,2,2-trifluoroetilo. Los ejemplos preferidos son difluorometilo y trifluorometilo. El más preferido es trifluorometilo.
El término halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo.
En caso de que “R1” represente “halógeno” el término significa preferiblemente flúor y cloro y muy especialmente flúor.
En caso de que “R3” represente “heteroarilo que está sustituido con halógeno” el término “halógeno” significa preferiblemente flúor, cloro y bromo, más preferiblemente flúor y cloro y lo más preferiblemente cloro.
El término “heteroarilo”, usado solo o en combinación, significa un anillo aromático, monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros, que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre. Preferiblemente el término “heteroarilo” significa un anillo aromático, monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y opcionalmente, un heteroátomo adicional selecionado de oxígeno, nitrógeno y azufre. Los más preferidos son los sistemas de anillos aromáticos monocíclicos de 6 miembros que contienen uno o dos átomos de nitrógeno. Ejemplos de tales grupos heteroarilo son furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, benzo[2,1,3]oxadiazolilo, benzo[2,1,3]tiadiazolilo, benzo[1,2,3]tiadiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo y ftalazinilo. Ejemplos preferidos de tales grupos heteroarilo son piridilo (principalmente piridin-2-ilo), pirimidilo (principalmente pirimidin-2-ilo), benzoxazolilo (principalmente benzoxazol-2-ilo), benzotiazolilo (principalmente benzotiazol-2-ilo) y quinazolinilo (principalmente quinazolin-2-ilo y quinazolin-4-ilo). Ejemplos preferidos adicionales son isoxazolilo (principalmente isoxazol-3-ilo), tiazolilo (principalmente tiazol-2-ilo), tiadiazolilo (principalmente tiadiazol-2-ilo), pirazolilo (principalmente pirazol-3-ilo) y quinoxalinilo (principalmente quinoxalin-2-ilo). Se prefieren más preferidos pirimidilo (principalmente pirimidin-2-ilo), benzoxazolilo (principalmente benzoxazol-2-ilo) y benzotiazolilo (principalmente benzotiazol-2-ilo). El más preferido es pirimidilo (principalmente pirimidin-2-ilo). El grupo heteroarilo puede no estar sustituido o puede estar mono-, di-o tri-sustituido (preferiblemente no sustituido o mono-sustituido y lo más preferiblemente mono-sustituido), en el que los sustituyentes son seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (C1-C4), fluoroalquilo (C1-C4) y fenilo (y principalmente halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), fluoroalquilo (C1-C4) y fenilo). Ejemplos de los grupos heteroarilo no sustituidos, mono-, di-o tri-sustituidos son 5-fluoro-piridin-2-ilo, 5-cloro-piridin2-ilo, 5-trifluorometil-piridin-2-ilo, pirimidin-2-ilo, 5-fluoro-pirimidin-2-ilo, 5-cloro-pirimidin-2-ilo, 4-metil-pirimidin-2-ilo, 4,6-dimetil-pirimidin-2-ilo, 5-metoxi-pirimidin-2-ilo, 4-trifluorometil-pirimidin-2-ilo, 5-trifluorometil-pirimidin-2-ilo, 5-fenilpirimidin-2-ilo, benzoxazol-2-ilo, 5-fluoro-benzoxazol-2-ilo, 5-cloro-benzoxazol-2-ilo, 6-cloro-benzoxazol-2-ilo,
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benzotiazol-2-ilo, 5-fluoro-benzotiazol-2-ilo, 6-fluoro-benzotiazol-2-ilo, 5-cloro-benzotiazol-2-ilo, 6-cloro-benzotiazol-2ilo, quinazolin-2-ilo, quinazolin-4-ilo, 2-metil-quinazolin-4-ilo y 2-trifluorometil-quinazolin-4-ilo. Ejemplos adicionales son isoxazol-3-ilo, 5-metil-isoxazol-3-ilo, 5-terc-butil-isoxazol-3-ilo, 4-metil-tiazol-2-ilo, 4-terc-butil-tiazol-2-ilo, 4trifluorometil-tiazol-2-ilo, 5-metil-tiadiazol-2-ilo, 1-metil-pirazol-3-ilo, 5-ciclopropil-pirimidin-2-ilo, 6-fluoro-benzoxazol-2ilo y quinoxalin-2-ilo. Ejemplos preferidos son 5-fluoro-piridin-2-ilo, 5-cloro-piridin-2-ilo, 5-fluoro-pirimidin-2-ilo, 5-cloropirimidin-2-ilo, 5-trifluorometil-pirimidin-2-ilo, 5-fluoro-benzoxazol-2-ilo, 5-cloro-benzoxazol-2-ilo, 5-cloro-benzotiazol2-ilo y 6-cloro-benzotiazol-2-ilo. Ejemplos preferidos adicionales son 6-fluoro-benzoxazol-2-ilo, 5-fluoro-benzotiazol2-ilo y 6-fluoro-benzotiazol-2-ilo. El más preferido es 5-cloro-pirimidin-2-ilo.
2) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos según la modalidad 1), en los que
R1 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), halógeno, trifluorometoxi o trifluorometilo;
R2 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C2)-alquilo (C2-C3), fluoroalquilo (C1-C4) o cicloalquil (C3-C6)alquilo (C1-C2); y
R3 representa un grupo heteroarilo que no está sustituido o está mono-, di-o tri-sustituido, en el que los sustituyentes están seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), fluoroalquilo (C1-C4) y fenilo;
y a las sales (en particular, a sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
3) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos según la modalidad 1), en los que
R1 representa hidrógeno, metilo, metoxi, halógeno (principalmente, flúor o cloro) o trifluorometilo;
R2 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C2)-alquilo (C2-C3), fluoroalquilo (C1-C4) o cicloalquil (C3-C6)alquilo (C1-C2); y
R3 representa un grupo heteroarilo que no está sustituido o está mono-o di-sustituido (principalmente, no sustituido
o mono-sustituido), en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (C1-C4), fluoroalquilo (C1-C4) y fenilo;
y a las sales (en particular, a sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 4) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos según una cualquiera de las modalidades 1) o 2), en los que
R1 representa hidrógeno, halógeno (principalmente flúor) o trifluorometilo;
R2 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C2)-alquilo (C2-C3), fluoroalquilo (C1-C4) o cicloalquil (C3-C6)alquilo (C1-C2); y R3 representa un grupo heteroarilo que no está sustituido o está mono-o di-sustituido, en el que los sustituyentes se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), fluoroalquilo (C1-C4) y fenilo;
y a las sales (en particular, a sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 5) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos según una cualquiera de las modalidades 1) a 4), en los que
R1 representa halógeno (principalmente flúor); R2 representa hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, 2-metoxi-etilo, 2,2-difluoroetilo o ciclopropil-metilo; y R3 representa un grupo heteroarilo que no está sustituido o está mono-sustituido con halógeno (principalmente flúor
o cloro), metoxi, trifluorometilo o fenilo; y a las sales (en particular, a sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 6) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos según una cualquiera de las modalidades 1) a
4), en los que R1 representa flúor, cloro o trifluorometilo; R2 representa hidrógeno, metilo, 2-metoxi-etilo o ciclopropil-metilo; y R3 representa un grupo heteroarilo que está mono-sustituido con flúor o cloro;
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y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
7) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos según una cualquiera de las modalidades 1) a
6), en los que
R1 representa flúor;
R2 representa metilo o 2-metoxi-etilo; y
R3 representa un grupo heteroarilo que está mono-sustituido con flúor o cloro;
y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
8) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos según una cualquiera de las modalidades 1) a
6), en los que R1 representa flúor; R2 representa hidrógeno o metilo; y R3 representa un grupo heteroarilo que no está sustituido o está mono-sustituido con flúor, cloro o trifluorometilo
(principalmente flúor o cloro); y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 9) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos según una cualquiera de las modalidades 1) a
4), en los que R1 representa hidrógeno, halógeno (principalmente flúor) o trifluorometilo; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 10) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos según una cualquiera de las modalidades 1) a
6), en los que R1 representa halógeno (principalmente flúor); y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 11) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos según una cualquiera de las modalidades 1) a
4), 9) o 10), en los que R2 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C2)-alquilo (C2-C3) o cicloalquil (C3-C6)-alquilo (C1-C2); y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 12) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos según una cualquiera de las modalidades 1) a
5) o 9) a 10), en los que R2 representa hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, 2-metoxi-etilo, 2,2-difluoroetilo o ciclopropil-metilo; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 13) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos según una cualquiera de las modalidades 1) a
6) u 8) a 10), en los que R2 representa hidrógeno o metilo; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 14) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos según una cualquiera de las modalidades 1) a
10), en los que R2 representa alquilo (C1-C4) (principalmente, metilo); y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 15) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos según una cualquiera de las modalidades 1) a
4) o 9) a 14), en los que R3 representa un grupo heteroarilo que no está sustituido o está mono-o di-sustituido, en el que los sustituyentes se
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seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), fluoroalquilo (C1-C4) y fenilo;
y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 16) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos según una cualquiera de las modalidades 1) a 5) o 9) a 14), en los que
R3 representa un grupo heteroarilo que no está sustituido o está mono-sustituido con halógeno (principalmente, flúor
o cloro), metoxi, trifluorometilo o fenilo; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 17) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos según una cualquiera de las modalidades 1), 3)
o 9) a 14), en los que
R3 representa un grupo heteroarilo que no está sustituido o está mono-sustituido con halógeno, cicloalquilo (C3-C6) o fluoroalquilo (C1-C4) (y principalmente, flúor, cloro, ciclopropilo o trifluorometilo); y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 18) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos según una cualquiera de las modalidades 1) a
5) u 8) a 14), en los que R3 representa un grupo heteroarilo que no está sustituido o está mono-sustituido con flúor, cloro o trifluorometilo; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 19) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos según una cualquiera de las modalidades 1) a
14), en los que R3 representa un grupo heteroarilo que no está sustituido o está mono-sustituido con flúor, cloro o trifluorometilo (principalmente mono-sustituido con flúor o cloro), en el que el grupo heteroarilo se selecciona del grupo que
consiste en pirimidilo (principalmente, pirimidin-2-ilo), benzoxazolilo (principalmente, benzoxazol-2-ilo) y benzotiazolilo (principalmente, benzotiazol-2-ilo); y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 20) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos según una cualquiera de las modalidades 1) a
5) u 8) a 14), en los que
R3 representa pirimidin-2-ilo no sustituido o mono-sustituido con halógeno, metoxi, trifluorometilo o fenilo (y principalmente no sustituido o mono-sustituido en la posición 5 por flúor, cloro o trifluorometilo); y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 21) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos según una cualquiera de las modalidades 1) a
14), en los que R3 representa 5-cloro-pirimidin-2-ilo; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 22) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos según una cualquiera de las modalidades 1) a
14), en los que
R3 representa un grupo benzoxazol-2-ilo o benzotiazol-2-ilo, grupos que están mono-sustituidos opcionalmente con flúor o cloro; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 23) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos según una cualquiera de las modalidades 1) a
22), en los que la configuración absoluta del estereocentro es como se ilustra en la fórmula ISt1
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(ISt1) y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 24) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos según una cualquiera de las modalidades 1) a
22), en los que la configuración absoluta del estereocentro es tal como se ilustra en la fórmula ISt2
imagen3
(ISt2) y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 25) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos según la modalidad 1), que son también
10 compuestos de fórmula ISt1
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(ISt1) en la que R1 representa flúor o cloro (principalmente flúor);
15 R2 representa hidrógeno o metilo (principalmente metilo); y R3 representa pirimidin-2-ilo que está mono-sustituido en la posición 5 con flúor o cloro; benzoxazol-2-ilo que está
mono-sustituido en las posiciones 5 o 6 con flúor; o benzotiazol-2-ilo que está mono-sustituido en las posiciones 5 o 6 con flúor; y a las sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
20 26) Compuestos preferidos de fórmula (I) según se define en la modalidad 1) se seleccionan del grupo que consiste en: ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-((5-fluoropirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9-(2H)-il)acético; ácido (3R)-2-(6-fluoro-3-((5-fluoropirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9-(2H)-il)acético; ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-((5-cloropirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9-(2H)-il)acético;
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ácido (3R)-2-(6-fluoro-3-((5-cloropirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9-(2H)-il)acético; ácido (3R)-2-(6-fluoro-3-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9-(2H)-il)acético; ácido (3R)-2-(6-fluoro-3-((4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9-(2H)-il)acético; ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-((5-fluoropirimidin-2-il)(metil)-amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido (3R)-2-(6-fluoro-3-((5-fluoropirimidin-2-il)(metil)-amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido (3S)-2-(3-((5-cloropirimidin-2-il)(metil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido (3R)-2-(3-((5-cloropirimidin-2-il)(metil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-(metil(5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido (3R)-2-(6-fluoro-3-(metil(5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-(metil(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido (3R)-2-(6-fluoro-3-(metil(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-(metil(pirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido (3S)-2-(3-((4,6-dimetilpirimidin-2-il)(metil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-(metil(4-metilpirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido (3S)-2-(3-((5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)(metil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido (3S)-2-(3-(benzo[d]oxazol-2-il(metil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido (3S)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il(metil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-(metil(quinazolin-4-il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-(metil(2-(trifluorometil)quinazolin-4-il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-(metil(2-metilquinazolin-4-il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido (3S)-2-(3-((5-cloropirimidin-2-il)(etil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido (3S)-2-(3-((5-cloropirimidin-2-il)(propil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido (3S)-2-(3-((5-cloropirimidin-2-il)(isopropil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido (3S)-2-(3-((5-cloropirimidin-2-il)(ciclopropilmetil)-amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-(metil(quinazolin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-((5-fluorobenzo[d]oxazol-2-il)(metil)-amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-(metil(5-fenilpirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-((5-metoxipirimidin-2-il)(metil)-amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido (3S)-2-(3-((6-clorobenzo[d]tiazol-2-il)(metil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido (3S)-2-(3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2-il)(metil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido (3S)-2-(3-((5-cloropirimidin-2-il)(2-metoxietil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-(metil(5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-((5-fluoropiridin-2-il)(metil)-amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido (3S)-2-(3-((5-cloropiridin-2-il)(metil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-((6-fluorobenzo[d]tiazol-2-il)(metil)-amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-((5-fluorobenzo[d]tiazol-2-il)(metil)-amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético;
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ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-((6-clorobenzo[d]oxazol-2-il)(metil)-amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; y ácido (3S)-2-(3-((5-cloropirimidin-2-il)(2,2-difluoroetil)-amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético;
o sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
27) Compuestos preferidos adicionales de fórmula (I) según se definieron en la modalidad 1) se seleccionan del grupo que consiste en: ácido (3S)-2-(3-((5-ciclopropilpirimidin-2-il)(metil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-((6-fluorobenzo[d]oxazol-2-il)(metil)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-(metil(quinoxalin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido 2-(6-fluoro-3-(metil(4-metiltiazol-2-il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido 2-(3-((4-(terc-butil)tiazol-2-il)(metil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido 2-(6-fluoro-3-(metil(4-(trifluorometil)tiazol-2-il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido 2-(3-((5-(terc-butil)isoxazol-3-il)(metil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido 2-(6-fluoro-3-(metil(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido 2-(6-fluoro-3-(metil(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido 2-(6-fluoro-3-(isoxazol-3-il(metil)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido 2-(6-fluoro-3-(metil(5-metilisoxazol-3-il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido 2-(3-((5-cloropirimidin-2-il)(metil)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido 2-(6-cloro-3-((5-cloropirimidin-2-il)(metil)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido 2-(3-((5-cloropirimidin-2-il)(metil)amino)-6-metil-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido 2-(3-((5-cloropirimidin-2-il)(metil)amino)-6-(trifluorometoxi)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido 2-(3-((5-cloropirimidin-2-il)(metil)amino)-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; y ácido 2-(3-((5-cloropirimidin-2-il)(metil)amino)-6-(trifluorometil)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético;
o sales (en particular, sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos;
debe entenderse para cualquiera de los compuestos enumerados anteriormente, que un estereocentro que no es asignado específicamente, puede estar en la configuración absoluta (R) o en la configuración absoluta (S).
