JPWO2003070722A1 - イミダゾール誘導体の改良製法およびその新規中間体 - Google Patents

Abstract

ヒスタミンＨ３アゴニストのイメピップやヒスタミンＨ３アンタゴニストのＶＵＦ４９２９などのイミダゾール誘導体の改良製法を提供する。一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１はアミノ保護基、Ｒ２、Ｒ３は同一または異なって水素原子、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、Ｒ４は低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、置換または非置換フェニル、ＡはＣ１〜Ｃ３アルキレン）で示される新規中間体を用いることにより所望のイミダゾール誘導体が簡単にかつ高収率で得られる。

Description

技術分野
本発明は、ヒスタミンＨ_３リガンドとして有用なイミダゾール誘導体の改良製法およびその新規中間体、さらに詳しくは、ヒスタミンＨ_３アゴニストまたはアンタゴニストとして知られている４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルアルキル）ピペリジン化合物の改良製法およびそれらイミダゾール誘導体の製造に有用な新規中間体に関する。
背景技術
４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）ピペリジン〔一般名：イメピップ（Ｉｍｍｅｐｉｐ）〕はヒスタミンＨ_３アゴニスト作用を有し、ヒスタミンＨ_３陽性対照試薬として有用なことが知られており、市販もされている。また、４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチル）ピペリジン（ＶＵＦ４９２９として知られている）はヒスタミンＨ_３アンタゴニスト作用を有することが知られている。
これらイミダゾール誘導体は、１，２−ジ保護イミダゾール（例えば、２−トリメチルシリル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾールスルホンアミド）の５位のリチウム塩に４−ピリジンカルボアルデヒドを作用させてイミダゾールの５位にピリジン−４−イルヒドロキシメチル基を導入し、続いてヒドロキシル基のアセチル化、高圧還元後、ついで脱保護して製造する方法が知られている（Ｒ．Ｃ．Ｖｏｌｌｉｎｇａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７，３３２−３３３，１９９４およびＷＯ ９５０６０３７）。
しかしながら、この方法は、多段階行程を要し、また還元反応では、高圧下長時間を必要とするなどの難点がある。さらに、総収率は出発物質のイミダゾールからわずか２０％ときわめて低いことが問題である。
別法として、イミダゾール−４−イルメチルクロライドとＮ−保護−４−クロロピペリジンから調製したグリニヤル試薬を銅塩の存在下反応させたのち、脱保護する方法も知られている（ＷＯ ９３１２１０７）。しかしながらこの方法では重金属を多量に使用しなければならないなどの問題がある。
したがって、上記イミダゾール誘導体をより簡便に高収率で製造する方法の開発が望まれている。
発明の開示
以上のような事情にかんがみ、本発明者らは改良された４−（ピペリジン−４−イルアルキル）イミダゾール誘導体の製法を見出すべく、種々研究を重ねた結果、特定のイミダゾールアルキルホスホン酸エステルを用いることにより、所望のイミダゾール誘導体がきわめて簡単にかつ高収率で製造し得ることを知り、本発明を完成した。
発明を実施するための最良の形態
すなわち、本発明は、イミダゾール誘導体の製造用中間体として有用な下記一般式（Ｉ）：

（式中、Ｒ^１はアミノ保護基、Ｒ^２およびＲ^３は、同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、またはヒドロキシ低級アルキル基、Ｒ^４は低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、または置換または非置換フェニル基、Ａは置換してもよい炭素数１〜３個を有する直鎖アルキレン基を意味する）
で示される新規なイミダゾールアルキルホスホン酸エステルを提供するものである。
本発明は、また、該イミダゾールアルキルホスホン酸エステル（Ｉ）を用いて、ヒスタミンＨ_３アゴニストまたはアンタゴニストとしてヒスタミンＨ_３陽性対照試薬として有用な下記一般式（ＶＩ）：

