JP2000505073A - ５Ｈ，１０Ｈ―イミダゾ［１，２―ａ］インデノ［１，２―ｅ］ピラジン―４―オン誘導体、その製造、その中間体及びそれを含有する薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ） ［式中、Ｒは水素原子又は−ＣＯＯＨ、−ａｌｋ−ＣＯＯＨ、−ＰＯ₃Ｈ₂、−ＣＨ₂−ＰＯ₃Ｈ₂又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ基あるいはカルボキシ基で置換されたフェニル基であり、Ｒ₁は−ａｌｋ−ＣＮ、−ａｌｋ−ＣＯＯＨ、−ａｌｋ−Ｈｅｔ)−ａｌｋ−ＰＯ₃Ｈ₂又は−ａｌｋ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ₂Ｒ₂基であり、Ｒ²はアルキル又はフェニル基であり、ａｌｋはアルキル基であり、Ｈｅｔは１〜９個の炭素原子ならびにＯ、Ｓ及びＮから選ばれる１つ又はそれ以上の複素原子を含有する飽和もしくは不飽和単−もしくは多環式複素環であり、該複素環式環は場合により１つ又はそれ以上のアルキル、フェニル又はフェニルアルキル基で置換されていることができ、但しＲが水素原子又は−ＣＯＯＨもしくは−ＰＯ₃Ｈ₂基である場合、Ｒ₁は−ａｌｋ−ＣＯＯＨであることはできない］の化合物、その異性体、ラセミ混合物、エナンチオマー及びジアステレオ異性体、その塩、その製造、その中間体ならびに該化合物を含有する薬剤を開示する。式（Ｉ）の化合物は有用な薬理学的性質を有し、キスカレートレセプターとしても既知のα−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）レセプターの拮抗薬である。さらに、式（Ｉ）の化合物はＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）レセプターの非−競合的拮抗薬及び特にＮＭＤＡレセプターグリシン調節部位のためのリガンドである。

Description

【発明の詳細な説明】 ５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−４− オン誘導体、その製造、その中間体及びそれを含有する薬剤 本発明は式： の化合物、その異性体、そのラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオ異性体 、その塩、その製造、その中間体ならびにそれを含有する薬剤に関する。 式（Ｉ）において、 Ｒは水素原子又は−ＣＯＯＨ基、−ａｌｋ−ＣＯＯＨ基、−ＰＯ₃Ｈ₂基、−Ｃ Ｈ₂−ＰＯ₃Ｈ₂基、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ基又はカルボキシル基で置換された フェニル基を示し、 Ｒ₁は−ａｌｋ−ＣＮ、−ａｌｋ−ＣＯＯＨ)−ａｌｋ−Ｈｅｔ−ａｌｋ−ＰＯ₃ Ｈ₂又は−ａｌｋ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ₂Ｒ₂基を示し、 Ｒ²はアルキル又はフェニル基を示し、 ａｌｋはアルキル基を示し、 Ｈｅｔは１〜９個の炭素原子及びＯ、Ｓ、Ｎから選ばれる１つ又はそれ以上の 複素原子を含有する飽和もしくは不飽和の単環式もしくは多環式複素環を示し、 複素環は場合により１つ又はそれ以上のアルキル、フェ ニル又はフェニルアルキル基で置換されていることができ、 Ｒが水素原子又は−ＣＯＯＨもしくは−ＰＯ₃Ｈ₂基を示す場合、Ｒ₁は−ａｌ ｋ−ＣＯＯＨを示すことはできないと理解される。 前記の定義及び下記の定義において、他に記載されていなけければ、アルキル 又はアルコキシ基は直鎖又は分枝鎖中に１〜６個の炭素原子を含有する。 置換基Ｒ₁は８もしくは９位にあるのが好ましい。 Ｈｅｔは好ましくはテトラゾール−５−イル環を示す。 Ｒが−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ基を示す式（Ｉ）の化合物は異性体の形態（Ｅ及 びＺ）を有する。これらの異性体及びその混合物は本発明の一部を形成する。 Ｒが−ａｌｋ−ＣＯＯＨ基を示すか及び／又はＲ₁が−ａｌｋ−ＣＮ、−ａｌ ｋ−ＣＯＯＨ、−ａｌｋ−Ｈｅｔ、−ａｌｋ−ＰＯ₃Ｈ₂又は−ａｌｋ−ＣＯ−Ｎ Ｈ−ＳＯ₂Ｒ₂基を示す式（Ｉ）の化合物のラセミ体、エナンチオマー及びジアス テレオ異性体も本発明の一部を形成する。 式（Ｉ）の化合物は酢酸アンモニウムの存在下における、又はアンモニアの存 在下における、又は酢酸アンモニウムとアンモニアの存在下における式： ［式中、Ｒａは水素原子又は−ＣＯＯａｌｋ基、−ａｌｋ−ＣＯＯａｌ ｋ’基、−ＰＯ（Ｏａｌｋ）₂基、−ＣＨ２−ＰＯ（Ｏａｌｋ）₂基、−ＣＨ＝Ｃ Ｈ−ＣＯＯａｌｋ’基又はアルコキシカルボニル基で置換されたフェニル基を示 し、Ｒｂは−ａｌｋ−ＣＮ、−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ’、−ａｌｋ−ＰＯ（Ｏａ ｌｋ’）₂、−ａｌｋ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ₂Ｒ₂又は−ａｌｋ−Ｈｅｔ基を示し、 ａｌｋ及びａｌｋ’はアルキル基を示し、Ｒ₂及びＨｅｔは式（Ｉ）の場合と同 じ意味を有する］ の誘導体の環化及びそれに続く加水分解により製造することができる。 Ｈｅｔがテトラゾリル−５−イル基を示す場合は、Ｒｂが−ａｌｋ−テトラゾ ール−５−イル基を示し、ここでテトラゾールが１もしくは２位においてベンジ ル基で置換されている式（ＩＩ）の誘導体を用い、次いで脱ベンジル化して最終 的生成物とするのが好ましい。 この環化は好ましくは酢酸などの有機酸中で、反応媒体の沸騰温度において、 場合によりメタノールなどの低級脂肪族アルコール中の溶液としてのアンモニア の存在下で行われる。−ＣＯＯａｌｋ及び−ＰＯ（Ｏａｌｋ）₂官能基の加水分 解及び脱ベンジル化は、分子の残部を改変せずにエステルから対応する酸にか又 はジアルキルホスホネートから対応するホスホン酸にするかあるいは脱ベンジル 化することを可能にするいずれかの既知の方法によって行われる。該方法は好ま しくは臭化水素酸又は塩酸などの無機酸を用い、１００℃の温度で行われる。 式（ＩＩ）の誘導体は式： ［式中、Ｒｂは式（ＩＩ）の場合と同じ意味を有するか又は−ａｌｋ−Ｈｅｔ’ 基を示し、この場合Ｈｅｔ’は１もしくは２位においてベンジル基で置換されて いるテトラゾール−５−イル基を示し、Ｈａｌはハロゲン原子（好ましくは塩素 又は臭素）を示す］ のインダノンの式： ［式中、Ｒａは式（ＩＩ）の場合と同じ意味を有し、ａｌｋはアルキル基を示す ］ の誘導体への作用により得ることができる。 この反応は一般に不活性溶媒、例えばアルコール（例えばメタノール又はエタ ノール）、ケトン（例えばアセトン）、芳香族炭化水素（例えばトルエン）、ジ メチルホルムアミド中でかあるいは溶媒の不在下で、場合により水素化ナトリウ ム又は炭酸カリウムなどの塩基の存在下に、場合により１８Ｃ６などのクラウン エーテルを用い、２０℃〜反応媒体の沸騰温度又は反応媒体の融解温度の温度に おいて行われる。 Ｒａが−ＣＯＯａｌｋ基を示し、ここでａｌｋはｔｅｒｔ−ブチル基ではなく 、Ｒｂが−ａｌｋ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ₂Ｒ₂基を示し、ここでＲ₂は式（Ｉ）の場 合と同じ意味を有する式（ＩＩ）の誘導体は、Ｒａが−ＣＯＯａｌｋ基を示し、 ここでａｌｋはｔｅｒｔ−ブチル基ではなくＲｂが−ａｌｋ−ＣＯＯＨ基を示す 式（ＩＩ）の誘導体のＲ₂が式（Ｉ）の場合と同じ意味を有するＨ₂Ｎ−ＳＯ₂Ｒ₂ 誘導体への作用によっても製造することができる。 １，１’−カルボニルジイミダゾールを用いる酸の活性化誘導体を用いるのが 好ましい。該方法は一般に、Ｒ₂がアルキルである場合はテトラヒドロフランな どの不活性溶媒中で、窒素性有機塩基（例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４ ．０］ウンデセ−７−エン）の存在下に、２０℃近辺の温度で、そしてＲ₂がフ ェニル基である場合はジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中で、アルカリ金 属水素化物（例えば水素化ナトリウム）などの塩基の存在下に、０〜２０℃の温 度において行われる。 Ｒａが−ＣＯＯａｌｋ基を示し、ここでａｌｋはｔｅｒｔ−ブチル基ではなく 、Ｒｂが−ａｌｋ−ＣＯＯＨ基を示す式（ＩＩ）の誘導体は、Ｒａが−ＣＯＯａ ｌｋ基を示し、ここでａｌｋはｔｅｒｔ−ブチル基ではなく、Ｒｂが−ａｌｋ− ＣＯＯ−ｔｅｒｔ−ブチル基を示す式（ＩＩ）の誘導体の選択的脱エステル化に より得ることができる。 この反応は塩酸などの無機酸を用い、ジオキサンなどの不活性溶媒中で、２０ ℃近辺の温度において行われる。 式（ＩＩＩ）の誘導体は、ＯＬＩＶＥＲ ｅｔ ａｌ．，Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ． Ｃｈｉｍ．Ｆｒａｎｃｅ，３０９２（１９７３）、特許ＤＥ２，６４０，３５８ 及び実施例に記載の方法の適用又は応用により得ることができる。対応するイン ダノンを臭素又は塩素などのハロゲン化剤を用い、塩素−含有溶媒（例えばメチ レンクロリド又はクロロホルム）あるいは酢酸などの不活性溶媒中で、−１５℃ 近辺〜２０℃の温度においてかあるいはハロゲン化銅を用い、ジオキサン中で、 １００℃近辺の温度においてかあるいはＫ．ＭＯＲＩ，Ａｇｒ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈ ｅｍ．，２７（１），２２（１９６３）；Ｊ．ＣＨＡＫＲＡＶＡＲＴＹ，Ｉｎｄ ｉ ａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．，７（３），２１５（１９６９），Ｆ．Ｇ．ＨＯＬＬＩＭ ＡＮ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９（１９６０），Ｄ．ＭＵＫＨＯ ＰＡＤＨＹＡ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｄｉａｎ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，４７（ ５），４５０（１９７０）、特許ＤＥ ２，６４０，３５８、ＥＰ ３４６，１ ０７ならびに実施例に記載の方法の適用又は応用によりハロゲン化するのが好ま しい。 対応するインダノンは実施例に記載の方法の適用又は応用により得ることがで きる。特に芳香環上で−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ’、−ａｌｋ−ＣＮ又は−ａｌｋ −Ｈｅｔ基により置換されており、ａｌｋ及びａｌｋ’はアルキル基であるイン ダノンは以下の反応式に従って製造することができ： これらの式中、Ｒｃは−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ’、−ａｌｋ−ＣＮ又は−ａｌｋ −Ｈｅｔ基を示し、ａｌｋ及びａｌｋ’はアルキル基を示す。Ｒｃが−ａｌｋ− ＣＯＯａｌｋ’を示す場合、該方法はジクロロメタン中で、２０℃の温度におい て塩化オキサリル及び低級脂肪族アルコールを用いるエステル化の最終的追加段 階を含む。芳香環上で−ａｌｋ−Ｈ ｅｔ基により置換されているブロモベンゼンは、エーテル又はジメチルホルムア ミド中で、−７０℃〜２５℃の温度において複素環の有機金属誘導体（例えば有 機リチウム又は有機マグネシウム）を、芳香環上で−ａｌｋ−Ｂｒ基により置換 されているブロモベンゼンに作用させることにより得ることができる。複素環の 有機金属誘導体は、Ｌ．ＥＳＴＥＬ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ ｉｃ Ｃｈｅｍ．，２６，１０５（１９８９）；Ｎ．Ｓ．ＮＡＳＡＳＩＭＨＡＮ ｅ ｔａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，９５７（１９８３）；Ａ．ＴＵＲＣＫ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｓｉｓ，８８１，（１９８８）；Ａ．Ｊ．ＣＬＡＲＫ Ｅ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ，２７，２３７３（１９ ７４）；Ａ．Ｒ．ＫＡＴＲＩＴＺＫＹ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒ ｏｃｅｄｕｒｅ Ｉｎｔ．，２０（６），５８５（１９８８）；Ｎ．ＦＵＲＵＫ ＡＷＡ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２８（４７）， ５８４５（１９８７）：Ｖ．ＳＮＩＥＣＫＵＳ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，９０，８ ７９，（１９９１，Ｌ．Ｊ．ＢＡＬＤＷＩＮ ｅ ｔａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈ ｅｍ．，２２（６），１６６７（１９８５），Ｇ．ＱＵＥＧＵＩＮＥＲ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４２（８），２２５３（１９８６），Ｇ．Ｑ ＵＥＧＵＩＮＥＲ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５１，（４７）， １３０４５（１９９５）及びＭ．ＩＳＨＩＫＵＲＡ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｔｅｒ ｏｃｙｃｌｅ，２４（１０），２７９３（１９８６）により記載されている方法 の適用又は応用により得ることができる。−ａｌｋ−Ｂｒで置換されたブロモベ ンゼンはＨ．ＧＩＬＭＡＮ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３０，３２５（１９６５ ），Ｃ．Ｈ．ＤＥＰＵＹ，Ｊ．Ａ ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７９，３７１０（１９５７），Ｓ．Ａ．ＧＬＯＶＥＲ ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４６（２０），７２４７（１９９０），Ｊ．ＯＫＡ ＤＡ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３１（９），３０７４（１９８３） 及びＣ．Ｋ．ＢＲＡＤＳＨＥＲ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４６，４６００（１ ９８１）により記載されている方法の適用又は応用により得ることができる。 −ａｌｋ−ＣＮで置換されたブロモベンゼンはＰＡＴＡＩ，Ｔｈｅ ｃｈｅｍ ｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ ｃｙａｎｏ ｇｒｏｕｐ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙ ｏｒｋ，１９７０により記載されている方法の適用又は応用により得ることがで きる。 −ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ’で置換されたブロモベンゼンはＬＡＲＯＣＫ，Ｃｏ ｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ＶＣＨ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９により記載されている方法の適用又は応用 により得ることができる。 芳香環上で−ａｌｋ−Ｈｅｔ基により置換されており、その場合Ｈｅｔがテト ラゾールが１もしくは２位においてベンジル基で置換されているテトラゾール− ５−イル基を示すインダノンは、以下の反応式に従って得ることができ： これらの式においてＲｄはテトラゾール基が１もしくは２位においてベンジル基 で置換されている−ａｌｋ−テトラゾール−５−イル基を示し、Ｒｅは−ａｌｋ −テトラゾール−５−イル基を示す。 芳香環上で−ａｌｋ−ＰＯ（Ｏａｌｋ’）₂基により置換されているインダノ ンは以下の反応式に従って得ることができ： これらの式においてａｌｋ及びａｌｋ’はアルキル基を示す。 芳香環上で−ａｌｋ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ₂Ｒ₂基により置換されており、ここで ａｌｋはアルキル基を示し、Ｒ₂は式（Ｉ）の場合と同じ意味を有するインダノ ンは、０℃近辺の温度において芳香環上で−ａｌｋ−ＣＯＩｍ基により置換され ており、ここでａｌｋはアルキル基を示し、Ｉｍはイミダゾール基を示すインダ ノンを、Ｒ₂が式（Ｉ）の場合と同じ意味を有するＲ₂ＳＯ₂−ＮＨＮａ誘導体と 縮合させることにより得ることができる。芳香環上で−ａｌｋ−ＣＯＩｍ基によ り置換されているインダノンは、テトラヒドロフラン中で２０℃近辺の温度にお いて−ａｌｋ−ＣＯＯＨ基で置換されているインダノンをカルボニルイミダゾー ルに作用させることにより得ることができる。Ｒ₂−ＳＯ₂−ＮＨＮａ誘導体はテ トラヒドロフラン中で２０℃近辺の温度において式Ｒ₂−ＳＯ₂− ＮＨ₂の誘導体に水素化ナトリウムを作用させることにより得ることができる。 Ｒａが水素原子又は−ＣＯＯａｌｋ基を示す式（ＩＶ）の誘導体は、ｐ．Ｓ． ＢＲＡＮＣＯ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４８（３０），６３３ ５（１９９２）及び特許ＵＳ ３，６００，３９９により記載されている方法の 適用又は応用により得ることができる。 Ｒａが−ＰＯ（Ｏａｌｋ）₂基を示す式（ＩＶ）の誘導体は、クロロホルム中 で２０〜５０℃の温度において（ヒドロキシアミノ）イミノ酢酸アルキルをエチ ニルホスホン酸ジアルキルに作用させることにより得ることができる。（ヒドロ キシアミノ）イミノ酢酸アルキルは、Ｗ．Ｋ．ＷＡＲＢＵＲＴＯＮ，Ｊ．Ｃｈｅ ｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ），１５２２（１９６６）により記載されている方法の適用又 は応用により得ることができ、エチニルホスホン酸ジアルキルは、実施例に及び Ｄ．Ｔ．ＭＯＮＡＧＨＡＮ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，２７８，１ ３８（１９８３）により記載されている方法の適用又は応用により得ることがで きる。 Ｒａが−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ’基、−ＣＨ₂−ＰＯ（Ｏａｌｋ）２基又はア ルコキシカルボニル基で置換されているフェニル基を示す式（ＩＶ）の誘導体は 新規であり、その製造と共に本発明の一部を成す。それは一般に酢酸中で酢酸ナ トリウムの存在下に、反応媒体の沸騰温度において、Ｒｆが−ａｌｋ−ＣＯＯａ ｌｋ’基、−ＣＨ₂−ＰＯ（Ｏａｌｋ）₂基又はアルコキシカルボニル基で置換さ れているフェニル基を示す、無機酸との塩（例えば塩酸塩）の形態のＨ₂Ｎ−Ｃ Ｈ₂−ＣＯ−Ｒｆを、ａｌｋ及びａｌｋ’がアルキル基を示すａｌｋＯＯＣＣ（ ＝ＮＨ）−Ｓａｌｋ’，ＢＦ₄Ｈに作用させることにより得ることができる。Ｒ ｆが −ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ’を示す、無機酸との塩（例えば塩酸塩）の形態のＨ₂ Ｎ−ＣＨ₂−ＣＯ−Ｒｆ誘導体は、Ｄ．Ｅ．ＯＲＲ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ． Ｉｎｄ． （Ｌｏｎｄｏｎ），３９２（１９８３）により記載されている方法の 適用又は応用により得ることができる。Ｒｆが−ＣＨ₂−ＰＯ（Ｏａｌｋ）₂を示 す、無機酸との塩（例えば塩酸塩）の形態のＨ₂Ｎ−ＣＨ₂−ＣＯ−Ｒｆ誘導体は 、ブチルリチウムの存在下に、テトラヒドロフラン中で、−７５℃の温度におい て、ａｌｋがアルキル基を示すＨ₃Ｃ−ＰＯ（Ｏａｌｋ）₂を、アミノ官能基が例 えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基により保護され、酸官能基が例えば１，１ ’−カルボニルジイミダゾールにより活性化されているＨ₂Ｎ−ａｌｋ−ＣＯＯ Ｈに作用させ、続いてジオキサン中で、２０℃近辺の温度において塩酸などの無 機酸を用いてアミン官能基を遊離させることにより得ることができる。Ｒｆがア ルコキシカルボニル基で置換されているフェニルを示すＨ₂Ｎ−ＣＨ₂−ＣＯ−Ｒ ｆ誘導体は、特許ＥＰ５２４４２にか又はＭＩＮＯＲＵ ＳＵＺＵＫＩ，Ｊ．Ｐ ｈａｒｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ，７２，３０５（１９５２）により記載されてい る方法の適用又は応用により得ることができる。ａｌｋＯＯＣ−Ｃ（＝ＮＨ）− Ｓａｌｋ’，ＢＦ₄Ｈ誘導体はＨ．ＹＡＭＡＮＡＫＡ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３１（１），４５４９（１９８３）により記載され ている方法の適用又は応用により得ることができる。 Ｒａが−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯａｌｋ’又は−ａｌｋ（直鎖中に２Ｃ）−ＣＯＯ ａｌｋ’基を示す式（ＩＶ）の誘導体は新規であり、その製造と共に本発明の一 部を成す。それは以下の反応式に従って得ることができ： これらの式においてａｌｋ及びａｌｋ’はアルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子 （好ましくは塩素もしくはフッ素）又はアルコキシ基を示す。 