A menos que se plantee específicamente de otro modo, los términos y nombres generales usados anteriormente, o de aquí en adelante tienen de preferencia en el contexto de esta publicación los siguientes significados: cuando se usa la forma plural para los compuestos, sales, composiciones farmacéuticas, enfermedades y similares, se tiene la intención de referirse también a un único compuesto, sal o similares.
El término “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a sales de adición de ácidos y/o de bases, orgánicas o inorgánicas, no tóxicas. Puede remitirse a “Salt selection for basic drugs”, Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
Los compuestos de la fórmula (I) según cualquiera de las modalidades 1) a 27), o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden usarse para la preparación de un medicamento y son adecuados para la prevención y/o tratamiento de enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en enfermedades o trastornos alérgicos o inmunitarios tanto agudos como crónicos, incluyendo asma, asma alérgica, asma eosinofílica, asma grave, rinitis, rinitis alérgica, angioedema, alergia al veneno de insectos, alergias a fármacos, sinusitis alérgica, nefritis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, asma bronquial, alergia a alimentos, trastornos sistémicos de mastocitos, choque anafiláctico, urticaria, eczema, colitis ulcerosa, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), enfermedad intestinal inflamatoria y artritis reumatoide; enfermedades relacionadas con eosinófilos que comprenden vasculitis de vasos pequeños, como síndrome de Churg-Strauss, granulomatosis de Wegener, poliangitis microscópica (y subconjuntos específicos de órganos de estos últimos), síndromes hipereosinofílicos como neumonía eosinofílica, esofagitis eosinofílica, esofagitis con reflujo, endocarditis eosinofílica (endocarditis de Loeffler), síndrome de eosinofilia-mialgia, fascitis eosinofílica, foliculitis pustulosa eosinofílica (enfermedad de Ofuji), úlceras eosinofílicas, hiperplasia angiolinfoide con eosinofilia (ALHE), celulitis eosinofílica (síndrome de Wells), leucemia eosinofílica crónica y síndrome de DRESS (Erupción Cutánea con Eosinofilia y Síntomas Sistémicos
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Relacionados con Fármacos); y enfermedades relacionadas con basófilos, incluyendo leucemia basofílica y leucocitosis basofílica.
En una modalidad preferida, los compuestos de la fórmula (I) según una cualquiera de las modalidades 1) a 27), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden ser usados para la preparación de un medicamento y son apropiados para la prevención y/o tratamiento de enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en asma, asma alérgica, asma eosinofílica, asma grave, rinitis alérgica, angioedema, alergia al veneno de insectos, alergias a fármacos, sinusitis alérgica, nefritis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, alergia a alimentos, trastornos sistémicos de mastocitos, choque anafiláctico, urticaria y eczema.
En otra modalidad preferida, los compuestos de la fórmula (I) según una cualquiera de las modalidades 1) a 27), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden usar para la preparación de un medicamento y son apropiados para la prevención y/o tratamiento de enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en enfermedades relacionadas con eosinófilos que comprenden vasculitis de vasos pequeños, como el síndrome de Churg-Strauss, granulomatosis de Wegener, poliangitis microscópica (y subconjuntos específicos de órganos de estos últimos), síndromes hipereosinofílicos como neumonía eosinofílica, esofagitis eosinofílica, esofagitis con reflujo, endocarditis eosinofílica (endocarditis de Loeffler), síndrome de eosinofilia-mialgia, fascitis eosinofílica, foliculitis pustulosa eosinofílica (enfermedad de Ofuji), úlceras eosinofílicas, hiperplasia angiolinfoide con eosinofilia (ALHE), celulitis eosinofílica (síndrome de Wells), leucemia eosinofílica crónica y síndrome de DRESS (Erupción Cutánea con Eosinofilia y Síntomas Sistémicos).
En todavía otra modalidad preferida, los compuestos de la fórmula (I) según una cualquiera de las modalidades 1) a 27), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden ser usados para la preparación de un medicamento y son apropiados para la prevención y/o tratamiento de enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en enfermedades relacionadas con basófilos, que comprenden leucemia basofílica y leucocitosis basofílica.
La invención se refiere también al uso de un compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las modalidades 1) a 27) para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades mencionadas anteriormente.
La presente invención se refiere también a sales farmacéuticamente aceptables y a composiciones farmacéuticas y formulaciones de compuestos de la fórmula (I) según una cualquiera de las modalidades 1) a 27).
Una composición farmacéutica según la presente invención contiene por lo menos un compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las modalidades 1) a 27) (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) como agente activo y opcionalmente, vehículos y/o diluyentes y/o adyuvantes.
Los compuestos de la fórmula (I) según cualquiera de las modalidades 1) a 27) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser usados como medicamentos, por ejemplo en la forma de composiciones farmacéuticas para la administración enteral (especialmente por vía oral) o parenteral (incluyendo aplicación tópica o inhalación).
La producción de las composiciones farmacéuticas puede efectuarse de un modo conocido por cualquier experto en la especialidad (véase por ejemplo Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21ª Edición (2005), Parte 5, “Pharmaceutical Manufacturing” [publicado por Lippincott Williams & Wilkins]) originando los compuestos descritos de la fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras substancias con valor terapéutico, en una forma de administración galénica junto con materiales vehículos sólidos o líquidos compatibles terapéuticamente, inertes, no tóxicos, adecuados y si se desea, adyuvantes farmacéuticos de uso habitual.
La presente invención también divulga un procedimiento para la prevención o tratamiento de una enfermedad o trastorno mencionado en el presente documento, que comprende administrar a un sujeto una cantidad farmacéuticamente activa de un compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las modalidades 1) a 27), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención incluye también compuestos marcados isotópicamente, especialmente compuestos de la fórmula (I) marcados con H2 (deuterio), que son idénticos a los compuestos de la fórmula (I) salvo que uno o más átomos han sido reemplazados cada uno por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica encontrada habitualmente en la naturaleza. Los compuestos de la fórmula (I) marcados isotópicamente, especialmente los compuestos marcados con H2 (deuterio) y sales de los mismos están dentro del alcance de la presente invención. La sustitución de hidrógeno por el isótopo más pesado H2 (deuterio) puede llevar a una estabilidad metabólica mayor, dando como resultado por ejemplo una semivida in-vivo aumentada o menores exigencias de dosificación, o puede conducir a una inhibición reducida de las enzimas del citocromo P450, dando como resultado por ejemplo un perfil de seguridad mejorado. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula (I) no se marcan isotópicamente, o se marcan solo con uno o más átomos de deuterio. En una submodalidad, los compuestos de la fórmula (I) no se marcan isotópicamente en absoluto. Los compuestos de la fórmula (I) marcados isotópicamente se pueden preparar en analogía con los procedimientos descritos más adelante, pero empleando la variación isotópica apropiada de los reactivos o materiales de partida adecuados.
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Debe entenderse que cualquier referencia a un compuesto de fórmula (I), (IST1) o (IST2) en este texto se refiere también a que las sales (y especialmente las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos, son apropiadas y útiles. Las preferencias indicadas para los compuestos de fórmula (I) tienen aplicación por supuesto cambiando lo que haya que cambiar para los compuestos de fórmula (IST1) y los compuestos de fórmula (IST2), así como también a las sales y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I), de fórmula (IST1) o de fórmula (IST2). Lo mismo se aplica a estos compuestos como medicamentos, a las composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos como principios activos o a los usos de estos compuestos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades según esta invención.
A menos que se emplee con referencia a temperaturas, el término “aproximadamente” (o alternativamente “alrededor de”) colocado antes de un valor numérico “X” se refiere en la solicitud actual a un intervalo que se extiende desde X menos 10 % de X, a X más 10 % de X y preferiblemente a un intervalo que se extiende desde X menos 5 % de X, a X más 5 % de X. En el caso particular de las temperaturas, el término “aproximadamente” (o alternativamente “alrededor de”) colocado antes de una temperatura “Y” se refiere en la solicitud actual a un intervalo que se extiende desde la temperatura Y menos 10ºC a Y más 10ºC y preferiblemente a un intervalo que se extiende desde la temperatura Y menos 5ºC a Y más 5ºC. Además, el término “temperatura ambiente” (rt) como se emplea en el presente documento se refiere a una temperatura de aproximadamente 25°C.
Cada vez que se usa la palabra “entre” para describir un intervalo numérico, debe entenderse que los valores límite del intervalo indicado están incluidos explícitamente en el intervalo. Por ejemplo: si se describe que un intervalo de temperatura está entre 40ºC y 80ºC, esto significa que los valores límite 40ºC y 80ºC están incluidos en el intervalo o si se define una variable como un número entero entre 1 y 4, esto significa que la variable es el número entero 1, 2, 3, o 4.
Como se mencionó anteriormente, los compuestos de la fórmula (I) modulan la activación de PGD2 del receptor CRTH2. El efecto biológico de tales compuestos puede probarse en una diversidad de ensayos in vitro, ex vivo e in vivo. La capacidad de los compuestos de la fórmula (I) para enlazarse al receptor CRTH2 puede medirse empleando procedimientos similares a los descritos en la bibliografía (Arimura A. y colaboradores, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 298(2), 411-419; y Sawyer N. y colaboradores, Br. J. Pharmacol, 2002, 137, 1163-1172, respectivamente) y por los ensayos descritos más adelante en la parte experimental.
Un aspecto adicional de la invención es un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I). Los compuestos según la fórmula (I) de la presente invención pueden prepararse según la secuencia de reacciones detallada en los esquemas más adelante en los que R1, R2 y R3 son como se definieron para la fórmula (I). Otras abreviaturas usadas se definen en la sección experimental. En algunos ejemplos, los grupos genéricos R1, R2 y R3 podrían ser incompatibles con el conjunto ilustrado en los esquemas de reacción más adelante y en consecuencia, necesitarán el uso de grupos protectores (PG). Por ejemplo esto puede ser necesario para proteger grupos funcionales reactivos tales como los grupos hidroxi, amino, imino, tio o carboxi, donde se les desea en el producto final, para evitar su participación no deseada en las reacciones. El uso de grupos protectores es bien conocido en la técnica (véase por ejemplo “Protective Groups in Organic Synthesis”, T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999). Se asumirá que tales grupos protectores están en el lugar apropiado en que se necesiten. En la siguiente descripción, por ejemplo, cuando se usa PG como grupo protector amino, se refiere preferiblemente a un grupo tal como terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, o aliloxicarbonilo, lo más preferiblemente terc-butoxicarbonilo. Además, L se refiere a un grupo saliente, tal como un grupo hidroxi activado (por ejemplo un mesilato, tosilato o un triflato) o a un halógeno, en particular cloro o bromo. Además, R se refiere a un grupo alquilo (C1-C4), preferiblemente metilo, etilo o terc-butilo y mucho más preferiblemente etilo.
En general, todas las transformaciones químicas se pueden llevar a cabo según metodologías estándar bien conocidas como se describen en la bibliografía, o como se describen en los procedimientos más adelante. Los compuestos obtenidos pueden convertirse también en sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en una forma conocida per se.
En general, se pueden obtener compuestos de la fórmula (I) a partir de un derivado de éster 2, en el que R representa alquilo (C1-C4) (preferiblemente metilo, etilo o terc-butilo y lo más preferiblemente etilo), siguiendo diferentes vías de síntesis. Los compuestos de la fórmula (I) en los que R2 representa hidrógeno pueden obtenerse por saponificación del éster 2 con una base como LiOH, NaOH o KOH (principalmente, NaOH) en un disolvente tal como MeOH, EtOH, THF, acetona o MeCN (principalmente, MeCN) en presencia o ausencia de agua (esquema de reacción 1, procedimiento A). En forma alternativa (esquema de reacción 1, procedimiento B), se pueden obtener compuestos de la fórmula (I) por alquilación de derivados de éster 2 con un agente alquilante R2-X, en donde X es un grupo saliente tal como bromuro, yoduro o triflato, en presencia de una base como un carbonato alcalino (por ejemplo carbonato de potasio o carbonato de cesio) o hidruro sódico (principalmente, hidruro sódico) en presencia de un disolvente aprótico tal como DMF; seguido por una saponificación de la función éster con una base tal como LiOH, NaOH o KOH (principalmente, NaOH) en presencia o ausencia de agua. Los compuestos de la fórmula (I) se pueden obtener también por aminación reductiva de un derivado de éster 2 con un aldehído R2A-CHO, en el que “R2A-CH2” representa R2, en presencia de un agente reductor tal como cianoborohidruro sódico en un disolvente como AcOH; seguido por una saponificación de la función éster con una base tal como LiOH, NaOH o KOH (principalmente NaOH) en presencia o ausencia de agua (esquema de reacción 1, procedimiento C).
Los derivados de éster 2 pueden prepararse por ejemplo por medio de una reacción asistida por microondas del derivado de amina 1 o su sal de adición de ácidos (por ejemplo sal de HCl) con un halogenuro de heteroarilo R3-X, en el que X representa por ejemplo cloruro o bromuro, en presencia de una base tal como DIEA en un disolvente aprótico tal como MeCN.
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Esquema de Reacción 1 (R representa alquilo (C1-C4))
Los productos intermedios de la Estructura 1 se obtienen después de eliminación del grupo protector (PG) de un producto intermedio de la Estructura 3, empleando condiciones de reacción conocidas por un experto. Preferiblemente, el grupo protector es un grupo tal como terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, o aliloxicarbonilo, lo más preferiblemente terc-butoxicarbonilo. Un grupo terc-butoxicarbonilo puede ser eliminado preferiblemente con un ácido como HCl en un disolvente como dioxano.