（式中、Ｒ^２、Ｒ^３は前記と同意義、Ｒ^６は水素原子または低級アルキル基、ｍは１〜３、ｎは０〜３の整数を意味する）
または下記一般式（ＩＸ）

（式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６およびｍは前記と同意義）
で示されるイミダゾール誘導体の改良製法を提供するものである。
本明細書において、Ｒ^１およびＲ^５のアミノ保護基としては、同一または異なって、例えば、トリチル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−メトキシフェニルスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、ベンジルオキシメチル基、２，２，２−トリクロロオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基などが挙げられる。
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６における低級アルキル基としては、同一または異なって、炭素数１〜５個の直鎖または分枝鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル等が挙げられる。
Ｒ^２、Ｒ^３におけるヒドロキシ低級アルキル基としては、同一または異なって、上記低級アルキル基に１〜２個のヒドロキシ基が置換したものであって、例えば、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、５−ヒドロキシペンチル、１，２−ジヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシプロピル等が挙げあられる。
Ｒ^４におけるハロゲン化低級アルキル基としては、上記低級アルキル基に１〜５個のハロゲン原子、例えば、塩素、臭素、フッ素の置換したものであって、例えば、クロロメチル、２−クロロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、ブロモメチル、ブロモエチル、２，２，２，−トリブロモエチル、フルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２，２，−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル等が挙げられる。
Ｒ^４における置換または非置換フェニル基としては、フェニル環上に、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基およびアミノ基から選ばれる１〜３個の置換基を有するフェニル基が挙げられる。
低級アルコキシ基としては、炭素数１〜５個の直鎖または分枝鎖アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブトキシ、イソブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ｎ−ペンチルオキシ等が挙げられる。
ハロゲン原子としては、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素等が含まれる。
Ａの置換されていてもよい炭素数１〜３個を有する直鎖のアルキレン基としては、低級アルキル基またはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよいアルキレン基であり、例えば、メチルメチレン、メチルエチレン、エチルメチレン、ヒドロキシメチルメチレン、ヒドロキシメチルエチレン、ヒドロキシエチルメチレン等が挙げられる。
本発明のイミダゾールアルキルホスホン酸エステル（Ｉ）のうち、好ましい化合物は、Ｒ^１がトリチル基、ベンジル、ベンジルオキシメチル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、Ｒ^２が水素原子、メチルまたはエチル、Ｒ^３が水素原子、メチルまたはエチル、Ｒ^４が低級アルキル基、フェニル、２，２，２−トリフルオロエチル、Ａが置換または非置換Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル基である化合物、さらに好ましい化合物は、Ｒ^１がトリチル、Ｒ^２が水素原子、Ｒ^３が水素原子、Ｒ^４がエチル、Ａがメチレンまたはメチルメチレンである化合物である。
本発明のイミダゾールアルキルホスホン酸エステル（Ｉ）は例えば下記の反応工程式−１で示す方法（以下、Ａ法という）で製造することができる。

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＡは前記と同意義、Ｘはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基を意味する）
すなわち、ホスホン酸エステル誘導体（ＩＩ）とイミダゾール誘導体（ＩＩＩ）とを適当な有機溶媒中塩基の存在下に反応させ、所望のイミダゾールアルキルホスホン酸エステル（Ｉ）を得る。
この反応で用いられる有機溶媒としては、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ベンゼン、クロロベンゼン、シクロヘキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、エチレングリコールモノエチルエーテル、ｎ−ヘキサン、ニトロベンゼン、ｎ−ペンタン、ピリジン、トルエン、キシレン等が挙げられる。
塩基としては、リチウムビストリメチルシリルアミド、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、エチルリチウム、ナトリウムアミド、カリウムアミド、メチルスルフィニルカルバニオン、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、リチウムジイソプロピルアミド、アルキルマグネシウム試薬（Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬）、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）を代表とするアミジン塩基等が挙げられる。
上記反応は、初期温度−７８℃〜−２０℃で行なわれ、ついで室温から有機溶媒の還流温度程度（約７０℃）まで昇温して行なわれる。化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）との使用割合は、等モル〜３：１（モル比、以下同じ）である。化合物（ＩＩＩ）の具体例としては、（１−トリフェニルメチルイミダゾール−４−イル）メチルクロライド、（１−トリフェニルメチルイミダゾール−４−イル）メチルブロミド、（１−トリフェニルメチルイミダゾール−４−イル）メチルヨーダイド、（１−トリフェニルメチルイミダゾール−４−イル）メチルメタンスルホネート、（１−トリフェニルメチルイミダゾール−４−イル）メチルｐ−トルエンスルホネート等が挙げられる。
イミダゾールアルキルホスホン酸エステル（Ｉ）の別製法として、下記反応工程式−２で示される方法（以下、Ｂ法という）もある。