段階ａにおいて、反応は一般にエーテル（例えばテトラヒドロフラン）などの不 活性溶媒中で、−７８℃〜反応媒体の沸騰温度の範囲の温度において行われる。 段階ｂにおいて、無機もしくは有機酸及び次いで脂肪族アルコール（１〜６Ｃ ）が反応させられる。この反応は−２０℃〜反応媒体の沸騰温度の範囲の温度で 行われる。有機酸として場合により塩素−含有溶媒（例えばジクロロエタン）な どの不活性溶媒中の三フッ化酢酸又は蟻酸（９６％）を用いることができる。無 機酸として濃塩酸水溶液又は濃硫酸水溶液を用いることができる。 段階ｃにおいて、脂肪族アルコール（直鎖もしくは分枝鎖中に１〜６Ｃ）が過 硫酸の存在下で反応させられる。この反応は一般に１０〜１５℃の温度で行われ る。過硫酸はＮｉｓｈｉｈａｒａ，Ａ．ａｎｄ Ｋｕ ｂｏｔａ，Ｉ．（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３３，２５２５，（１９６８），ｐ ｒｏｃｅｄｕｒｅ Ａ）により記載されている方法に従って得ることができる。 段階ｄにおいて誘導体（Ｂ）が水素化される。この水素化は一般に酢酸エチル 又は酢酸あるいは２つの溶媒の混合物などの不活性有機溶媒中で、水素を用い、 １〜２バールの圧力において、パラジウム化木炭（ｐａｌｌａｄｉｚｅｄ ｃｈ ａｒｃｏａｌ）の存在下に、２０℃近辺の温度において行われる。 前記の反応式の誘導体（Ａ）は新規であり、その製造法と共に本発明の一部を 成す。 Ｒが−ａｌｋ−ＣＯＯＨ基を示し、ここでａｌｋが直鎖中に２個の炭素原子を 含有するアルキル基である式（Ｉ）の化合物は、Ｒが−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ基 を示す式（Ｉ）の対応する化合物の水素化によっても製造することができる。 この反応は、分子の残部に影響せずにアクリル誘導体を水素化することを可能 にするいずれの方法によっても行うことができる。特にこの反応は水素を用い、 ３〜８バールの圧力において、パラジウム化木炭などの水素化触媒の存在下に、 水酸化ナトリウム水溶液中で、３０〜５０℃の温度において行われる。 Ｒがカルボキシル基で置換されているフェニル基を示す式（Ｉ）の化合物は、 フェニル基がシアノ基で置換されている対応する誘導体の加水分解によっても製 造することができる。 この反応は塩酸などの無機酸を用い、水性媒体中で、反応媒体の沸騰温度にお いて好適に行われる。 式（Ｉ）の化合物は通常の既知の方法により、例えば結晶化、クロマトグラフ ィー又は抽出により精製することができる。 式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーは、例えばＷ．Ｈ．ＰＩＲＣＫＬＥｅｔ ａｌ．，Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖｏｌ．１，Ａｃａｄｅ ｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（１９８３）に従うキラルカラム上のクロマトグラフィーに よるラセミ体の分割によるか又はキラル前駆体からの合成により得ることができ る。 式（Ｉ）の化合物の異性体及びジアステレオ異性体は通常の既知の方法により 、例えば結晶化又はクロマトグラフィーにより分離することができる。 塩基性残基を含有する式（Ｉ）の化合物は場合により無機もしくは有機酸との 付加塩に、アルコール、ケトン、エーテル又は塩素−含有溶媒などの有機溶媒中 でそのような酸を作用させることにより転換することができる。 酸性残基を含有する式（Ｉ）の化合物は場合により、それ自体既知の方法に従 って金属塩又は窒素−含有塩基との付加塩に転換することができる。これらの塩 は溶媒中における金属（例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属）塩基、アン モニア、アミンもしくはアミンの塩の式（Ｉ）の化合物への作用により得ること ができる。生成する塩は通常の方法により分離される。 これらの塩も本発明の一部を成す。 製薬学的に許容され得る塩の例として、無機もしくは有機酸との付加塩（例え ば酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、フマル酸塩、マレイン酸 塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、イセチオン酸 塩、テオフィリン酢酸塩、サリチル酸塩、メチレン−ビス−β−オキシナフトエ 酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩及びリン酸塩）、アルカリ金属（ナトリウム、カ リウム及びリチウム）又はアルカリ土類金属（カルシウム及びマグネシウム）と の塩、アンモニウムの塩、窒素−含有塩基（エタノールアミン、トリメチルアミ ン、メチルアミン、ベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、コ リン、アルギニン、ロイシン、リシン、Ｎ−メチルグルカミン）の塩を挙げるこ とができる。 式（Ｉ）の化合物は有用な薬理学的性質を有する。これらの化合物はキスカレ ートレセプター（ｑｕｉｓｑｕａｌａｔｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）としても既知の α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸 （ＡＭＰＡ）レセプターの拮抗薬である。 さらに、式（Ｉ）の化合物はＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）レ セプターの非−競合的拮抗薬であり、さらに特定的にそれはＮＭＤＡレセプター のグリシン調節部位のためのリガンドである。 従って、これらの化合物は血栓塞栓性及び出血性発作などの脳血管性発作、心 停止、低血圧、心臓、血管もしくは肺外科手術又は重症の低血糖に続くすべての 虚血（焦点的（ｆｏｃａｌ）又は全般的（ｇｌｏｂａｌ）虚血など）の処置又は 予防に有用である。それれらは周産期又はおぼれた後の無酸素、高圧（ｈｉｇｈ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）あるいは脳脊髄損傷による影響の処置にも有用である。こ れらの化合物は神経変性疾患、ハンティングトン舞踏病、アルツハイマー病又は 他の痴呆、筋萎縮性側索硬化症又は他の運動ニューロン疾患、オリーブ橋小脳萎 縮ならびにパーキンソン病の処置又は進行の予防にも用いることができる。これ らの化合物はてんかん誘発性及び／又は痙攣性症状発現に対して、大脳 もしくは脊髄損傷、内耳の（Ｒ．ＰＵＪＯＬ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｒｅｐ ｏｒｔ，３，２９９−３０２（１９９２）又は網膜の（Ｊ．Ｌ．ＭＯＮＳＩＮＧ ＥＲ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１１３，１０−１７（１９９１ ）の変性に結び付いた損傷、耳鳴、不安（ＫＥＨＮＥ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ． Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９３，２８３（１９９１））、うつ病（ＴＲＵＬ ＬＡＳ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１８５，１（１９ ９０））、精神分裂病（ＲＥＹＮＯＬＤＳ，ＴＩＰＳ，１３，１１６（１９９２ ））、ツレット症候群、肝性脳障害、睡眠障害、注意欠陥障害、ホルモン−状態 障害（ｈｏｒｍｏｎａｌ−ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）（ＧＨ又 はＬＨの過剰分泌、コルチコステロンの分泌）の処置のために、鎮痛薬（ＤＩＣ ＫＥＮＳＯＮ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，１２１，２６ ３（１９９１））、抗炎症薬（ＳＬＵＴＡ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． Ｌｅｔｔｅｒｓ，１４９，９９−１０２（１９９３））、抗食欲不振薬（ＳＯＲ ＲＥＬＳ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，５７２，２６５（１９９２） ）、抗偏頭痛薬、鎮吐薬としてならびに神経毒又はＮＭＤＡもしくはＡＭＰＡレ セプター作用薬である他の物質による中毒ならびにウィルス性疾患に伴う神経学 的障害、例えばウィルス性髄膜炎及び脳炎、ＡＩＤＳ（ＬＩＰＴＯＮ ｅｔ ａ ｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ，７，１１１，（１９９１））、狂犬病、麻疹及び破傷風（ ＢＡＧＥＴＴＡ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０１，７ ７６（１９９０））の処置にためにも用いることができる。これらの化合物は薬 物の耐性及びそれへの依存症及びアルコール禁断症状の予防ならびにアヘン剤、 バルビツレート、アンフェタミン及 びベンゾジアゼピンの獲得耐性及びそれへの依存症の阻害にも有用である。それ らはミトコンドリア性ミオパシーなどのミトコンドリア異常に結び付いた欠損症 、レーバー症候群、ヴェルニッケ脳障害、レット症候群、ホモシスチン血症、高 プロリン血症、ヒドロキシ酪酸−アミン酸尿症、鉛脳障害（慢性鉛中毒）及び亜 硫酸オキシダーゼ欠損症の処置においても用いることができる。 ＡＭＰＡレセプターに関する式（Ｉ）の化合物の親和性をラット大脳皮質膜へ の［³Ｈ］−ＡＭＰＡの特異的結合の拮抗作用を研究することにより決定した。 （ＨＯＮＯＲＥ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ｌｅｔｔｅｒｓ， ５４，２７（１９８５））。［³Ｈ］−ＡＭＰＡを１０ｍＭ，ＫＨ₂ＰＯ₄，１０ ０ｍＭ，ＫＳＣＮ，ｐＨ７．５中で０．２ｍｇのタンパク質の存在下に、４℃に おいて３０分間インキュベーションする。１ｍＭのＬ−グルタミン酸塩の存在下 で非−特異的結合を決定する。ＰＨＡＲＭＡＣＩＡフィルター（プリントされた （ｐｒｉｎｔｅｄ）Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ Ａ）上の濾過により結合放射性を分 離する。これらの生成物の阻害活性は１００μＭ未満か又はそれと等しい。 ＮＭＤＡレセプターに結合したグリシン部位に関する式（Ｉ）の化合物の親和 性をＴ．ＣＡＮＴＯＮ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ，４４，８１２（１９９２）により記載されている方法に従ってラット大脳皮質 膜への［³Ｈ］−ＤＣＫＡの特異的結合の拮抗作用の研究により決定した。［³Ｈ ］−ＤＣＫＡ（２０ｎＭ）を５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．５中で０． １ｍｇのタンパク質の存在下で４℃において３０分間インキュベーションする。 １ｍＭのグリシ ンの存在下で非−特異的結合を決定する。Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂフィルター 上の濾過により結合放射性を分離する。これらの化合物の阻害活性は１００μＭ 未満か又はそれと等しい。 式（Ｉ）の化合物が有する毒性は低い。それらのＬＤ５０はマウスにおいて腹 腔内経路により５０ｍｇ／ｋｇより大きい。 以下の実施例は本発明を例示するものである。 式（ＩＶ）の中間体の製造 実施例Ａ：４−（ジエトキシホスホリル）イミダゾール−２−カルボン酸エチル ２０ｍｌのクロロホルム及び１．４ｍｌのトリエチルアミン中の１．２ｇの（ ヒドロキシアミノ）イミノ酢酸エチルの溶液を１０℃近辺の温度に冷却し、５ｍ ｌのクロロホルム中の１．５４ｇのエチニルホスホン酸ジエチルの溶液を滴下す る。反応媒体を２０℃近辺の温度で終夜撹拌し、０．１５ｇのエチニルホスホン 酸ジエチルを補足し、５０℃近辺の温度で１時間加熱する。反応混合物に５０ｍ ｌのジクロロメタンを補足し、３ｘ４０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄す る。有機相を回転蒸発器で蒸発させ、蒸発残留物に４０ｍｌのエチルエーテルを 補足し、濾過する。濾液を回転蒸発器で蒸発させ、黄色の油（２．４ｇ）を得る 。この油に２０ｍｌのキシレンを加え、混合物を２０時間加熱還流する。液相を デカンテーションして捨て、回転蒸発器で蒸発させる。蒸発残留物をシリカカラ ム上のクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルを用いて溶離させる。０． ５ｇの４−（ジエトキシホスホリル）イミダゾール−２−カルボン酸エチルが黄 色の油の形態で得られる［質量スペクトル（電子衝撃） ｍ／ｚ ２７６（Ｍ）⁺ ，２４７（２７６−Ｃ₂Ｈ₅）⁺ ，２３１（２７６−Ｃ₂Ｈ₅Ｏ）⁺，２０４（Ｃ₆Ｈ₉Ｎ₂Ｏ₄Ｐ）⁺，１５７（Ｃ₄Ｈ₂ Ｎ₂Ｏ₃Ｐ）⁺］。 （ヒドロキシアミノ）イミノ酢酸エチルはＷ．Ｋ．ＷＡＲＢＵＲＴＯＮ，Ｊ． Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ），１５２２（１９６６）により記載されている通りに 合成することができる。 エチニルホスホン酸ジエチルはＤ．Ｔ．ＭＯＮＡＧＨＡＮ ｅｔ ａｌ．，Ｂ ｒａｉｎ Ｒｅｓ．，２７８，１３８（１９８３）により記載されている通りに 合成することができる。 実施例Ｂ：４−（エトキシカルボニルメチル）イミダゾール−２−カルボン酸エ チル ２．５ｇの（エチルチオ）イミノ酢酸エチルテトラフルオロホウ酸塩、１１０ ｍｌの酢酸、１．８ｇの４−アミノアセト酢酸エチル塩酸塩及び１．６４ｇの酢 酸ナトリウムの混合物を９５℃近辺の温度で３時間加熱する。反応混合物を濾過 し、不溶性物質を３ｘ５ｍｌの酢酸で濯ぐ。濾液を回転蒸発器で蒸発させ、蒸発 残留物に７５ｍｌのジクロロメタンを補足する。有機溶液を硫酸ナトリウム上で 乾燥し、濾過し、回転蒸発器で蒸発させる。蒸発残留物（１．８６ｇ）をシリカ カラム上のクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルを用いて溶離させる。 １．５ｇの４−（エトキシカルボニルメチル）イミダゾール−２−カルボン酸エ チルが８８℃において融解する赤−黄色の固体の形態で得られる。 （エチルチオ）イミノ酢酸エチルはＨ．ＹＡＭＡＮＡＫＡ ｅｔ ａｌ．，Ｃ ｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３１（１），４５４９（１９８３）に記載さ れている通りに合成することができる。 ４−アミノアセト酢酸エチル塩酸塩はＤ．Ｅ．ＯＲＲ ａｎｄ Ａ． Ｊ．ＭＩＡＨ，Ｃｈｅｍ．Ｉｎｄ．（Ｌｏｎｄｏｎ），３９２（１９８３）によ り記載されている通りに合成することができる。 実施例Ｃ：２−エトキシカルボニルイミダゾール−４−メチルホスホン酸ジエチ ル １０ｍｌのメチレンクロリド中の２．８５ｇのトリエチルオキソニウムテトラ フルオロホウ酸塩の溶液を２０℃で１５分かけ、５０ｍｌのメチレンクロリド中 の１．３３ｇのチオオキサミン酸エチルの溶液に滴下する。同じ温度で１６時間 撹拌した後、溶液を減圧下で濃縮乾固する。得られる生成物を１０ｍｌの酢酸に 溶解し、そこに１０ｍｌの酢酸中の２．７ｇのグリシルメチルホスホン酸ジエチ ル塩酸塩の溶液及び１．６４ｇの酢酸ナトリウムを連続して加える。混合物を９ ５℃近辺の温度で３時間撹拌し、２０℃に冷却した後に、生成した不溶性物質を 濾過により分離し、合計３０ｍｌの酢酸で２回洗浄する。濾液及び洗浄液を合わ せ、減圧下で濃縮乾固する。得られる生成物を中性シリカゲル上でクロマトグラ フィーにかけ、酢酸エチル及び次いで酢酸エチルとメタノール（容積により９０ −１０）の混合物を用いて溶離させる。期待の生成物を含有する画分を合わせ、 減圧下で濃縮乾固し、かくして２ｇの２−エトキシカルボニルイミダゾール−４ −メチルホスホン酸ジエチルが赤色の油の形態で得られる［ＣＤＣｌ₃中におけ る¹Ｈ ＮＭＲスペクトル，Ｔ＝３００Ｋ，ｐｐｍにおけるδ（２５０ＭＨｚ） ：１．５０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２ＣＨ₃），１．６０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６ Ｈｚ，ＣＨ₃），３．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ，ＰＣＨ₂），３．２７及び ３．７８（それぞれ１Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），３．９０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂ＣＯ），４ ．３０（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｐ（ＯＣＨ₂−）₂），４．６０（２ Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＯＣＨ₂），７．４０（１Ｈ，ｓ，イミダゾールＣＨ）， １２．０（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）］。 グリシルメチルホスホン酸ジエチル塩酸塩は以下の方法で製造することができ る：１１ｍｌの８Ｎ塩酸性ジオキサン溶液を１０分かけ、３０ｍｌのジオキサン 中の３．４１ｇのＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）グリシルメチルホスホン酸ジ エチルの溶液に滴下する。混合物を同じ温度で３時間撹拌し、次いで４０℃にお いて減圧下で濃縮乾固する。得られる生成物を合計２２５ｍｌの無水エチルエー テル中に３回懸濁させ、上澄み溶液の除去の後に乾燥する。かくして２．７ｇの グリシルメチルホスホン酸ジエチル塩酸塩がゴム状生成物の形態で得られる［Ｄ ＭＳＯ−ｄ₆中における¹Ｈ ＮＭＲスペクトル，Ｔ＝３００Ｋ，ｐｐｍにおける δ（２５０ＭＨｚ）：１．２５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ₃），３．５２（ ２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ，ＰＣＨ₂），４．００（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ₂ＣＯ），４ ．１０（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｐ（ＯＣＨ₂−）₂），８．５５（１Ｈ，ｓ，Ｎ Ｈ₂）］。 Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）グリシルメチルホスホン酸ジエチルは以下の 方法で製造することができる：８．１ｇの１，１’−カルボニルジイミダゾール を２０℃で１０分かけ、２００ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の８．７５ｇの Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）グリシンの溶液に加える。混合物を同じ温度で ２時間撹拌し、かくして溶液Ａが得られる。ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの １．６Ｍ溶液の２００ｍｌをアルゴン雰囲気下に、−７５℃において４５分かけ 、４００ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の４５．６ｇのメチルホスホン酸ジエ チルの溶液に加える。混合物を同じ温度で７５分間撹拌し、かくして白色の懸濁 液Ｂが得られる。次いで溶液Ａをアルゴン雰囲気下で４０分かけ、−７５℃に保 たれた懸濁液Ｂに滴下する。混合物を同じ温度で１時間及び−３０℃で１時間撹 拌し、１．７５ｍｌの酢酸を補足し、１１の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液上に 注ぎ、合計２１００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。有機抽出物を合わせ、無 水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、４０℃において減圧下で濃縮乾固する。 得られる生成物（２３．６ｇ）を中性シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ 、酢酸エチルを用いて溶離させる。期待の生成物を含有する画分を合わせ、減圧 下で濃縮乾固し、かくして６．７ｇのＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）グリシル メチルホスホン酸ジエチルが無色の油の形態で得られる［ＤＭＳＯ−ｄ₆中にお ける¹Ｈ ＮＭＲスペクトル，Ｔ＝３００Ｋ，ｐｐｍにおけるδ（２００ＭＨｚ ：１．２５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ₃），１．４０（９Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ₃ ）₃），３．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ，ＰＣＨ₂），３．