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Estructura 3
10 Un producto intermedio de la Estructura 3 se genera haciendo reaccionar un producto intermedio de la Estructura 4 con un compuesto de fórmula L-CH2CO2R en la que R y L son según se definieron anteriormente, en presencia de una base, tal como carbonato de cesio, hidruro sódico, terc-butanolato potásico o similares, en un disolvente apropiado, tal como acetona, MeCN, THF o dioxano. L apropiado es un grupo saliente tal como halógeno (en particular, bromo o cloro), mesiloxi o tosiloxi. Preferiblemente, el
15 compuesto de la fórmula L-CH2CO2R es bromoacetato de etilo.
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Estructura 4
Un producto intermedio de la Estructura 4, con un PG como se describió anteriormente, se obtiene por ejemplo en una síntesis de indol tipo Fischer según la bibliografía (J. D. Ha y colaboradores, Bulletin of the Korean Soc. Chem. 2004, 25, 1784-1790): reacción de una hidrazina de Estructura 5 comercialmente disponible o bien conocida (ya sea como una base libre o como una sal) y una ciclohexanona de la Estructura 6, que está comercialmente disponible o cuya síntesis es como se describió en la bibliografía mencionada anteriormente, proporciona el producto intermedio deseado de la Estructura 4 como un racemato.
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10 Estructura 5 6
En otro aspecto, se obtiene un producto intermedio de la Estructura 4 mediante la protección del grupo amino en una tetrahidrocarbazol-3-ilamina de la Estructura 7 con un grupo protector descrito anteriormente aplicando procedimientos conocidos por un experto en la especialidad. Por ejemplo, el grupo amino del producto intermedio de la Estructura 7 puede ser protegido con Boc por reacción con Boc2O en presencia de una base tal como DIEA y una
15 cantidad catalítica de DMAP o dimetilaminoetilamina (preferida) en un disolvente aprótico tal como DCM.
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Estructura 7
Tanto el enantiómero (R) como (S) de la tetrahidrocarbazol-3-ilamina de partida de la Estructura 7 se obtienen en una reacción estereoespecífica siguiendo un procedimiento descrito en la bibliografía (Rosentreter U. y
20 colaboradores, Arzneim.-Forsch. 1989, 39(12), 1519-1521; y el documento EP 0242518).
Una síntesis de clorhidrato de (3RS)-(3-amino-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il)acetato de etilo racémico se describe en la bibliografía (Ulven, T.; Kostenis, E. J. Med. Chem. 2005, 48, 897-900).
En el documento WO 03/097598 se describe una síntesis estereoselectiva de (3R)-(3-terc-butoxicarbonilamino-1,2,3,4tetrahidro-9H-carbazol-9-il)acetato de metilo.
25 Cada vez que se obtienen los compuestos de la fórmula (I) o un producto intermedio de las Estructuras 1 a 4 o 7 en forma de mezclas de enantiómeros, se pueden separar los enantiómeros empleando procedimientos bien conocidos para el experto en la técnica: por ejemplo mediante la formación y separación de sales diastereoméricas o por medio de la HPLC sobre una fase estacionaria quiral tal como una columna de Regis Whelk-O1(R,R) (10 m), una columna Daicel ChiralCel OD-H (5-10 m), o una columna Daicel ChiralPak IA (10 m) o AD-H (5 m). Las condiciones
30 típicas de la HPLC quiral son una mezcla isocrática de eluyente A (EtOH, en presencia o ausencia de una amina tal como Et3N y/o dietilamina) y eluyente B (hexano), a una caudal de 0,8 a 150 ml/minutos.
Sección experimental:
Abreviaturas (usadas aquí):
AcOH Ácido acético 35 ac. Acuoso
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APC
Aloficocianina
Bdg
Enlace
Boc
terc-butoxicarbonilo
BSA
Seroalbúmina bovina
5
DCM Diclorometano
DIEA
N,N-Diisopropiletilamina
DMF
Dimetilformamida
DMAP
4-dimetilaminopiridina
DMSO
Sulfóxido de dimetilo
10
dpm desintegraciones por minuto
EA
Acetato de etilo
EDTA
Ácido Etilendiamino-Tetraacético
ESI-MS
Espectroscopía de Masas-Ionización por Electropulverización
Et
Etilo
15
h Hora(s)
HEPES
Ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazin-etanosulfónico
HPLC
Cromatografía Líquida de Alta Resolución
HSA
Albúmina de Suero Humana
l
Litro(s)
20
CL-EM Espectroscopía de Masas-Cromatografía Líquida
MeCN
Acetonitrilo
MeOH
Metanol
min
Minuto(s)
Me
Metilo
25
MS Espectroscopía de Masas
MW
Microonda
N
Normalidad de solución
RMN
Resonancia magnética nuclear
PBS
Tampón Fosfato Salino
30
PEI Polietilenimina
PG
Grupo protector
PGD2
Prostaglandina D2
rt
Temperatura ambiente
s
Segundo(s)
35
TEA Trietilamina
Tf
Trifluorometanosulfonilo
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TFA
Ácido trifluoroacético
THF
Tetrahidrofurano
tR
Tiempo de retención
Tris
Tampón de tris(hidroximetil)aminometano
Vol
Volumen
Características Químicas
Observaciones generales
Todos los disolventes y reactivos se usan como se obtienen de fuentes comerciales a menos que se indique algo diferente.
Las temperaturas se indican en grados Celsius (°C). A menos que se indique algo diferente, las reacciones tienen lugar a temperatura ambiente (rt).
En las mezclas, las relaciones entre partes de mezclas de disolventes o eluyentes o reactivos en forma líquida se proporcionan como relaciones en volumen (v/v), a menos que se indique algo diferente.
Condiciones de HPLC analítica usadas en los Ejemplos más adelante:
Los análisis de HPLC/MS se realizan en un instrumento para HPLC Alliance 2795MR de Waters, equipado con un Detector de Red de Fotodiodos Waters 996MR y un espectrómetro de masas Micromass ZQMR de Waters (ionización por electro-pulverización), detección a 200-400 nm (LC-3), o en un sistema Agilent 1100MR, equipado con una bomba binaria Dionex P580MR, un Detector de Red de Fotodiodos PDA-100MR de Dionex y un espectrómetro de masas AQAMR (LC-1 y LC-2) de Finnigan.
Los tiempos de retención de LC se obtienen usando las siguientes condiciones de elución:
-LC-1: HPLC Analítica en una columna C18 MSMR de Ascentis Express (4,6 x 30 mm, 2,7 m, Waters); Gradiente lineal de agua/0,04 % de TFA (A) y MeCN (B) del 5 % al 95 % de B durante 1,5 min; caudal 4,5 ml/min, detección a 210 nm.
-LC-2: HPLC Analítica en una columna Zorbax SB-AQMR (4,6 x 50 mm, 5 m, Agilent); Gradiente lineal de agua/0,04 % de TFA (A) y MeCN (B) del 5 % al 95 % de B durante 1,5 min; caudal 4,5 ml/min, detección a 210 nm.
-LC-3: HPLC Analítica en una columna C-18 SBMR de Agilent, (1,8 m, 2,1 x 50 mm); gradiente lineal de agua/0,04 % de TFA (A) y MeCN (B) del 5 % al 95 % de B durante 1,5 minutos, caudal 4,5 ml/min, detección a 210 nm.
Las purificaciones preparativas para HPLC/MS se realizan en un sistema de bombas en gradiente a alta presión, binario, Gilson 333/334MR con un automuestreador y recolector de fracciones Gilson 215, un detector UVD340U DAD de Dionex, un detector PL-ELS 1000 ELS de Polymerlabs y un detector de MS AQA de Finnigan o un detector de MS MSQ Plus de Thermo, que usa una columna Atlantis T3 de Waters (10 m, 30 x 75 mm), con un gradiente lineal de MeCN (A) y agua/0,5 % de ácido fórmico (B) durante 5 minutos; caudal 75 ml/minutos.
Los espectros RMN de 1H se registran en un espectrómetro 300VX FT-NMR de Varian Mercury o en un espectrómetro Bruker Advance II 400. Los desplazamientos químicos () se comunican en partes por millón (ppm) en relación a las resonancias protónicas resultantes de la deuterización incompleta del disolvente de RMN, por ejemplo, para DMSO (H) 2,49 ppm y las abreviaturas s, d, t, q, m y br se refieren a singulete, doblete, triplete, cuarteto, multiplete y amplio, respectivamente.
La HPLC analítica en una fase estacionaria quiral se realiza en una columna ChiralPak IA de Daicel (4,6 X 250 mm, 5 m). Las condiciones típicas de la HPLC quiral son una mezcla isocrática de 80 % de heptano y 20 % de EtOH, a un caudal de 0,8 ml/minutos, detección a 210 nm (HPLC-1 quiral).
La HPLC preparativa en una fase estacionaria quiral se realiza en una columna ChiralPak AD-H de Daicel (20 X 250 mm, 5 m). Las condiciones típicas de HPLC quiral son una mezcla isocrática de 50 % de EtOH y 50 % de hexano, a un caudal de 16 ml/minutos, detección a 210 nm (HPLC-2 quiral).
A.1 Síntesis de derivados de 2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-amina enriquecidos enantioméricamente
A.1.1 Síntesis de 6-fluoro-1,2,4,9-tetrahidroespiro[carbazol-3,2’-[1,3]dioxolano]
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A una suspensión de MgSO4 (18,4 g, 0,154 mol) en DCM (500 ml) se agregaron 1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ona (48,0 g, 0,308 mol) y clorhidrato de 4-fluorofenilhidrazina (50,0 g, 0,308 mol). Luego, se agregó TEA (43,8 ml, 0,308 mol) gota a gota durante 5 minutos. La temperatura interna subió de 17°C a 25°C tras la adición de TEA. Se dejó 5 agitar la suspensión resultante a temperatura ambiente durante 4 h y se filtró. El sólido de color blanco se lavó dos veces con DCM y el filtrado se concentró a presión reducida. La suspensión espesa de color anaranjado se suspendió en tolueno (500 ml) y se agregó ZnCl2 (38,6 g, 0,283 mol). La solución de color anaranjado oscuro resultante se agitó a reflujo usando un aparato Dean-Stark durante 12 h. Después del enfriamiento hasta la temperatura ambiente, la mezcla de color negro resultante se filtró en celite. El sólido se lavó con acetato de
10 isopropilo, el filtrado orgánico fue basificado con NaOH 1N (hasta pH ~ 12). La fase acuosa se extrajo con acetato de isopropilo, los extractos orgánicos combinados se pasaron a través de celite, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color castaño oscuro.
CL-EM (LC-2): tR: 0,80 minutos/[M+H]+: 248,19.
A.1.2 Síntesis de 6-fluoro-4,9-dihidro-1H-carbazol-3-(2H)-ona
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Una solución de 6-fluoro-1,2,4,9-tetrahidroespiro[carbazol-3,2’-[1,3]dioxolano] (33,7 g, 0,136 mol) en ácido fórmico (123 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4:30 h. Luego se agregó cuidadosamente agua a 0°C, la suspensión resultante se agitó durante 30 min a 0-5°C. La suspensión fue retirada por filtración y el sólido de color amarillo se lavó dos veces con agua (2x14 ml), secado en alto vacío durante la noche para
20 proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo.
RMN de 1H (DMSO-d6):  2,75 (m, 2H); 3,15 (m, 2H); 3,5 (s, 2H); 6,85 (m, 1H); 7,1 (dd, 1H); 7,25 (m, 1H); 11,05 (s, 1H).
A.1.3 Síntesis de (S)-6-fluoro-N-((R)-1-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-amina
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25 Una mezcla de 6-fluoro-4,9-dihidro-1H-carbazol-3-(2H)-ona (15 g, 0,074 mol) y (R)--metilbencilamina (9,6 ml, 0,074 mol) en tolueno seco (100 ml) se agitó a reflujo durante 5 h usando un aparato Dean-Stark. Después del enfriamiento hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar la imina sin refinar que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (muy inestable en presencia de aire).
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A una solución fría (-50°C) de tetrahidroborato de tetra-n-butilamonio (20,9 g, 0,081 mol) en DCM seco (80 ml) se agregó gota a gota durante 2 h una solución de la imina anterior (22,6 g, 0,074 mol) en DCM seco (80 ml). Después de completar la adición, se dejó entibiar la mezcla de reacción hasta 15°C durante la noche. Luego de agregarse lentamente H2SO4 2N (40 ml), (durante 30 minutos) a 4°C, comenzó a precipitarse un sólido. Se agregaron 10 ml más de H2SO4 2N y la mezcla se agitó a 4°C durante 45 minutos. Este sólido fue retirado por filtración, lavado con agua y secado al vacío para producir un sólido de color ligeramente castaño sin refinar. Este sólido fue disuelto en una mezcla de acetato de isopropilo (135 ml), MeOH (40 ml) y NaOH 1N (135 ml) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 45 minutos, la solución se tornó de color castaño/morado. Si el sólido no se había disuelto completamente, se agregaron más iPrOAc/MeOH/NaOH (1 volumen de cada uno). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EA. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a la mitad del volumen. Se agregó a esta solución MeOH (35 ml) y se enfrió hasta 4°C y se agregó gota a gota HCl 4N en dioxano (0,45 vol) y la mezcla se agitó a 4°C durante 1 h. El producto precipitado resultante se retiró por filtración y se secó al vacío para producir la sal de HCl como cristales de color blanco. Este sólido se suspendió en una mezcla de EA (80 ml), MeOH (45 ml) y se agregó NaOH 1N (80 ml), la solución de color amarillo claro resultante se agitó durante 20 minutos. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EA. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar 8,96 g (35 %, de 95/5) del compuesto del título como un sólido de color blanco.
CL-EM (LC-3): tR: 3,63 minutos/[M+H]+: 309,2.
Comentario: la asignación del centro estereogénico en la posición 3 del derivado de 2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3amina obtenido se realizó en analogía con Rosentreter U. y colaboradores, Arzneim.-Forsch. 1989, 39(12), 15191521.
A.1.4 Síntesis de (R)-6-fluoro-N-((S)-1-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-amina
imagen13
color blanco.
CL-EM (LC-3): tR: 4,01 minutos/[M+H]+: 309,2.
Comentario: la asignación del centro estereogénico en la posición 3 del derivado de 2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3amina obtenido se realizó en analogía con Rosentreter U. y colaboradores, Arzneim.-Forsch. 1989, 39(12), 15191521.
A.1.5 Síntesis de (S)-6-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-amina
imagen14
A una solución desgasificada de (S)-6-fluoro-N-((R)-1-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-amina (8,96 g, 0,029 mol) en una mezcla de THF (60 ml), MeOH (20 ml) y AcOH (10 ml) se agregó Pd(OH)2 al 20 % (1,34 g). La mezcla se evacuó tres veces y la reacción se puso a 101325 pascales (1 atmósfera) (balón) de H2. Se agitó a temperatura ambiente durante 10 h y se filtró a través de celite. El lecho corto se enjuagó con THF/MeOH y el filtrado se concentró a 50 ml. El residuo se disolvió en EA y se lavó con NaOH 1N. La fase acuosa se extrajo con EA y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco.