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ＡおよびＸは前記と同意義）
すなわち、トリアルキルホスファイト（ＩＩ’）とイミダゾール誘導体（ＩＩＩ）とをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の適当な溶媒中または無溶媒下反応させてイミダゾールアルキルホスホン酸エステル（Ｉ）に導く。
上記の反応はマイクロウェーブ波の照射下で数十秒から数分間のきわめて短時間で終了する。この反応では、溶媒として、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エチレングリコール、エタノール、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等を用いることができる。
つぎに本発明のイミダゾールアルキルホスホン酸エステル（Ｉ）を用いて一般式（ＶＩ）または（ＩＸ）で示されるイミダゾール誘導体を製造するには、下記の方法が採用される。
一般式（ＶＩ）のイミダゾール誘導体は、下記反応工程式−３で示す方法で製造される。

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、ｍおよびｎは前記と同意義、Ｒ^５はアミノ保護基または低級アルキル基）
イミダゾールアルキルホスホン酸エステル（Ｉ’）とピペリジン化合物（ＩＶ）との反応は非プロトン系溶媒中塩基の存在下に、０℃から溶媒の沸点程度で行なわれる。
用いられる非プロトン系溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，４−ジオキサン、エチレングリコールモノエチルエーテル等のエーテル類、シクロヘキサン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン等の脂肪族および脂環式炭化水素類、クロロベンゼン、ニトロベンゼン等の置換芳香族炭化水素、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
また塩基としては、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、エチルリチウム等のアルキルリチウム類、ナトリウムアミド、カリウムアミド等のアルカリ金属アミド、メチルスルフィニルカルバニオン、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、リチウムジイソプロピルアミド、アルキルマグネシウム試薬（Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬）等が挙げられる。
上記反応において、化合物（Ｉ’）と化合物（ＩＶ）の使用割合は、通常等モルから３：１（化合物（Ｉ’）：化合物（ＩＶ））の割合である。
上記のようにして得られた化合物（Ｖ）を常法により接触還元に付して目的のイミダゾール誘導体（ＶＩ）に導く。
この接触還元は、パラジウム、ニッケル、白金、ロジウム、ルテニウム等の公知の接触還元触媒を用いて行なわれ、水、メタノール、エタノール、酢酸、酢酸エチル等の溶媒中、１気圧から３．５ｋｇ／ｃｍ^２程度の水素圧で行なわれ、数十分〜数時間で終了する。
一般式（ＩＸ）で示されるイミダゾール誘導体は下記の反応工程式−４に示す方法で製造される。