９２（２Ｈ，ｄ， Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＣＨ₂ＣＯ），４．１０（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ｐ（ＯＣＨ₂− ）₂），７．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＮＨ）］。 実施例Ｄ：４（５）−（２−エトキシカルボニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール −２−カルボン酸エチル ２００ｍｌの酢酸エチル及び２ｍｌの酢酸中の４．２ｇの（Ｅ）−４（５）−（ ２−エトキシカルボニルビニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチル の溶液を１ｇの１０％パラジウム化木炭の存在下に、２０℃近辺の温度及び１． ５バール近辺の圧力において２時間水素化する。反応混合物を濾過し、回転蒸発 器で蒸発させる。３．９ｇの４（５）−（２−エトキシカルボニルエチル）−１ Ｈ−イミダゾール−２−カル ボン酸エチルが８７℃で融解する白色の固体の形態で得られる［ＣＤＣｌ₃中に おける¹Ｈ ＮＭＲスペクトル，Ｔ＝３００Ｋ，ｐｐｍにおけるδ（２５０ＭＨ ｚ）：１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｋｚ，ＣＨ₃），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ６Ｈｚ，ＣＨ₃），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ₂），２．８１（２Ｈ ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ₂），４．０６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＯＣＨ₂），４ ．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＯＣＨ₂），７．０２（１Ｈ，ｓ，イミダゾー ルＣＨ）］。 実施例Ｅ：（Ｅ）−４（５）−（２−エトキシカルボニルビニル）−１Ｈ−イミ ダゾール−２−カルボン酸エチル Ｎｉｓｈｉｈａｒａ，Ａ．ａｎｄ Ｋｕｂｏｔａ，Ｉ．（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ ｍ．，３３，２５２５，（１９６８），ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ Ａ）により記載さ れている方法に従って新しく製造された２６０ｇ（０．０５モル）の過硫酸を１ ０〜１５℃に冷却された５００ｍｌのエタノール中の９．７ｇの（Ｅ）−４（５ ）−（３−オキソプロペニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルの 溶液に滴下する。この温度で１時間３０分撹拌を続ける。次いで反応媒体を氷上 に注ぎ、炭酸ナトリウム溶液を用いて中和し、２ｘ７５０ｍｌの酢酸エチルで抽 出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、回転蒸発器で蒸発させる。８． ２ｇの（Ｅ）−４（５）−（２−エトキシカルボニルビニル）−１Ｈ−イミダゾ ール−２−カルボン酸エチルが１６１℃で融解する黄色の固体の形態で得られる ［ＣＤＣｌ₃＋ＡｃＯＨ中における¹Ｈ ＮＭＲスペクトル，Ｔ＝３００Ｋ，ｐｐ ｍにおけるδ（２５０ＭＨｚ）：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｋｚ，ＣＨ₃）， １．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ₃），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ ，ＯＣＨ₂），４．３９（２Ｈ，ｑ， Ｊ＝６Ｈｚ，ＯＣＨ₂），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，エチレン性ＣＨ ），７．４０（１Ｈ，ｓ，イミダゾールＣＨ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６ Ｈｚ，エチレン性ＣＨ）］。 実施例Ｆ：（Ｅ）−４（５）−（３−オキソプロペニル）−１Ｈ−イミダゾール −２−カルボン酸エチル ８０ｍｌのジクロロメタン中の８０ｇの（＋／−）−（２，５−ジヒドロ−２ ，５−ジメトキシフラン−２−イルメチル）−（１−イミノ−２，２，２−トリ クロロエチル）アミンの溶液をアルゴン雰囲気下に、撹拌され、−１５℃に冷却 された８０ｍｌの三フッ化酢酸に滴下する。２０℃近辺の温度で２２時間撹拌を 続ける。次いで２５０ｍｌのエタノールを加え、混合物を加熱還流する。蒸留に よりジクロロメタンを除去し、次いで３時間３０分加熱還流を維持する。冷却後 、反応媒体を炭酸水素ナトリウムの溶液で中和し、３ｘ５００ｍｌの酢酸エチル で抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、回転蒸発器で蒸発させる。 蒸発残留物を酢酸エチルを用いてシリカ上で濾過し、次いでジエチルエーテル中 で摩砕することにより精製する。９ｇの（Ｅ）−４（５）−（３−オキソプロペ ニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルが１５１℃で融解する黄色 の固体の形態で得られる［ＤＭＳＯ中における¹Ｈ ＮＭＲスペクトル，Ｔ−３ ００Ｋ，ｐｐｍにおけるδ（３００ＭＨｚ）：１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ−６Ｈｚ ，ＣＨ₃），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＯＣＨ₂），６．５５（１Ｈ，ブ ロードｓ，エチレン性ＣＨ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，エチレン性 ＣＨ），７．７５（１Ｈ，ｓ，イミダゾールＣＨ）］。 （＋／−）−（２，５−ジヒドロ−２，５−ジメトキシフラン−２− イルメチル）−（１−イミノ−２，２，２−トリクロロエチル）アミンは以下の 方法で製造することができる：５０ｇの市販の（＋／−）−２，５−ジヒドロ− ２，５−ジメトキシフルフリルアミンをアルゴン雰囲気下に、撹拌され、−７０ ℃近辺の温度に冷却された８０ｍｌのテトラヒドロフラン中の４５．４ｇの２， ２，２−トリクロロアセトニトリルの溶液に滴下する。２０℃近辺の温度で２時 間撹拌を続ける。反応媒体に３００ｍｌの酢酸エチルを補足し、２ｘ１００ｍｌ の食塩溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、回転蒸発器で蒸 発させる。８１．５ｇの（＋／−）−（２，５−ジヒドロ−２，５−ジメトキシ フラン−２−イルメチル）−（１−イミノ−２，２，２−トリクロロエチル）ア ミンが粘性の無色の油の形態で得られる［［ＣＤＣｌ₃中における¹Ｈ ＮＭＲス ペクトル，Ｔ−３００Ｋ，ｐｐｍにおけるδ（２００ＭＨｚ）：ジアステレオ異 性体の５０／５０混合物：３．０５及び３．１０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃），３．３ ５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ₃），３．２〜３．８（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ₂），５．３５及び ５．６５（１Ｈ，ｓ，ＯＣＨ），５．７０〜６．１０（２Ｈ，ｍ，２つのエチレ ン性ＣＨ），７．０〜７．２０（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）］。 実施例Ｇ：４（５）−（４−カルベトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２ −カルボン酸エチル １０ｍｌのメチレンクロリド中の２．８５ｇのトリエチルオキソニウムテトラ フルオロホウ酸塩の溶液を２０℃において１０分かけ、５０ｍｌのメチレンクロ リド中の１．３３ｇのチオオキサミン酸エチルの溶液に滴下する。混合物を２０ ℃近辺の温度で１６時間撹拌し、次いで４０℃において減圧下で（１５ｍｍＨｇ ；２ｋＰａ）濃縮乾固する。残留物 （３．４ｇ）を２０ｍｌの酢酸に溶解し、２．４３ｇの４−グリシル安息香酸エ チル塩酸塩及び次いで１．６４ｇの無水酢酸ナトリウムを加える。混合物を９５ ℃で３時間撹拌し、次いで６０℃において減圧下で（１５ｍｍＨａ；２ｋＰａ） 濃縮乾固する。得られる生成物に５０ｍｌのメチレンクロリド及び５０ｍｌの蒸 留水を補足し、デカンテーションの後、水溶液を合計９０ｍｌのメチレンクロリ ドで３回抽出する。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、４０ ℃において減圧下で（１５ｍｍＨｇ；２ｋＰａ）濃縮乾固する。残留物を中性シ リカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルで溶離させる。かくして１ ７４℃で融解する２．１ｇの４（５）−（４−カルベトキシフェニル）−１Ｈ− イミダゾール−２−カルボン酸エチルが得られる。 ４−グリシル安息香酸エチル塩酸塩は以下の方法で製造することができる：１ １．２ｍｌの１０Ｎ塩酸水溶液を１２０ｍｌの無水エタノールに加える。かくし て得られる溶液の８４ｍｌに８．８ｇの４−（Ｎ，Ｎ−ジホルミルグリシル）安 息香酸エチルを加える。混合物を２０℃近辺の温度で１６時間撹拌し、生成する 不溶性物質を濾過により分離し、合計９０ｍｌのエチルエーテルで３回洗浄し、 減圧下で乾燥する。かくして４．１ｇの４−グリシル安息香酸エチル塩酸塩が白 色の粉末の形態で得られる［ＤＭＳＯ−ｄ₆中における¹Ｈ ＮＭＲスペクトル， Ｔ＝３００Ｋ，ｐｐｍにおけるδ（３００ＭＨｚ）：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ６Ｈｚ，ＣＨ₃），４．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＯＣＨ₂），４．６０（２ Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ₂Ｎ），８．１０（４Ｈ，ｍ，ＰｈＣＯ₂Ｈ），８．７０（３Ｈ ，ｓ，ＮＨ₂ＨＣｌ）］。 ４−（Ｎ，Ｎ−ジホルミルグリシル）安息香酸エチルは以下の方法で 製造することができる：５．２ｇのナトリウムジホルミルアミドを１２５ｍｌの アセトニトリル中の１３．５５ｇの４−ブロモアセチル安息香酸エチルの溶液に 加え、混合物を８０℃において３時間３０分及び次いで２０℃近辺の温度で１６ 時間撹拌する。生成する不溶性物質を濾過により除去し、濾液を４０℃において 減圧下で（１５ｍｍＨｇ；２ｋＰａ）濃縮乾固する。得られる生成物を合計１５ ０ｍｌのエタノール中に２回懸濁させ、濾過及び４０℃における乾燥（０．５ｍ ｍＨｇ；０．０７ｋＰａ）の後、８．８ｇの４−（Ｎ，Ｎ−ジホルミルグリシル ）安息香酸エチルが１０５℃で融解するベージュ色の固体の形態で得られる。 ４−ブロモアセチル安息香酸エチルは特許ＥＰ ４４７０４に記載されている 方法に従って製造することができる。 実施例Ｈ：４（５）−（２−カルベトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２ −カルボン酸エチル ２５ｍｌのメチレンクロリド中の５．７ｇのトリエチルオキソニウムテトラフ ルオロホウ酸塩の溶液を２０℃において１０分かけ、１００ｍｌのメチレンクロ リド中の２．６６ｇのチオオキサミン酸エチルの溶液に滴下する。混合物を２０ ℃近辺の温度で１６時間撹拌し、次いで４０℃において減圧下で（１５ｍｍＨｇ ；２ｋＰａ）濃縮乾固する。残留物（６．４ｇ）を４０ｍｌの酢酸に溶解し、５ ．４ｇの２−グリシル安息香酸エチル塩酸塩及び次いで３．２８ｇの無水酢酸ナ トリウムを加える。混合物を９５℃で３時間３０分撹拌し、２０℃近辺の温度で ４８時間撹拌せずに保存し、次いで４０℃において減圧下で（１５ｍｍＨａ；２ ｋＰａ）濃縮乾固する。得られる生成物に１５０ｍｌのメチレンクロリドを補足 し、混合物を合計１５０ｍｌの蒸留水で３回洗浄する。有機溶液 を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、４０℃において減圧下で（１５ｍｍＨｇ；２ ｋＰａ）濃縮乾固する。得られる生成物を中性シリカゲル上のクロマトグラフィ ーにかけ、酢酸エチルで溶離させる。かくして１．６ｇの４（５）−（２−カル ベトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルがオレンジ色 の油の形態で得られる［ＤＭＳＯ−ｄ₆中における¹Ｈ ＮＭＲスペクトル，Ｔ＝ ３００Ｋ，ｐｐｍにおけるδ（３００ＭＨｚ）：１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈ ｚ，ＣＨ₃），１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ₃），４．２５２Ｈ，ｑ， Ｊ＝６Ｈｚ，ＯＣＨ₂），４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＯＣＨ₂），７．４ ５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ），７．５０〜７．８５（４Ｈ，ｍ，３ 芳香族ＣＨ及びイミダゾールＣＨ），１３．６０（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）］。 ２−グリシル安息香酸エチル塩酸塩は以下の方法で製造することができる：１ １．２ｍｌの１０Ｎ塩酸水溶液を１２０ｍｌの無水エタノールに加える。かくし て得られる溶液の７０ｍｌに７ｇの２−（Ｎ，Ｎ−ジホルミルグリシル）安息香 酸エチルを加える。混合物を２０℃近辺の温度で１６時間撹拌し、４０℃におい て減圧下で（１５ｍｍＨｇ：２ｋＰａ）濃縮乾固する。かくして５．４６ｇの２ −グリシル安息香酸エチル塩酸塩が褐色のゴムの形態で得られ、次の段階でその まま用いる。 ２−（Ｎ，Ｎ−ジホルミルグリシル）ベンゾニトリルは以下の方法で製造する ことができる：５．５４ｇのナトリウムジホルミルアミドを１５０ｍｌのアセト ニトリル中の１４．４５ｇの２−ブロモアセチル安息香酸エチルの溶液に加え、 混合物を沸騰温度において１６時間撹拌し、次いで２０℃に冷却した後、生成す る不溶性物質を濾過により除去し、 濾液を４０℃において減圧下で（１５ｍｍＨｇ；２ｋＰａ）濃縮乾固する。残留 物を中性シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、メチレンクロリド−酢酸エ チル（容積により８０−２０）混合物を用いて溶離させる。かくして８．４ｇの ２−（Ｎ，Ｎ−ジホルミルグリシル）安息香酸エチルがオレンジ色の油の形態で 得られる［ＤＭＳＯ−ｄ₆中における¹Ｈ ＮＭＲスペクトル，Ｔ＝３００Ｋ，ｐ ｐｍにおけるδ（３００ＭＨｚ）：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ₃） ，４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＯＣＨ₂），４．９０（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ₂ ＣＯ），７．６０〜７．９０（４Ｈ，ｍ，４芳香族ＣＨ），９．２０（２Ｈ，ｓ ，２ＣＨＯ）］。 ２−ブロモアセチル安息香酸エチルはＶＩＴＩ Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈｅ ｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，２８，３７９（１９９１）により記載され ている方法に従って製造することができる。 式（Ｉ）の化合物の製造 実施例１ ９．５４ｇの１−［４−（１（２）−ベンジルテトラゾール−５−イルメチル ）−１−オキソインダン−２−イル］イミダゾール−２−カルボン酸エチル、３ ７０ｍｌの酢酸及び８３ｇの酢酸アンモニウムの混合物を６時間加熱還流する。 反応混合物を回転蒸発器で蒸発させ、蒸発残留物を４００ｍｌの蒸留水で処理す る。生成するゴム状の沈澱を単離し、１５０ｍｌの酢酸エチルを用いて摩砕する 。濾過及び５０ｍｌの酢酸エチルを用いる洗浄の後、固体を６０℃近辺の温度に おいて真空下（１ｍｍＨｇ；０．１３ｋＰａ）で乾燥する。２．５ｇの９−（１ （２）−ベンジルテトラゾール−５−イルメチル）−５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［ １， ２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オンがオフホワイト色の固体の 形態で得られる［ＤＭＳＯ−ｄ₆中における¹Ｈ ＮＭＲスペクトル，Ｔ＝３００ Ｋ（ｐｐｍにおけるδ，２５０ＭＨｚ）：２つの異性体の７５／２５混合物：主 たる異性体：４．０（２Ｈ，ＣＨ₂），４．４（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂），５．９（２ Ｈ，ＣＨ₂Ｐｈ），７．２〜７．５（７Ｈ，２芳香族及びフェニルＣＨ），７． ６（１Ｈ，ｓ，イミダゾールＣＨ），７．８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，芳香族Ｃ Ｈ），８．０（１Ｈ，ｓ，イミダゾールＣＨ），１２．４（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）； 少量の異性体（ｍｉｎｏｒ ｉｓｏｍｅｒ）：３．９５（２Ｈ，ＣＨ₂），４． ５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂），５．８（２Ｈ，ＣＨ₂Ｐｈ），６．９〜７．５（８Ｈ， 芳香族及びフェニルＣＨ），７．６（１Ｈ，ｓ，イミダゾールＣＨ），７．９５ （１Ｈ，ｓ，イミダゾールＣＨ），１２．４（１Ｈ，ｓ，ＮＨ） ２ｇの９−（ １（２）−ベンジルテトラゾール−５−イルメチル）−５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン及び水中の４７％に おける１００ｍｌの臭化水素酸の混合物を１００℃近辺の温度において４０時間 加熱する。反応混合物を濾過し、固体を蒸留水で数回及び次いで１０ｍｌのメチ ルイソブチルエーテルと２０ｍｌのアセトンの混合物及び次いで２ｘ４０ｍｌの アセトンで洗浄する。空気乾燥の後、粗生成物（１．３ｇ）を超音波処理下で８ ０ｍｌの０．１Ｎ水酸化ナトリウムで処理し、得られる褐色の溶液を４０ｍｌの 酢酸エチルで洗浄し、少量の植物木炭（ｖｅｇｅｔａｂｌｅ ｃｈａｒｃｏａｌ ）と共に撹拌し、濾過し、１Ｎ塩酸を用いてｐＨ１に酸性化する。得られる懸濁 液を濾過し、固体を２ｘ２０ｍｌの蒸留水ならびに次いで４ｘ１５ｍｌのアセト ン及び３ｘ１５ｍｌのメチ ルイソブチルエーテルで洗浄する。６０℃近辺の温度において真空下（１ｍｍＨ ｇ；０．１３ｋＰａ）で乾燥した後、０．８ｇの９−（１−テトラゾール−５− イルメチル）−５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ ピラジン−４−オンが２６０℃より高温で融解する部分的に塩化された灰色の固 体の形態で得られる［分析：Ｃ₁₅Ｈ₁₁Ｎ₇Ｏ，０．３３ＨＣｌ；％計算値Ｃ：５ ６．７５，Ｈ：３．６０，Ｃｌ：３．７２，Ｎ：３０．８９，Ｏ：５．０４，％ 測定値Ｃ：５７．１，Ｈ：３．２，Ｃｌ：４．０，Ｎ：３０．８］。 １−［４−（１（２）−ベンジルテトラゾール−５−イルメチル）−１−オキ ソインダン−２−イル］イミダゾール−２−カルボン酸エチルは以下の方法で製 造することができる：０．７ｇの４−（１（２）−ベンジルテトラゾール−５− イルメチル）−２−ブロモインダン−１−オン、２０ｍｌのアセトン及び３．３ ３ｇの炭酸カリウムの混合物をアルゴン雰囲気下で還流温度まで加熱する。次い で２０ｍｌのアセトン中の１．９２ｇのイミダゾール−２−カルボン酸エチルの 溶液を加え、還流を２時間続ける。反応混合物を濾過し、濾液を回転蒸発器で蒸 発させる。２．０７ｇの１−［４−（１（２）−ベンジルテトラゾール−５−イ ルメチル）−１−オキソインダン−２−イル］イミダゾール−２−カルボン酸エ チルが緑がかった黒色の泡の形態で得られ、続く合成においてそのまま用いる。 イミダゾール−２−カルボン酸エチルは特許ＵＳ ３，６００，３９９に記載 されている通りに得ることができる。 ４−（１（２）−ベンジルテトラゾール−２−イルメチル）−２−ブロモイン ダン−１−オンは以下の方法で製造することができる：１０ｍ ｌのジクロロメタン中の１．６５ｍｌの臭素の溶液を、撹拌され、５℃近辺の温 度に冷却された１００ｍｌのジクロロメタン中の９．８ｇの４−（１（２）−ベ ンジルテトラゾール−５−イルメチル）インダン−１−オンの溶液にアルゴン雰 囲気下で滴下し、２０℃近辺の温度で撹拌を２時間続ける。反応混合物を４ｘ１ ００ｍｌの食塩溶液で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、 濾液を回転蒸発器で蒸発させる。１２．１ｇの４−（１（２）−ベンジルテトラ ゾール−２−イルメチル）−２−ブロモインダン−１−オンが褐色の油の形態で 得られ、続く合成においてそのまま用いる。 ４−（１（２）−ベンジルテトラゾール−５−イルメチル）インダン−１−オ ンは以下の方法で製造することができる：６．８９ｇの４−（１Ｈ−テトラゾー ル−５−イルメチル）−インダン−１−オン、１５０ｍｌのアセトン、４．