CL-EM (LC-2): tR: 0,64 minutos/[M+H+MeCN]+: 246,19
HPLC (HPLC-1 quiral): tR: 36,9 min (S-isómero); tR: 40,0 min (R-isómero); (ee: 93,6 %).
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A.1.6 Síntesis de (R)-6-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-amina
imagen15
Siguiendo el mismo procedimiento que para (S)-6-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-amina, la hidrogenación de (R)-6-fluoro-N-((S)-1-feniletil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-amina (8,7 g, 0,028 mol) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color blanco.
CL-EM (LC-2): tR: 0,64 minutos/[M+H+MeCN]+: 246,19
HPLC (HPLC-1 quiral): tR: 37,1 minutos (isómero S); tR: 39,2 minutos (isómero R); (ee: 94,2 %).
A.1.7 Síntesis de (6-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il)carbamato de (S)-terc-butilo
imagen16
10 A una solución de (S)-6-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-amina (5,2 g, 0,025 mol) y Boc2O (6,66 g, 0,030 mol) en DCM seco (120 ml) se agregó DIEA (5,56 ml, 0,032 mol). Después de la agitación a temperatura ambiente durante 1:45 horas, se agregó dimetilaminoetilamina (0,66 g, 7,7 mmol). La agitación a temperatura ambiente continuó durante 15 minutos, la mezcla de reacción se diluyó en solución de NH4Cl acuosa saturada. La fase acuosa se extrajo dos veces con DCM, los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar un sólido sin
15 refinar.
FC (EA/n-heptano: 1/1) proporcionó el compuesto del título como una espuma de color castaño claro.
CL-EM (LC-2): tR: 0,99 minutos/[M+H]+: 305,44.
A.1.8 Síntesis de (6-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il)carbamato de (R)-terc-butilo
imagen17
20 Siguiendo el mismo procedimiento que para (6-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il)carbamato de (S)-terc-butilo, se obtuvo el compuesto del título como una espuma de color castaño claro.
CL-EM (LC-2): tR: 1,00 minutos/[M+H]+: 305,12.
A.1.9 Síntesis de 2-(3-((terc-butoxicarbonil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acetato de (S)etilo
imagen18
Una solución de bromoacetato de etilo (3,08 ml, 0,027 mol) en DMF seco (35 ml) se agregó gota a gota a una mezcla de (6-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il)carbamato de (S)-terc-butilo (6,5 g, 0,021 mol) y Cs2CO3 (20,5 g, 0,063 mol) en
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DMF seco (145 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a 65°C durante 2 h y después a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EA. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron al vacío para proporcionar un sólido de color amarillo sin refinar.
FC (EA/n-heptano: 1/1) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido.
CL-EM (LC-2): tR: 1,04 minutos/[M+H]+: 391,5.
A.1.10 Síntesis de 2-(3-((terc-butoxicarbonil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acetato de (R)etilo
imagen19
10 Siguiendo el mismo procedimiento que para 2-(3-((terc-butoxicarbonil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)il)acetato de (S)-etilo, se obtuvo el compuesto del título como una espuma de color blanco.
CL-EM (LC-2): tR: 1,06 minutos/[M+H]+: 391,16.
A.1.11 Síntesis de clorhidrato de 2-(3-amino-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acetato de (S)-etilo
HCl 4N en dioxano
15 A una solución fría (0°C) de 2-(3-((terc-butoxicarbonil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acetato de (S)-etilo (8,2 g, 0,021 mol) en DCM seco (50 ml) se agregó gota a gota HCl 4N en dioxano (52,5 ml, 0,21 mol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 0°C durante 2 h y después a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el sólido resultante se disolvió en EtOH (70 ml) y se agregó HCl 3N en EA (7 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante la noche. Después del enfriamiento hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró
20 al vacío para proporcionar el compuesto del título como un polvo de color beige.
CL-EM (LC-2): tR: 0,63 minutos/[M+H]+: 291,08.
A.1.12 Síntesis de clorhidrato de 2-(3-amino-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acetato de (R)-etilo
HCl 4N en dioxano
Siguiendo el mismo procedimiento que para el clorhidrato de 2-(3-amino-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)25 il)acetato de (S)-etilo, se obtuvo el compuesto del título como un sólido de color beige.
CL-EM (LC-2): tR: 0,64 minutos/[M+H]+: 291,16.
A.1.13 Síntesis de (6-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il)carbamato de bencilo
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imagen20
Una solución de (4-oxociclohexil)carbamato de bencilo (21,7 g, 87,8 mmol) y clorhidrato de 4-fluorofenilhidrazina (14,3 g, 87,8 mmol) en AcOH glacial (148 ml) se agitó a reflujo durante 1:30 horas. Después del enfriamiento hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EA y se lavó con una solución de NaHCO3 acuosa
5 saturada. La fase acuosa se extrajo dos veces con EA, los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa, saturada de NaHCO3, agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título como una espuma color de castaño claro que se usó para la próxima etapa sin purificación adicional.
CL-EM (LC-1): tR: 0,83 minutos/[M+H]+: 339,25.
10 A.1.14 Síntesis de 2-(3-(((benciloxi)carbonil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acetato de etilo
imagen21Cs2CO3/acetona
A una solución de (6-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il)carbamato de bencilo (29,8 g, 87,9 mmol) en acetona (252 ml) se agregó Cs2CO3 (71,6 g, 219,8 mmol). La suspensión de color castaño claro resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, luego se agregó bromoacetato de etilo (19,5 ml, 176 mmol) gota a gota.
15 La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h, se vertió en agua y se extrajo con EA. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar un sólido sin refinar.
FC (EA/n-heptano: 1/1) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco.
CL-EM (LC-2): tR: 0,88 minutos/[M+H]+: 425,26.
20 Los dos enantiómeros del producto obtenido se separaron empleando la HPLC quiral preparativa:
2-(3-(((benciloxi)carbonil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acetato de (S)-etilo: HPLC (HPLC-2 quiral): tR: 8,42 min;
2-(3-(((benciloxi)carbonil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acetato de (R)-etilo: HPLC (HPLC-2 quiral): tR: 10,38 minutos.
25 A.1.15 Síntesis de clorhidrato de 2-(3-amino-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acetato de (S)-etilo
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imagen22
Se agregó Pd-C (10 %, 419 mg) a una suspensión desgasificada agitada de 2-(3-(((benciloxi)carbonil)amino)-6fluoro-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acetato de (S)-etilo (1,67 g, 3,93 mmol) en una mezcla de EtOH (10,5 ml) y AcOH glacial (45 ml). La mezcla de reacción se colocó a 101325 pascales (1 atmósfera) (balón) de H2 y se agitó a
5 temperatura ambiente durante 1:30 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de celite y el celite se lavó con DCM. Se agregó HCl 4N en dioxano (9,75 ml) al filtrado que se concentró después al vacío. El sólido resultante se trituró con éter dietílico, se filtró y el sólido se enjuagó con éter dietílico, se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título como un polvo de color blanco.
CL-EM (LC-2): tR: 0,64 minutos/[M+H]+: 291,21.
10 A.1.16 Síntesis de clorhidrato de 2-(3-amino-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acetato de (R)-etilo
imagen23
Siguiendo el mismo procedimiento que para el clorhidrato de 2-(3-amino-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)il)acetato de (S)-etilo pero usando 2-(3-(((benciloxi)carbonil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acetato de (R)-etilo, se obtuvo el compuesto del título como un sólido de color blanco.
15 CL-EM (LC-2): tR: 0,66 minutos/[M+H]+: 291,08.
A.1.17 Síntesis de derivado de 2-(3-heteroarilamino-3,4-dihidro-1H-carbazol-9-(2H)-il)acetato de (3S)-y (3R)etilo (procedimiento general)
Una mezcla del derivado de clorhidrato de 2-(3-amino-3,4-dihidro-1H-carbazol-9-(2H)-il)acetato de (3S)-etilo respectivo (0,122
20 mmol), DIEA (0,306 mmol, 2,5 eq) y el derivado haluro apropiado R3-X (0,122 mmol) en MeCN seco (1 ml) se irradió en un horno de microondas a 180°C durante 20 minutos. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, los productos se purificaron directamente por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto deseado.
En analogía, los otros enantiómeros se prepararon a partir del derivado de clorhidrato de 2-(3-amino-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acetato de (3R)-etilo respectivo.
25 Preparación de compuestos intermedios
Los siguientes derivados de 2-(3-heteroarilamino-3,4-dihidro-1H-carbazol-9-(2H)-il)acetato de (3S)-y (3R)-etilo fueron sintetizados según el procedimiento general anterior (X según se utilizó para el derivado haluro R3-X representa cloruro):
Tabla 1
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Compuesto Intermedio
Nombre [M+H]+ m/z Procedimiento CL-EM tR [min]
1
2-(6-fluoro-3-((5-fluoropirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidro1H-carbazol-9-(2H)-il)acetato de (3S)-etilo 387,02 0,89 LC-2
2
2-(6-fluoro-3-((5-fluoropirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidro1H-carbazol-9-(2H)-il)acetato de (3R)-etilo 386,94 0,78 LC-2
3
2-(6-fluoro-3-((5-cloropirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1Hcarbazol-9-(2H)-il)acetato de (3S)-etilo 402,74 0,92 LC-2
4
2-(6-fluoro-3-((5-cloropirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1Hcarbazol-9-(2H)-il)acetato de (3R)-etilo 402,86 0,88 LC-2
5
2-(6-fluoro-3-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-3,4dihidro-1H-carbazol-9-(2H)-il)acetato de (3S)-etilo 437,20 0,93 LC-1
6
2-(6-fluoro-3-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-3,4dihidro-1H-carbazol-9-(2H)-il)acetato de (3R)-etilo 437,07 0,90 LC-2
7
2-(6-fluoro-3-((4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-3,4dihidro-1H-carbazol-9-(2H)-il)acetato de (3S)-etilo 437,20 0,94 LC-1
8
2-(6-fluoro-3-((4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-3,4dihidro-1H-carbazol-9-(2H)-il)acetato de (3R)-etilo 437,14 0,91 LC-2
9
2-(6-fluoro-3-(pirimidin-2-ilamino)-3,4-dihidro-1Hcarbazol-9(2H)-il)acetato de (3S)-etilo 369,19 0,66 LC-1
10
2-(3-((4,6-dimetilpirimidin-2-il)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro1H-carbazol-9(2H)-il)acetato de (3S)-etilo 397,02 0,76 LC-2
11
2-(6-fluoro-3-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1Hcarbazol-9(2H)-il)acetato de (3S)-etilo 383,24 0,64 LC-1
12
2-(3-((5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)amino)-6-fluoro-3,4dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acetato de (3S)-etilo 442,17 0,92 LC-1
13
2-(3-(benzo[d]oxazol-2-ilamino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1Hcarbazol-9(2H)-il)acetato de (3S)-etilo 408,21 0,77 LC-1
14
2-(3-(benzo[d]tiazol-2-ilamino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1Hcarbazol-9(2H)-il)acetato de (3S)-etilo 424,21 0,73 LC-1
15
2-(6-fluoro-3-(quinazolin-4-ilamino)-3,4-dihidro-1Hcarbazol-9(2H)-il)acetato de (3S)-etilo 419,23 0,63 LC-1
16
2-(6-fluoro-3-((2-(trifluorometil)quinazolin-4-il)amino)-3,4dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acetato de (3S)-etilo 487,18 0,96 LC-1
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(continuación)
Compuesto Intermedio
Nombre [M+H]+ m/z Procedimiento CL-EM tR [min]
17
2-(6-fluoro-3-((2-metilquinazolin-4-il)amino)-3,4-dihidro1H-carbazol-9(2H)-il)acetato de (3S)-etilo 433,11 0,66 LC-1
18
2-(6-fluoro-3-(quinazolin-2-ilamino)-3,4-dihidro-1Hcarbazol-9(2H)-il)acetato de (3S)-etilo 418,99 0,79 LC-2
19
2-(6-fluoro-3-((5-fluorobenzo[d]oxazol-2-il)amino)-3,4dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acetato de (3S)-etilo 426,01 0,94 LC-2
20
2-(6-fluoro-3-((5-fenilpirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1Hcarbazol-9(2H)-il)acetato de (3S)-etilo 445,19 0,96 LC-2
21
2-(6-fluoro-3-((5-metoxipirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidro1H-carbazol-9(2H)-il)acetato de (3S)-etilo 399,24 0,75 LC-1
22
2-(3-((6-clorobenzo[d]tiazol-2-il)amino)-6-fluoro-3,4dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acetato de (3S)-etilo 458,04 0,95 LC-2
23
2-(3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2-il)amino)-6-fluoro-3,4dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acetato de (3S)-etilo 458,06 0,96 LC-2
24
2-(6-fluoro-3-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-3,4dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acetato de (3S)-etilo 436,09 0,88 LC-2
25
2-(6-fluoro-3-((5-fluoropiridin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1Hcarbazol-9(2H)-il)acetato de (3S)-etilo 385,72 0,75 LC-2
26
2-(3-((5-cloropiridin-2-il)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1Hcarbazol-9(2H)-il)acetato de (3S)-etilo 401,79 0,80 LC-2
27
2-(6-fluoro-3-((6-fluorobenzo[d]tiazol-2-il)amino)-3,4dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acetato de (3S)-etilo 442,08 0,88 LC-2
28
2-(6-fluoro-3-((5-fluorobenzo[d]tiazol-2-il)amino)-3,4dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acetato de (3S)-etilo 441,97 0,90 LC-2
29
2-(3-((6-clorobenzo[d]oxazol-2-il)amino)-6-fluoro-3,4dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acetato de (3S)-etilo 442,01 0,97 LC-2
30
2-(3-((5-ciclopropilpirimidin-2-il)amino)-6-fluoro-3,4dihidro-1H-carbazol-9-(2H)-il)acetato de (3S)-etilo 409,22 0,85 LC-2
31
2-(6-fluoro-3-((6-fluorobenzo[d]oxazol-2-il)amino)-3,4dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acetato de (3S)-etilo 426,23 0,93 LC-2
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(continuación)
Compuesto Intermedio
Nombre [M+H]+ m/z Procedimiento CL-EM tR [min]
32
2-(6-fluoro-3-(quinoxalin-2-ilamino)-3,4-dihidro-1Hcarbazol-9(2H)-il)acetato de (3S)-etilo 419,16 0,79 LC-2
A.2 Síntesis de derivados racémicos de 2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-amina
A.2.1 Síntesis de derivados de (2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il)carbamato de bencilo
imagen24
Una solución de (4-oxociclohexil)carbamato de bencilo (1 g, 4 mmol) y el derivado de clorhidrato de arilhidrazina
5 sustituido en la posición 4 (1 eq) respectivo en AcOH glacial (6,8 ml) se agitó a reflujo durante 1:30 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EA y se lavó con una solución de NaHCO3 acuosa saturada. La fase acuosa se extrajo dos veces con EA, los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución de NaHCO3 acuosa saturada, agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título como una espuma que se usó en la siguiente etapa sin purificación
10 adicional.
Los siguientes derivados de (2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il)carbamato de bencilo se sintetizaron según el procedimiento general anterior.