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびｍは前記と同意義）
上記のイミダゾールアルキルホスホン酸エステル（Ｉ’）とピペリドン化合物（ＶＩＩ）との反応は、前記反応工程式−３における化合物（Ｉ’）と化合物（ＩＶ）と同様の条件下に行うことができる。
また、化合物（ＶＩＩＩ）を還元して目的のイミダゾール誘導体（ＩＸ）に導く反応も、前記反応工程式−３における化合物（Ｖ）から化合物（ＶＩ）に導く反応と同様の条件下で行うことができる。
上記各反応で得られる化合物は、再結晶法、クロマトグラフィー等の常法にしたがって精製することができる。
また、生成物が塩、例えば酸付加塩で得られれば、塩基で処理して遊離塩基に変えることもできるし、逆に遊離塩基を薬学的に許容される酸付加塩に変えることもできる。薬学的に許容される塩としては、塩酸、硫酸、過塩素酸、硝酸、臭化水素酸、燐酸等の無機酸の塩、酢酸、リンゴ酸、クエン酸、修酸、マレイン酸、フマール酸、安息香酸等の有機酸の塩が挙げられる。
次に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
実施例１．
ジエチル（１−トリフェニルメチルイミダゾール−４−イル）メチルホスホネートの製造：
（Ａ法）
ジエチルホスファイト（４．３０ｇ，３１．２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦと略す）（１０ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下、−７２℃でリチウムビストリメチルシリルアミドの１モルＴＨＦ溶液（３１．２ｍｌ，３１．２ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下し、続いて（１−トリフェニルメチルイミダゾール−４−イル）メチルクロライド（９．３０ｇ，２６．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍｌ）溶液を３０分かけて滴下した。同温で１５分間撹拌後、室温まで昇温し、さらに３時間室温で撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍｌ）を加え反応を停止後、ＴＨＦを減圧留去し、残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）で４回抽出した。有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた淡黄色の固体粗生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［メタノール−酢酸エチル（１：２０）］で精製し、ジエチル（１−トリフェニルメチルイミダゾール−４−イル）メチルホスホネート（１０．３０ｇ，８６％）を白色粉末として得た。これを酢酸エチル−ヘキサン混液から再結晶することで、白色小針状結晶の標記化合物（ｍｐ．１４１−１４４℃）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．２４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝２１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．４０（ｍ，１６Ｈ）．^３１Ｐ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ２７．０（ｓ）．ＳＩＭＳ ｍ／ｚ：４６０（Ｍ^＋），ＨＲ−ＭＳ ｍ／ｚ：４６０．１８９８（ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２７Ｈ_２９Ｎ_２Ｏ_３Ｐ：４６０．１９１４）．Ａｎａｌ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２７Ｈ_２９Ｎ_２Ｏ_３Ｐ：Ｃ，８６．０８；Ｈ，７．２２；Ｎ，６．６９．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，８６．０３；Ｈ，７．３２；Ｎ，６．４１．
（Ｂ法）
（１−トリフェニルメチルイミダゾール−４−イル）メチルクロライド（３５９ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）にトリエチルホスファイト（２４９ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液を加えた後、アルゴン気流下、反応混合物を１６時間、８０℃で撹拌した。反応混合物を減圧留去後、白色の残渣を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［メタノール−酢酸エチル（１：２０）］で精製し、標記化合物（６５ｍｇ，１４％）を白色粉末として得た。
実施例２
１−ベンジル−４−（１−トリフェニルメチルイミダゾール−４−イルメチレン）ピペリジンの製造：
市販の１−ベンジル−４−ピペリドン（９５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍｌ）溶液に前記実施例１で得た化合物（２７６ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）とカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（６７ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を加えた後、アルゴン気流下、反応混合物を１．５時間還流した。飽和食塩水（１ｍｌ）を添加後、溶媒を減圧乾固した。これに飽和食塩水（１０ｍｌ）を加え、クロロホルム（２０ｍｌ）で３回抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた黄色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することで標記化合物（２４６ｍｇ，９９％）を無色粘稠物質として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ２．３０−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．７９−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ）７．０８−７．４４（ｍ，２Ｈ）．ＥＩＭＳ ｍ／ｚ：４９５（Ｍ^＋），ＨＲ−ＭＳ ｍ／ｚ：４９５．２６８１（ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_３５Ｈ_３３Ｎ_３：４９５．２６７３）．
実施例３
４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）ピペリジン・２塩酸塩（イメピップ・２塩酸塩）の製造：
上記実施例２で得た化合物（１６２ｍｇ，０．３２７ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍｌ）溶液に１Ｎ塩酸（１．５ｍｌ，５ｅｑ）を加え１０分間室温で撹拌後、溶媒を減圧留去した。残留物をメタノール（２０ｍｌ）に溶かし、１０％パラジウム−炭素（１２０ｍｇ）添加後、３．０Ｋｇ／ｃｍ^２で接触還元を１５時間行った。触媒をろ別した後、ろ液を減圧留去した。得られた残渣を水（２０ｍｌ）に溶解し、ベンゼン（２０ｍｌ）で３回洗浄後、水層を減圧留去すると標記化合物のイメピップ・２塩酸塩（８４ｍｇ，定量的）を白色粉末（ｍｐ２３５−２３９℃）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）（ＣＤ_３ＯＤ）δ １．５２（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｄｍ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｔｍ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｄｍ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ２９．４，３１．４，３４．７，４５．０，１１８．０，１３２．７，１３５．０．ＥＩＭＳ ｍ／ｚ：１６５（Ｍ^＋），ＨＲ−ＭＳ ｍ／ｚ：１６５．１２６３（ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_９Ｈ_１５Ｎ_３：１６５．１２６５）．
実施例４
４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）ピペリジン（イメピップ）の製造：