３ｇ の炭酸カリウム及び４ｍｌの臭化ベンジルの混合物をアルゴン雰囲気下で４時間 加熱還流する。反応混合物をまだ熱い間に濾過し、不溶性物質を３ｘ３０ｍｌの アセトンで濯ぎ、濾液を回転蒸発器で蒸発させる。９．８ｇの４−（１（２）− ベンジルテトラゾール−５−イルメチル）インダン−１−オンが黄色の油の形態 で得られる［質量スペクトル（電子衝撃）ｍ／ｚ ３５０（Ｍ）⁺，２１３（３ ５０−Ｃ₇Ｈ₇）⁺，１５８（Ｃ₈Ｈ₆Ｎ₄）⁺，１４５（Ｃ₁₀Ｈ₉Ｏ）⁺，９１（Ｃ₇Ｈ₇ ）⁺］。 ４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）インダン−１−オンは以下の方 法で製造することができる：９．２９ｇの３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５ −イルメチル）フェニル］プロピオン酸を、１００℃近辺の温度に加熱された５ ０ｍｌの濃硫酸にアルゴン雰囲気下で１ぺん に加える。１１０℃近辺の温度において加熱を５０分間続ける。反応混合物を３ ００ｇの砕氷上に注ぎ、２時間撹拌する。得られるベージュ色の懸濁液を濾過し 、固体を３ｘ２０ｍｌの蒸留水で洗浄し、６０℃近辺の温度において真空下（１ ｍｍＨｇ；０．１３ｋＰａ）で乾燥する。５．５ｇの４−（１Ｈ−テトラゾール −５−イルメチル）インダン−１−オンが２２２℃で融解する明ベージュ色の固 体の形態で得られる［ＤＭＳＯ−ｄ₆中における¹Ｈ ＮＭＲスペクトル，Ｔ＝３ ００Ｋ（ｐｐｍにおけるδ，３００ＭＨｚ）：２．６５（２Ｈ，ｍ，ＣＯＣＨ₂ ），３．０５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），４．４０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂），７．４５（ １Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，芳香族ＣＨ），７．６０（２Ｈ，ｍ，２芳香族ＣＨ）］ 。 ３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）フェニル］プロピオン酸 は以下の方法で製造することができる：５０ｍｌの０．５Ｎ水酸化ナトリウム中 の３．２ｇの３−［２−（１（２）−ベンジルテトラゾール−５−イルメチル） フェニル］アクリル酸の溶液を０．３ｇの１０％パラジウム化木炭の存在下に、 ２０℃近辺の温度において、１．５バール近辺の圧力で２１時間水素化する。反 応混合物を濾過し、次いで濾液を１Ｎ塩酸を用いてｐＨ１に酸性化し、３ｘ５０ ｍｌの酢酸エチルを用いて抽出する。有機相を３０ｍｌの蒸留水で洗浄し、硫酸 マグネシウム上で乾燥し、濾過し、回転蒸発器で蒸発させる。２．１６ｇの３− ［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）フェニル］プロピオン酸が１６ ０℃で融解する白色の固体の形態で得られる。 ３−［２−（１（２）−ベンジルテトラゾール−５−イルメチル）フェニル］ アクリル酸は以下の方法で製造することができる：１１７．５ｇ の１（２）−ベンジル−５−（２−ブロモベンジル）テトラゾール、１６２ｍｌ のトリブチルアミン、４．１４ｇのトリ（ｏ−トリル）ホスフィン、０．７６ｇ の酢酸パラジウム及び２９．２ｇのアクリル酸の混合物をアルゴン雰囲気下に、 １００℃近辺の温度において１６時間加熱する。反応媒体を７００ｍｌの１Ｎ塩 酸及び１４００ｍｌの酢酸エチルの撹拌混合物上に注ぐ。有機相を２ｘ４００ｍ ｌの蒸留水及び次いで２０ｇの炭酸ナトリウムを含有する２ｘ７５０ｍｌの水で 洗浄する。水相を合わせ、６Ｎ塩酸を用いてｐＨ１に酸性化し、２ｘ５００ｍｌ の酢酸エチルを用いて抽出する。有機抽出物を２５０ｍｌの蒸留水で洗浄し、硫 酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、回転蒸発器で蒸発させる。７７．８ｇの３ −［２−（１（２）−ベンジルテトラゾール−５−イルメチル）フェニル］アク リル酸がクリーム色の固体の形態で得られ、続く合成においてそのまま用いる。 １（２）−ベンジル−５−（２−ブロモベンジル）テトラゾールは以下の方法 で製造することができる：８１．５ｇの５−（２−ブロモベンジル）テトラゾー ル、８００ｍｌのアセトン、４５．４ｇの炭酸カリウム及び４４．６ｍｌの臭化 ベンジルの混合物をアルゴン雰囲気下で５時間加熱還流する。反応混合物を濾過 し、固体を２ｘ１００ｍｌのアセトンで濯ぎ、次いで濾液を回転蒸発器で蒸発さ せる。１１７．５ｇの１（２）−ベンジル−５−（２−ブロモベンジル）テトラ ゾールがオレンジ色の液体の形態で得られ、続く合成においてそのまま用いる。 ５−（２−ブロモベンジル）テトラゾールは以下の方法で製造することができ る：８０ｇの（２−ブロモフェニル）アセトニトリル、１６０ｍｌのジメチルホ ルムアミド、２９．２ｇのナトリウムアジド及び２４ ｇの塩化アンモニウムの混合物をアルゴン雰囲気下に、１００℃近辺の温度にお いて３時間及び次いで還流において３時間加熱する。加熱を停止した後、２９． ２ｇのナトリウムアジド及び２４ｇの塩化アンモニウムを加え、混合物を再び１ ００℃近辺の温度で１６時間加熱する。反応混合物を２リットルの水と氷の混合 物上に注ぎ、６０ｍｌの酢酸を用いてｐＨ４〜５に酸性化し、２０℃近辺の温度 で２時間撹拌する。得られるクリーム色の懸濁液を濾過し、固体を１５０ｍｌの 蒸留水で洗浄し、４５ｇの炭酸ナトリウムを含有する２リットルの水と共に撹拌 し、２ｘ２５０ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを用いて抽出する。水相 を濾過し、６Ｎ塩酸を用いてｐＨ１に酸性化する。得られる白色の懸濁液を濾過 し、固体を２００ｍｌの蒸留水で洗浄し、６０℃近辺において真空下（１ｍｍＨ ｇ；０．１３ｋＰａ）で乾燥する。８１．５ｇの（２−ブロモベンジル）テトラ ゾールが１３９℃で融解する白色の固体の形態で得られる。 実施例２ １１．２ｇの１−［４−（１（２）−ベンジルテトラゾール−５−イルメチル ）−１−オキソインダン−２−イル］イミダゾール−２，４−ジカルボン酸ジエ チル、４００ｍｌの酢酸及び８７．５ｇの酢酸アンモニウムの混合物を４時間加 熱還流する。反応混合物を回転蒸発器で濃縮し、残留物を７５０ｍｌの蒸留水と 共に１５分間撹拌する。得られる褐色の懸濁液を濾過し、固体を２ｘ１２５ｍｌ の蒸留水及び４ｘ１００ｍｌの酢酸エチルで連続して洗浄する。空気乾燥の後、 ３．８７ｇの９−（１（２）−ベンジルテトラゾール−５−イルメチル）−４， ５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２ −ｅ］ピラジン−２−カルボン酸エチルが褐色の固体の形態で得られる［ＤＭＳ Ｏ−ｄ₆中における¹Ｈ ＮＭＲスペクトル，Ｔ＝３００Ｋ（ｐｐｍにおけるδ， ２５０ＭＨｚ）：２つの異性体の６０／４０混合物：主たる異性体：１．４（３ Ｈ，ＣＨ₃），４．０（２Ｈ，ＣＨ₂），４．３〜４．６（４Ｈ，ＣＨ₂及びＯＣ Ｈ₂），５．９（２Ｈ，ＣＨ₂Ｐｈ），７．２〜７．９（５Ｈ，フェニルＣＨ）， ８．５（１Ｈ，ｓ，イミダゾールＣＨ），１２．５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；少量の 異性体：１．４（３Ｈ，ＣＨ₃），３．９（２Ｈ，ＣＨ₂），４．３〜４．６（４ Ｈ，ＣＨ₂及びＯＣＨ₂），５．８（２Ｈ，ＣＨ₂Ｐｈ），７．０〜７．６（５Ｈ ，フェニルＣＨ），８．５（１Ｈ，ｓ，イミダゾールＣＨ），１２．５（１Ｈ， ｓ，ＮＨ）］。 ３ｇの９−（１（２）−ベンジルテトラゾール−５−イルメチル）−４，５− ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ ］ピラジン−２−カルボン酸エチル及び水中で４７％における１５０ｍｌの臭化 水素酸の混合物を１００℃近辺の温度で２０時間加熱する。反応混合物を濾過し 、固体を４ｘ５０ｍｌの蒸留水及び次いで４ｘ５０ｍｌのアセトン及び最後に２ ｘ５０ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄する。次いで超音波の存在 下で固体を６５ｍｌの０．１Ｎ水酸化ナトリウムと共に撹拌し、水相を３０ｍｌ の酢酸エチルで洗浄し、０．１３ｇの植物木炭を補足し、濾過する。濾液を１Ｎ 塩酸を用いてｐＨ１に酸性化し、生成する沈澱を濾過し、６０℃近辺において真 空下（１ｍｍＨｇ；０．１３ｋＰａ）で乾燥する。０．９４ｇの９−（１Ｈ−テ トラゾール−５−イルメチル））−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イ ミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ ピラジン−２−カルボン酸が２６０℃より高温で融解する淡いピンク色の固体の 形態で得られる［分析：Ｃ₁₆Ｈ₁₁Ｎ₇Ｏ₃，％計算値Ｃ：５５．０２，Ｈ：３．１ ７，Ｎ：２８．０７，Ｏ：１３．７４，％測定値Ｃ：５５．３，Ｈ：２．８，Ｎ ：２７．９］。 １−［４−（１（２）−ベンジルテトラゾール−５−イルメチル）−１−オキソ インダン−２−イル］イミダゾール−２，４−ジカルボン酸ジエチルは以下の方 法で製造することができる：５．３ｇのイミダゾール−２，４−ジカルボン酸ジ エチル、１００ｍｌのアセトン及び１６．７ｇの炭酸カリウムの混合物をアルゴ ン雰囲気下で還流温度に加熱する。次いで５０ｍｌのアセトン中の９．５８ｇの ４−（１（２）−ベンジルテトラゾール−５−イル）メチル−２−ブロモインダ ン−１−オンの溶液を加え、還流を４時間続ける。反応混合物を濾過し、不溶性 物質を３ｘ１００ｍｌのアセトンで洗浄し、有機相を回転蒸発器で蒸発させる。 １１．２ｇの１−［４−（１（２）−ベンジルテトラゾール−５−イルメチル） −１−オキソインダン−２−イル］イミダゾール−２，４−ジカルボン酸ジエチ ルが黒色の泡の形態で得られ、続く合成においてそのまま用いる。 イミダゾール−２，４−ジカルボン酸ジエチルはＰ．Ｓ．ＢＲＡＮＣＯ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４８（３０），６３３５（１９９２）によ り記載されている通りに合成することができる。 実施例３ ３．８ｇの１−［４−（１（２）−ベンジルテトラゾール−５−イルメチル） −１−オキソインダン−２−イル］−４−（ジエトキシホスホリル）イミダゾー ル−２−カルボン酸エチル、３３ｍｌの酢酸、メタノ ール中の５Ｎアンモニア性溶液の２１ｍｌ及び５ｇの酢酸アンモニウムの混合物 を３８時間加熱還流する。反応混合物を回転蒸発器で濃縮し、残留物に１００ｍ ｌの蒸留水を補足し、２ｘ５０ｍｌの酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグ ネシウム上で乾燥し、濾過し、回転蒸発器で蒸発させる。蒸発残留物を８０ｍｌ のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル及び８ｍｌの酢酸エチルと共に２０℃近辺の 温度で終夜撹拌し、濾過する。空気乾燥の後、１．５ｇの９−（１（２）−ベン ジルテトラゾール−５−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ −イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−ホスホン酸ジ エチルが明ベージュ色の固体の形態で得られる［ＤＭＳＯ−ｄ₆中における¹Ｈ ＮＭＲスペクトル，Ｔ＝３００Ｋ（ｐｐｍにおけるδ，３００ＭＨｚ）：２つの 異性体の７０／３０混合物：主たる異性体：１．３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２ ＣＨ₃），４．０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂），４．１５（４Ｈ，ｍ，ＯＣＨ₂），４． ４（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂），５．９（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂），７．２〜７．６（７Ｈ， ｍ，芳香族及びフェニルＣＨ）７．８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，芳香族ＣＨ）， ８．４５（１Ｈ，ｓ，イミダゾールＣＨ），１２．５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；少量 の異性体：１．３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２ＣＨ₃），３．９５（２Ｈ，ｓ， ＣＨ₂），４．１５（４Ｈ，ｍ，ＯＣＨ₂），４．５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂），５． ８（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂），７．０〜７．６（８Ｈ，ｍ，芳香族及びフェニルＣＨ ），８．４５（１Ｈ，ｓ，イミダゾールＣＨ），１２．５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）］ 。 １．１５ｇの９−（１（２）−ベンジルテトラゾール−５−イルメチル）−４ ，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−ホスホン酸ジエチル及び水中の４７％に おける６０ｍｌの臭化水素酸の混合物をアルゴン雰囲気下に、１１０℃近辺の温 度で２時間及び次いで１００℃において１６時間加熱する。反応混合物を濾過し 、固体を４ｘ１０ｍｌの蒸留水及び次いで３ｘ４０ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチ ルエーテルで洗浄する。６０℃近辺の温度において真空下（１ｍｍＨｇ；０．１ ３ｋＰａ）で乾燥した後、０．４３ｇの９−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメ チル）−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イン デノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−ホスホン酸が２６０℃より高温で融解するピ ンク色の固体の形態で得られる［分析：Ｃ₁₅Ｈ₁₂Ｎ₇Ｏ₄Ｐ，％計算値Ｃ：４６． ７６，Ｈ：３．１４，Ｎ：２５．４５，Ｏ：１６．６１，Ｐ：８．０４，％測定 値Ｃ：４６．７，Ｈ：２．８，Ｎ：２５．１］。 １−［４−（１（２）−ベンジルテトラゾール−５−イルメチル）−１−オキ ソインダン−２−イル］−４−（ジエトキシホスホリル）イミダゾール−２−カ ルボン酸エチルは以下の方法で製造することができる：２．７６ｇの４−（ジエ トキシホスホリル）イミダゾール−２−カルボン酸エチル、１００ｍｌのアセト ン、６．７ｇの炭酸カリウム及び３．８３ｇの４−（１（２）−ベンジルテトラ ゾール−５−イルメチル）−２−ブロモインダン−１−オンを用いて出発する以 外は１−［４−（１（２）−ベンジルテトラゾール−５−イルメチル）−１−オ キソインダン−２−イル］イミダゾール−２，４−ジカルボン酸ジエチルの製造 に関する実施例２の場合と同様に方法を行う。粗生成物（５．７ｇ）をシリカカ ラム上のクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びメタノール（容 積により９５−５）の混合物を用いて溶離させる。３． ８ｇの１−［４−（１（２）−ベンジルテトラゾール−５−イルメチル）−１− オキソインダン−２−イル］−４−（ジエトキシホスホリル）イミダゾール−２ −カルボン酸エチルが褐色の泡の形態で得られ、続く合成においてそのまま用い る。 実施例４ １．６３ｇの１−［４−（エトキシカルボニルメチル）−１−オキソインダン −２−イル］−４−（エトキシカルボニルメチル）イミダゾール−２−カルボン 酸エチル、１５ｍｌの酢酸及び２．８３ｇの酢酸アンモニウムの混合物を５時間 加熱還流する。加熱を停止し、１．４ｇの酢酸アンモニウムを加え、還流を２時 間続ける。反応混合物を１００ｍｌの砕氷上に注ぎ、３ｘ５０ｍｌのジクロロメ タンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、回転蒸発器で 蒸発させる。蒸発残留物を１５ｍｌの酢酸エチル中に懸濁させ、０．８ｇの４， ５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２ −ｅ］ピラジン−２，９−ジ酢酸ジエチルをベージュ色の固体の形態で得る［Ｄ ＭＳＯ−ｄ₆中における¹Ｈ ＮＭＲスペクトル，Ｔ＝３００Ｋ，ｐｐｍにおける δ，（２５０ＭＨｚ）：１．２５（６Ｈ，ｍ，２ＣＨ），３．８０（４Ｈ，ｓ， ２ＣＨ₂ＣＯ₂Ｅｔ），４．００（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂），４．１５（４Ｈ，ｑ，Ｊ ＝６Ｈｚ，２０ＣＨ₂），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，芳香族ＣＨ），７ ．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，芳香族ＣＨ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ ｚ，芳香族ＣＨ），７．９０（１Ｈ，ｓ，芳香族ＣＨ），１２．４（１Ｈ，ｓ， ＣＯＮＨ）］。 ０．６８ｇの４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２，９−ジ酢酸ジエチル及 び２０ｍｌの６Ｎ塩酸の混合物を１００℃近辺の温度で１６時間加熱する。反応 混合物を水氷浴上で冷却し、懸濁液を濾過する。不溶性物質を３ｘ１０ｍｌのア セトンで洗浄し、６０℃近辺において真空下（１ｍｍＨｇ；０．１３ｋＰａ）で 乾燥する。０．４３ｇの４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１ ，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２，９−ジ酢酸塩酸塩が２５０℃ より高温で融解する暗ベージュ色の固体の形態で得られる［分析：Ｃ₁₇Ｈ₁₃Ｎ₃ Ｏ₅，ＨＣｌ，％計算値Ｃ：５４．３４，Ｈ：３．７６，Ｃｌ：９．４３，Ｎ： １１．１８，Ｏ：２１．２９，％測定値Ｃ：５３．９，Ｈ：３．４，Ｃｌ：９． ８，Ｎ：１０．９，Ｏ：２０．９］。 １−［４−（エトキシカルボニルメチル）−１−オキソインダン−２−イル］ −４−（エトキシカルボニルメチル）イミダゾール−２−カルボン酸エチルは以 下の方法で製造することができる：１．３７ｇの４−（エトキシカルボニルメチ ル）イミダゾール−２−カルボン酸エチル、３０ｍｌのアセトン及び４．１４ｇ の炭酸カリウムの混合物を還流温度に加熱する。次いで１０ｍｌのアセトン中の １．７８ｇの（２−ブロモ−１−オキソインダン−４−イル）酢酸エチルの溶液 を１０分かけて加え、還流を３時間続ける。反応混合物をまだ熱い間に濾過し、 濾液を回転蒸発器で蒸発させる。蒸発残留物をシリカカラム上のクロマトグラフ ィーにより精製し、酢酸エチルを用いて溶離させる。１．６５ｇの１−［４−（ エトキシカルボニルメチル）−１−オキソインダン−２−イル］−４−（エトキ シカルボニルメチル）イミダゾール−２−カルボン酸エチルが褐色の油の形態で 得られる［ＤＭＳＯ−ｄ₆中における¹Ｈ ＮＭＲスペクトル，Ｔ＝３００Ｋ，ｐ ｐｍにおけるδ（３００ＭＨｚ）：１． ２０（９Ｈ，ｍ，３ＣＨ₃），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５及び１４Ｈｚ，Ｈ ＣＨ），３．７０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂ＣＯ），３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ＝７及 び１４Ｈｚ，ＨＣＨ），３．８５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂ＣＯ），４．１０（６Ｈ， ｍ，３ＯＣＨ₂），５．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５及び７Ｈｚ，ＣＨ），７．５ ０（２Ｈ，ｍ，２芳香族ＣＨ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２芳香族Ｃ Ｈ）］。 （２−ブロモ−１−オキソインダン−４−イル）酢酸エチルは以下の方法で製 造することができる：２０ｍｌのジクロロメタン中の２．１５ｍｌの臭素溶液を ５℃近辺の温度において及びアルゴン雰囲気下で１３０ｍｌのジクロロメタンの １０．４５ｇの（１−オキソインダン−４−イル）酢酸のエチルエステルに１０ 分かけて加える。反応媒体を２０℃近辺の温度に戻し、反応を２時間続ける。反 応混合物を塩化ナトリウムを飽和させた１００ｍｌの水中に注ぐ。有機相を１０ ０ｍｌの蒸留水で２回洗浄してから乾燥し、濃縮して１２．７ｇの期待の生成物 を褐色の油の形態で得、続く合成においてそのまま用いる。 （１−オキソインダン−４−イル）酢酸のエチルエステルは以下の方法で製造 することができる：４．７ｍｌの塩化オキサリルを室温において及びアルゴン雰 囲気下で２００ｍｌのジクロロメタン中の９．４ｇの（１−オキソインダン−４ −イル）酢酸に加える。２０℃近辺の温度で４時間撹拌した後、４０ｍｌのエタ ノールを反応媒体に加え、撹拌を１時間続ける。