JP2004510766A - インテグリン受容体アンタゴニスト中間体を調製するための方法 - Google Patents
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- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
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Abstract
αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストの不斉合成に有用なキラルな中間体の調製のための新規の方法を提供する。この方法から得られる鏡像異性体の豊富な中間体も提供する。
Description
【０００１】
発明の分野
本発明は、９−置換−３−（置換されていてもよいアリール−）ノナン酸の不斉合成に有用なキラルなアリルアルコール中間体を効率的に調製するための方法に関する。この方法は、骨吸収の抑制および骨粗鬆症の治療および／または予防のためのαｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストとして有用である、所望の置換されたノナン酸誘導体にさらに処理可能なキラルなアリルアルコールを得るための、不斉還元剤を用いたプロキラルなα，β−不飽和ケトンのエナンチオ選択的な１，２−還元を含む。
【０００２】
発明の背景
本発明は、構造式（Ｉ）
【０００３】
【化４】
［＊で印を付けた不斉中心について（Ｒ）配置であり、
ｎが０、１、または２であり、
ＹがＣＨまたはＮであり、
Ｒ１が水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ２が水素、クロロ、ブロモ、またはヨードであり、
Ｒ３が、
水素、
Ｃ１〜８アルキル、
Ｃ３〜８シクロアルキル、
Ｃ３〜８シクロヘテロアルキル、
Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、および
Ｃ３〜８シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜６アルキル
からなる群から選択される］
のキラルなアリルアルコールを調製するための効率的な方法を提供する。
【０００４】
ラセミ形の構造式（Ｉ）の化合物の調製は、米国特許第６，０４８，８６１号（２０００年４月１１日）に開示されており、その全体を参照によって本明細書に組み込む。そこで開示されたラセミアリルアルコールは、骨吸収を抑制するためのαｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストとして有用である所望の９−置換−３−（置換されていてもよいアリール−）ノナン酸に、いくつかのステップで転換された。キラルな固形状支持体上でのラセミ混合物のＨＰＬＣ分割によって、鏡像異性的に純粋な形の最終産物が得られた。αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストとして使用するためには、最終産物の一方の鏡像体のみが好ましいので、米国特許第６，０４８，８６１号に開示されているアキラルな方法は、等量の好ましくない鏡像異性体も得られるという意味で非効率的である。
【０００５】
本発明は、構造式（ＩＩ）のプロキラルなα，β−不飽和ケトン（エノン）の１，２−還元を介する、不斉還元剤を用いた、効率的なエナンチオ選択的な様式で、構造式（Ｉ）の（Ｒ）−アリルアルコールを調製するための方法を提供する。
【０００６】
【化５】
（式中、ｎ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、上で定義した通りである。）
発明の概要
本発明は、構造式（Ｉ）のキラルなアリルアルコールを調製するための方法に関する。この方法は、構造式（ＩＩ）のプロキラルなα，β−不飽和ケトン（エノン）の還元において、エナンチオ選択性を向上させる条件下で、エナンチオ選択的な不斉還元剤を利用する。この様式で得られたキラルなアリルアルコールは、骨吸収の抑制ならびに骨粗鬆症の治療および／または予防のために有用であるαｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストの不斉合成における重要な中間体である。
【０００７】
発明の詳細な説明
本発明の方法は、構造式（Ｉ）
【０００８】
【化６】
［＊で印を付けた、新規に形成された不斉中心について（Ｒ）配置であり、
逆の（Ｓ）配置である鏡像異性体に対して少なくとも４０％の鏡像体過剰率（ｅｅ）であり、
ｎが０、１、または２であり、
ＹがＣＨまたはＮであり、
Ｒ１が水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ２が水素、クロロ、ブロモ、またはヨードであり、
Ｒ３が水素、
Ｃ１〜８アルキル、
Ｃ３〜８シクロアルキル、
Ｃ３〜８シクロヘテロアルキル、
Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、および
Ｃ３〜８シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜６アルキル
からなる群から選択される］
のキラルなアリルアルコールを調製するものである。
【０００９】