上記実施例３で得られたイメピップ２塩酸塩をメタノールに溶かし、少量のシリカゲルを加え減圧留去することで、一旦シリカゲルにコーティングした。このシリカゲルを塩基性シリカゲルカラムにのせ、クロロホルム−メタノール−２８％アンモニア水（５０：２：１）混液で溶出することで、標記化合物のイメピップ（４８ｍｇ）を無色油状物として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ １．１０（ｑｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，５．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｄｍ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，３Ｈ），２．４９（ｔｍ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，４Ｈ），２．９５（ｄｍ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ）．
実施例５
４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）ピペリジン・２臭化水素酸塩の製造：
実施例４の生成物（４８ｍｇ）に５０％ＨＢｒ水溶液（２４０ｍｇ，５ｅｑ）を加え、エタノール（２０ｍｌ）中で１５分間撹拌後、減圧留去した。残留物をアセトン（３ｍｌ）で４回洗浄後、イメピップ・２臭化水素酸塩（９５ｍｇ，定量的）の白色粉末（ｍｐ２３７−２３９℃）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ １．４６（ｑｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，５．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｄｍ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔｍ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｄｍ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ ２９．２，３１．３，３４．４，４５．３，１１７．８，１３２．４，１３４．５．Ａｎａｌ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_９Ｈ_１５Ｎ_３・２ＨＢｒ：Ｃ，３３．０５；Ｈ，５．２４；Ｎ，１２．８５．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，３２．８０；Ｈ，５．２４；Ｎ，１２．７０．
実施例６
（Ｅ）−１−ベンジル−４−（１−トリフェニルメチルイミダゾール−４−イルエチレン）ピペリジンの製造：
１−ベンジル−４−ホルミルピペリジン（２４４ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液にジエチル（１−トリフェニルメチルイミダゾール−４−イル）メチルホスホネート（４６０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）とカリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（１１２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン気流下、２時間還流させた。水（１ｍｌ）で反応を停止し、溶媒を減圧乾固した。得られた残渣に飽和食塩水（４０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（４０ｍｌ）で４回抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた黄色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付し、標記化合物（３７７ｍｇ，７４％）を無色粘稠物質として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．５６（ｑｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６６−１．７８（ｄｍ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９２−２．２３（ｍ，３Ｈ），２．８８−２．９４（ｄｍ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．４０（ｍ，２１Ｈ）．ＥＩＭＳ ｍ／ｚ：５０９（Ｍ^＋），ＨＲ−ＭＳ ｍ／ｚ：５０９．２８２７（ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_３６Ｈ_３５Ｎ_３：５０９．２８２９）．
実施例７
４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチル）ピペリジン（ＶＵＦ４９２９）の製造：
上記実施例６で得られた化合物（１９６ｍｇ，０．３８５ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍｌ）溶液に１Ｎ塩酸（２．０ｍｌ，５ｅｑ）を加え、１０分間室温で撹拌後、溶媒を減圧留去した。残渣をメタノール（２０ｍｌ）に溶かし、１０％パラジウム−炭素（２００ｍｇ）を添加し、１４時間接触還元（３．５Ｋｇ／ｃｍ^２）を行った。触媒をろ別した後、ろ液を減圧留去した。得られた残渣を水（２０ｍｌ）に溶かし、ベンゼン（２０ｍｌ）で３回洗浄後、水層を減圧留去すると白色固体状の粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム−メタノール−２８％アンモニア水（１０：２０：１）］で精製し、標記化合物ＶＵＦ４９２９［（６８ｍｇ，９９％）］の無色油状物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ １．１９（ｑｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３６−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−１．８２（ｄｍ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５０−２．７０（ｍ，４Ｈ），３．００−３．１０（ｄｍ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ）．ＥＩＭＳ ｍ／ｚ：１７９（Ｍ^＋），ＨＲ−ＭＳｍ／ｚ：１７９．１４２４（ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１０Ｈ_１７Ｎ_３：１７９．１４２２）．
上記で得られた化合物（６８ｍｇ，０．３８０ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍｌ）溶液に１Ｎ塩酸（２．０ｍｌ，５ｅｑ）を加え、室温で１５分間撹拌した。この混合物を減圧留去し、その２塩酸塩（ＶＵＦ４９２９・２塩酸塩）を白色粉末状結晶（ｍｐ２１６−２２０℃）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ １．４７（ｑｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６５−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．９７−２．０４（ｄｍ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３７−３．４３（ｄｍ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ２２．４，２９．７，３４．２，３５．６，４５．２，１１６．８，１３４．７，１３５．３．
実施例８
ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）（１−トリフェニルメチルイミダゾール−４−イル）メチルホスホネートの製造：
ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスファイト（０．１１ｍｌ，０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍｌ）溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）（０．０９ｍｌ，０．６ｍｍｏｌ）と（１−トリフェニルメチルイミダゾール−４−イル）メチルクロライド（７１．８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン気流下２２時間還流した。溶媒を減圧留去し、残渣に水（１０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（１０ｍｌ）で３回抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、つづいて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた白色固体状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル−ヘキサン（３：２）］で精製することで、ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）（１−トリフェニルメチルイミダゾール−４−イル）メチルホスホネート（３４ｍｇ，３０％）を白色粉末として得た。これを酢酸エチル−ヘキサン混液から再結晶し、白色小針状結晶（ｍｐ１４５−１４８℃）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ３．３４（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｑｕｉｎｔ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１．３Ｈｚ，４Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），７．０８−７．５０（ｍ，１６Ｈ）．^３１Ｐ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ２９．９（ｓ）．Ａｎａｌ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２７Ｈ_２３Ｎ_２Ｏ_３ＰＦ_６：Ｃ，５７．０３；Ｈ，４．０８；Ｎ，４．９３．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５７．０３；Ｈ，４．１９；Ｎ，４．９４．