有機相を２５ｍｌの飽和炭酸水 素ナトリウム溶液で２回及び次いで１００ｍｌの蒸留水で２回洗浄し、次いで乾 燥し、濃縮して１０．４５ｇの期待の生成物を褐色の油の形態で得、続く合成に おいてそのまま用いる。 （１−オキソインダン−４−イル）酢酸は以下の方法で製造することができる ：２５０ｍｌの硫酸（９５％）中の４３ｇの３−（２−カルボキシメチルフェニ ル）プロピオン酸を１００℃で１８時間加熱する。２０℃近辺の温度に冷却した 後、反応媒体を１０００ｍｌの氷−冷水上に注ぐ。媒体を４００ｍｌの酢酸エチ ルで３回抽出し、有機相を水で洗浄し、乾燥し、濃縮して９．５６ｇのオレンジ 色の固体を得る。かくして得られる生成物を５０ｍｌの石油エーテル中に懸濁さ せ、濾過し、次いで２５ｍｌのイソプロピルエーテルで洗浄し、６０℃において 減圧下（１ｍｍＨｇ；０．１３ｋＰａ）で乾燥し、１６０℃で融解する６．７ｇ のオレンジ一黄色の固体を得る。 ３−（２−カルボキシメチルフェニル）プロピオン酸は以下の方法で製造する ことができる：４００ｍｌの酢酸中の３ｇの１０％パラジウム化木炭と一緒の３ ９．６ｇの３−（２−カルボキシメチルフェニル）アクリル酸を２０℃近辺の温 度において１．２バールの圧力で４時間水素化する。反応媒体の濾過の後、有機 相を４０℃において減圧下（１５ｍｍＨｇ；２ｋＰａ）で濃縮する。得られる白 色の固体を１００ｍｌの石油エーテル中に懸濁させ、次いで濾過し、２０℃にお いて減圧下（１ｍｍＨｇ；０．１３ｋＰａ）で乾燥し、１３８℃で融解する３９ ．３ｇの白色の固体を得る。 ３−（２−カルボキシメチルフェニル）アクリル酸は以下の方法で製造するこ とができる：２１１ｍｌのトリブチルアミン中の６３．８ｇの２−ブロモフェニ ル酢酸、２５．５ｍｌのアクリル酸、３．６ｇのトリ（２−トリル）ホスフィン 、０．６７ｇの酢酸パラジウムを１００℃において６時間加熱する。２０℃近辺 の温度に冷却した後、反応媒体を４ ２０ｍｌの水及び８０ｍｌの濃塩酸上に注ぐ。媒体を５００ｍｌの酢酸エチルで ３回抽出し；有機相を濾過し、５００ｍｌの水で３回洗浄し、次いで８００ｍｌ の水及び３５ｇの炭酸ナトリウムの存在下で２０℃近辺の温度において１５分間 撹拌する。次いで水相を７００ｍｌのｌＮ塩酸を用いて酸性化する。生成する沈 澱を濾過し、水で洗浄し、次いで６０℃において減圧下（１ｍｍＨｇ；０．１３ ｋＰａ）で乾燥し、１９０℃で融解する３９．６ｇの白色の固体を得る。 実施例５ ３．１３ｇの１−（４−シアノメチル−１−オキソインダン−２−イル）イミ ダゾール−２−カルボン酸エチル、３０ｍｌの酢酸及び２０ｍｌの５Ｎアンモニ ア性メタノールの混合物を２０時間加熱還流する。２０℃近辺の温度に冷却した 後、反応媒体を濃縮し、かくして得られる残留物を１５０ｍｌの水に取り上げる 。かくして生成する沈澱を焼結ガラス上で濾過し、水で濯ぎ、次いで２０℃にお いて減圧下で乾燥する。かくして２．６ｇのくり色の固体が得られる。この固体 を撹拌しながら３０ｍｌのジクロロメタン−メタノール（容積により９５／５） 混合物に取り上げ、焼結ガラス上で濾過し、２ｘ３０ｍｌの同じ混合物で濯ぎ、 次いで６０℃において減圧下で乾燥する。かくして２６０℃より高温で融解する ベージュ色の固体の形態の０．８４ｇの９−シアノメチル−５Ｈ，１０Ｈ−イミ ダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オンが得られる［分 析：Ｃ₁₅Ｈ₁₀Ｎ₄Ｏ，０．２Ｈ₂Ｏ，０．１７ＣＨ₃ＣＯＯＨ，％計算値Ｃ：６８ ．７０，Ｈ：３．８４，Ｎ：２１．３６，Ｏ：６．１０，％測定値Ｃ：６９．１ ，Ｈ：３．５，Ｎ：２０．８］。 １−（４−シアノメチル−１−オキソインダン−２−イル）イミダゾール−２ −カルボン酸エチルは以下の方法で得ることができる：３０ｍｌのアセトン中の １．８ｇのイミダゾール−２−カルボン酸エチルの溶液に８．６ｇの炭酸カリウ ムを補足する。この懸濁液を１５分間加熱還流し、次いで３０ｍｌのアセトン中 の３．２２ｇの２−ブロモ−４−（シアノメチル）インダン−１−オンの溶液を 加える。還流温度で４時間撹拌した後、反応媒体を２０℃近辺の温度とし、焼結 ガラス上で濾過する。濾液を蒸発させ、２．７ｇの黒色の固体を得る。この固体 のシリカカラム上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン− 酢酸エチル（容積により５０−５０））による精製は０．６２ｇの１−（４−シ アノメチル−１−オキソインダン−２−イル）イミダゾール−２−カルボン酸エ チルを褐色の固体の形態で与える［質量スペクトルｍ／ｚ ３０９（Ｍ⁺），２ ３６（（Ｍ−ＣＯ₂Ｅｔ）⁺），１４１（（Ｃ₆Ｈ₉Ｎ₂）⁺），６８（（Ｃ₃Ｈ₄）⁺ ）］。 イミダゾール−２−カルボン酸エチルは特許ＵＳ ３，６００，３９９に記載 の通りに製造することができる。 ２−ブロモ−４−（シアノメチル）インダン−１−オンは以下の方法で合成す ることができる：５ｍｌのジクロロメタン中の０．７２ｍｌの臭素の溶液を５℃ において２５ｍｌのジクロロメタン中の２．４２ｇの４−（シアノメチル）イン ダン−１−オンの溶液に滴下する。２２℃近辺の温度で３時間の後、反応媒体を ３０ｍｌの塩水に取り上げ、撹拌し、次いでデカンテーションする。有機相を３ ｘ３０ｍｌの塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させる。かくし て３．２２ｇの２−ブロモ−４−（シアノメチル）インダン−１−オンがベージ ュ色の固体 の形態で得られる［Ｒｆ＝０．３６；シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー、 溶離剤：シクロヘキサン−酢酸エチル（容積により２／１）］。 ４−（シアノメチル）インダン−１−オンは以下の方法で製造することができ る：３．７８ｇの３−（２−シアノメチルフェニル）プロパン酸を３ｍｌのチオ ニルクロリド及び１５ｍｌのジクロロメタンの溶液に加える。０．５５ｍｌのジ メチルホルムアミドを加えた後、反応媒体を３０℃に４時間加熱する。媒体を蒸 発させるとオレンジ色の油を生ずる。この油を２５ｍｌの１，２−ジクロロエタ ン中に可溶化し、次いでそれをアルゴン雰囲気下に、１０℃において８ｇの塩化 アルミニウム及び３５ｍｌの１，２−ジクロロエタンの溶液に滴下する。２０℃ 近辺の温度で１８時間反応させた後、反応媒体を６０ｇの氷上に注ぐ。次いで溶 液をデカンテーションし、水相を５０ｍｌのジクロロメタンで抽出する。合わせ た有機相を１００ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液、５０ｍｌの水で洗浄し、 次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させる。かくして得られる固体残留物 を５０ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中で摩砕し、得られる懸濁液を焼 結ガラス上で濾過し、２５ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで濯ぎ、２０ ℃において減圧下で乾燥する。かくして２．４２ｇの４−（シアノメチル）イン ダン−１−オンが、ベージュ色の固体の形態で得られる（ＤＭＳＯ−ｄ₆中の¹Ｈ ＮＭＲスペクトル，Ｔ＝３００Ｋ，ｐｐｍにおけるδ（３００ＭＨｚ）；２． ７０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），３．１５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），４．２０（２Ｈ，ｓ ，ＣＨ₂ＣＮ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，芳香族ＣＨ），７．６７（ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，芳香族ＣＨ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，芳香 族ＣＨ）］。 ３−（２−シアノメチルフェニル）プロパン酸は以下の方法で製造することが できる：１．５ｇの木炭担持１０％パラジウムを２５０ｍｌの水及び８３ｍｌの １Ｎ水酸化ナトリウム中の１５．４ｇの３−（２−シアノメチル）ケイ皮酸の溶 液に加える。この溶液を２０℃近辺の温度において１．５バール近辺の圧力で水 素下に２時間４５分間置く。次いで反応媒体を濾紙上で濾過する。濾液を８０ｍ ｌの塩酸水溶液（１Ｎ）を加えることにより１近辺のｐＨに酸性化する。かくし て得られる沈澱を焼結ガラス上で濾過し、２ｘ７５ｍｌの水で洗浄し、６０℃近 辺の温度において減圧下で乾燥する。かくして１３．４６ｇの３−（２−シアノ メチルフェニル）プロパン酸が白色の固体の形態で得られ、続く合成においてそ のまま用いる。 ３−（２−シアノメチル）ケイ皮酸は以下の方法で得ることができる：１３ｍ ｌの２−ブロモフェニルアセトニトリル、４７．５ｍｌのトリブチルアミン、１ ．２ｇのトリ−ｏ−トリルホスフィン、０．２２ｇの酢酸パラジウム及び次いで ８．６ｍｌのアクリル酸を窒素雰囲気下で連続的に丸底フラスコ中に導入する。 混合物を１００℃において１８時間加熱する。２０℃近辺の温度に戻した後、反 応媒体を１５０ｍｌの酢酸エチル及び２２０ｍｌの１Ｎ塩酸水溶液に取り上げる 。撹拌後、反応媒体をデカンテーションし、水相を１５０ｍｌの酢酸エチルで抽 出する。有機相を合わせ、２ｘ２００ｍｌの水で洗浄し、濾過し、３００ｍｌの 水中の１０．６ｇの重炭酸ナトリウムの溶液に取り上げる。１時間の撹拌及びデ カンテーションの後、水相を１７．５ｍｌの塩酸水溶液（１２Ｎ）を用いて酸性 化する。かくして得られる沈澱を焼結ガラス上で濾過し、２ｘ１００ｍｌの水で 洗浄し、２０℃近辺の温度において減圧下で 乾燥する。かくして１５．４ｇの３−（２−シアノメチル）ケイ皮酸が白色の固 体の形態で得られ、続く合成においてそのまま用いる。 実施例６ ２０ｍｌの酢酸中の２．１５ｇの１−（４−エトキシカルボニルメチル−１− オキソインダン−２−イル）−２−エトキシカルボニルイミダゾール−４−メチ ルホスホン酸ジエチル及び３．２３ｇの酢酸アンモニウムの溶液を沸騰温度で２ 時間及び次いで１．４ｇの酢酸アンモニウムをさらに加えた後に７時間撹拌する 。混合物を２０℃近辺の温度に冷却し、固体を濾過により分離し、合計２０ｍｌ の酢酸で２回、合計６０ｍｌの無水エチルエーテルで３回洗浄し、減圧下で乾燥 する。かくして０．７２ｇの９−エトキシカルボニルメチル−４−オキソ−４， ５−ジヒドロ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジ ン−２−メチルホスホン酸ジエチルが灰色の粉末の形態で得られる［ＤＭＳＯ− ｄ₆中における¹Ｈ ＮＭＲスペクトル，Ｔ＝３００Ｋ，ｐｐｍにおけるδ（３０ ０ＭＨｚ）：１．２５（９Ｈ，ｍ，３ＣＨ₃），３．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１９ Ｈｚ，ＰＣＨ₂），３．８０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂），４．００（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂ ），４．１０（４Ｈ，ｍ，２ＯＣＨ₂），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，芳 香族ＣＨ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，芳香族ＣＨ），７．８Ｏ（２Ｈ ，ｍ，芳香族及びイミダゾールＣＨ）］。 １８ｍｌの６Ｎ塩酸水溶液中の０．７ｇの９−エトキシカルボニルメチル−４ −オキソ−４，５−ジヒドロ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１， ２−ｅ］ピラジン−２−メチルホスホン酸ジエチルの溶液を沸騰温度において１ ６時間撹拌し、次いで２０℃近辺の温度に冷却 する。固体を濾過により分離し、合計６０ｍｌの蒸留水で３回、合計８０ｍｌの アセトンで４回、合計１２０ｍｌの無水エチルエーテルで４回洗浄し、６０℃に おいて減圧下で乾燥する。かくして０．４ｇの９−カルボキシメチル−４−オキ ソ−４，５−ジヒドロ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ ］ピラジン−２−メチルホスホン酸が２６０℃より高温で融解するベージュ色の 粉末の形態で得られる［Ｄ₂Ｏ＋ＮａＯＤ中における¹Ｈ ＮＭＲスペクトル，Ｔ ＝３００Ｋ，ｐｐｍにおけるδ（２５０ＭＨｚ）：３．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１ ９Ｈｚ，ＰＣＨ₂），３．３０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂），３．４０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂ ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，芳香族ＣＨ），７．２２（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝８Ｈｚ，芳香族ＣＨ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，イミダゾールＣ Ｈ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，芳香族ＣＨ）］。 １−（４−エトキシカルボニルメチル−１−オキソインダン−２−イル）−２ −エトキシカルボニルイミダゾール−４−メチルホスホン酸ジエチルは以下の方 法で製造することができる：４．５ｇの炭酸カリウムを３５ｍｌのアセトン中の １．９５ｇの２−エトキシカルボニルイミダゾール−４−メチルホスホン酸ジエ チルの溶液に加える。撹拌懸濁液を沸騰温度に維持し、次いで１０ｍｌのアセト ン中の１．９ｇの（２−ブロモ−１−オキソインダン−４−イル）酢酸エチルの 溶液を１０分かけて滴下する。２時間の撹拌の後、沸騰溶液を濾過し、濾液を４ ０℃において減圧下で濃縮乾固する。得られる生成物（３．２ｇ）を中性シリカ ゲル上のクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル及び次いで酢酸エチルとメタノ ールの混合物（容積により９５−５）を用いて溶離させる。期 待の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮乾固し、かくして２．１５ｇ の１−（４−エトキシカルボニルメチル−１−オキソインダン−２−イル）−２ −エトキシカルボニルイミダゾール−４−メチルホスホン酸ジエチルが得られ、 １２９℃で融解する［ＤＭＳＯ−ｄ₆中における¹Ｈ ＮＭＲ，Ｔ＝３００Ｋ，ｐ ｐｍにおけるδ（２５０ＭＨｚ）：１．１０〜１．４０（１２Ｈ，ｍ，４ＣＨ₃ ），３．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，ＰＣＨ₂），３．２７及び３．７８（ それぞれ１Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），３．９０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂ＣＯ），４．００〜４ ．３０（８Ｈ，ｍ，４ＯＣＨ₂），５．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４及び５Ｈｚ， ＮＣＨ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，イミダゾールＣＨ），７．５５（ １Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，芳香族ＣＨ），7．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２芳 香族ＣＨ）］。 実施例７ アルゴン雰囲気下で７．２ｍｌの酢酸中の１．０３ｇの１−［１−オキソ−４ −（２−オキソ−２−フェニルエトキシカルボニルメチル）インダン−２−イル ］イミダゾール−２，４−ジカルボン酸ジエチルの懸濁液中に１．５４ｇの酢酸 アンモニウムを導入する。反応媒体を４時間加熱還流し、熱い間に焼結ガラス上 で濾過する。得られる固体残留物を水で２回洗浄し、次いで６０℃において減圧 下で乾燥する。かくして０．４ｇの９−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール− ２−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２ −ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸エチルが２６０℃より 高温で融解する灰色の固体の形態で得られる。 ０．４ｇの９−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチ ル）−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデ ノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸エチル及び１２．５ｍｌの酢酸及び ２．５ｍｌの６Ｎ塩酸の混合物を１００℃近辺の温度で２４時間加熱する。反応 媒体を熱い間に焼結ガラス上で濾過し、得られる固体残留物を水で３回洗浄し、 次いで６０℃において減圧下で乾燥する。かくして０．２３ｇの９−（４−フェ ニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−４−オキソ −１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カル ボン酸が２６０℃より高温で融解する白色の固体の形態で得られる（分析：Ｃ₂₄ Ｈ₁₇Ｎ₅Ｏ₃，３．９６Ｈ₂Ｏ，０．９１Ｃ₂Ｈ₄Ｏ₂：％計算値Ｃ：６８．０７，Ｈ ：４．０５，Ｎ：１６．５４，％測定値Ｃ：６８．１，Ｈ：４．１，Ｎ：１６． ５）。 １−［１−オキソ−４−（２−オキソ−２−フェニルエトキシカルボニルメチ ル）インダン−２−イル］イミダゾール−２，４−ジカルボン酸ジエチルは以下 の方法で得ることができる：４５ｍｌのアセトン中の１．８ｇの（２−ブロモ− １−オキソインダン−４−イル）酢酸の（２−オキソ−２−フェニル）エチルエ ステルの溶液をアルゴン雰囲気下で４．３ｇのイミダゾール−２，４−ジカルボ ン酸ジエチル、１．１ｇの炭酸カリウム及び２５ｍｌのアセトンの懸濁液に滴下 する。２０℃近辺の温度で２４時間撹拌した後、反応媒体を焼結ガラス上で濾過 し、得られる固体を水で３回洗浄し、次いで６０℃において減圧下で乾燥する。 かくして２．６３ｇの１−［１−オキソ−４−（２−オキソ−２−フェニルエト キシカルボニルメチル）インダン−２−イル］イミダゾールー２，４−ジカルボ ン酸ジエチルが１８０℃で融解するクリーム色の固体 の形態で得られる。 （２−ブロモ−１−オキソインダン−４−イル）酢酸の（２−オキソ−２−フ ェニル）エチルエステルは以下の方法で得ることができる：０．８ｍｌの臭化水 素酸を２００ｍｌの酢酸中の１２．５ｇの（１−オキソインダン−４−イル）酢 酸の（２−オキソ−２−フェニル）エチルエステルに加える。１３℃近辺の温度 に冷却されたこの溶液に２．３５ｍｌの臭素を滴下する。反応媒体を２０℃近辺 の温度に戻し、反応を２時間続ける。この操作を２回繰り返す。２つの反応媒体 を合わせ、４００ｇの氷と４００ｍｌの水の混合物中に注ぎ、１リットルのジエ チルエーテルに取り上げる。有機相を濃縮し、得られる褐色の油を５００ｍｌの ジエチルエーテルに取り上げる。デカンテーションの後、エーテル相を濃縮し、 溶離剤としてシクロヘキサン−メタノール（容積により７−３）混合物を用いて シリカ上のクロマトグラフィーにより精製する。かくして９．５ｇの（２−ブロ モ−１−オキソインダン−４−イル）酢酸の（２−オキソ−２−フェニル）エチ ルエステルが黄色の油の形態で得られ、続く合成においてそのまま用いる。 （１−オキソインダン−４−イル）酢酸の（２−オキソ−２−フェニル）エチ ルエステルは以下の方法で得ることができる：４７ｍｌの酢酸エチル中の１８． ９２ｇのブロモアセトフェノンの溶液を２０℃近辺に保持された温度において１ ９０ｍｌの酢酸エチル中の１８ｇの（１−オキソインダン−４−イル）酢酸、１ ３．２ｍｌのトリエチルアミンの溶液に滴下する。反応媒体を２５℃近辺の温度 で２２時間撹拌し、次いで焼結ガラス上で濾過する。得られる溶液を２００ｍｌ の水、２００ｍｌの５％の硫酸水溶液、２００ｍｌの５％の重炭酸ナトリウム水 溶液及び ２００ｍｌの塩水で連続的に洗浄する。有機相の濃縮の後、黄色の油が得られ、 それは急速に結晶化する。固体を蒸留水で粉砕し、次いで６０℃において減圧下 で乾燥する。かくして２５ｇの（１−オキソインダン−４−イル）酢酸の（２− オキソ−２−フェニル）エチルエステルが７４℃で融解する黄色の固体の形態で 得られる。 実施例８ １８ｍｌの０．３２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液中の０．８ｇの（Ｅ）−３−（ ９−カルボキシメチル−４−オキソ−５，１０−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−イル）アクリル酸の溶液を０．０４ｇ の１０％パラジウム化木炭の存在下に、４０℃近辺の温度において及び５バール 近辺の圧力において１２時間水素化する。反応媒体を濾過し、次いで１Ｎ塩酸を 用いてｐＨ３まで酸性化する。生成する沈澱を２ｘ５ｍｌの蒸留水及び次いで２ ｘ５ｍｌのアセトンで洗浄し、最後に約６０℃において真空下（１ｍｍＨｇ；０ ．