本発明の方法は、反応溶媒中で、有機ポリアミン、ポリエーテル、またはポリアミノエーテルモディファイヤー（ｍｏｄｉｆｉｅｒ）の存在下で、エナンチオ選択的な不斉還元剤を用いて、構造式（ＩＩ）のエノンを処理するステップを含む。エノン還元のための反応溶媒は、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジグリム、ＴＨＦ、トルエン、ジクロロメタン、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＰＵ、およびそれらの混合物からなる群から選択される。一実施形態では、エノン還元のための溶媒は、ＴＨＦ、ＴＨＦとトルエンの混合物、ＴＨＦとトルエンとジクロロメタンの混合物、または、ＴＨＦとジクロロメタンの混合物である。
【００１０】
本発明の方法の一実施形態では、エナンチオ選択的な不斉還元剤は、水素化アルミニウムリチウムと、ほぼ等モル量の光学的に純粋な（Ｒ）−ビナフトールとプロトン源を有機溶媒中で混合することによって調製されたキラルな水素化アルミニウム試薬である。キラルな水素化アルミニウム試薬の調製に使用される有機溶媒は、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ＭＴＢＥ、ＴＨＦ、トルエン、またはそれらの混合物であり得る。
【００１１】
プロトン源は、ＸがＯ、Ｓ、またはＮＨであり、Ｒ４が、
Ｃ１〜１０アルキル、
フェニル、
ナフチル、
ピリジル、
フェニル−Ｃ１〜３アルキル、
フェニルオキシ−Ｃ１〜３アルキル、
ＣＯＲ５、
ＳＯ２Ｒ５、
Ｐ（Ｏ）Ｒ５（ＯＲ５）、および
Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２
からなる群から選択され、各Ｒ５がそれぞれ独立に
Ｃ１〜６アルキル、
フェニル、および
フェニル−Ｃ１〜３アルキル
からなる群から選択され、ただし、フェニルおよびアルキルが、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、および（Ｃ１〜４アルキル）１〜２アミノからそれぞれ独立に選択された１〜３個の基で置換されている、または置換されていない、構造式ＨＸＲ４の化合物である。
【００１２】
この実施形態のあるクラスでは、プロトン源ＨＸＲ４は、Ｃ１〜４アルカノール（Ｘ＝Ｏ、Ｒ４はＣ１〜４アルキル）である。このクラスのあるサブクラスでは、プロトン源は、エタノールまたはメタノール（Ｘ＝Ｏ、Ｒ４はＥｔまたはＭｅ）である。
【００１３】
本発明の方法の第２の実施形態では、キラルな水素化アルミニウム試薬は、
構造式ＩＩＩ
【００１４】
【化７】
［ＸがＯ、Ｓ、またはＮＨであり、
Ｒ４が、
Ｃ１〜１０アルキル、
フェニル、
ナフチル、
ピリジル、
フェニル−Ｃ１〜３アルキル、
フェニルオキシ−Ｃ１〜３アルキル、
ＣＯＲ５、
ＳＯ２Ｒ５、
Ｐ（Ｏ）Ｒ５（ＯＲ５）、および
Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２
からなる群から選択され、各Ｒ５がそれぞれ独立に
Ｃ１〜６アルキル、
フェニル、および
フェニル−Ｃ１〜３アルキル
からなる群から選択され、
ただし、フェニルおよびアルキルは置換されていないか、あるいはＣ１〜４アルコキシ、アミノ、および（Ｃ１〜４アルキル）１〜２アミノからそれぞれ独立に選択された１〜３個の基で置換されている］
の（Ｒ）−ビナフトール−水素化アルミニウムリチウム試薬である。
【００１５】
この実施形態の一クラスでは、ＸＲ４は、ＯＣ１〜４アルキルである。このクラスのあるサブクラスでは、ＸＲ４は、ＯＥｔまたはＯＭｅである。
【００１６】
キラルな水素化アルミニウム試薬は、ＸＲ４がオキシド残基を示す場合、ＢＩＮＡＬ−Ｈ試薬として当技術分野で知られている［Ｒ．Ｎｏｙｏｒｉ他、「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」、１０６：６７０９〜６７１６，６７１７〜６７２５（１９８４年）；「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」１０１：３１２９〜３１３１（１９７９）；および米国特許第４，２８４，５８１号（１９８１年８月１９日）を参照のこと。尚、これらのそれぞれの内容全体を参照によって本明細書に組み込む］。Ｎｏｙｏｒｉによって開発されたＢＩＮＡＬ−Ｈ試薬は、プロキラルなケトンのキラルなアルコールへの不斉還元をもたらす。補助的なビナフトールリガンドの適切な左右像を選択することによって、予測可能な様式で、アルコール生成物のＲまたはＳ鏡像体が得られる。ＢＩＮＡＬ−Ｈ試薬は、水素化アルミニウムリチウムと、光学的に純粋な２，２’−ジヒドロキシ−１，１’−ビナフチルすなわち（Ｒ）−または（Ｓ）−ビナフトール（ＢＩＮＯＬ）と、アルカノールから、ｉｎ ｓｉｔｕで調製される。好ましいアルカノールは、メタノールまたはエタノールである。あらかじめ形成したキラルな水素化アルミニウム試薬に、本発明に開示した通りの有機ポリアミン、ポリエーテル、またはポリアミノエーテルモディファイヤーを加えると、エノン還元において、「修飾されていない（ｕｎｍｏｄｉｆｉｅｄ）」ＢＩＮＡＬ−Ｈ試薬そのものと比べて予想外に向上したエナンチオ選択性を示す「修飾された（ｍｏｄｉｆｉｅｄ）」ＢＩＮＡＬ−Ｈ試薬が生じる。したがって、「修飾されていない」Ｎｏｙｏｒｉ型ＢＩＮＡＬ−Ｈ試薬を用いた構造式（ＩＩ）のエノンの還元が、約４２〜７０％ｅｅの範囲のエナンチオ選択性で進行するのに対し、本発明のようにＢＩＮＡＬ−Ｈ試薬に有機ポリアミン、ポリエーテル、またはポリアミノエーテルモディファイヤーを加えたものは、エナンチオ選択性を約８０〜９０％の範囲まで向上する。
【００１７】
「修飾された」ＢＩＮＡＬ−Ｈ試薬は、例えば、メタノールまたはエタノールなどの低級アルカノールとＢＩＮＯＬを、トルエン、ＴＨＦ、またはそれらの混合物などの有機溶媒に入れた、ＴＨＦで前処理したＬＡＨの混合物とともに混合することによって調製される。この混合物を指定された時間加熱後、有機ポリアミン、ポリエーテル、またはポリアミノエーテルモディファイヤーを加え、指定された時間エージングさせる。