Tabla 2
R1
Nombre [M+H]+ m/z Procedimiento CL-EM tR [min]
H
(2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il)carbamato de bencilo 321,2 0,91 LC-2
Cl
(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il)carbamato de bencilo 355,11 0,94 LC-2
Me
(6-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il)carbamato de bencilo 335,15 0,93 LC-2
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(continuación)
R1
Nombre [M+H]+ m/z Procedimiento CL-EM tR [min]
OCF3
(6-(trifluorometoxi)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3il)carbamato de bencilo 405,1 0,97 LC-2
OCH3
(6-metoxi-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il)carbamato de bencilo 351,16 0,89 LC-2
CF3
(6-(trifluorometil)-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3il)carbamato de bencilo 389,09 0,96 LC-2
F
(6-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il)carbamato de bencilo 339,25 0,83 LC-1
A.2.2 Síntesis de derivados de 2-(3-(((benciloxi)carbonil)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acetato de etilo
imagen25Cs2CO3/acetona
A una solución del derivado de (2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-3-il)carbamato de bencilo respectivo (4 mmol)
5 en acetona (11,5 ml) se agregó Cs2CO3 (10 mmol, 2,5 eq). La suspensión de color castaño claro resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, luego se agregó bromoacetato de etilo (8 mmol, 2 eq) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h, se vertió en agua y se extrajo con EA. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar un sólido sin refinar. FC (EA/n-heptano: 1/1) proporcionó el
10 compuesto del título como un sólido de color blanco.
Los siguientes derivados de 2-(3-(((benciloxi)carbonil)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acetato de etilo se sintetizaron según el procedimiento general anterior.
Tabla 3
R1
Nombre [M+H]+ m/z Procedimiento CL-EM tR [min]
H
2-(3-(((benciloxi)carbonil)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol9(2H)-il)acetato de etilo 407,15 0,96 LC-2
Cl
2-(3-(((benciloxi)carbonil)amino)-6-cloro-3,4-dihidro-1Hcarbazol-9(2H)-il)acetato de etilo 441,12 0,99 LC-2
E11715042
17-11-2014
(continuación)
R1
Nombre [M+H]+ m/z Procedimiento CL-EM tR [min]
Me
2-(3-(((benciloxi)carbonil)amino)-6-metil-3,4-dihidro-1Hcarbazol-9(2H)-il)acetato de etilo 421,18 0,99 LC-2
OCF3
2-(3-(((benciloxi)carbonil)amino)-6-(trifluorometoxi)-3,4dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acetato de etilo 491,14 1,01 LC-2
OCH3
2-(3-(((benciloxi)carbonil)amino)-6-metoxi-3,4-dihidro-1Hcarbazol-9(2H)-il)acetato de etilo 437,17 0,95 LC-2
CF3
2-(3-(((benciloxi)carbonil)amino)-6-(trifluorometil)-3,4dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acetato de etilo 475,18 1,01 LC-2
F
2-(3-(((benciloxi)carbonil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1Hcarbazol-9(2H)-il)acetato de etilo 425,26 0,88 LC-2
A.2.3 Síntesis de derivados de bromhidrato de 2-(3-amino-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acetato de etilo
imagen26
A una solución del derivado de 2-(3-(((benciloxi)carbonil)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acetato de etilo respectivo (500 mg) en AcOH glacial (12 ml) se agregó HBR al 33 % en AcOH (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró después al vacío para proporcionar un aceite sin refinar. La trituración con una mezcla de éter dietílico/DCM (9/1) proporcionó el compuesto del título como un sólido.
Los siguientes derivados de bromhidrato de 2-(3-amino-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acetato de etilo se sintetizaron según el procedimiento general anterior.
Tabla 4
R1
Nombre [M+H]+ m/z Procedimiento CL-EM tR [min]
H
bromhidrato de 2-(3-amino-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)il)acetato de etilo 273,22 0,61 LC-2
Cl
bromhidrato de 2-(3-amino-6-cloro-3,4-dihidro-1Hcarbazol-9(2H)-il)acetato de etilo 307,08 0,66 LC-2
E11715042
17-11-2014
(continuación)
R1
Nombre [M+H]+ m/z Procedimiento CL-EM tR [min]
Me
bromhidrato de 2-(3-amino-6-metil-3,4-dihidro-1Hcarbazol-9(2H)-il)acetato de etilo 287,18 0,65 LC-2
OCF3
bromhidrato de 2-(3-amino-6-(trifluorometoxi)-3,4-dihidro1H-carbazol-9(2H)-il)acetato de etilo 357,16 0,71 LC-2
OCH3
bromhidrato de 2-(3-amino-6-metoxi-3,4-dihidro-1Hcarbazol-9(2H)-il)acetato de etilo 303,21 0,61 LC-2
CF3
bromhidrato de 2-(3-amino-6-(trifluorometil)-3,4-dihidro1H-carbazol-9(2H)-il)acetato de etilo 341,15 0,69 LC-2
F
bromhidrato de 2-(3-amino-6-fluoro-3,4-dihidro-1Hcarbazol-9(2H)-il)acetato de etilo 291,12 0,61 LC-2
A.2.4 Síntesis de derivados de 2-(3-oxo-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acetato de etilo
A.2.4.1 Preparación de derivados de 2-(1,2-dihidroespiro-[carbazol-3,2’-[1,3]dioxolan]-9(4H)-il)acetato de etilo
Cs2CO3/acetona
Procedimiento general:
5 A una solución del derivado de 1,2,4,9-tetrahidroespiro[carbazol-3,2’-[1,3]dioxolano] apropiado (preparado como para 6-fluoro-1,2,4,9-tetrahidroespiro[carbazol-3,2’-[1,3]dioxolano]) (20 mmol) en acetona seca (65 ml), se agregó Cs2CO3 (2,5 eq). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos en argón y luego se agregó bromoacetato de etilo (2 eq). La reacción se agitó durante dos días en argón, se filtró en celite y la torta se lavó con acetona. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se vertió en agua.
10 La fase acuosa se extrajo con EA, los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron al vacío para proporcionar un aceite sin refinar.
FC (EA/n-heptano: 1/1) proporcionó el compuesto del título como un sólido.
El siguiente derivado 2-(1,2-dihidroespiro[carbazol-3,2’-[1,3]dioxolan]-9(4H)-il)acetato de etilo se sintetizó según el procedimiento general anterior.
15 2-(6-Fluoro-1,2-dihidroespiro[carbazol-3,2’-[1,3]dioxolan]-9-(4H)-il)acetato de etilo
CL-EM (LC-2): tR: 0,89 minutos/[M+H]+: 334,12.
A.2.4.2 Preparación de derivados de 2-(3-oxo-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acetato de etilo
E11715042
17-11-2014
imagen27
Procedimiento general:
Se agitó una solución del derivado de 2-(1,2-dihidroespiro[carbazol-3,2’-[1,3]dioxolan]-9(4H)-il)acetato de etilo respectivo (20 mmol) en ácido fórmico puro (17 ml) a temperatura ambiente durante 4:30 horas en argón. A 5 continuación la mezcla de reacción se enfrió hasta 4°C y se desactivó por medio de la adición de agua (2 ml). La suspensión resultante se agitó durante 30 minutos y luego se filtró. El sólido se secó después en alto vacío.
El siguiente derivado de 2-(3-oxo-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acetato de etilo se sintetizó según el procedimiento general anterior:
2-(6-Fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acetato de etilo
10 CL-EM (LC-2): tR: 0,85 minutos/[M+H]+: 290,02.
A.2.5 Síntesis de derivados de 2-(3-heteroarilamino-3,4-dihidro-1H-carbazol-9-(2H)-il)acetato de etilo Procedimiento general A (por vía de la aminación reductiva):
imagen28
A una mezcla del derivado de 2-(3-oxo-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acetato de etilo respectivo (50 mg),
15 R3-NH2 (1,1 eq) en DCM seco (1 ml) se agregó NaBH(OAc)3 (2,2 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se vertió en una solución de NaHCO3 saturada. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para producir un aceite sin refinar. Los productos se purificaron por medio de la HPLC preparativa para proporcionar el compuesto deseado.
Los siguientes derivados de 2-(3-heteroarilamino-3,4-dihidro-1H-carbazol-9-(2H)-il)acetato de etilo fueron 20 sintetizados según el procedimiento general A anterior:
Tabla 5
Producto intermedio
Nombre [M+H]+ m/z Procedimiento CL-EM tR [min]
33
2-(6-fluoro-3-((4-metiltiazol-2-il)amino)-3,4-dihidro-1Hcarbazol-9(2H)-il)acetato de etilo 388,14 0,74 LC-2
E11715042
17-11-2014
(continuación)
Producto intermedio
Nombre [M+H]+ m/z Procedimiento CL-EM tR [min]
34
2-(3-((4-(terc-butil)tiazol-2-il)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1Hcarbazol-9(2H)-il)acetato de etilo 430,07 0,82 LC-2
35
2-(6-fluoro-3-((4-(trifluorometil)tiazol-2-il)amino)-3,4-dihidro1H-carbazol-9(2H)-il)acetato de etilo 442,12 0,99 LC-2
36
2-(3-((5-(terc-butil)isoxazol-3-il)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro1H-carbazol-9(2H)-il)acetato de etilo 414,23 0,98 LC-2
37
2-(6-fluoro-3-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-3,4-dihidro-1Hcarbazol-9(2H)-il)acetato de etilo 371,12 0,75 LC-1
38
2-(6-fluoro-3-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino)-3,4-dihidro1H-carbazol-9(2H)-il)acetato de etilo 389,09 0,8 LC-2
39
2-(6-fluoro-3-(isoxazol-3-ilamino)-3,4-dihidro-1H-carbazol9(2H)-il)acetato de etilo 358,08 0,88 LC-1
40
2-(6-fluoro-3-((5-metilisoxazol-3-il)amino)-3,4-dihidro-1Hcarbazol-9(2H)-il)acetato de etilo 372,15 0,9 LC-2
Procedimiento general B (por vía de la alquilación):
imagen29
Una mezcla del derivado de bromhidrato de 2-(3-amino-3,4-dihidro-1H-carbazol-9-(2H)-il)acetato de etilo respectivo (0,122 mmol), DIEA (0,306 mmol, 2,5 eq) y el derivado haluro apropiado R3-X (0,122 mmol) en MeCN seco (1 ml) se
5 irradió en un horno de microondas a 180°C durante 20 minutos. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, los productos se purificaron directamente por medio de la HPLC preparativa para proporcionar el compuesto deseado.
Los siguientes derivados de 2-(3-heteroarilamino-3,4-dihidro-1H-carbazol-9-(2H)-il)acetato de etilo se sintetizaron según el procedimiento general B anterior (X tal como se usó para el derivado haluro R3-X, representa cloruro):
10
E11715042
17-11-2014
Tabla 6
Producto intermedio
Nombre [M+H]+ m/z Procedimiento CL-EM tR [min]
41
2-(3-((5-cloropirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol9(2H)-il)acetato de etilo 385,09 0,89 LC-2
42
2-(6-cloro-3-((5-cloropirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1Hcarbazol-9(2H)-il)acetato de etilo 419,03 0,78 LC-2
43
2-(3-((5-cloropirimidin-2-il)amino)-6-metil-3,4-dihidro-1Hcarbazol-9(2H)-il)acetato de etilo 399,07 0,92 LC-2
44
2-(3-((5-cloropirimidin-2-il)amino)-6-(trifluorometoxi)-3,4dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acetato de etilo 469,06 0,88 LC-2
45
2-(3-((5-cloropirimidin-2-il)amino)-6-metoxi-3,4-dihidro-1Hcarbazol-9(2H)-il)acetato de etilo 415,08 0,93 LC-1
46
2-(3-((5-cloropirimidin-2-il)amino)-6-(trifluorometil)-3,4dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acetato de etilo 453,08 0,90 LC-2
B. Síntesis de compuestos finales de la fórmula (I) (procedimiento general)
1) Procedimiento A (para los compuestos de la fórmula (I) en donde R2 representa hidrógeno) (por medio de la saponificación)
imagen30
A una solución del derivado de 2-(3-heteroarilamino-3,4-dihidro-1H-carbazol-9-(2H)-il)acetato de etilo respectivo (0,15 mmol) en MeCN (1 ml), se agregó NaOH 1N (0,4 ml, 0,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se agregó HCl al 37 % (0,1 ml) a 0°C. Los productos se purificaron directamente por medio de la HPLC preparativa para proporcionar el compuesto final.
10 2) Procedimiento B (por medio de la alquilación)
imagen31
E11715042
17-11-2014
A una solución fría (0°C) del derivado de 2-(3-heteroarilamino-3,4-dihidro-1H-carbazol-9-(2H)-il)acetato de etilo respectivo (0,06 mmol) en DMF seco (0,6 ml), se agregó NaH (0,12 mmol, 2 eq). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos, luego se agregó el derivado haluro apropiado (R2-X) (0,24 mmol, 4 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó NaOH 1N (5,5 eq) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se agregó HCl al 37 % hasta alcanzar un pH 1-2. Los productos se purificaron directamente por medio de la HPLC preparativa para proporcionar el compuesto final.
3) Procedimiento C (por medio de la aminación reductiva)
imagen32
A una mezcla del derivado de 2-(3-heteroarilamino-3,4-dihidro-1H-carbazol-9-(2H)-il)acetato de etilo respectivo
10 (0,045 mmol) y el aldehído apropiado (10 eq) en AcOH glacial (0,4 ml), se agregó NaBH3CN parte a parte (10 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos, luego se agregó NaBH3CN (10 eq) adicional y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego se agregó NaOH acuoso al 30 % hasta alcanzar un pH 9-10 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego se agregó agua y HCl al 37 % (hasta un pH 1-2) y la mezcla de reacción se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se
15 secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el ácido sin refinar. Los productos se purificados directamente por medio de la HPLC preparativa para proporcionar el compuesto final.