１３ｋＰａ）で乾燥する。０．４ｇの３−（９−カルボキシメチル−４−オキ ソ−５，１０−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ビラジ ン−２−イル］プロピオン酸が２６０℃より高温で融解するベージュ色の固体の 形態で得られる。［分析：Ｃ₁₈Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₅，１．３Ｈ₂Ｏ，％計算値Ｃ：６１． １９，Ｈ：４．２８，Ｎ：１１．８９，Ｏ：２２．６４，％測定値Ｃ：６０．８ ，Ｈ：４．４，Ｎ：１２．０，Ｏ：２２．１］。 実施例９ ０．３ｇの（Ｅ）−４−（２−エトキシカルボニルビニル）−１−（エトキシ カルボニルメチル−１−オキソインダン−２−イル）イミダゾー ル−２−カルボン酸エチル、７ｍｌの酢酸及び５ｇの酢酸アンモニウムの混合物 を１時間加熱還流する。反応混合物に７ｍｌの蒸留水を補足し、不溶性物質を濾 過により単離し、２ｘ５ｍｌの蒸留水及び次いで２ｘ５ｍｌのアセトンで洗浄す る。約２０℃において真空下（１ｍｍＨｇ，０．１３ｋＰａ）で乾燥した後、０ ．１５ｇの（Ｅ）−３−（９−カルボキシメチル−４−オキソ−５，１０−ジヒ ドロイミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−イル）アク リル酸エチルが２６０℃より高温で融解する褐色の固体の形態で得られ、続く合 成においてそのまま用いる［ＤＭＳＯ−ｄ₆中における¹Ｈ ＮＭＲスペクトル， Ｔ＝３００Ｋ，ｐｐｍにおけるδ（２５０ＭＨｚ）：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ６Ｈｚ，ＣＨ₃），１．３０ ３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ₃），３．８７（２Ｈ ，ｓ，ＣＨ₂），４．００（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈ ｚ，ＯＣＨ₂），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＯＣＨ₂），６．７０（１Ｈ ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，エチレン性ＣＨ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳 香族ＣＨ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ），７．７０（１Ｈ ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，芳香族ＣＨ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族 ＣＨ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，エチレン性ＣＨ），７．８４（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ），８．４０（１Ｈ，ｓ，イミダゾールＣＨ） ，１２．００（１Ｈ，ブロードｓ，ＮＨＣＯ）］。 １．４５ｇの（Ｅ）−３−（９−カルボキシメチル−４−オキソ−５，１０− ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−イル） アクリル酸エチル、１９ｍｌの濃塩酸及び７８ｍｌの酢酸の混合物を４８時間加 熱還流する。反応混合物を濾過し、固体を２ｘ ２０ｍｌの蒸留水及び次いで２ｘ１０ｍｌのアセトンで洗浄し、最後に約６０℃ において真空下（１ｍｍＨｇ；０．１３ｋＰａ）で乾燥する。０．９４ｇの（Ｅ ）−３−（９−カルボキシメチル−４−オキソ−５，１０−ジヒドロイミダゾ［ １，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−イル）アクリル酸が２６０ ℃より高温で融解するベージュ色の固体の形態で得られる［分析：Ｃ₁₈Ｈ₁₃Ｎ₃ Ｏ₅，０．８９ＨＣｌ，０．９１Ｈ₂Ｏ，％計算値Ｃ：６１．５４，Ｈ：３．７３ ，Ｎ：１１．９６，Ｏ：２２．７７，％測定値Ｃ：６１．８，Ｈ：３．４，Ｎ： １１．９］。 （Ｅ）−４−（２−エトキシカルボニルビニル）−１−（７−エトキシカルボ ニルメチル−３−オキソインダン−２−イル）イミダゾール−２−カルボン酸エ チルは以下の方法で製造することができる：０．３ｇの（Ｅ）−４（５）−（２ −エトキシカルボニルビニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチル、 ６ｍｌのアセトン及び０．８６ｇの炭酸カリウムの混合物をアルゴン雰囲気下で 還流温度に加熱する。次いで４ｍｌのアセトン中の０．３７ｇの（２−ブロモ− １−オキソインダン−４−イル）酢酸エチルの溶液を加え、還流を１時間続ける 。反応媒体を濾過し、濾液を回転蒸発器で蒸発させ、０．５ｇの黒色のラッカー を得、それをシリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン−メ タノール（容積により９９．５−０．５）混合物を用いて溶離させる。かくして ０．２ｇの（Ｅ）−４−（２−エトキシカルボニルビニル）−１−（７−エトキ シカルボニルメチル−３−オキソインダン−２−イル）イミダゾール−２−カル ボン酸エチルが５３℃で融解する褐色の泡の形態で得られ、続く合成においてそ のまま用いる［ＤＭＳＯ−ｄ₆中における¹Ｈ ＮＭＲスペクトル，Ｔ＝３００Ｋ ．ｐｐｍにおける δ（３００ＭＨｚ）：１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ₃），１．２２（ ３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ₃），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ₃）， ３．３５及び３．８２（それぞれ１Ｈ，それぞれｄｄ，Ｊ＝１７及び４Ｈｚなら びにｄｄ，Ｊ＝６及び１７Ｈｚ，ＰｈＣＨ₂），３．９０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂ＣＯ ），４．２０（６Ｈ，ｍ，３ＯＣＨ₂），５．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６及び４ Ｈｚ，ＣＨＮ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，エチレン性ＣＨ），７． ５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈ ｚ，エチレン性ＣＨ），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２芳香族ＣＨ），８ ．０５（１Ｈ，ｓ，イミダゾールＣＨ）］。 実施例１０ ０．６ｇの１−［７−（ジエトキシホスホリルメチル）−３−オキソインダン −２−イル］イミダゾール−２，４−ジカルボン酸ジエチル、１８ｍｌの酢酸及 び９．４ｇの酢酸アンモニウムの混合物を３時間加熱還流する。反応混合物に２ ０ｍｌの蒸留水を補足し、不溶性物質を濾過により単離し、２ｘ５ｍｌの蒸留水 及び次いで２ｘ５ｍｌのアセトンで洗浄する。２０℃近辺の温度において真空下 （１ｍｍＨｇ，０．１３ｋＰａ）で乾燥した後、０．２６ｇの９−（ジエトキシ ホスホリルメチル）−４−オキソ−５，１０−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸エチルが２６０℃より高温で 融解する褐色の固体の形態で得られ、続く合成においてそのまま用いる［ＤＭＳ Ｏ−ｄ₆中における¹Ｈ ＮＭＲスペクトル，Ｔ＝３００Ｋ．ｐｐｍにおけるδ（ ３００ＭＨｚ）：１．１５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２ＣＨ₃），１．３５（３ Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ₃），３．３５（２Ｈ， ｄ，Ｊ＝２２Ｈｚ，ＰＣＨ₂），３．９８（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，２ＯＣＨ₂） ，４．１０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂），４．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ，ＯＣＨ₂） ，７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ７Ｈｚ，芳香族ＣＨ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ），８． ６５（１Ｈ，ｓ，イミダゾールＣＨ），１２．６０（１Ｈ，ブロードｓ，ＮＨＣ Ｏ）］。 ０．６ｇの９−（ジエトキシホスホリルメチル）−４−オキソ−５，１０−ジ ヒドロイミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン 酸エチル、酢酸中の３０％における３０ｍｌの臭化水素酸及び１０ｍｌの蒸留水 の混合物を２時間加熱還流する。反応混合物を濾過し、固体を３ｘ２０ｍｌの蒸 留水及び次いで２ｘ１０ｍｌのアセトンで洗浄し、最後に４０℃近辺において真 空下（１ｍｍＨｇ，０．１３ｋＰａ）で乾燥する。０．３ｇの４−オキソ−９− ホスホノメチル−５，１０−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２ −ｅ］ピラジン−２−カルボン酸が２６０℃より高温で融解するベージュ色の固 体の形態で得られる［分析：Ｃ₁₅Ｈ₁₂Ｎ₃Ｏ₆Ｐ，０．０９ＨＢｒ，０．３８ＨＣ ｌ，１．５４Ｈ₂Ｏ，％計算値Ｃ：４９．８７，Ｈ：３．３，Ｎ：１１．６３， Ｏ：２６．５７，Ｐ：８．５７，％測定値Ｃ：４９．８，Ｈ：３．４，Ｎ：１１ ．１］。 １−［７−（ジエトキシホスホリルメチル）−３−オキソインダン−２−イル ］イミダゾール−２，４−ジカルボン酸エチルは以下の方法で製造することがで きる：０．３ｇの１Ｈ−イミダゾール−２，４（５）−ジカルボン酸エチル、２ ０ｍｌのアセトン及び０．５９ｇの炭酸カリウムの混合物をアルゴン雰囲気下で 還流温度に加熱する。次いで１０ｍ ｌのアセトン中の１．０ｇの２−ブロモ−１−オキソインダン−４−イルメチル ホスホン酸ジエチルの溶液を加え、還流を２時間続ける。反応媒体を濾過し、濾 液を回転蒸発器で蒸発させる。蒸発残留物をシリカ上のクロマトグラフィーによ り精製し、酢酸エチル−アセトン混合物（容積により９５−５）を用いて溶離さ せ、かくして０．７６ｇの１−［７−（ジエトキシホスホリルメチル）−３−オ キソインダン−２−イル］イミダゾール−２，４−ジカルボン酸エチルが黄色の 油の形態で得られる［ＤＭＳＯ−ｄ₆中における¹Ｈ ＮＭＲスペクトル，Ｔ＝３ ００Ｋ，ｐｐｍにおけるδ（２５０ＭＨｚ）：１．２０（９Ｈ，ｍ，３ＣＨ₃） ，１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ₃），３．４０（３Ｈ，ｍ，ＨＣＨ及 びＰＣＨ₂），３．８０〜４．４０（９Ｈ，ｍ，ＨＣＨ及び４ＯＣＨ₂），５．９ ０（１Ｈ，ｓｓ，Ｊ＝５及び８Ｈｚ，ＮＣＨ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ ｚ，芳香族ＣＨ），７．７０（１Ｈ，ｍ，芳香族ＣＨ），８．４０（１Ｈ，ｓ， イミダゾールＣＨ）］。 ２−ブロモ−１−オキソインダン−４−イルメチルホスホン酸ジエチルは以下 の方法で製造することができる：５ｍｌのアセトン中の０．３７ｇの１−オキソ インダン−４−イルメチルホスホン酸ジエチル及び０．５ｇのピリジニウムペル ブロミド１水和物の混合物を５０℃近辺の温度で１時間３０分加熱する。反応媒 体を回転蒸発器で濃縮する。蒸発残留物を２０ｍｌのジエチルエーテルに取り上 げ、有機相を２ｘ１０ｍｌの蒸留水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥 し、回転蒸発器で濃縮する。０．４６ｇの２−ブロモ−１−オキソインダン−４ −イルメチルホスホン酸ジエチルが黄色の油の形態で得られる［ＤＭＳＯ−ｄ₆ 中における¹Ｈ ＮＭＲスペクトル，Ｔ＝３００Ｋ，ｐｐｍにおけるδ（２ ５０ＭＨｚ）：１．２０（６Ｈ，ｍ，２ＣＨ₃），３．４０及び３．９０（それ ぞれ１Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），３．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，ＰＣＨ₂），４． ００（４Ｈ，ｍ，ＯＣＨ₂），５．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６及び２Ｈｚ，ＣＨ Ｂｒ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ），７．７０（２Ｈ，ｄ ，Ｊ＝７Ｈｚ，２芳香族ＣＨ）］。 １−オキソインダン−４−イルメチルホスホン酸ジエチルは以下の方法で製造 することができる：０．５ｇの４−（ブロモメチル）インダン−１−オン、０． ９ｇのリン酸トリエチル及び５ｍｌのキレシンの混合物を５時間加熱還流する。 反応媒体を回転蒸発器で濃縮し、次いで残留物をシリカ上のクロマトグラフィー により精製し、酢酸エチル−石油エーテル（容積により８５−１５）混合物を用 いて溶離させる。０．４ｇの（２−ブロモ−１−オキソインダン−４−イル）メ チルホスホン酸ジエチルが無色の油の形態で得られる［ＤＭＳＯ−ｄ₆中におけ る¹Ｈ ＮＭＲスペクトル，Ｔ＝３００Ｋ，ｐｐｍにおけるδ（２５０ＭＨｚ） ：１．２０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２ＣＨ₃），２．７０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂Ｃ Ｏ），３．２０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），３．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２２Ｈｚ，Ｐ ＣＨ₂），４．００（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＯＣＨ₂），７．４５（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ），７．６０（２Ｈ，ｍ，２芳香族ＣＨ）］。 ４−（ブロモメチル）インダン−１−オンはＡｇｒｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ ．４２（７），１３６５−７３（１９７８）に従って製造することができる。 実施例１１ ４．３８ｇの酢酸アンモニウムを２５ｍｌの酢酸中の２．９ｇの１− （４−カルベトキシメチル−１−オキソインダン−２−イル）−４−（４−カル ベトキシフェニル）イミダゾール−２−カルボン酸エチルの溶液に加え、混合物 を沸騰温度で２時間撹拌し、１ｇの酢酸アンモニウムの添加の後に再び２時間撹 拌する。６０℃に冷却した後、不溶性物質を濾過により分離し、合計４５ｍｌの 酢酸で３回、合計９０ｍｌのエチルエーテルで３回洗浄し、６０℃において減圧 下（０．５ｍｍＨｇ；０．０７ｋＰａ）で乾燥する。かくして１．８ｇの２−（ ４−カルベトキシフェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１０Ｈ−イミダ ゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−９−酢酸エチルがベージュ 色の固体の形態で得られ、それは２６０℃より高温で融解せずに分解する［ＤＭ ＳＯ−ｄ₆中における¹Ｈ ＮＭＲスペクトル，Ｔ＝３００Ｋ，ｐｐｍにおけるδ （３００ＭＨｚ）：１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ₃），１．３５（３ Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ₃），３．８５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂ＣＯ），４．００（ ２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＯＣＨ₂），４．３５（ ２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＯＣＨ₂），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族 ＣＨ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ），７．８５（１Ｈ，ｄ ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ），８．０５及び８．１５（それぞれ２Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ７Ｈｚ，ＰｈＣＯ₂Ｈ．），８．７０（１Ｈ，ｓ，イミダゾールＣＨ），１２． １０（１Ｈ，ｓ，ＮＨＣＯ）］。 ４０ｍｌの６Ｎ塩酸水溶液中の１．７ｇの２−（４−カルベトキシフェニル） −４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［ １，２−ｅ］ピラジン−９−酢酸エチルの撹拌懸濁液を沸騰温度に２４時間保つ 。冷却後、不溶性物質を濾過により分離し、合 計６０ｍｌの蒸留水で３回洗浄し、４５℃において減圧下（０．５ｍｍＨｇ；０ ．０７ｋＰａ）で乾燥する。かくして得られる１．４ｇの生成物（得られる合計 １．４６ｇの中から）を１５ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、溶液 を２０℃で１６時間撹拌する。１０ｍｌの蒸留水を加えた後、１０Ｎ塩酸水溶液 を用いて溶液を酸性化する。生成する不溶性物質を濾過により分離し、合計３０ ｍｌの蒸留水で３回、合計３０ｍｌのアセトンで３回洗浄し、６０℃において減 圧下（０．５ｍｍＨｇ；０．０７ｋＰａ）で乾燥する。かくして１．２ｇの２− （４−カルボキシフェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１０Ｈ−イミダ ゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−９−酢酸塩酸塩がベージュ 色の固体の形態で得られ、それは２６０℃より高温で融解せずに分解する［ＤＭ ＳＯ−ｄ₆中における¹Ｈ ＮＭＲスペクトル，Ｔ＝３００Ｋ，ｐｐｍにおけるδ （３００ＭＨｚ）：３．７５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂ＣＯ），４．００（２Ｈ，ｓ， ＣＨ₂），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ），７．４０（１Ｈ， ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ ），８．０５及び８．１５（それぞれ２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＰｈＣＯ₂Ｅｔ） ，８．７０（１Ｈ，ｓ，イミダゾールＣＨ），１２．５０（１Ｈ，ｓ，ＮＨＣＯ ）］。 １−（４−カルベトキシメチル−１−オキソインダン−２−イル）−４−（４ −カルベトキシフェニル）イミダゾール−２−カルボン酸エチルは以下の方法で 製造することができる：４．４８ｇの炭酸カリウムを５０ｍｌのアセトン中の１ ．８７ｇの４（５）−（カルベトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カ ルボン酸エチルの溶液に加える。撹拌混合物を沸騰温度で加熱し、次いで１５ｍ ｌのアセトン中の２．０７ ｇの（２−ブロモ−１−オキソインダン−４−イル）酢酸エチルの溶液を５分か けて滴下する。沸騰温度における撹拌を３時間続け、２０℃に冷却した後、不溶 性物質を濾過により除去し、濾液を４０℃において減圧下（１５ｍｍＨｇ；２ｋ Ｐａ）で濃縮乾固する。得られる生成物を中性シリカゲルカラム上でクロマトグ ラフィーにかけ、酢酸エチルを用いて溶離させる。かくして２．９ｇの１−（４ −カルベトキシメチル−１−オキソインダン−２−イル）−４−（４−カルベト キシフェニル）イミダゾール−２−カルボン酸エチルが明褐色の泡の形態で得ら れる（Ｒｆ＝０．８；シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー、溶離剤：酢酸エ チル）。 実施例１２ ５０ｍｌの濃度塩酸水溶液中の１ｇの２−（３−シアノフェニル）−４−オキ ソ−４，５−ジヒドロ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ ］ピラジン−９−酢酸エチルの撹拌懸濁液を沸騰温度に４８時間保つ。冷却後、 不溶性物質を濾過により分離し、合計３０ｍｌの蒸留水で洗浄し、６０℃におい て減圧下（０．５ｍｍＨｇ；０．０７ｋＰａ）で乾燥する。かくして０．８ｇの ２−（３−カルボキシフェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１０Ｈ−イ ミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−９−酢酸塩酸塩がベー ジュ色の粉末の形態で得られ、それは２６０℃より高温で融解せずに分解する［ ［ＤＭＳＯ−ｄ₆中における¹Ｈ ＮＭＲスペクトル，Ｔ＝３００Ｋ，ｐｐｍにお けるδ（３００ＭＨｚ）：３．