【００１８】
本発明の方法のこの実施形態のあるクラスでは、修飾された（Ｒ）−ＢＩＮＡＬ−Ｈ試薬は、エタノールまたはメタノール（約１モル当量）と（Ｒ）−ＢＩＮＯＬ（１モル当量よりわずかに多い）を、トルエンまたはＴＨＦに入れた、ＴＨＦ（≧２モル当量）で前処理したＬＡＨの混合物に加えることによって生成させる。この混合物を４０〜７０℃で約３０〜９０分間加熱した後、有機ポリアミン、ポリエーテル、またはポリアミノエーテルモディファイヤーを加え、この混合物を約３０〜９０分間エージングさせる。生じた混合物は、修飾されたエナンチオ選択性的な不斉還元剤（「修飾された」Ｒ−ＢＩＮＡＬ−Ｈ）を成し、次いで、これを構造式（ＩＩ）のエノンの溶液と反応させる。このクラスのあるサブクラスでは、有機ポリアミン、ポリエーテル、またはポリアミノエーテルモディファイヤーとＢＩＮＡＬ−Ｈ試薬のモル比は、約０．１：１〜約３：１である。
【００１９】
このクラスのあるサブクラスでは、有機ポリアミン、ポリエーテル、またはポリアミノエーテルモディファイヤーは、１２−クラウン−４、ビス−（２−ジメチルアミノエチル）エーテル、トリエチルアミン、（Ｓ）−（＋）−１−（２−ピロリジニル）−ピロリジン、１，１，４，７，１０，１０−ヘキサメチルトリエチレンテトラアミン（ＨＭＴＴＡ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチルエチレンジアミン（ＴＥＥＤＡ）、およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’’−ペンタメチルジエチレントリアミン（ＰＭＤＴＡ）からなる群から選択される。好ましい有機ポリアミンは、ＴＭＥＤＡおよびＰＭＤＴＡである。
【００２０】
本発明の方法のこの実施形態の別のクラスでは、不斉還元は、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、ジグリム、ＤＭＥ、ＭＴＢＥ、ＴＨＦ、トルエン、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＰＵ、およびそれらの混合物からなる群から選択される反応溶媒中で実施される。このクラスのあるサブクラスでは、還元のための反応溶媒は、ＴＨＦ、ＴＨＦとトルエンの混合物、ＴＨＦとトルエンとジクロロメタンの混合物、またはＴＨＦとジクロロメタンの混合物である。
【００２１】
この実施形態のさらなるクラスでは、ｎは１であり、ＹはＮであり、Ｒ２とＲ３は水素であり、Ｒ１は水素またはメチルであり、ＸＲ４はＯＥｔまたはＯＭｅである。
【００２２】
本発明の方法のさらなる実施形態では、不斉還元は、約−１００℃〜４０℃の範囲の温度で実施される。この実施形態のあるクラスでは、この反応は、約−６０℃〜２５℃の範囲の温度で実施される。
【００２３】
本発明の方法のさらなる実施形態では、ＢＩＮＡＬ−Ｈ試薬とエノン基質のモル比は、約５：１〜約１：１の範囲である。この実施形態の一クラスでは、ＢＩＮＡＬ−Ｈ試薬とエノン基質のモル比は、約３：１である。
【００２４】
（Ｒ）−ＢＩＮＯＬの代わりに（Ｓ）−ＢＩＮＯＬを使用すると、対応する「修飾された」（Ｓ）−ＢＩＮＡＬ−Ｈ試薬が生じる。構造式（ＩＩ）のプロキラルなエノンを「修飾された」（Ｓ）−ＢＩＮＡＬ−Ｈ試薬で処理すると、指定した新規に形成された不斉中心についてＳ配置である構造式（ＩＶ）のキラルなアリルアルコールが生じる。
【００２５】
【化８】
（式中、ｎ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、上で定義した通りである。）
本発明の第２の態様は、不斉還元剤が、構造式（Ｖ）の（Ｓ）−オキサザボロリジン
【００２６】
【化９】
（式中、Ｒ６は水素、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシである）
と、ボラン源の混合物である、構造式（ＩＩ）のエノンのエナンチオ選択的な還元による構造式（Ｉ）のキラルなアリルアルコールの調製を提供する。
【００２７】
キラルなオキサザボロリジンは、プロキラルなケトンの還元のためのエナンチオ選択的な触媒として当技術分野で記載されている［Ｅ．Ｊ．Ｃｏｒｅｙ他、「Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」、１０９：５５５１（１９８７）；Ｅ．Ｊ．Ｃｏｒｅｙ他、「Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」、１０９：７９２５（１９８７）；Ｄ．Ｊ．Ｍａｔｈｒｅ他、「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」、５８：２８８０〜２８８８（１９９３）を参照のこと。尚、ここに引用した参考文献の全体を参照によって本明細書に組み込む］。
【００２８】
本発明の第２の態様の一実施形態では、Ｒ６は水素、メチル、またはメトキシである。ボラン源には、ボラン−硫化ジメチル錯体、カテコールボラン、ジクロロボラン−硫化ジメチル錯体、モノクロロボラン−硫化ジメチル錯体、ボラン−ＴＨＦ錯体、および９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）がある。この反応は、トリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミンなどのアミン塩基の存在下で、ジクロロメタン、ＴＨＦ、トルエン、またはそれらの混合物などの有機溶媒中で、−６０〜２５℃の範囲の温度で実施される。
【００２９】