Preparación de ejemplos
Los siguientes derivados de ácido 2-(3-heteroarilamino-3,4-dihidro-1H-carbazol-9-(2H)-il)acético se sintetizaron según los procedimientos generales anteriores (X tal como se usó para el derivado haluro R2-X del procedimiento B 20 representa yoduro salvo en los ejemplos 27 y 34 (X = Br) y en el ejemplo 41 (X = OTf)):
Tabla 7
Ejemplo Procedimiento
Nombre [M+H]+ m/z Procedimiento CL-EM tR[minutos]
1 Procedimiento A
Ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-((5-fluoropirimidin-2il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9-(2H)-il)acético 359,15 0,67 LC-2
2 Procedimiento A
Ácido (3R)-2-(6-fluoro-3-((5-fluoropirimidin-2il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9-(2H)-il)acético 359,20 0,67 LC-2
3 Procedimiento A
Ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-((5-cloropirimidin-2-il)amino)3,4-dihidro-1H-carbazol-9-(2H)-il)acético 375,15 0,76 LC-1
4 Procedimiento A
Ácido (3R)-2-(6-fluoro-3-((5-cloropirimidin-2-il)amino)3,4-dihidro-1H-carbazol-9-(2H)-il)acético 375,03 0,77 LC-2
5 Procedimiento A
Ácido (3R)-2-(6-fluoro-3-((5-(trifluorometil)pirimidin-2il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9-(2H)-il)acético 409,13 0,80 LC-2
6 Procedimiento A
Ácido (3R)-2-(6-fluoro-3-((4-(trifluorometil)pirimidin-2il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9-(2H)-il)acético 409,13 0,81 LC-2
E11715042
17-11-2014
(continuación)
Ejemplo Procedimiento
Nombre [M+H]+ m/z Procedimiento CL-EM tR[minutos]
7 Procedimiento B
Ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-((5-fluoropirimidin-2il)(metil)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)il)acético 373,08 0,87 LC-2
8 Procedimiento B
Ácido (3R)-2-(6-fluoro-3-((5-fluoropirimidin-2il)(metil)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)il)acético 373,26 0,74 LC-2
9 Procedimiento B
Ácido (3S)-2-(3-((5-cloropirimidin-2-il)(metil)amino)-6fluoro-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético 388,94 0,90 LC-2
10 Procedimiento B
Ácido (3R)-2-(3-((5-cloropirimidin-2-il)(metil)amino)-6fluoro-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético 389,13 0,83 LC-2
11 Procedimiento B
Ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-(metil(5(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1Hcarbazol-9(2H)-il)acético 423,13 0,91 LC-1
12 Procedimiento B
Ácido (3R)-2-(6-fluoro-3-(metil(5(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1Hcarbazol-9(2H)-il)acético 423,18 0,86 LC-2
13 Procedimiento B
Ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-(metil(4(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1Hcarbazol-9(2H)-il)acético 423,17 0,89 LC-1
14 Procedimiento B
Ácido (3R)-2-(6-fluoro-3-(metil(4(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1Hcarbazol-9(2H)-il)acético 423,08 0,87 LC-2
15 Procedimiento B
Ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-(metil(pirimidin-2-il)amino)3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético 355,23 0,59 LC-1
16 Procedimiento B
Ácido (3S)-2-(3-((4,6-dimetilpirimidin-2il)(metil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-carbazol9(2H)-il)acético 382,98 0,61 LC-2
17 Procedimiento B
Ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-(metil(4-metilpirimidin-2il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético 369,17 0,57 LC-1
18 Procedimiento B
Ácido (3S)-2-(3-((5-clorobenzo[d]oxazol-2il)(metil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-carbazol9(2H)-il)acético 428,15 0,86 LC-1
19 Procedimiento B
Ácido (3S)-2-(3-(benzo[d]oxazol-2-il(metil)amino)-6fluoro-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético 394,20 0,70 LC-1
20 Procedimiento B
Ácido (3S)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il(metil)amino)-6fluoro-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético 410,19 0,68 LC-1
21 Procedimiento B
Ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-(metil(quinazolin-4-il)amino)3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético 405,16 0,55 LC-1
E11715042
17-11-2014
(continuación)
Ejemplo Procedimiento
Nombre [M+H]+ m/z Procedimiento CL-EM tR[minutos]
22 Procedimiento B
Ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-(metil(2(trifluorometil)quinazolin-4-il)amino)-3,4-dihidro-1Hcarbazol-9(2H)-il)acético 473,16 0,86 LC-1
23 Procedimiento B
Ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-(metil(2-metilquinazolin-4il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético 419,24 0,58 LC-1
24 Procedimiento B
Ácido (3S)-2-(3-((5-cloropirimidin-2-il)(etil)amino)-6fluoro-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético 403,09 1,26 LC-1
25 Procedimiento B
Ácido (3S)-2-(3-((5-cloropirimidin-2-il)(propil)amino)-6fluoro-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético 417,03 1,30 LC-1
26 Procedimiento B
Ácido (3S)-2-(3-((5-cloropirimidin-2il)(isopropil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-carbazol9(2H)-il)acético 417,04 1,28 LC-1
27 Procedimiento B
Ácido (3S)-2-(3-((5-cloropirimidin-2il)(ciclopropilmetil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1Hcarbazol-9(2H)-il)acético 429,17 1,30 LC-1
28 Procedimiento B
Ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-(metil(quinazolin-2-il)amino)3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético 405,12 0,72 LC-2
29 Procedimiento B
Ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-((5-fluorobenzo[d]oxazol-2il)(metil)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)il)acético 412,09 0,88 LC-2
30 Procedimiento B
Ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-(metil(5-fenilpirimidin-2il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético 431,02 0,91 LC-2
31 Procedimiento B
Ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-((5-metoxipirimidin-2il)(metil)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)il)acético 385,01 1,06 LC-1
32 Procedimiento B
Ácido (3S)-2-(3-((6-clorobenzo[d]tiazol-2il)(metil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-carbazol9(2H)-il)acético 444,0 0,91 LC-2
33 Procedimiento B
Ácido (3S)-2-(3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2il)(metil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-carbazol9(2H)-il)acético 443,95 0,92 LC-2
34 Procedimiento B
Ácido (3S)-2-(3-((5-cloropirimidin-2-il)(2-metoxietil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-carbazol9(2H)-il)acético 433,0 0,93 LC-2
35 Procedimiento C
Ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-(metil(5-(trifluorometil)piridin2-il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético 422,12 0,87 LC-2
36 Procedimiento C
Ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-((5-fluoropiridin-2il)(metil)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)il)acético 372,05 0,70 LC-2
E11715042
17-11-2014
(continuación)
Ejemplo Procedimiento
Nombre [M+H]+ m/z Procedimiento CL-EM tR[minutos]
37 Procedimiento C
Ácido (3S)-2-(3-((5-cloropiridin-2-il)(metil)amino)-6fluoro-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético 388,11 0,76 LC-2
38 Procedimiento B
Ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-((6-fluorobenzo[d]tiazol-2il)(metil)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)il)acético 427,97 0,86 LC-2
39 Procedimiento B
Ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-((5-fluorobenzo[d]tiazol-2il)(metil)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)il)acético 428,08 0,88 LC-2
40 Procedimiento B
Ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-((6-clorobenzo[d]oxazol-2il)(metil)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)il)acético 428,02 0,92 LC-2
41 Procedimiento B
Ácido (3S)-2-(3-((5-cloropirimidin-2-il)(2,2difluoroetil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-carbazol9(2H)-il)acético 439,09 0,96 LC-2
42 Procedimiento B
Ácido (3S)-2-(3-((5-ciclopropilpirimidin-2il)(metil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-carbazol9(2H)-il)acético 395,21 0,92 LC-2
43 Procedimiento B
Ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-((6-fluorobenzo[d]oxazol-2il)(metil)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)il)acético 412,19 0,87 LC-2
44 Procedimiento B
Ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-(metil(quinoxalin-2-il)amino)3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético 405,09 0,72 LC-2
45 Procedimiento B
Ácido 2-(6-fluoro-3-(metil(4-metiltiazol-2-il)amino)-3,4dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético 374,12 0,66 LC-2
46 Procedimiento B
Ácido 2-(3-((4-(terc-butil)tiazol-2-il)(metil)amino)-6fluoro-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético 416,14 0,76 LC-2
47 Procedimiento B
Ácido 2-(6-fluoro-3-(metil(4-(trifluorometil)tiazol-2il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético 428,07 0,94 LC-2
48 Procedimiento B
Ácido 2-(3-((5-(terc-butil)isoxazol-3-il)(metil)amino)-6fluoro-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético 400,18 0,88 LC-2
49 Procedimiento B
Ácido 2-(6-fluoro-3-(metil(1-metil-1H-pirazol-3il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético 357,2 0,67 LC-2
50 Procedimiento B
Ácido 2-(6-fluoro-3-(metil(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético 375,09 0,76 LC-2
51 Procedimiento C
Ácido 2-(6-fluoro-3-(isoxazol-3-il(metil)amino)-3,4dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético 344,19 0,92 LC-2
E11715042
17-11-2014
(continuación)
Ejemplo Procedimiento
Nombre [M+H]+ m/z Procedimiento CL-EM tR[minutos]
52 Procedimiento C
Ácido 2-(6-fluoro-3-(metil(5-metilisoxazol-3-il)amino)3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético 358,18 0,83 LC-2
53 Procedimiento B
Ácido 2-(3-((5-cloropirimidin-2-il)(metil)amino)-3,4dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético 371,07 0,91 LC-2
54 Procedimiento B
Ácido 2-(6-cloro-3-((5-cloropirimidin-2-il)(metil)amino)3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético 405,01 0,95 LC-2
55 Procedimiento B
Ácido 2-(3-((5-cloropirimidin-2-il)(metil)amino)-6-metil3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético 385,01 0,94 LC-2
56 Procedimiento B
Ácido 2-(3-((5-cloropirimidin-2-il)(metil)amino)-6(trifluorometoxi)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)il)acético 455,03 0,97 LC-2
57 Procedimiento B
Ácido 2-(3-((5-cloropirimidin-2-il)(metil)amino)-6metoxi-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético 401,03 0,89 LC-2
58 Procedimiento B
Ácido 2-(3-((5-cloropirimidin-2-il)(metil)amino)-6(trifluorometil)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)il)acético 439,07 0,96 LC-2
Pruebas biológicas:
Preparación de membranas del receptor hCRTH2 y ensayo de desplazamiento de radioligandos:
Primero, se separaron las células HEK293-hCRTH2 recombinantes de placas de cultivo en 5 ml de tampón A por placa (tampón A: Tris 5 mM, MgCl2-6H2O 1 mM, pH = 7,4) usando una espátula de goma. Las células se transfirieron 5 después a tubos de centrifugación y se centrifugaron durante 5 min a 400 g. El sedimento de células se suspendió nuevamente en el mismo tampón y los tubos se congelaron a –80°C. Las células se descongelaron y se generaron fragmentos de membrana por homogeneización usando un homogenizador polytron (30 segundos). Los fragmentos de membrana se centrifugaron después a 3000 g durante 20 minutos y se resuspendieron en el tampón C (tampón
C: Tris 75 mM, MgCl2 25 mM, Sacarosa 250 mM pH 7,4). Las alícuotas de fragmentos de membrana se almacenaron 10 a -20°C.
Se realizó ensayo de unión en un volumen final del ensayo de 250 l. Primero, se colocaron en cada pocillo 25 l del
compuesto de prueba, diluidos previamente en tampón de unión (tampón de unión: Tris-Base 50 mM, NaCl 100 mM,
EDTA 1 mM, BSA al 0,1 % (sin proteasa), NaN3 al 0,01 %, MnCl2 10 mM pH 7,0). Después de la adición de 75 l de
tampón de unión, se añadieron a cada pocillo 50 l del radioligando H3-PGD2 (a 2,5 nM (220,000 dpm por pocillo) de 15 ANAWA ART0662). Se inició el ensayo de enlace agregando 100 l de fragmentos de membrana CRTH2,
alcanzando una concentración final de 20 g/pocillo. Para la unión no específica, se agregó PGD2 a la mezcla de
reacción hasta alcanzar una concentración final de 10 mM. Esta mezcla de ensayo se incubó durante 90 minutos a
temperatura ambiente y después se filtró a través de una placa de 96 pocillos con filtro GF/C que se remojó
previamente durante 3 horas en polietilenimina (PEI) 0,5 %. Los pocillos de filtro se lavaron tres veces con tampón 20 de unión enfriado en hielo. Luego, se agregaron 40 l de Microscint-40 (Packard) a cada pocillo y se cuantificó la
radioactividad retenida usando un dispositivo Topcount (Packard).
Las actividades antagonistas de los compuestos ejemplificados se exponen en la Tabla 8.