８０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂ＣＯ），４．００（２Ｈ ，ｓ，ＣＨ₂），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ），７．４０（ １Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，芳香族ＣＨ），７．６ ５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，芳香族ＣＨ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ， 芳香族ＣＨ），８．００及び８．２５（それぞれ１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２芳香 族ＣＨ），８．６２及び８．８８（それぞれ１Ｈ，ｓ，２芳香族ＣＨ），１２． ８０（１Ｈ，ｓ，ＮＨＣＯ）］。 ２−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１０Ｈ−イミ ダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−９−酢酸エチルは以下の 方法で得ることができる：８．０８ｇの酢酸アンモニウムを５０ｍｌの酢酸中の ４．８ｇの１−（４−カルベトキシメチル−１−オキソインダン−２−イル）− ４−（３−シアノフェニル）イミダゾール−２−カルボン酸エチルの溶液に加え 、混合物を沸騰温度で３時間及び次いで２．４ｇの酢酸アンモニウムを添加した 後に再び２時間撹拌する。２０℃に冷却した後、不溶性物質を濾過により分離し 、合計２０ｍｌの酢酸で２回、合計６０ｍｌのエチルエーテルで３回洗浄し、５ ０℃において減圧下（０．５ｍｍＨｇ；０．０７ｋＰａ）で乾燥する。かくして ２．７６ｇの２−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１ ０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−９−酢酸エチ ルが灰色の粉末の形態で得られ、それは２６０℃より高温で融解せずに分解する ［ＤＭＳＯ−ｄ₆中における¹Ｈ ＮＭＲスペクトル，Ｔ＝３００Ｋ，ｐｐｍにお けるδ（３００ＭＨｚ）：１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ₃），３．８ ７（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂ＣＯ），４．００（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂），４．１３（２Ｈ， ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＯＣＨ₂），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ） ，７．４０及び７．７０（それぞれ１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２芳香族ＣＨ），７ ．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２芳香族ＣＨ），８．３３（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ），８．４２（１Ｈ，ｓ，芳香族ＣＨ），８．７２ （１Ｈ，ｓ，イミダゾールＣＨ）］。 １−（４−カルベトキシメチル−１−オキソインダン−２−イル）−４−（３ −シアノフェニル）イミダゾール−２−カルボン酸エチルは以下の方法で製造す ることができる：８．９７ｇの炭酸カリウムを１００ｍｌのアセトン中の３．３ ２ｇの４（５）−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン 酸エチルの溶液に加える。撹拌混合物を沸騰温度で加熱し、次いで３０ｍｌのア セトン中の４．１５ｇの（２−ブロモ−１−オキソインダン−４−イル）酢酸エ チルの溶液を５分かけて滴下する。沸騰温度における撹拌を４時間続け、熱い間 の濾過により不溶性物質を除去し、濾液を４０℃において減圧下（１５ｍｍＨｇ ；２ｋＰａ）で濃縮乾固させる。得られる生成物を中性シリカゲルカラム上でク ロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルを用いて溶離させる。かくして４．８６ｇ の１−（４−カルベトキシメチル−１−オキソインダン−２−イル）−４−（３ −シアノフェニル）イミダゾール−２−カルボン酸エチルが褐色の泡の形態で得 られる（ＤＭＳＯ−ｄ₆中における¹Ｈ ＮＭＲスペクトル，Ｔ＝３００Ｋ，ｐｐ ｍにおけるδ（３００ＭＨｚ）：１．１５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２ＣＨ₃） ，３．３０及び３．８０（それぞれ１Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），３．８５（２Ｈ，ｓ， ＣＨ₂ＣＯ），４．５０〜４．３０（４Ｈ，ｍ，２ＯＣＨ₂），５．９５（１Ｈ， ｍ，ＮＣＨ），７．５０〜７．９０（５Ｈ，ｍ，５芳香族ＣＨ），８．２０（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，芳香族ＣＨ），８．２５（１Ｈ，ｓ，芳香族ＣＨ），８． ３０（１Ｈ，ｓ，イミダゾールＣＨ）］。 ４（５）−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カル ボン酸エチルは以下の方法で得ることができる：２５ｍｌのメチレンクロリド中 の７．４ｇのトリエチルオキソニウムテトラフルオロホウ酸塩の溶液を２０℃に おいて１０分かけ、１３０ｍｌのメチレンクロリド中の３．４５ｇのチオオキサ ミン酸エチルの溶液に滴下する。混合物を２０℃近辺の温度で１６時間撹拌し、 次いで４５℃において減圧下（１５ｍｍＨｇ；２ｋＰａ）で濃縮乾固する。得ら れる生成物（８．９ｇ）を２５ｍｌの酢酸に溶解し、５．１ｇの３−グリシルベ ンゾニトリル塩酸塩及び次いで４．２６ｇの無水酢酸ナトリウムを加える。混合 物を９５℃において３時間３０分撹拌し、次いで５０℃において減圧下（１５ｍ ｍＨｇ；２ｋＰａ）で濃縮乾固する。得られる生成物を合計１００ｍｌのメチレ ンクロリド中に２回懸濁させ、濾過の後、濾液を合わせ、５０℃において減圧下 （１５ｍｍＨｇ；２ｋＰａ）で濃縮乾固する。得られる生成物を３００ｍｌの沸 騰酢酸エチルに溶解し、溶液を熱い間に濾過し、冷却し、５℃近辺の温度で１時 間保存した後、生成する結晶を濾過により分離し、乾燥する。かくして３．３ｇ の４（５）−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エ チルが得られ、それは１７６℃で融解する。 ３−グリシルベンゾニトリル塩酸塩はヨーロッパ特許 ５２４４２に記載され ている方法に従って製造することができる。 実施例１３ ３．０７ｇの酢酸アンモニウムを２５ｍｌの酢酸中の２．１５ｇの１−（４− カルベトキシメチル−１−オキソインダン−２−イル）−４−（２−カルベトキ シフェニル）イミダゾール−２−カルボン酸エチルの溶液に加え、混合物を沸騰 温度で４時間３０分撹拌し、次いで５０℃に おいて減圧下（１５ｍｍＨｇ；２ｋＰａ）で濃縮乾固する。得られる生成物を１ ００ｍｌのメチレンクロリドに溶解し、溶液を合計１５０ｍｌの蒸留水で３回洗 浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、５０℃において減圧下（１５ｍｍＨｇ； ２ｋＰａ）で濃縮乾固する。得られる生成物を合計２００ｍｌのエチルエーテル で４回洗浄し、６０℃において減圧下（０．５ｍｍＨｇ；０．０７ｋＰａ）で乾 燥する。かくして１．４ｇの２−（２−カルベトキシフェニル）−４−オキソ− ４，５−ジヒドロ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピ ラジン−９−酢酸エチルが灰色の粉末の形態で得られ、それは２６０℃より高温 で融解せずに分解する［ＤＭＳＯ−ｄ₆中における¹Ｈ ＮＭＲスペクトル，Ｔ＝ ３００Ｋ，ｐｐｍにおけるδ（２５０ＭＨｚ）：１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈ ｚ，ＣＨ₃），１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ₃），３．８７（２Ｈ，ｓ ，ＣＨ₂ＣＯ），４．００（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈ ｚ，ＯＣＨ₂），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＯＣＨ₂），７．２５（１Ｈ ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ），７．４２及び７．５０（それぞれ１Ｈ，ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ，２芳香族ＣＨ），７．６５（２Ｈ，ｍ，２芳香族ＣＨ），７．８５ （２Ｈ，ｍ，２芳香族ＣＨ），８．３０（１Ｈ，ｓ，イミダゾールＣＨ），１２ ．５０（１Ｈ，ｓ，ＮＨＣＯ）］。 ４５ｍｌの１２Ｎ塩酸水溶液中の１．３ｇの２−（２−カルベトキシフェニル ）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ ［１，２−ｅ］ピラジン−９−酢酸エチルの撹拌溶液を沸騰温度に６４時間保つ 。冷却後、不溶性物質を濾過により分離し、合計４５ｍｌの蒸留水で３回洗浄し 、４５℃において減圧下（０．５ｍ ｍＨｇ；０．０７ｋＰａ）で乾燥する。かくして０．９ｇの２−（２−カルボキ シフェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−９−酢酸塩化物が暗灰色の固体の形態で得 られ、それは２６０℃より高温で融解せずに分解する［ＤＭＳＯ−ｄ₆中におけ る¹Ｈ ＮＭＲスペクトル，Ｔ＝３００Ｋ，ｐｐｍにおけるδ（２５０ＭＨｚ） ：３．７５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂），４．０５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂），７．２５（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族ＣＨ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，芳香族 ＣＨ），７．５０〜８．１０（５Ｈ，ｍ，５芳香族ＣＨ），８．４５（１Ｈ，ｓ ，イミダゾールＣＨ），１３．００（１Ｈ，ブロードｓ，ＮＨＣＯ）］。 １−（４−カルベトキシメチル−１−オキソインダン−２−イル）−４−（２ −カルベトキシフェニル）イミダゾール−２−カルボン酸エチルは以下の方法で 製造することができる：４．１４ｇの炭酸カリウムを５０ｍｌのアセトン中の１ ．５５ｇの４（５）−（２−カルベトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２ −カルボン酸エチルの溶液に加える。撹拌混合物を沸騰温度で加熱し、次いで１ ５ｍｌのアセトン中の１．８ｇの（２−ブロモ−１−オキソインダン−４−イル ）酢酸エチルの溶液を５分かけて滴下する。沸騰温度における撹拌を３時間３０ 分続け、２０℃に冷却した後、不溶性物質を濾過により除去し、濾液を４０℃に おいて減圧下（１５ｍｍＨｇ；２ｋＰａ）で濃縮乾固する。得られる生成物を中 性シリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけ、メチレンクロリド−酢酸エ チル（容積により８０−２０）混合物を用いて溶離させる。かくして２．２８ｇ の１−（４−カルベトキシメチル−１−オキソインダン−２−イル）−４−（２ −カルベトキシフェニル）イミダゾ− ル−２−カルボン酸エチルがオレンジ色の高粘度の油の形態で得られる（ＤＭＳ Ｏ−ｄ₆中における¹Ｈ ＮＭＲスペクトル，Ｔ＝３００Ｋ，ｐｐｍにおけるδ（ ３００ＭＨｚ）：１．１０（９Ｈ，ｍ，３ＣＨ₃），３．３０及び３．７５（そ れぞれ１Ｈ，ｍ，ＣＨ₂），３．８０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂ＣＯ），４．００〜４． ３０（６Ｈ，ｍ，３ＯＣＨ₂），５．８５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），７．３０〜７． ７０（７Ｈ，ｍ，７芳香族ＣＨ），７．８５（１Ｈ，ｓ，イミダゾールＣＨ）］ 。 実施例１４ ３ｇの酢酸アンモニウムを撹拌しながら２．１ｇの２−（２，４−ジエトキシ カルボニルイミダゾール−１−イル）−４−ベンゼンスルホンアミドカルボニル メチルインダン−１−オン及び５５ｍｌの酢酸の溶液に加える。反応媒体を沸騰 温度で３時間加熱し、次いで冷却し、６０ｇの氷と６０ｍｌの蒸留水の混合物中 に注ぐ。かくして得られる懸濁液を焼結ガラス上で濾過し、２０ｍｌの水で２回 、１０ｍｌのアセトンで洗浄し、５３℃において減圧下で乾燥する。かくして０ ．９２ｇの９−ベンゼンスルホンアミドカルボニルメチル−４−オキソ−４，５ −ジヒドロ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］−ピラジ ン−２−カルボン酸エチルが２６０℃より高温で融解する灰色の固体の形態で得 られる（分析：Ｃ₂₄Ｈ₂₀Ｎ₄Ｏ₆Ｓ₁：％計算値Ｃ：５８．５３，Ｈ：４．０９， Ｎ：１１．３８，Ｓ：６．５４；％測定値Ｃ：５８．３，Ｈ：４．１，Ｎ：１１ ．５，Ｓ：６．９）。 ５ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を６０ｍｌのジオキサン及び１．８ｍｌ の蒸留水中の０．６ｇの９−ベンゼンスルホンアミドカルボニルメチル−４−オ キソ−４，５−ジヒドロ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２− ａ］インデノ［１，２−ｅ］−ピラジン−２−カルボン酸エチルの懸濁液に滴下 する。反応媒体を２０時間撹拌し続け、焼結ガラス上で濾過し、かくして得られ る固体を１０ｍｌのジオキサンで２回洗浄し、空気乾燥し、次いで２０ｍｌの蒸 留水に溶解する。この溶液に０．１ｇの獣炭を加える。濾紙上における濾過の後 、濾液を３．５ｍｌの１Ｎ塩酸を用いて３〜４近辺のｐＨに酸性化する。２０℃ 近辺の温度で放置した後、懸濁液を焼結ガラス上で濾過する。かくして得られる 固体を１０ｍｌの水で３回及び１０ｍｌのアセトンで洗浄し、次いで５０℃にお いて減圧下で乾燥する。かくして０．２８ｇの明ベージュ色の固体が得られる。 濾液を４８℃において減圧下で濃縮し、０．０７ｇの白色の固体を得られるよう にする。これらの２つの固体を３５ｍｌのジオキサン及び１ｍｌの蒸留水に懸濁 させ、温度を２０℃に保ちながらそれに２．５ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウムを滴 下する。１８時間撹拌した後、反応媒体を焼結ガラス上で濾過し、得られる固体 を１０ｍｌのジオキサンで２回洗浄し、空気乾燥し、次いで１０ｍｌの蒸留水に 溶解する。温度を２０℃に保ちながらこの溶液に２．１ｍｌの１Ｎ塩酸を加える 。３時間撹拌し続けた後、懸濁液を焼結ガラス上で濾過し、５ｍｌの蒸留水で２ 回洗浄し、５０℃において減圧下で乾燥する。かくして０．２８ｇの９−ベンゼ ンスルホンアミドカルボニルメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１０Ｈ− イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］−ピラジン−２−カルボン酸が ２６０℃より高温で融解するベージュ色の固体の形態で得られる（分析：Ｃ₂₂Ｈ₁₆ Ｎ₄Ｏ₆Ｓ₁，１．９４Ｈ₂Ｏ，％計算値Ｃ：５６．９０，Ｈ：３．４７，Ｎ：１ ２．０６，Ｓ：６．９０；％測定値Ｃ：５６．４，Ｈ：２．８，Ｎ：１１．９， Ｓ：６．６）。 ２−（２，４−ジエトキシカルボニルイミダゾール−１−イル）−４−ベンゼ ンスルホンアミドカルボニルメチルインダン−１−オンは以下の方法で得ること ができる：一方で１．９５ｇの１，１’−カルボニルジイミダゾールを２５ｍｌ のテトラヒドロフラン中の２．４ｇの１−［４−（カルボキシメチル）−１−オ キソインダン−２−イル］イミダゾ−ル−２，４−ジカルボン酸ジエチルの懸濁 液に分けて加え、反応媒体を２０℃近辺の温度で１時間３０分撹拌し続ける。か くして溶液Ａが得られる。他方で、１５ｍｌのテトラヒドロフラン中の１．９ｇ のベンゼンスルホンアミドの溶液を、０℃に冷却された０．３６ｇの８０％にお ける水素化ナトリウム及び５ｍｌのテトラヒドロフランの懸濁液にアルゴン雰囲 気下で滴下する。次いで反応媒体を２０℃近辺の温度とし、１時間撹拌する。こ の媒体を再び０℃に冷却し、次いで温度を０℃に保ちながら溶液Ａを滴下する。 反応媒体をこの温度で１５分間撹拌し続け、次いで２０℃近辺の温度とし、２時 間撹拌する。反応媒体を１００ｇの氷と１００ｍｌの水の混合物中に注ぎ、１０ ０ｍｌのジクロロメタンに２回取り上げる。４ｍｌの酢酸を用いて水相を４近辺 のｐＨまで酸性化する。この相を１００ｍｌのジクロロメタンで３回抽出する。 合わせた有機相を１００ｍｌの蒸留水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥 し、濾紙上で濾過し、４５℃において減圧下で濃縮する。かくして得られる固体 残留物を溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカ上のクロマトグラフィーにより 精製する。かくして２．１ｇの２−（２，４−ジエトキシカルボニルイミダゾー ル−１−イル）−４−ベンゼンスルホンアミドカルボニルメチルインダン−１− オンがクリーム色の固体の形態で得られ、残りの合成のためにそのまま用いる。 １−［４−（カルボキシメチル）−１−オキソインダン−２−イル］イミダゾ ール−２，４−ジカルボン酸ジエチルは以下の方法で得ることができる：６．５ ｇの１−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−１−オキソインダン −２−イル］イミダゾール−２，４−ジカルボン酸ジエチルを７５ｍｌの６．５ Ｎ塩酸性ジオキサンの溶液に分けて加え、２０℃近辺の温度で１時間撹拌し続け る。反応媒体を４３℃において減圧下で濃縮し、かくして得られる油状残留物を １５０ｍｌのジエチルエーテルの存在下で２時間撹拌する。かくして得られる懸 濁液を焼結ガラス上で濾過し、２５ｍｌのジエチルエーテルで２回洗浄し、空気 乾燥する。かくして５．１ｇの１−［４−（カルボキシメチル）−１−オキソイ ンダン−２−イル］イミダゾール−２，４−ジカルボン酸ジエチルが１８０℃で 融解するクリーム色の固体の形態で得られる。 １−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−１−オキソインダン− ２−イル］イミダゾール−２，４−ジカルボン酸ジエチルは以下の方法で得るこ とができる：３．１ｇのイミダゾール−２，４−ジカルボン酸ジエチル、１１ｇ の炭酸カリウム及び９０ｍｌのアセトンの懸濁液を撹拌しながら還流温度に加熱 する。次いで６０ｍｌのアセトン中の５．２ｇの（２−ブロモ−１−オキソイン ダン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの溶液を１０分かけて滴下する。還流に おいて４時間撹拌した後、反応媒体を冷却し、４０℃において減圧下で濃縮する 。かくして得られる褐色の固体残留物を次いで６００ｍｌの蒸留水及び６００ｍ ｌのジクロロメタンに取り上げる。デカンテーションの後、水相を６００ｍｌの ジクロロメタンに２回取り上げる。合わせた有機相を６００ｍｌの蒸留水で洗浄 し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾紙上で濾過し、 ３５℃において減圧下で濃縮する。かくして６．６ｇの１−［４−（ｔｅｒｔ− ブトキシカルボニルメチル）−１−オキソインダン−２−イル］イミダゾール− ２，４−ジカルボン酸ジエチルが１７５℃で融解する明かるいくり色の固体の形 態で得られる。 （２−ブロモ−１−オキソインダン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルは以下 の方法で得ることができる：１７５ｍｌのトルエン中の９．６ｇの（２−ブロモ −１−オキソインダン−４−イル）酢酸の懸濁液を撹拌しながら溶解するまで８ ０℃で加熱する。この温度で３１ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジ−ｔ ｅｒｔ−ブチルアセタールを１０分かけて滴下し、１５分間撹拌し続ける。冷却 後、反応媒体を７００ｍｌの蒸留水上に注ぎ、４８０ｍｌの酢酸エチルを加える 。デカンテーションの後、有機相を３００ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 で２回及び次いで３００ｍｌの蒸留水で２回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウ ム上で乾燥し、濾紙上で濾過し、４０℃において減圧下で濃縮する。かくして得 られる残留物を溶離剤としてジクロロメタンを用いてシリカ上のクロマトグラフ ィーにより精製する。かくして４．