本発明の第３の態様では、構造式（Ｉ）の化合物は、不斉中心について（Ｓ）配置である鏡像異性体に対して約８０〜９０％の鏡像体過剰率で生成される。本発明のこの態様の一実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は、不斉中心について（Ｓ）配置である鏡像異性体に対して約９５％の鏡像体過剰率で生成される。構造式（Ｉ）の所望の化合物の光学純度は、適当な結晶化溶媒系からの残留量の（Ｒ，Ｓ）形の結晶化によってさらに向上させることができる。一実施形態では、結晶化溶媒系は、アセトニトリル、ｎ−酢酸ブチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、酢酸エチルとアセトニトリルの混合物、酢酸エチルとヘプタンの混合物、酢酸エチルとエタノールの混合物、酢酸エチルとトルエンの混合物、およびＣ１〜６アルカノール（これには、それだけには限らないが、メタノール、エタノール、ｎ−およびイソプロパノール、ならびにｎ−、ｓｅｃ−、ｔ−ブタノールが含まれる）とトルエンの混合物からなる群から選択される。この実施形態のあるクラスでは、結晶化溶媒系は、トルエンに対し２％〜５％のｎ−プロパノール（ｖ／ｖ）の混合物である。
【００３０】
さらに本発明の方法の他の態様は、本発明の方法から得られる、以下の鏡像異性的に富化された化合物
【００３１】
【化１０】
（Ｒ）−１−（ピリミジン−５−イル）−７−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ヘプト−１−エン−３−オール
および
【００３２】
【化１１】
（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−７−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ヘプト−１−エン−３−オール
を含む。
【００３３】
本発明のこの態様の一実施形態では、主として（Ｒ）鏡像異性体、および残留量の（Ｓ）鏡像異性体を含み、（Ｒ）鏡像異性体が（Ｓ）鏡像異性体に対して少なくとも約９０％の鏡像体過剰率で存在する、化合物１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−７−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ヘプト−１−エン−３−オールが提供される。この実施形態のあるクラスでは、（Ｒ）鏡像異性体は、（Ｓ）鏡像異性体に対して少なくとも約９８％の鏡像体過剰率で存在する。
【００３４】
本発明のこの態様の別の実施形態では、主として（Ｒ）鏡像異性体、および残留量の（Ｓ）鏡像異性体を含み、（Ｒ）鏡像異性体が、（Ｓ）鏡像異性体に対して少なくとも約９０％の鏡像体過剰率で存在する、化合物１−（ピリミジン−５−イル）−７−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ヘプト−１−エン−３−オールが提供される。この実施形態のあるクラスでは、（Ｒ）鏡像異性体は、（Ｓ）鏡像異性体に対して少なくとも約９８％の鏡像体過剰率で存在する。
【００３５】
本発明の構造式（Ｉ）のキラルなアリルアルコールは、米国特許第６，０４８，８６１号に記載される通り、クライゼン転位、水素化、および加水分解の３段階で、αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストとして有用である構造式（ＶＩ）の最終産物に転換することができる。
【００３６】
【化１２】
（式中、ｎ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、上で定義した通りである。）
用語「鏡像体過剰率（％）」（「ｅｅ」と省略）は、多い方の鏡像異性体（％）から少ない方の鏡像異性体（％）を除いた割合を意味するものとする。したがって、８０％の鏡像体過剰率は、９０％の一方の鏡像異性体と、１０％のもう片方の鏡像異性体の組成物に相当する。用語「鏡像体過剰率」は、用語「光学純度」と同義である。
【００３７】
用語「エナンチオ選択的な」は、一方の鏡像異性体が、もう片方よりも急速に生成（または破壊）され、生成物の混合物中に、望まれる鏡像異性体が優勢となる反応を意味するものとする。
【００３８】
用語「アルキル」は、総炭素原子１〜６個、あるいはこの範囲の任意の炭素数の直鎖または分枝鎖アルカン（すなわちメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）を意味するものとする。
【００３９】
用語「アルコキシ」は、本明細書では、指定された炭素原子数の（例えばＣ１〜５アルコキシ）、あるいはこの範囲内の任意の炭素数の直鎖または分枝鎖アルコキシド（すなわちメトキシ、エトキシなど）を指す。
【００４０】
用語「シクロアルキル」は、総炭素原子３〜８個、あるいはこの範囲内の任意の炭素数の環状アルカン（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル）を意味するものとする。
【００４１】
用語「シクロヘテロアルキル」は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む、３〜８員の完全に飽和した複素環を意味するものとする。シクロヘテロアルキル基の例には、それだけには限らないが、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、およびピペラジニルがある。
【００４２】