実施例９
ジエチル（１−トリフェニルメチルイミダゾール−５−メチル−４−イル）メチルホスホネートの製造：
ジエチルホスファイト（３３１ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液に、アルゴン気流下、−７２℃でリチウムビストリメチルシリルアミドの１モルＴＨＦ（２．４ｍｌ，２．４ｍｍｏｌ）溶液を１５分かけて滴下し、続いて４−クロロメチル−５−メチル−１−トリフェニルメチルイミダゾールのＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を２０分かけて滴下した。同温で２０分撹拌後、室温まで昇温し、さらに２．５時間室温で撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１ｍｌ）を加え、反応を停止後、ＴＨＦを減圧留去し、残渣に水（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（３０ｍｌ）で３回抽出した。有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去するとアモルファス状物質が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［メタノール−酢酸エチル（１：２０）］で精製し、淡黄色アモルファスの標記化合物（２７０ｍｇ，３０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．２９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，３Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝２０．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），７．０３−７．２０（ｍ，６Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，１０Ｈ）．ＥＩＭＳ ｍ／ｚ：４７４（Ｍ^＋），ＨＲ−ＭＳ ｍ／ｚ：４７４．２０６０（ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２８Ｈ_３１Ｎ_２Ｏ_３Ｐ：４７４．２０７１）．
実施例１０
ジフェニル（１−トリフェニルメチルイミダゾール−４−イル）メチルホスホネートの製造：
トリフェニルホスファイト（１４０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１ｍｌ）溶液にＤＢＵ（１０６ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）と（１−トリフェニルメチルイミダゾール−４−イル）メチルクロライド（１８０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン気流下室温で２５時間撹拌した。水（１ｍｌ）を加えた後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に飽和食塩水（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチル−ヘキサン（３：１）（１５ｍｌ）で３回抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた白色固体粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル−ヘキサン（３：２）］で精製し、標記化合物（８１ｍｇ，２９％）を白色粉末（ｍｐ１２８−１３６℃）として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ３．４４（ｄ，Ｊ＝２１．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．９５−７．３０（ｍ，２５Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），ＳＩＭＳ ｍ／ｚ：５５７（Ｍ^＋＋１），ＨＲ−ＭＳ ｍ／ｚ：５５７．１９９１（ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_３５Ｈ_３ＯＮ_２Ｏ_３Ｐ：５５７．１９９２）．
実施例１１
ジエチル１−（１−トリフェニルメチルイミダゾール−４−イル）エチルホスホネートの製造：
ジエチル（１−トリフェニルメチルイミダゾール−４−イル）メチルホスホネート（６９０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液にアルゴン気流下、−７２℃でｎ−ブチルリチウムの１．６モルヘキサン溶液（０．９４ｍｌ，１．５ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下、続いてヨウ化メチル（２１３ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を１０分かけて滴下した。同温で３０分間撹拌後、室温まで昇温した後２時間室温で撹拌した。水（１ｍｌ）を加え反応を停止後、ＴＨＦを減圧留去し、残渣に飽和食塩水（４０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（４０ｍｌ）で３回抽出した。得られた有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去することで淡黄色固体の粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー［メタノール−酢酸エチル（１：９）］で精製し、標記化合物（６９０ｍｇ，９７％）を白色粉末（ｍｐ１２４−１２６℃）として得た。これを酢酸エチル−ヘキサン混液から再結晶することで、小針状結晶の標記化合物（ｍｐ．１２５−１２８℃）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．２０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．５２（ｄｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，７．５Ｈｚ，３Ｈ），３．２６（ｄｑ，Ｊ＝２２．１Ｈｚ，７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−４．０８（ｍ，４Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．４０（ｍ，１６Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １４．９，１６．４，３１．７，３２．８，６１．８，６２．０，７５．３，１１９．３，１２７．９，１３０．０，１３７．８，１３７．９，１４２．４．^３１Ｐ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ３０．２７．ＳＩＭＳ ｍ／ｚ：４７４（Ｍ^＋），ＨＲ−ＭＳ ｍ／ｚ：４７４．２０６２（ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２８Ｈ_３１Ｎ_２Ｏ_３Ｐ：４７４．２０７１）．Ａｎａｌ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２８Ｈ_３１Ｎ_２Ｏ_３Ｐ：Ｃ，７０．８７；Ｈ，６．５８；Ｎ，５．９０．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７０．９０；Ｈ，６．６８；Ｎ，５．９４．
産業上の利用の可能性
本発明はヒスタミンＨ_３アゴニストまたはアンタゴニストとして知られているイミダゾール誘導体の合成中間体として有用なイミダゾールアルキルホスホン酸エステル（Ｉ）を提供するものであり、該中間体を用いることにより、ヒスタミンＨ_３リガンドとして有用なイミダゾール誘導体がきわめて簡単にしかも高収率で製造される。