Ejemplo
Nombre CI50 [nM]
1
Ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-((5-fluoropirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol9-(2H)-il)acético 16
E11715042
17-11-2014
(continuación)
Ejemplo
Nombre CI50 [nM]
2
Ácido (3R)-2-(6-fluoro-3-((5-fluoropirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol9-(2H)-il)acético 27
3
Ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-((5-cloropirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol9-(2H)-il)acético 4,6
4
Ácido (3R)-2-(6-fluoro-3-((5-cloropirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol9-(2H)-il)acético 13
5
Ácido (3R)-2-(6-fluoro-3-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1Hcarbazol-9-(2H)-il)acético 27
6
Ácido (3R)-2-(6-fluoro-3-((4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1Hcarbazol-9-(2H)-il)acético 46
7
Ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-((5-fluoropirimidin-2-il)(metil)amino)-3,4-dihidro-1Hcarbazol-9(2H)-il)acético 2,5
8
Ácido (3R)-2-(6-fluoro-3-((5-fluoropirimidin-2-il)(metil)amino)-3,4-dihidro-1Hcarbazol-9(2H)-il)acético 42
9
Ácido (3S)-2-(3-((5-cloropirimidin-2-il)(metil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1Hcarbazol-9(2H)-il)acético 2,7
10
Ácido (3R)-2-(3-((5-cloropirimidin-2-il)(metil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1Hcarbazol-9(2H)-il)acético 58
11
Ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-(metil(5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidro1H-carbazol-9(2H)-il)acético 2,0
12
Ácido (3R)-2-(6-fluoro-3-(metil(5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidro1H-carbazol-9(2H)-il)acético 141
13
Ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-(metil(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidro1H-carbazol-9(2H)-il)acético 12
14
Ácido (3R)-2-(6-fluoro-3-(metil(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidro1H-carbazol-9(2H)-il)acético 67
15
Ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-(metil(pirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol9(2H)-il)acético 9,9
16
Ácido (3S)-2-(3-((4,6-dimetilpirimidin-2-il)(metil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1Hcarbazol-9(2H)-il)acético 125
17
Ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-(metil(4-metilpirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1Hcarbazol-9(2H)-il)acético 107
18
Ácido (3S)-2-(3-((5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)(metil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro1H-carbazol-9(2H)-il)acético 1,4
19
Ácido (3S)-2-(3-(benzo[d]oxazol-2-il(metil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1Hcarbazol-9(2H)-il)acético 7,3
20
Ácido (3S)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il(metil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1Hcarbazol-9(2H)-il)acético 8,1
21
Ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-(metil(quinazolin-4-il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol9(2H)-il)acético 26
22
Ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-(metil(2-(trifluorometil)quinazolin-4-il)amino)-3,4dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético 16
E11715042
17-11-2014
(combinación)
Ejemplo
Nombre CI50 [nM]
23
Ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-(metil(2-metilquinazolin-4-il)amino)-3,4-dihidro-1Hcarbazol-9(2H)-il)acético 55
24
Ácido (3S)-2-(3-((5-cloropirimidin-2-il)(etil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1Hcarbazol-9(2H)-il)acético 1,7
25
Ácido (3S)-2-(3-((5-cloropirimidin-2-il)(propil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1Hcarbazol-9(2H)-il)acético 3,9
26
Ácido (3S)-2-(3-((5-cloropirimidin-2-il)(isopropil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1Hcarbazol-9(2H)-il)acético 809
27
Ácido (3S)-2-(3-((5-cloropirimidin-2-il)(ciclopropilmetil)amino)-6-fluoro-3,4dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético 1,7
28
Ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-(metil(quinazolin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol9(2H)-il)acético 12
29
Ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-((5-fluorobenzo[d]oxazol-2-il)(metil)amino)-3,4-dihidro1H-carbazol-9(2H)-il)acético 4,1
30
Ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-(metil(5-fenilpirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1Hcarbazol-9(2H)-il)acético 11
31
Ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-((5-metoxipirimidin-2-il)(metil)amino)-3,4-dihidro-1Hcarbazol-9(2H)-il)acético 7,2
32
Ácido (3S)-2-(3-((6-clorobenzo[d]tiazol-2-il)(metil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro1H-carbazol-9(2H)-il)acético 6,7
33
Ácido (3S)-2-(3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2-il)(metil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro1H-carbazol-9(2H)-il)acético 10
34
Ácido (3S)-2-(3-((5-cloropirimidin-2-il)(2-metoxietil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro1H-carbazol-9(2H)-il)acético 5,9
35
Ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-(metil(5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-3,4-dihidro1H-carbazol-9(2H)-il)acético 9,1
36
Ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-((5-fluoropiridin-2-il)(metil)amino)-3,4-dihidro-1Hcarbazol-9(2H)-il)acético 9,8
37
Ácido (3S)-2-(3-((5-cloropiridin-2-il)(metil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1Hcarbazol-9(2H)-il)acético 5,2
38
Ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-((6-fluorobenzo[d]tiazol-2-il)(metil)amino)-3,4-dihidro1H-carbazol-9(2H)-il)acético 1,2
39
Ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-((5-fluorobenzo[d]tiazol-2-il)(metil)amino)-3,4-dihidro1H-carbazol-9(2H)-il)acético 3,1
40
Ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-((6-clorobenzo[d]oxazol-2-il)(metil)amino)-3,4-dihidro1H-carbazol-9(2H)-il)acético 2,0
41
Ácido (3S)-2-(3-((5-cloropirimidin-2-il)(2,2-difluoroetil)amino)-6-fluoro-3,4dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético 15
42
Ácido (3S)-2-(3-((5-ciclopropilpirimidin-2-il)(metil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro1H-carbazol-9(2H)-il)acético 2,2
43
Ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-((6-fluorobenzo[d]oxazol-2-il)(metil)amino)-3,4-dihidro1H-carbazol-9(2H)-il)acético 1,0
E11715042
17-11-2014
(continuación)
Ejemplo
Nombre CI50 [nM]
44
Ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-(metil(quinoxalin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol9(2H)-il)acético 11
45
Ácido 2-(6-fluoro-3-(metil(4-metiltiazol-2-il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol9(2H)-il)acético 9,7
46
Ácido 2-(3-((4-(terc-butil)tiazol-2-il)(metil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1Hcarbazol-9(2H)-il)acético 73
47
Ácido 2-(6-fluoro-3-(metil(4-(trifluorometil)tiazol-2-il)amino)-3,4-dihidro-1Hcarbazol-9(2H)-il)acético 14
48
Ácido 2-(3-((5-(terc-butil)isoxazol-3-il)(metil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1Hcarbazol-9(2H)-il)acético 72
49
Ácido 2-(6-fluoro-3-(metil(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-3,4-dihidro-1Hcarbazol-9(2H)-il)acético 37
50
Ácido 2-(6-fluoro-3-(metil(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino)-3,4-dihidro-1Hcarbazol-9(2H)-il)acético 127
51
Ácido 2-(6-fluoro-3-(isoxazol-3-il(metil)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)il)acético 6,4
52
Ácido 2-(6-fluoro-3-(metil(5-metilisoxazol-3-il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol9(2H)-il)acético 7,4
53
Ácido 2-(3-((5-cloropirimidin-2-il)(metil)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)il)acético 5,1
54
Ácido 2-(6-cloro-3-((5-cloropirimidin-2-il)(metil)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol9(2H)-il)acético 2,0
55
Ácido 2-(3-((5-cloropirimidin-2-il)(metil)amino)-6-metil-3,4-dihidro-1H-carbazol9(2H)-il)acético 5,5
56
Ácido 2-(3-((5-cloropirimidin-2-il)(metil)amino)-6-(trifluorometoxi)-3,4-dihidro1H-carbazol-9(2H)-il)acético 8,8
57
Ácido 2-(3-((5-cloropirimidin-2-il)(metil)amino)-6-metoxi-3,4-dihidro-1Hcarbazol-9(2H)-il)acético 4,6
58
Ácido 2-(3-((5-cloropirimidin-2-il)(metil)amino)-6-(trifluorometil)-3,4-dihidro-1Hcarbazol-9(2H)-il)acético 3,5
Ensayo de desplazamiento de radioligandos en seroalbúmina humana (HSA):
El ensayo de desplazamiento de radioligandos en presencia de seroalbúmina humana (HSA) se realizó en la forma descrita anteriormente, con las siguientes modificaciones Tampón de unión-HSA: tampón de unión + seroalbúmina humana al 0,5 % A1887 Sigma (en lugar de BSA al 0,1 %). En cada pocillo se colocó un volumen de 25 l del compuesto de prueba, diluido previamente en tampón de unión–HSA. Después de agregar 75 l de tampón de unión-HSA, se agregaron a cada pocillo 50 l de H3-PGD2 (2,5 nM (220,000 dpm por pocillo) de ANAWA ART0662). El protocolo que queda fue idéntico al descrito anteriormente.
Las actividades antagónicas de los compuestos ejemplificados se exponen en la Tabla 9.
Ejemplo
Nombre CI50 [nM]
1
Ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-((5-fluoropirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol9-(2H)-il)acético 20
3
Ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-((5-cloropirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol9-(2H)-il)acético 23
E11715042
17-11-2014
(continuación)
Ejemplo
Nombre CI50 [nM]
4
(3R)-2-(6-fluoro-3-((5-cloropirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético 27
7
Ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-((5-fluoropirimidin-2-il)(metil)amino)-3,4-dihidro-1Hcarbazol-9(2H)-il)acético
7
9
Ácido (3S)-2-(3-((5-cloropirimidin-2-il)(metil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1Hcarbazol-9(2H)-il)acético 11
11
Ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-(metil(5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidro1H-carbazol-9(2H)-il)acético 15
13
Ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-(metil(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidro1H-carbazol-9(2H)-il)acético 769
15
Ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-(metil(pirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol9(2H)-il)acético 35
18
Ácido (3S)-2-(3-((5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)(metil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro1H-carbazol-9(2H)-il)acético 28
19
Ácido (3S)-2-(3-(benzo[d]oxazol-2-il(metil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1Hcarbazol-9(2H)-il)acético 17
20
Ácido (3S)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il(metil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1Hcarbazol-9(2H)-il)acético 40
22
Ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-(metil(2-(trifluorometil)quinazolin-4-il)amino)-3,4dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético 380
24
Ácido (3S)-2-(3-((5-cloropirimidin-2-il)(etil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1Hcarbazol-9(2H)-il)acético 19
25
Ácido (3S)-2-(3-((5-cloropirimidin-2-il)(propil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1Hcarbazol-9(2H)-il)acético 17
27
Ácido (3S)-2-(3-((5-cloropirimidin-2-il)(ciclopropilmetil)amino)-6-fluoro-3,4dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético 6
28
Ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-(metil(quinazolin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol9(2H)-il)acético 22
29
Ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-((5-fluorobenzo[d]oxazol-2-il)(metil)amino)-3,4-dihidro1H-carbazol-9(2H)-il)acético 7
30
Ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-(metil(5-fenilpirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1Hcarbazol-9(2H)-il)acético 41
31
Ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-((5-metoxipirimidin-2-il)(metil)amino)-3,4-dihidro-1Hcarbazol-9(2H)-il)acético 43
32
Ácido (3S)-2-(3-((6-clorobenzo[d]tiazol-2-il)(metil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro1H-carbazol-9(2H)-il)acético 20
33
Ácido (3S)-2-(3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2-il)(metil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro1H-carbazol-9(2H)-il)acético 8
34
Ácido (3S)-2-(3-((5-cloropirimidin-2-il)(2-metoxietil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro1H-carbazol-9(2H)-il)acético 14
35
Ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-(metil(5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-3,4-dihidro1H-carbazol-9(2H)-il)acético 20
E11715042
17-11-2014
(combinación)
Ejemplo
Nombre CI50 [nM]
36
Ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-((5-fluoropiridin-2-il)(metil)amino)-3,4-dihidro-1Hcarbazol-9(2H)-il)acético 8
37
Ácido (3S)-2-(3-((5-cloropiridin-2-il)(metil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1Hcarbazol-9(2H)-il)acético 13
38
Ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-((6-fluorobenzo[d]tiazol-2-il)(metil)amino)-3,4-dihidro1H-carbazol-9(2H)-il)acético 9
39
Ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-((5-fluorobenzo[d]tiazol-2-il)(metil)amino)-3,4-dihidro1H-carbazol-9(2H)-il)acético 6
40
Ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-((6-clorobenzo[d]oxazol-2-il)(metil)amino)-3,4-dihidro1H-carbazol-9(2H)-il)acético 21
41
Ácido (3S)-2-(3-((5-cloropirimidin-2-il)(2,2-difluoroetil)amino)-6-fluoro-3,4dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético 68
42
Ácido (3S)-2-(3-((5-ciclopropilpirimidin-2-il)(metil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro1H-carbazol-9(2H)-il)acético 36
43
Ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-((6-fluorobenzo[d]oxazol-2-il)(metil)amino)-3,4-dihidro1H-carbazol-9(2H)-il)acético 12
44
Ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-(metil(quinoxalin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol9(2H)-il)acético 176
45
Ácido 2-(6-fluoro-3-(metil(4-metiltiazol-2-il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol9(2H)-il)acético 25
47
Ácido 2-(6-fluoro-3-(metil(4-(trifluorometil)tiazol-2-il)amino)-3,4-dihidro-1Hcarbazol-9(2H)-il)acético 402
51
Ácido 2-(6-fluoro-3-(isoxazol-3-il(metil)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)il)acético 53
52
Ácido 2-(6-fluoro-3-(metil(5-metilisoxazol-3-il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol9(2H)-il)acético 58
53
Ácido 2-(3-((5-cloropirimidin-2-il)(metil)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)il)acético 16
54
Ácido 2-(6-cloro-3-((5-cloropirimidin-2-il)(metil)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol9(2H)-il)acético 3
55
Ácido 2-(3-((5-cloropirimidin-2-il)(metil)amino)-6-metil-3,4-dihidro-1H-carbazol9(2H)-il)acético 40
56
Ácido 2-(3-((5-cloropirimidin-2-il)(metil)amino)-6-(trifluorometoxi)-3,4-dihidro1H-carbazol-9(2H)-il)acético 303
57
Ácido 2-(3-((5-cloropirimidin-2-il)(metil)amino)-6-metoxi-3,4-dihidro-1Hcarbazol-9(2H)-il)acético 56
58
Ácido 2-(3-((5-cloropirimidin-2-il)(metil)amino)-6-(trifluorometil)-3,4-dihidro-1Hcarbazol-9(2H)-il)acético 15
Referencias bibliográficas:
Shimizu T, Yamashita A, Hayaishi O. Specific binding of prostaglandin D2 to rat brain synaptic membranes. J. Biol. Chem. 1982, Vol. 257:13570-13575.
Fortini A, Modesti PA, Abbate R, Gensini GF, Neri Serneri GG. Heparin does not interfere with prostacyclin and prostaglandin D2 binding to platelets. Thromb. Res.1985. Vol. 40:319-328.
E11715042
17-11-2014
Sawyer N, Cauchon E, Chateauneuf A, Cruz RP, Nicholson DW, Metters KM, O'Neill GP, Gervais FG. Molecular pharmacology of the human PGD2 receptor CRTH2. Br. J. of Pharmacol. 2002, Vol. 137:1163-1172
Ensayo de modificación de forma de eosinófilos con plasma humano
Después de obtener el consentimiento informado, se extrajeron muestras de sangre por venopunción según el
5 protocolo aprobado por el comité de ética de Basel, Suiza. Se aislaron leucocitos polimorfonucleares (que contenían eosinófilos, basófilos y neutrófilos) usando el Procedimiento PolymorphprepMR (Axis-Shield). En resumen, se extendió en forma de capas sangre entera tratada con anticoagulante en un gradiente de Polymorphprep (densidad 1,113 g/ml) y se centrifugó a 500 g durante 30 minutos. La fracción de células polimorfonucleares se recolectó y se redujeron drásticamente los eritrocitos empleando la lisis salina hipotónica.
10 Las células polimorfonucleares se resuspendieron en tampón de ensayo (1x PBS con Ca2+/Mg2+ complementado con BSA al 0,1 %, HEPES 10 mM y Glucosa 10 mM, pH 7,4) a 5 x 106 células/ml y se tiñeron con anti-CD49d-APC (APC=aloficocianina) durante 1 hora a temperatura ambiente. Los compuestos de prueba, en diversas concentraciones, se pre-incubaron 10 minutos en plasma humano (tratado con un inhibidor de trombina como anticoagulante). Luego, el plasma humano se agregó a las células polimorfonucleares hasta alcanzar un 50 % del
15 volumen final del ensayo con células polimorfonucleares a 4 x 106 células por ml. Después de la incubación durante 10 minutos a 37°C, las células polimorfonucleares se activaron durante 5 min a 37°C mediante la adición de PGD2 a una concentración final de 100 nM. La activación se detuvo por la adición de 0,5 ml de paraformaldehído (al 1 %).
Inmediatamente después de su fijación con paraformaldehído, las muestras se analizaron con un citómetro de flujo FACSCantoMR (BD Biosciences) y las células diana se identificaron por sus características de dispersión frontal
20 (FSC) y de dispersión lateral (SSC). Los eosinófilos se identificaron por la señal anti-CD49d-APC y su perfil de dispersión lateral (SSC) característico. Se cuantificaron las reacciones de cambio de forma, indicadoras de la activación de eosinófilos, como el porcentaje de células con un aumento en la dispersión frontal.
Las actividades antagonistas de los compuestos ejemplificados se exponen en la Tabla 10.