本発明で開示する新規の方法を利用する代表的な実験の手順を、以下に詳述する。例示のために、以下の実施例は、化合物３および５の調製を対象とするが、それによって、本発明の方法を、これらの化合物を作成するための特定の条件に限定するつもりはない。プロトンおよび炭素１３のＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ ４００でＣＤＣｌ３中で記録された。化学シフトは、プロトンについては残留するＣＨＣｌ３（σ＝７．２７）、炭素についてはＣＤＣｌ３（σ＝７７．２）に対してｐｐｍで報告される。結合定数（Ｊ）はすべて、以下の通りに省略されたプロトン多重度（ｍｕｌｔｉｐｌｉｃｉｔｙ）を用いてヘルツ（Ｈｚ）で報告される：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広がり（ｂｒｏａｄ）、ｏ＝重なり（ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ）。温度はすべて、別段の記述がない限り、摂氏温度である。
【００４３】
略語：ＢＩＮＯＬは２，２’−ジヒドロキシ−１，１’ビナフチル（１，１’−ビ−２−ナフトール）であり、ＤＢＵは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ（ｕｎｄｅｃ）−７−エン（ｅｎｅ）であり、ＤＣＭはジクロロメタン（塩化メチレン）であり、ＤＭＥは１，２−ジメトキシエタンであり、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ＤＭＰＵは１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノンであり、ｅｅは鏡像体過剰率であり、ＨＭＴＴＡは１，１，４，７，１０，１０−ヘキサメチルトリエチレンテトラミンであり、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーであり、ＩＰＡはイソプロパノールであり、ＭＴＢＥはメチルｔ−ブチルエーテルであり、ＬＡＨは水素化アルミニウムリチウムであり、ＮＭＰは１−メチル−２−ピロリジノンであり、ＮＭＲは核磁気共鳴であり、ＰＭＤＴＡはＮ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’Ｎ’’−ペンタメチルジエチレントリアミンであり、ＴＥＥＤＡはＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチルエチレンジアミンであり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ＴＭＥＤＡはＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンである。
【００４４】
実施例１
「修飾された」（Ｒ）−ＢＩＮＡＬ−Ｈ試薬を用いたエノン（２）の還元
ステップＡ：１−（ピリミジン−５−イル）−７−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ヘプト−１−エン−３−オン（２）
【００４５】
【化１３】
室温の塩化リチウム（無水）（３．５４ｇ、８３．３ミリモル）の攪拌したアセトニトリル（３５０ｍＬ）懸濁液に、ケトホスホン酸塩（ｋｅｔｏｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）１（２８．３ｇ、８３．１ミリモル）のアセトニトリル（１２８ｍＬ）溶液を加えた（１の調製については、米国特許第６，０４８，８６１号）を参照のこと）。１５分攪拌した後、ＤＢＵ（９．５２ｍＬ、６４．１ミリモル）のアセトニトリル（３２ｍＬ）溶液を加え、若干大きな塊があるが、大部分が微細である白色沈殿を生成させた。この反応混合物を簡単に超音波処理して、大きい塊を粉砕し、３０分間攪拌した。ピリミジン−５−カルボキサルデヒド（６．９２ｇ、６４．１ミリモル）のアセトニトリル（１２８ｍＬ）溶液を１５分かけて加えた。２時間後、この反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（８％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、融点１０１〜１０２℃の黄色の結晶性固体としてエノン２ １８．５ｇ（９０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．８７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．１９（ｓ，１Ｈ）、８．８９（ｓ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．３５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．３９（ｍ，２Ｈ）、２．７２〜２．６７（ｏｍ，４Ｈ）、２．５８（ｍ，２Ｈ）、１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．７９〜１．７２（ｏｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。
１３Ｃ ＮＭＲ（１００．５５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１９９．３、１５９．４０、１５９．３６、１５８．０、１５５．９、１３６．８、１３４．７、１２９．４、１２８．８、１１３．５、１１１．５、４１．８、４１．６、３７．７、２９．５、２６．５、２３．９、２１．７ｐｐｍ。
【００４６】
ステップＢ：「修飾された」（Ｒ）−ＢＩＮＡＬ−Ｈ試薬の調製