Claims (4)

1. 一般式（Ｉ）：
   

   

   （式中、Ｒ^１はアミノ保護基、Ｒ^２およびＲ^３は、同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、またはヒドロキシ低級アルキル基、Ｒ^４は低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、または置換または非置換フェニル基、Ａは置換してもよい炭素数１〜３個を有する直鎖アルキレン基を意味する）
   で示されるイミダゾールアルキルホスホン酸エステル。
2. 一般式（ＩＩ）：
   

   

   （式中、Ｒ^４は請求項１に定義したものと同意義）
   で示されるホスホン酸エステル誘導体を、一般式（ＩＩＩ）：
   

   

   （式中、Ｘはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基またはＰ−トルエンスルホニルオキシ基、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＡは、請求項１に定義したものと同意義）
   で示されるイミダゾール誘導体と、塩基の存在下に反応させることを特徴とする請求項１に記載の一般式（Ｉ）で示されるイミダゾールアルキルホスホン酸エステルの製法。
3. 一般式（Ｉ’）：
   

   

   （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は請求項１に定義したものと同意義、ｍは１〜３の整数を意味する）
   で示されるイミダゾールアルキルホスホン酸エステルと一般式（ＩＶ）：
   

   

   （式中、Ｒ^５はアミノ保護基または低級アルキル基、ｎは０〜３の整数を意味する）
   で示されるピペリジン化合物を反応させて、式（Ｖ）：
   

   

   （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は請求項１に定義したものと同意義、ｍ、Ｒ^５およびｎは上記と同意義）
   で示される化合物を得、ついでこれを還元することを特徴とする、一般式（ＶＩ）：
   

   

   （式中、Ｒ^２、Ｒ^３は請求項１に定義したものと同意義、ｍ、ｎは上記と同意義、Ｒ^６は水素原子または低級アルキル基）
   で示されるイミダゾール誘導体の製法。
4. 一般式（Ｉ’）：
   

   

   （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は請求項１に定義したものと同意義、ｍは１〜３の整数を意味する）
   で示されるイミダゾールアルキルホスホン酸エステルと一般式（ＶＩＩ）：
   

   

   （式中、Ｒ^５はアミノ保護基または低級アルキル基を意味する）
   で示されるピペリドン化合物を反応させて、式（ＶＩＩＩ）：
   

   

   （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は請求項１に定義したものと同意義、ｍおよびＲ^５は上記と同意義）
   で示される化合物を得、ついでこれを還元することを特徴とする、一般式（ＩＸ）：
   

   

   （式中、Ｒ^２、Ｒ^３は請求項１に定義したものと同意義、ｍは上記と同意義、Ｒ^６は水素原子または低級アルキル基）
   で示されるイミダゾール誘導体の製法。