２ｇの（２−ブロモ−１−オキソインダン− ４−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルが６４℃で融解する黄色の固体の形態で得られ る。 （２−ブロモ−１−オキソインダン−４−イル）酢酸は以下の方法で得ること ができる：４７％における４ｍｌの臭化水素酸を８００ｍｌの酢酸中の３８ｇの （１−オキソインダン−４−イル）酢酸の溶液に加える。１５℃近辺の温度に冷 却されたこの溶液に１１ｍｌの臭素を１０分かけて滴下し、次いで反応媒体を１ ５℃近辺の温度で１時間撹拌し続ける。反応媒体を２０℃近辺の温度に戻し、２ 時間反応を続ける。反応媒 体を８００ｇの氷と８００ｍｌの水の混合物中に注ぎ、次いで焼結ガラス上で濾 過する。濾液を８００ｍｌのジクロロメタンに３回取り上げ、合わせた有機相を ８００ｍｌの蒸留水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾紙上で濾過 し、５０℃において減圧下で濃縮する。かくして得られる固体残留物を２４０ｍ ｌのジイソプロピルエーテル中で摩砕し、焼結ガラス上で濾過し、空気乾燥する 。かくして４５．４ｇの（２−ブロモ−１−オキソインダン−４−イル）酢酸が １２０℃で融解するクリーム色の固体の形態で得られる。 実施例１５ ９−メチルスルホンアミドカルボニルメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ −１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カル ボン酸エチルは以下の方法で得ることができる：２．３４ｇの酢酸アンモニウム を撹拌しながら１．４５ｇの２−（２，４−ジエトキシカルボニルイミダゾ−１ −イル）−４−メチルスルホンアミドカルボニルメチルインダン−１−オン及び ５０ｍｌの酢酸の溶液に加える。反応媒体を沸騰温度に４時間保ち、次いで冷却 し、焼結ガラス上で濾過する。固体残留物を１５ｍｌの酢酸で２回、２５ｍｌの 水で２回、２５ｍｌのアセトンで洗浄し、６０℃において減圧下で乾燥する。か くして０．８ｇの９−メチルスルホンアミドカルボニルメチル−４−オキソ−４ ，５−ジヒドロ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラ ジン−２−カルボン酸エチルが２６０℃より高温で融解するベージュ色の固体の 形態で得られる（Ｒ_f＝０．３８，シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー、溶 離剤：クロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム：１２／６／１）。 ９−メチルスルホンアミドカルボニルメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ −１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カル ボン酸は以下の方法で得ることができる：４．４ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水 溶液を０．４８ｇの９−メチルスルホンアミドカルボニルメチル−４−オキソ− ４，５−ジヒドロ−１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピ ラジン−２−カルボン酸エチル、４５ｍｌのジオキサン及び１．３ｍｌの蒸留水 の溶液に滴下する。反応媒体を２０時間撹拌し続け、焼結ガラス上で濾過し、か くして得られる固体を２０ｍｌのジオキサンで２回洗浄し、空気乾燥し、次いで ６０℃において減圧下で乾燥する。かくして０．４６ｇの９−メチルスルホンア ミドカルボニルメチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１０Ｈ−イミダゾ［１ ，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸が二ナトリウム塩 として、２６０℃より高温で融解するピンク色の固体の形態で得られる（分析： Ｃ₁₇Ｈ₁₂Ｎ₄Ｏ₆Ｓ₁Ｎａ₂，６．２１Ｈ₂Ｏ，０．４９Ｃ₄Ｈ₈Ｏ₂，％計算値Ｃ：４ ５．７５，Ｈ：２．７１，Ｎ：１２．５５，Ｓ：７．１８；％測定値Ｃ：４５． ７，Ｈ：２．３，Ｎ：１２．５，Ｓ：７．２）。 ２−（２，４−ジエトキシカルボニルイミダゾール−１−イル）−４−メチル スルホンアミドカルボニルメチルインダン−１−オンは以下の方法で得ることが できる：１．６１ｇの１，１’−カルボニルジイミダゾールを６５ｍｌのテトラ ヒドロフラン中の２．６ｇの１−［４−（カルボキシメチル）−１−オキソイン ダン−２−イル］−イミダゾール−２，４−ジカルボン酸ジエチルの懸濁液に分 けて加え、反応媒体を２０℃近辺の温度で３０分間及び次いで還流において３０ 分間撹拌し続ける。 ２０℃近辺の温度に戻した後、０．６１ｇのメチルスルホンアミドを反応媒体に 加え、１０分後に２５ｍｌのテトラヒドロフラン中の０．９８ｇの１，８−ジア ザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エンの溶液を加える。反応媒体を１８ 時間撹拌し続け、次いでそれを４３３ｍｌの１Ｎ塩酸中に注ぐ。得られる溶液に ２２０ｍｌの酢酸エチルを加え、水相を１１０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する 。合わせた有機相を１１０ｍｌの蒸留水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、 濾紙上で濾過し、４０℃において減圧下で濃縮する。かくして得られる固体残留 物を溶離剤としてジクロロメタン−メタノール（容積により９−１）混合物を用 いてシリカ上のクロマトグラフィーにより精製する。かくして１．４５ｇの２− （２，４−ジエトキシカルボニルイミダゾール−１−イル）−４−メチルスルホ ンアミドカルボニルメチルインダン−１−オンが１３９℃で融解するピンク−灰 色の泡の形態で得られる（ペースト状）。 本発明の医薬品は純粋な状態のかあるいはそれが不活性又は生理学的に活性で あることができる他の製薬学的に適合性の生成物と一緒にされている組成物の形 態の式（Ｉ）の化合物又はそのような化合物の塩から成る。本発明の医薬品は経 口的、非経口的、直腸内又は局所的に用いることができる。 錠剤、丸薬、散剤（ゼラチンカプセル、カシェ）又は顆粒剤を経口的投与のた めの固体組成物として用いることができる。これらの組成物においては、本発明 の活性成分が１種又はそれ以上の不活性希釈剤、例えば澱粉、セルロース、スク ロース、ラクトース又はシリカとアルゴン流下で混合される。これらの組成物は 希釈剤以外の物質、例えば１種又はそれ以上の滑沢剤、例えばステアリン酸マグ ネシウム又はタルク、着色 剤、コーティング（糖衣錠）あるいは被膜剤を含有することもできる。 水、エタノール、グリセロール、植物油又はパラフィン油などの不活性希釈剤 を含有する製薬学的に許容され得る溶液、懸濁剤、乳剤、シロップ及びエリキサ ーを経口的投与のための液体組成物として用いることができる。これらの組成物 は希釈剤以外の物質、例えば湿潤剤、甘味料、増粘剤、風味料又は安定化製品を 含有することができる。 非経口的投与のための無菌組成物は好ましくは水性もしくは非水性溶液、懸濁 剤又は乳剤であることができる。水、プロピレングリコール、ポリエチレングリ コール、植物油、特にオリーブ油、注射可能な有機エステル類、例えばオレイン 酸エチル又は他の適した有機溶媒を溶媒又はビヒクルとして用いることができる 。これらの組成物は添加剤、特に湿潤剤、等張化剤、乳化剤、分散剤及び安定剤 を含有することもできる。滅菌はいくつかの方法で、例えば無菌化濾過（ａｓｅ ｐｔｉｃｉｚｉｎｇ ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）によるか、組成物中に滅菌剤を導 入することによるか、放射線照射によるか又は加熱により行うことができる。そ れらは使用時に無菌水又は他の注射可能な無菌媒体に溶解することができる無菌 固体組成物の形態で調製することもできる。 直腸内投与のための組成物は座薬又はレクタルカプセルであり、それは活性生 成物の他にココアバター、半合成グリセリド又はポリエチレングリコールなどの 賦形剤を含有する。 局所的投与のための組成物は例えばクリーム、ローション、洗眼薬、うがい薬 、点眼薬又はスプレーであることができる。 人の治療の場合、本発明の組成物はＡＭＰＡレセプター拮抗薬又はＮＭＤＡレ セプター拮抗薬の投与を必要とする状態の処置及び／又は予防 のために特に有用である。これらの化合物はすべての虚血及び特に脳虚血、無酸 素による影響、神経変性疾患、ハンティングトン舞踏病、アルツハイマー病及び 他の痴呆、筋萎縮性側索硬化症又は他の運動ニューロン疾患、オリーブ橋小脳萎 縮ならびにパーキンソン病の進行の処置もしくは予防のために、てんかん誘発性 及び／又は痙攣性症状発現、大脳もしくは脊髄損傷、内耳又は網膜の変性に結び 付いた損傷、耳鳴、不安、うつ病、精神分裂病、ツレット症候群、肝性脳障害、 睡眠障害、注意欠陥障害、ホルモンー状態障害（ＧＨ又はＬＨの過剰分泌、コル チコステロンの分泌）に対して、鎮痛薬、抗炎症薬、抗食欲不振薬、抗偏頭痛薬 、鎮吐薬としてならびに神経毒又はＮＭＤＡもしくはＡＭＰＡレセプター作用薬 である他の物質による中毒ならびにウィルス性疾患に伴う神経学的障害、例えば ウィルス性髄膜炎及び脳炎、ＡＩＤＳ、狂犬病、麻疹及び破傷風の処置にために 、薬物の耐性及びそれへの依存症及びアルコール禁断症状の予防ならびにアヘン 剤、バルビツレート、アンフェタミン及びベンゾジアゼピンの獲得耐性及びそれ への依存症の阻害のために、ミトコンドリア性ミオパシーなどのミトコンドリア 異常に結び付いた欠損症、レーバー症候群、ヴェルニッケ脳障害、レット症候群 、ホモシスチン血症、高プロリン血症、ヒドロキシ酪酸−アミン酸尿症、鉛脳障 害（慢性鉛中毒）及び亜硫酸オキシダーゼ欠損症の処置において特に有用である 。 投薬量は所望の効果、処置の持続時間及び用いられる投与の経路に依存し；そ れは一般に、成人の場合は経口的に１日当たり１０ｍｇ〜１００ｍｇであり、単 位投薬量は５ｍｇ〜５０ｍｇの活性物質の範囲である。 一般に医師が年令、体重及び処置されるべき患者に特異的な他のすべ ての因子に従って適した投薬量を決定するであろう。 以下の実施例は本発明の組成物を例示するものである：実施例Ａ ５０ｍｇ投薬量の活性生成物を含有し、以下の組成を有するゼラチンカプセル を通常の方法に従って調製する： −式（Ｉ）の化合物・・・・・・・・・・・・・・・・・５０ｍｇ −セルロース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１８ｍｇ −ラクトース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・５５ｍｇ −コロイドシリカ・・・・・・・・・・・・・・・・・・ １ｍｇ −カルボキシメチル澱粉ナトリウム・・・・・・・・・・１０ｍｇ −タルク・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１０ｍｇ −ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・ １ｍｇ実施例Ｂ ５０ｍｇ投薬量の活性生成物を含有し、以下の組成を有する錠剤を通常の方法 に従って調製する： −式（Ｉ）の化合物・・・・・・・・・・・・・・・・ ５０ｍｇ −ラクトース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１０４ｍｇ −セルロース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ４０ｍｇ −ポリビドン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ １０ｍｇ −カルボキシメチル澱粉ナトリウム・・・・・・・・・ ２２ｍｇ −タルク・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ １０ｍｇ −ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・ ２ｍｇ −コロイドシリカ・・・・・・・・・・・・・・・・・ ２ｍｇ −２４５−ｍｇの完成コーティング錠の１個に十分な量のヒドロキシメ チルセルロース、グリセリン、酸化チタン（７２−３．５−２４．５）の混合物実施例Ｃ １０ｍｇの活性生成物を含有し、以下の組成を有する注射可能な溶液を調製す る： −式（Ｉ）の化合物・・・・・・・・・・・・・・１０ｍｇ −安息香酸・・・・・・・・・・・・・・・・・・８０ｍｇ −ベンジルアルコール・・・・・・・・・・・・・ ０．０６ｍｌ −安息香酸ナトリウム・・・・・・・・・・・・・８０ｍｇ −９５％エタノール・・・・・・・・・・・・・・ ０．４ｍｌ −水酸化ナトリウム・・・・・・・・・・・・・・２４ｍｇ −プロピレングリコール・・・・・・・・・・・・ １．６ｍｌ −水・・・・・・・・・・・・・・・・・４ｍｌとするのに十分な量

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4985 Ａ６１Ｋ 31/495 ６０５ 31/675 31/675 Ｃ０７Ｄ 233/90 Ｃ０７Ｄ 233/90 Ｃ Ｃ０７Ｆ 9/6561 Ｃ０７Ｆ 9/6561 Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ， ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，Ｌ Ｔ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ダムール，ドミニク フランス・エフ―94310オルリー・リユポ ール―ベラン―クテユリエ65ビス (72)発明者 アルデイ，ジヤン―クロード フランス・エフ―95800セルジ―サン―ク リストフ・パサージユデグリオテ１ (72)発明者 ジモネ，パトリク フランス・エフ―78450ビルプルー・アベ ニユードノルマンデイ13 (72)発明者 マンフル，マルコ フランス・エフ―94450リメイル―ブルバ ヌ・プラスシヤトーブリヤン３ (72)発明者 ミニヤニ，セルジユ フランス・エフ―92290シヤトネ―マラブ リ・アベニユードロビンソン14 (72)発明者 ネメセク，パトリク フランス・エフ―94230テイエ・リユモレ パ65

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： ［式中、 Ｒは水素原子又は−ＣＯＯＨ基、−ａｌｋ−ＣＯＯＨ基、−ＰＯ₃Ｈ₂基、−ＣＨ₂ −ＰＯ₃Ｈ₂基、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ基又はカルボキシル基で置換されたフ ェニル基を示し、 Ｒ₁は−ａｌｋ−ＣＮ、−ａｌｋ−ＣＯＯＨ、−ａｌｋ−Ｈｅｔ、−ａｌｋ−Ｐ Ｏ₃Ｈ₂又は−ａｌｋ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ₂Ｒ₂基を示し、 Ｒ²はアルキル又はフェニル基を示し、 ａｌｋはアルキル基を示し、 Ｈｅｔは１〜９個の炭素原子及びＯ、Ｓ、Ｎから選ばれる１つ又はそれ以上の複 素原子を含有する飽和もしくは不飽和の単環式もしくは多環式複素環を示し、複 素環は場合により１つ又はそれ以上のアルキル、フェニル又はフェニルアルキル 基で置換されていることができ、Ｒが水素原子又は−ＣＯＯＨもしくは−ＰＯ₃ Ｈ₂基を示す場合、Ｒ₁は−ａｌｋ−ＣＯＯＨを示すことはできないと理解され、 アルキル基は直鎖もしくは分枝鎖中に１〜６個の炭素原子を含有すると理解され る］ の化合物、その異性体、ラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオ異 性体ならびにそれらの塩。 ２．置換基Ｒ₁が８もしくは９位にある請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の 化合物。 ３．Ｈｅｔがテトラゾール−５−イル環を示す請求の範囲第１項に記載の式（ Ｉ）の化合物。 ４．酢酸アンモニウムの存在下において、又はアンモニアの存在下において、 又は酢酸アンモニウムとアンモニアの存在下において式： ［式中、Ｒａは水素原子又は−ＣＯＯａｌｋ基、−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ’基、 −ＰＯ（Ｏａｌｋ）₂基、−ＣＨ₂−ＰＯ（Ｏａｌｋ）₂基、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ Ｏａｌｋ’基又はアルコキシカルボニル基で置換されたフェニル基を示し、Ｒｂ は−ａｌｋ−ＣＮ、−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ’、−ａｌｋ−ＰＯ（Ｏａｌｋ’）₂ 、−ａｌｋ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ₂Ｒ₂又は−ａｌｋ−Ｈｅｔ基を示し、ａｌｋ及 びａｌｋ’はアルキル基を示し、Ｒ₂及びＨｅｔは式（Ｉ）の場合と同じ意味を 有する］ の誘導体を環化し、次いで加水分解し、生成物を単離し、そして場合により塩に 転換することを特徴とする請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法 。 ５．酢酸アンモニウムの存在下において、又はアンモニアの存在下において、 又は酢酸アンモニウムとアンモニアの存在下において式： ［式中、Ｒａは水素原子又は−ＣＯＯａｌｋ基、−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ’基、 −ＰＯ（Ｏａｌｋ）₂基、−ＣＨ₂-ＰＯ（Ｏａｌｋ）₂基、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯ ａｌｋ’基又はアルコキシカルボニル基で置換されたフェニル基を示し、Ｒｂは −ａｌｋ−Ｈｅｔ基を示し、ここでＨｅｔはテトラゾリル−５−イル基を示し、 ここでテトラゾールは１もしくは２位においてベンジル基により置換されている ］ の誘導体を環化し、次いで脱ベンジル化し、加水分解し、生成物を単離し、そし て場合により塩に転換することを特徴とする請求の範囲第３項に記載の式（Ｉ） の化合物の製造法。 ６．Ｒが−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ基を示す対応する式（Ｉ）の化合物を水素化 し、生成物を単離し、そして場合により塩に転換することを特徴とする、Ｒが− ａｌｋ−ＣＯＯＨ基を示し、ここでａｌｋは直鎖中に２個の炭素原子を含有する アルキル基を示す請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法。 ７．Ｒがカルボキシル基で置換されたフェニル基を示す請求の範囲第１項に記 載の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、フェニル基がシアノ基で置換されてい る対応する誘導体を加水分解し、生成物を単離し、そして場合により塩に転換す ることを特徴とする方法。 ８．活性成分として少なくとも１種の請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ ）の化合物を含有する薬剤。 ９．活性成分として少なくとも１種の請求の範囲第２項に記載の式（Ｉ）の化 合物を含有する薬剤。 １０．活性成分として少なくとも１種の請求の範囲第３項に記載の式（Ｉ）の 化合物を含有する薬剤。 １１．式： ［式中、ａｌｋはアルキル基を示し、Ｒａは−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ’基、−Ｃ Ｈ₂−ＰＯ（Ｏａｌｋ）₂基、アルコキシカルボニル基で置換されたフェニル基、 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯａｌｋ’基又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＯ基を示し、ここでａ ｌｋ及びａｌｋ’はアルキル基を示す］ の化合物。 １２．無機酸との塩の形態にあり、Ｒｆが−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ’基、−Ｃ Ｈ₂−ＰＯ（Ｏａｌｋ）₂基又はアルコキシカルボニル基で置換されたフェニル基 を示すＨ₂Ｎ−ＣＨ₂−ＣＯ−Ｒｆ誘導体を、ａｌｋ及びａｌｋ’がアルキル基を 示すａｌｋＯＯＣＣ（＝ＮＨ）−Ｓａｌｋ’、ＢＦ₄Ｈ誘導体と反応させ、生成 物を単離することを特徴とする、Ｒａが−ａｌｋ−ＣＯＯａｌｋ’基、−ＣＨ₂ −ＰＯ（Ｏａｌｋ）₂基又はアルコキシカルボニル基で置換されたフェニル基を 示す請求の範囲第１１項に記載の化合物の製造法。 １３．脂肪族アルコール（直鎖もしくは分枝鎖中に１〜６Ｃ）を過硫酸の存在 下で式： ［式中、ａｌｋはアルキル基を示す］ の誘導体と反応させ、次いで生成物を単離することを特徴とする、Ｒａが−ＣＨ ＝ＣＨ−ＣＯＯａｌｋ’基を示す請求の範囲第１１項に記載の化合物の製造法。 １４．式： ［式中、ａｌｋ及びａｌｋ’はアルキル基を示す］ の誘導体を水素化し、生成物を単離することを特徴とする、Ｒａが−ａｌｋ（直 鎖中に２Ｃ）−ＣＯＯａｌｋ’基を示し、ここでａｌｋ’及びａｌｋはアルキル 基を示す請求の範囲第１１項に記載の化合物の製造法。 １５．式： ［式中、Ｘはハロゲン原子又はアルコキシ基を示す］ の誘導体を無機酸もしくは有機酸とそして次いで脂肪族アルコール（１〜６Ｃ） と反応させ、生成物を単離することを特徴とする、Ｒａが−Ｃ Ｈ＝ＣＨ−ＣＨＯ基を示す請求の範囲第１１項に記載の化合物の製造法。