室温の乾いた５００ｍＬの三口丸底フラスコに、窒素雰囲気中で、無水トルエン（２５ｍＬ）、続いてＬＡＨ（１．７６ｇ、４６．４ミリモル）を加えた。得られた灰色のスラリー混合物を、ＴＨＦ（７．２ｍＬ）で処理した（３０℃未満の温度で１０分かけて加えた）。得られた混合物を３５℃に加熱し、エタノールのトルエン溶液（６Ｍ、７．５ｍＬ、トルエン４．９ｍＬにエタノール２．５ｍＬを加えて調製）で処理した（３５℃〜４０℃で、３０分かけてゆっくりと加えた）。完全に加えた後、このスラリーを３５℃で４０分間エージングさせ、その後３０℃に冷却した。次いで、この得られた混合物を、３０℃の（Ｒ）−（＋）−ＢＩＮＯＬ（１２．３ｇ、４６ミリモル）のトルエン（９０ｍＬ）溶液で処理した（必要であれば氷浴中で冷却しながら、バッチ温度が４０℃未満に保たれるような速度で加えた）。得られた明るい灰色のスラリー混合物を５０℃に加熱し、１時間エージングさせ、その後室温まで冷却させた。次いで、この明るい灰色の混合物を、５０℃に戻し、ＴＭＥＤＡ（２０．２ｍＬ、１３４ミリモル）で処理し、５０℃で１時間攪拌し、その後、室温で冷ました。溶液の総体積は１６４ｍＬ、すなわち「修飾された」（Ｒ）−ＢＩＮＡＬ−Ｈのトルエン／ＴＨＦ溶液に対する約０．２７Ｍの溶液であった。この溶液を、さらに精製することなく、次の還元ステップＣで、そのまま使用した。
【００４７】
ステップＣ：（Ｒ）−１−（ピリミジン−５−イル）−７−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ヘプト−１−エン−３−オール（３）
【００４８】
【化１４】
乾いた５００ｍＬの三口丸底フラスコに、窒素雰囲気中で、ステップＢ（０．２７Ｍ、１２０ｍＬ、３．２当量）からの「修飾された」（Ｒ）−ＢＩＮＡＬ−Ｈのトルエン／ＴＨＦ溶液を加え、この溶液を、ドライアイスアセトンバスを用いて−７５〜−７３℃に冷却した。次いで、エノン２（３．３ｇ、１０．２ミリモル）のＤＣＭ（２３ｍＬ）溶液を、バッチ温度を−７３〜−６９℃に保ちながら、４５分かけて加えた。この反応混合物を−７５℃〜−７０℃で４０分間エージングさせ、−７０℃のメタノール（４ｍＬ、１０２ミリモル）で急冷し、その後、室温まで温めた。この反応混合物を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌカラム、４．６×２５０ｍｍ、５ミクロン細孔径、移動相：エタノール（＋０．１ｖ／ｖ％ ジエチルアミン）、流速：２．０ｍＬ／分、注入量＝１０μＬ、検出＝２５０ｎｍ、サンプル調製物＝１００倍希釈）によって観察した。おおよその保持時間は次の通りであった。
【００４９】
【表１】
【００５０】
この反応は、エノンの面積が１．０％未満となったときに完了であると考えられた。（Ｒ）−３の光学純度は、〜８０％の鏡像体過剰率（ｅｅ）であった。
【００５１】
この反応混合物を、ソルカフロック（ｓｏｌｋａ ｆｌｏｃｋ）のパッドを通して濾過し、このパッドをＤＣＭ（２０ｍｌ）ですすぎ洗いした。得られた濾液を、分液漏斗に移し、酒石酸水溶液（２．０Ｍ、１×１００ｍＬおよび１×５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた水相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。洗浄した水相のｐＨを、２３重量％の水酸化アンモニウム水溶液を用いて７〜８に調整し、ＤＣＭ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ溶液を０．５Ｍ塩化アンモニウム溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。この溶液を濾過し、減圧下で濃縮してオイルとした。得られた残留物をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解し、最初の体積の１０％に濃縮し、追加のアセトニトリル（９０ｍＬ）で処理し、再び濃縮して油状の残留物とした。
【００５２】
この得られた残留物（３．０ｇ）を、温度プローブ、窒素導入アダプター、磁気攪拌装置、および加熱マントルを装備した２５０ｍＬの三口丸底フラスコに装入し、アセトニトリル（６０ｍＬ）で処理し、４０℃で加熱し、１５分エージングさせた。次いで、得られた溶液を室温まで冷まし、室温で終夜攪拌した。
【００５３】
上清を、キラルＨＰＬＣ分析によって、２５０ｎｍと３３０ｎｍの２つの波長で調べた。室温で３時間攪拌した後、アセトニトリル溶液中の（Ｒ）−アリルアルコールは、（Ｒ）−３について９５％であると分析された。
【００５４】
次いで、スラリー混合物を、１０℃に冷却し、濾過して（Ｒ）−アリルアルコール３をアセトニトリル溶液（６０ｍＬ；２８ｇ／Ｌ；１．７ｇ；回収率５２％）として、ＨＰＬＣ面積率純度７０％、キラルＨＰＬＣ純度９８％ｅｅで単離した。
【００５５】
ＨＰＬＣ純度（面積率）は、グラジエントＨＰＬＣ分析によって求めた：ＹＭＣｂａｓｉｃ ＡＤ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌカラム、４．６×２５０ｍｍ、５ミクロン細孔径；グラジエント溶離液：溶媒Ａ＝５．０ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４およびＫ２ＨＰＯ４、溶媒Ｂ＝アセトニトリル、Ｔ＝０分 ＠７０％Ａ：３０％Ｂ、Ｔ＝２０分 ＠２０％Ａ：８０％Ｂ、Ｔ＝２１分 ＠７０％Ａ：３０％Ｂ；１．０ｍＬ／分；注入量＝１０μＬ；検出＝２５０ｎｍ；サンプル調製物＝１００倍希釈。おおよその保持時間は、次の通りであった：
【００５６】
【表２】
【００５７】
２％ ｎ−プロパノールのトルエン溶液を使用する代替手順を、以下に述べる：