Ejemplo
Nombre CI50 [nM]
1
Ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-((5-fluoropirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol9-(2H)-il)acético 21
3
Ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-((5-cloropirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol9-(2H)-il)acético 41
4
Ácido (3R)-2-(6-fluoro-3-((5-cloropirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol9-(2H)-il)acético 722
7
Ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-((5-fluoropirimidin-2-il)(metil)amino)-3,4-dihidro-1Hcarbazol-9(2H)-il)acético 8
9
Ácido (3S)-2-(3-((5-cloropirimidin-2-il)(metil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1Hcarbazol-9(2H)-il)acético 15
11
Ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-(metil(5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidro1H-carbazol-9(2H)-il)acético 49
15
Ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-(metil(pirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol9(2H)-il)acético 66
18
Ácido (3S)-2-(3-((5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)(metil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro1H-carbazol-9(2H)-il)acético 6
19
Ácido (3S)-2-(3-(benzo[d]oxazol-2-il(metil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1Hcarbazol-9(2H)-il)acético 31
24
Ácido (3S)-2-(3-((5-cloropirimidin-2-il)(etil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1Hcarbazol-9(2H)-il)acético 37
25
Ácido (3S)-2-(3-((5-cloropirimidin-2-il)(propil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1Hcarbazol-9(2H)-il)acético 13
27
Ácido (3S)-2-(3-((5-cloropirimidin-2-il)(ciclopropilmetil)amino)-6-fluoro-3,4dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético 14
E11715042
17-11-2014
(combinación)
Ejemplo
Nombre CI50 [nM]
28
Ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-(metil(quinazolin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol9(2H)-il)acético 25
29
Ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-((5-fluorobenzo[d]oxazol-2-il)(metil)amino)-3,4-dihidro1H-carbazol-9(2H)-il)acético 4
32
Ácido (3S)-2-(3-((6-clorobenzo[d]tiazol-2-il)(metil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro1H-carbazol-9(2H)-il)acético 33
33
Ácido (3S)-2-(3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2-il)(metil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro1H-carbazol-9(2H)-il)acético 46
34
Ácido (3S)-2-(3-((5-cloropirimidin-2-il)(2-metoxietil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro1H-carbazol-9(2H)-il)acético 8
38
Ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-((6-fluorobenzo[d]tiazol-2-il)(metil)amino)-3,4-dihidro1H-carbazol-9(2H)-il)acético 2
39
Ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-((5-fluorobenzo[d]tiazol-2-il)(metil)amino)-3,4-dihidro1H-carbazol-9(2H)-il)acético 16
40
Ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-((6-clorobenzo[d]oxazol-2-il)(metil)amino)-3,4-dihidro1H-carbazol-9(2H)-il)acético 75
42
Ácido (3S)-2-(3-((5-ciclopropilpirimidin-2-il)(metil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro1H-carbazol-9(2H)-il)acético 19
43
Ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-((6-fluorobenzo[d]oxazol-2-il)(metil)amino)-3,4-dihidro1H-carbazol-9(2H)-il)acético 6
45
Ácido 2-(6-fluoro-3-(metil(4-metiltiazol-2-il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol9(2H)-il)acético 414
Ensayo de movilización del calcio intracelular (FLIPR):
Se cultivan células (HEK-293), que expresan el receptor hCRTH2 en forma estable sometidas al control del promotor de citomegalovirus a partir de una inserción única del vector de expresión pcDNA5 (Invitrogen), hasta alcanzar confluencia en medio DMEM (bajo contenido de glucosa, Gibco) complementado con suero de ternera fetal al 10 % 5 (Bioconcept, Suiza) en condiciones típicas de células de mamífero (37°C en una atmósfera humidificada con CO2 al 5 %). Las células se separaron de las placas de cultivo usando un tampón de disociación (EDTA al 0,02 % en PBS, Gibco) durante 1 min y se recolectaron por centrifugación a 200 g a temperatura ambiente durante 5 min en el tampón de ensayo (partes iguales de BSS de Hank (HBSS, Bioconcept) y DMEM (bajo contenido de glucosa, sin rojo de fenol, Gibco)). Después de la incubación durante 45 min (37°C y CO2 al 5 %) en presencia de 1 M de Fluo
10 4MR y Pluronic F-127MR al 0,04 % (ambos de Sondas Moleculares) y HEPES 20 mM (Gibco) en el tampón de ensayo, las células se lavaron y resuspendieron nuevamente en el tampón de ensayo, luego se sembraron en placas de ensayo FLIPR de 384 pocillos (Greiner) a 50.000 células en 66 l por pocillo y se sedimentaron por centrifugación.
Se preparan soluciones madre de los compuestos de prueba a una concentración de 10 mM en DMSO y se diluyen en serie en el tampón de ensayo hasta las concentraciones requeridas para las curvas de respuesta a dosis de 15 inhibición. Se usa prostaglandina D2 (Biomol, Plymouth Meeting, PA) como agonista.
Se opera un instrumento FLIPR TetraMR (Molecular Devices) siguiendo las instrucciones usuales del fabricante, agregando 4 l del compuesto de prueba disuelto a 10 mM en DMSO y diluido antes del experimento en el tampón de ensayo para obtener la concentración final deseada. 10 l de prostaglandina D2 80 nM (Biomol, Plymouth Meeting, PA) en el tampón de ensayo, complementado con seroalbúmina bovina al 0,8 % (contenido de ácidos 20 grasos <0,02 %, Sigma), se agregan después hasta obtener una concentración final de 10 nM y 0,1 %, respectivamente. Se supervisan los cambios de fluorescencia antes y después de la adición de los compuestos de prueba a ex= 488 nm y em = 540 nm. Los valores máximos de emisión sobre el nivel base después de la adición de prostaglandina D2 se exportan después de restar los valores de referencia. Los valores se normalizan hasta alcanzar el control de nivel alto (sin compuesto de prueba agregado) después de restar el valor de referencia (sin
25 prostaglandina D2 agregada). Se usa el programa XLlfit 3.0 (IDBS) para ajustar los datos a una curva de respuesta a la dosis de sitio único de la ecuación (A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))) y para calcular los valores de CI50.

Claims (11)

  1. E11715042
    17-11-2014
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la fórmula (I):
    imagen1
    (I)
    5 en la que R1 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), halógeno, trifluorometoxi o trifluorometilo; R2 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C2)-alquilo (C2-C3), fluoroalquilo (C1-C4) o cicloalquil (C3-C6)alquilo (C1-C2); y R3 representa un grupo heteroarilo que no está sustituido o está mono-, di-o tri-sustituido, en el que los
    10 sustituyentes se eligen independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (C1-C4), fluoroalquilo (C1-C4) y fenilo;
    o una sal de tal compuesto; grupo heteroarilo quiere decir un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre.
    15
  2. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en el que
    R1 representa flúor, cloro o trifluorometilo; R2 representa hidrógeno, metilo, 2-metoxi-etilo o ciclopropil-metilo; y 20 R3 representa un grupo heteroarilo que está mono-sustituido con flúor o cloro;
    o una sal de tal compuesto.
  3. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en el que
    25 R1 representa flúor; R2 representa hidrógeno o metilo; y R3 representa un grupo heteroarilo que no está sustituido o está mono-sustituido con flúor, cloro o trifluorometilo;
    o una sal de tal compuesto.
    30 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en el que
    R1 representa halógeno;
    o una sal de tal compuesto.
    35 5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 4, en el que
    R2 representa hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, 2-metoxi-etilo, 2,2-difluoroetilo o ciclopropil-metilo;
    o una sal de tal compuesto.
    40 6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que
    R2 representa metilo;
    o una sal de tal compuesto.
    45 7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 4 a 6, en el que
    R3 representa un grupo heteroarilo que no está sustituido o está mono-sustituido con halógeno, metoxi, trifluorometilo o fenilo;
    o una sal de tal compuesto. 50
  4. 8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3 a 7, en el que
    R3 representa un grupo heteroarilo que no está sustituido o está mono-sustituido con flúor, cloro o trifluorometilo, en el que el grupo heteroarilo es seleccionado del grupo que consiste en pirimidilo, benzoxazolilo y benzotiazolilo;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    E11715042
    17-11-2014
    o una sal de tal compuesto.
  5. 9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en: ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-((5-fluoropirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9-(2H)-il)acético; ácido (3R)-2-(6-fluoro-3-((5-fluoropirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9-(2H)-il)acético; ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-((5-cloropirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9-(2H)-il)acético; ácido (3R)-2-(6-fluoro-3-((5-cloropirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9-(2H)-il)acético; ácido (3R)-2-(6-fluoro-3-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9-(2H)-il)acético; ácido (3R)-2-(6-fluoro-3-((4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9-(2H)-il)acético; ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-((5-fluoropirimidin-2-il)(metil)-amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido (3R)-2-(6-fluoro-3-((5-fluoropirimidin-2-il)(metil)-amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido (3S)-2-(3-((5-cloropirimidin-2-il)(metil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido (3R)-2-(3-((5-cloropirimidin-2-il)(metil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-(metil(5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido (3R)-2-(6-fluoro-3-(metil(5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-(metil(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido (3R)-2-(6-fluoro-3-(metil(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-(metil(pirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido (3S)-2-(3-((4,6-dimetilpirimidin-2-il)(metil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-(metil(4-metilpirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido (3S)-2-(3-((5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)(metil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido (3S)-2-(3-(benzo[d]oxazol-2-il(metil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido (3S)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il(metil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-(metil(quinazolin-4-il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-(metil(2-(trifluorometil)quinazolin-4-il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-(metil(2-metilquinazolin-4-il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido (3S)-2-(3-((5-cloropirimidin-2-il)(etil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido (3S)-2-(3-((5-cloropirimidin-2-il)(propil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido (3S)-2-(3-((5-cloropirimidin-2-il)(isopropil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido (3S)-2-(3-((5-cloropirimidin-2-il)(ciclopropilmetil)-amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-(metil(quinazolin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-((5-fluorobenzo[d]oxazol-2-il)(metil)-amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-(metil(5-fenilpirimidin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-((5-metoxipirimidin-2-il)(metil)-amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido (3S)-2-(3-((6-clorobenzo[d]tiazol-2-il)(metil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido (3S)-2-(3-((5-clorobenzo[d]tiazol-2-il)(metil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido (3S)-2-(3-((5-cloropirimidin-2-il)(2-metoxietil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    E11715042
    17-11-2014
    ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-(metil(5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-((5-fluoropiridin-2-il)(metil)-amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido (3S)-2-(3-((5-cloropiridin-2-il)(metil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-((6-fluorobenzo[d]tiazol-2-il)(metil)-amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-((5-fluorobenzo[d]tiazol-2-il)(metil)-amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-((6-clorobenzo[d]oxazol-2-il)(metil)-amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; y ácido (3S)-2-(3-((5-cloropirimidin-2-il)(2,2-difluoroetil)-amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético;
    o una sal de tal compuesto.
  6. 10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en: ácido (3S)-2-(3-((5-ciclopropilpirimidin-2-il)(metil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-((6-fluorobenzo[d]oxazol-2-il)(metil)-amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido (3S)-2-(6-fluoro-3-(metil(quinoxalin-2-il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido 2-(6-fluoro-3-(metil(4-metiltiazol-2-il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido 2-(3-((4-(terc-butil)tiazol-2-il)(metil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido 2-(6-fluoro-3-(metil(4-(trifluorometil)tiazol-2-il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido 2-(3-((5-(terc-butil)isoxazol-3-il)(metil)amino)-6-fluoro-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido 2-(6-fluoro-3-(metil(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido 2-(6-fluoro-3-(metil(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido 2-(6-fluoro-3-(isoxazol-3-il(metil)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido 2-(6-fluoro-3-(metil(5-metilisoxazol-3-il)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido 2-(3-((5-cloropirimidin-2-il)(metil)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido 2-(6-cloro-3-((5-cloropirimidin-2-il)(metil)amino)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido 2-(3-((5-cloropirimidin-2-il)(metil)amino)-6-metil-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido 2-(3-((5-cloropirimidin-2-il)(metil)amino)-6-(trifluorometoxi)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; ácido 2-(3-((5-cloropirimidin-2-il)(metil)amino)-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético; y ácido 2-(3-((5-cloropirimidin-2-il)(metil)amino)-6-(trifluorometil)-3,4-dihidro-1H-carbazol-9(2H)-il)acético;
    o una sal de un compuesto tal.
  7. 11.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  8. 12.
    Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como un medicamento.
  9. 13.
    El uso de un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en enfermedades o trastornos alérgicos o inmunitarios agudos y crónicos, que comprenden asma, asma alérgica, asma eosinofílica, asma grave, rinitis, rinitis alérgica, angioedema, alergia al veneno de insectos, alergias a fármacos, sinusitis alérgica, nefritis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, asma bronquial, alergia a alimentos, trastornos sistémicos de mastocitos, choque anafiláctico, urticaria, eczema, colitis ulcerosa, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), enfermedad intestinal inflamatoria y artritis reumatoide; enfermedades relacionadas con eosinófilos que comprenden vasculitis de vasos pequeños como síndrome de Churg-Strauss, granulomatosis de Wegener, poliangitis microscópica (y subconjuntos específicos de órganos de estos últimos), síndromes hipereosinofílicos tales como neumonía
    E11715042
    17-11-2014
    eosinofílica, esofagitis eosinofílica, esofagitis por reflujo, endocarditis eosinofílica (endocarditis de Loeffler), síndrome de eosinofilia-mialgia, fascitis eosinofílica, foliculitis pustular eosinofílica (enfermedad de Ofuji), úlceras eosinofílicas, hiperplasia angiolinfoide con eosinofilia (ALHE), celulitis eosinofílica (síndrome de Wells), leucemia eosinofílica crónica y síndrome de DRESS (erupción cutánea con eosinofilia y síntomas sistémicos relacionados con fármacos);
    5 y enfermedades relacionadas con basófilos, que incluyen leucemia basofílica y leucocitosis basofílica.
  10. 14. Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la prevención y/o tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en enfermedades o trastornos alérgicos o inmunitarios agudos y crónicos, que comprenden asma, asma alérgica, asma eosinofílica, asma grave, rinitis, rinitis alérgica, angioedema, alergia al 10 veneno de insectos, alergias a fármacos, sinusitis alérgica, nefritis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, asma bronquial, alergia a alimentos, trastornos sistémicos de mastocitos, choque anafiláctico, urticaria, eczema, colitis ulcerosa, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), enfermedad intestinal inflamatoria y artritis reumatoide; enfermedades relacionadas con eosinófilos que comprenden vasculitis de vasos pequeños tales como síndrome de Churg-Strauss, granulomatosis de Wegener, poliangitis microscópica (y subconjuntos específicos de 15 órganos de estos últimos), síndromes hipereosinofílicos tales como neumonía eosinofílica, esofagitis eosinofílica, esofagitis por reflujo, endocarditis eosinofílica (endocarditis de Loeffler), síndrome de eosinofilia-mialgia, fascitis eosinofílica, foliculitis pustular eosinofílica (enfermedad de Ofuji), ulceras eosinofílicas, hiperplasia angiolinfoide con eosinofilia (ALHE), celulitis eosinofílica (síndrome de Wells), leucemia eosinofílica crónica y síndrome de DRESS (erupción cutánea con eosinofilia y síntomas sistémicos relacionados con fármacos); y enfermedades relacionadas
    20 con basófilos, que incluyen leucemia basofílica y leucocitosis basofílica.
  11. 15. Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la prevención y/o tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en asma, asma alérgica, asma eosinofílica, asma grave, rinitis alérgica, angioedema, alergia al veneno de insectos, alergias a fármacos, sinusitis alérgica, nefritis alérgica, conjuntivitis
    25 alérgica, dermatitis atópica, alergia a alimentos, trastornos sistémicos de mastocitos, choque anafiláctico, urticaria y eczema.
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