還元ステップの後処理後に得られた残留物（３．０ｇ）を、温度プローブ、窒素導入アダプター、磁気攪拌装置、および加熱マントルを備え付けた２００ｍＬの三口丸底フラスコに装入し、２％ ｎ−プロパノールのトルエン溶液（３６ｍＬ）で処理し、４５℃に加熱し、１５分エージングさせた。次いで、得られた溶液を３４℃に冷却し、ラセミ体（数個の結晶）を種晶として加え、３４℃で０．５時間エージングさせ、その後、室温まで冷却し、室温で終夜攪拌した。
【００５８】
上清を、キラルＨＰＬＣ分析によって、２４５ｎｍと３３０ｎｍの２つの波長で調べた。室温で終夜攪拌した後、２％ ｎ−プロパノールのトルエン溶液中の（Ｒ）−アリルアルコールは、（Ｒ）−３について９８％ｅｅであると分析された。
【００５９】
次いで、スラリー混合物を、１７℃に冷却し、濾過して、（Ｒ）−アリルアルコール３を、２％ ｎ−プロパノールのトルエン溶液の溶液として、キラルＨＰＬＣ純度９８％ｅｅで単離した（３７ｍＬ；６７ｍｇ／ｍＬ；２．４８ｇ；回収率８３％）。
【００６０】
アルコール３を結晶性固体として得ることができた。これは、第１の溶媒をトルエンに交換し、次いで、体積１４ｍＬ（５体積／３のグラム）に濃縮し、得られた溶液をヘプタン溶媒（１９ｍＬ）で処理する（３を結晶化するために、０．５時間かけて滴下する）ことによって行われた。得られたスラリー混合物を濾過すると、３（２．３６ｇ）が単離収率７８％、キラル純度９８％ｅｅで得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．８７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．０５（ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｓ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４０（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．３３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．３８（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｍ，２Ｈ）、２．６７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．５７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．７５〜１．６５（ｏｍ，４Ｈ）、１．５０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
１３Ｃ ＮＭＲ（１００．５５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１５８．０、１５７．４、１５５．８、１５４．５、１３７．９、１３７．０、１３０．８、１２２．４、１１３．５、１１１．５、７２．０、４１．８、３７．２、３７．０、２９．３、２６．５、２４．７、２１．６ｐｐｍ。
【００６１】
実施例２
実施例１の還元ステップＣの代替手順
ＴＨＦ／トルエン（６１８ｇ、４５２ミリモル）に入れた、修飾されていないＢＩＮＡＬ−Ｈスラリーの０．７３１重量モル濃度のスラリーに、２３℃の９９％ ＰＭＤＴＡ（１０５ｍＬ、４９９ミリモル）を加えた。得られたスラリーを２３℃で６０分エージングさせた。この修飾されたＢＩＮＡＬ−Ｈのスラリーを、ＴＨＦ（２３４ｍＬ）に入れた２のスラリー（４４ｇ、１３７ミリモル）に、−５５℃で冷却しながら、３０分かけて移した。このスラリーを−３７℃に温め、それに、酢酸（３１ｍＬ）ｎ−ヘプタン（１７３ｍＬ）溶液を加えた。次いで、このスラリーを０℃に温め、その後、これを、４０重量％のクエン酸（６８８ｇ）を含有するフラスコに移した。この混合物を、２３℃で終夜、エージングさせた。水相から有機相を分離した。この有機相を、３．３重量％のクエン酸（１５３ｇ）で抽出した。合わせた水相を、トルエン（１１５０ｍＬ、８００ｍＬ）で２回洗浄した。合わせた水相のｐＨを、５０％ ＮａＯＨ（１２０ｍＬ）を用いてｐＨ７に調節した。このｐＨ７の水相を、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ、４００ｍＬ）で２回抽出すると、アリルアルコール（３８．５ｇ）（３は８６％の鏡像体過剰率で存在）の溶液が得られた。実施例１で述べた通り、光学純度がさらに増加した。
【００６２】
実施例３
「修飾された」（Ｒ）−ＢＩＮＡＬ−Ｈ試薬を用いたエノン（４）の還元
ステップＡ：２−メチル−ピリミジン−５−カルボキサルデヒド（９）の調製
【００６３】
【化１５】
ブロモ酢酸６（１２ｇ、８６．４ミリモル）の９０℃のＤＭＦ（４４ｍＬ）溶液に、５時間かけてオキシ塩化リン（２４ｍＬ、２６０ミリモル）を加え、その後、１１０℃に加熱した。１１０℃で２．５時間攪拌した後、この混合物を４５℃に冷却し、２℃の冷イソプロパノール（４４ｍＬ）に入れて急冷し、酢酸イソプロピル（４４ｍＬ）で希釈し、その後、水（６．２ｍＬ）で処理し、２℃で４５分かけて加えジクロリドビナミジニウム塩（ｄｉｃｈｌｏｒｉｄｅ ｖｉｎａｍｉｄｉｎｉｕｍ ｓａｌｔ）７を形成させた。１時間攪拌した後、析出した固体を収集し、酢酸イソプロピル（２×１４ｍＬ）およびアセトニトリル（２×１４ｍＬ）で洗浄し、淡黄色の結晶として７（１２．０ｇ、５４％）を得た。
【００６４】
ジクロリドビナミジニウム塩７（１０．１ｇ、３９．９ミリモル）とアセトアミジン塩酸塩８（４．２ｇ、４４．４ミリモル）のスラリー混合物のアセトニトリル（４８ｍＬ）溶液（２２℃）に、５０％水酸化ナトリウム（４．９ｇ、６１．１ミリモル）を１．５時間かけて加え、室温で１．５時間攪拌した。
【００６５】
この反応混合物をＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）ＲＸ−Ｃ８ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌカラム、４．６×２５０ｍｍ、５ミクロン細孔径、６０：４０ アセトニトリル／５．０ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４およびＫ２ＨＰＯ４、１．０ｍＬ／分、注入量＝１０μＬ、検出＝２２０ｎｍ、サンプル調製物＝１００倍希釈）で観察した。おおよその保持時間は、以下の通りである：
【００６６】
【表３】
【００６７】
この反応混合物を濾過し、アセトニトリル（１０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮し、溶媒をヘプタンに交換した。得られた粗９（２５ｍＬ）のヘプタンスラリー混合物を、４０℃のメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせたＭＴＢＥ抽出物を、微細シリカゲルのパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタンから再結晶させて、淡黄色の固体（融点７８〜７９℃）として、アルデヒド９（２．１５ｇ、４４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．０９（ｓ，１Ｈ）、９．０３（ｓ，２Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
１３Ｃ ＮＭＲ（１００．６４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１８９．０、１７３．２、１５８．２、１２６．３、２６．７ｐｐｍ。
【００６８】
ステップＢ：１−（２−メチルピリミジン−５−イル）−７−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ヘプト−１−エン−３−オン（４）
【００６９】
【化１６】
粉末状の無水Ｋ２ＣＯ３（６．２１ｇ、４５ミリモル）とケトホスホン酸塩１（１の調製については米国特許第６，０４８，８６１号を参照のこと）（７．６６ｇ、２２．５ミリモル）と２−メチル−ピリミジン−５−カルボキサルデヒド９（２．５ｇ、２０．５ミリモル）との攪拌したＴＨＦ（２５０ｍＬ）懸濁液を、４時間加熱還流した。室温まで冷却した後、この混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。この有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；１０％ ＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、黄褐色の固体としてエノン付加物４を５．６６ｇ（８５％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７７（ｓ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．３４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．３８（ｍ，２Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、２．７０〜２．６５（ｏｍ，４Ｈ）、２．５７（ｍ，２Ｈ）、１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．７４〜１．７０（ｏｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ ＮＭＲ（１００．６１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１９９．５、１６９．４、１５８．０、１５６．０、１５５．９、１３６．８、１３５．１、１２８．４、１２５．５、１１３．４、１１１．５、４１．８、４１．４、３７．７、２９．５、２６．５、２６．２、２４．０、２１．６ｐｐｍ。
【００７０】
ステップＣ：（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−７−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ヘプト−１−エン−３−オール（５）
【００７１】
【化１７】
トルエン（３９０ｍＬ）とＴＨＦ（６３ｍＬ、７７３ミリモル）を、水素化アルミニウムリチウム（純度９５重量％、１５．４ｇ、３８６ミリモル）を含有するフラスコに装入した。このスラリーを終夜攪拌した。次いで、この水素化アルミニウムリチウムのスラリーを、徐々に、トルエン（１．４５Ｌ）に入れた（Ｒ）−（＋）−１，１’−ビ−２−ナフトール［（Ｒ）−Ｂｉｎｏｌ］（１１１ｇ、３８８ミリモル）のスラリーに移した。次いで、この混合物にエタノール（２１ｍＬ、３８６ミリモル）を加えた。生じたこのスラリーを、終夜攪拌した。ＴＭＥＤＡ（１７５ｍＬ、１１６０ミリモル）を、このスラリーに加え、混合物を６０分攪拌した。この混合物を、−７８℃の浴中で冷却し、それにエノン４（６０．４ｇ、１８０ミリモル）のジクロロメタン（４８５ｍＬ）溶液を加えた。この反応スラリーを、−７８℃の浴中で冷却しながら、２時間攪拌した。次いで、浴を取り除き、反応物を周囲温度まで温め、それをさらに３０分間攪拌した。この反応物を、ロッシェル塩（酒石酸カリウムナトリウム）（２１７ｇ）の水（２Ｌ）溶液に注いだ。有機層を分離し、さらに２．５Ｎ ＮａＯＨ（各３１３ｍＬ）で２回、水（１００ｍＬ）で１回洗浄した。有機層のＨＰＬＣ分析では、８７％のアリルアルコールを示した。超臨界流体クロマトグラフィー分析は、５が８２％の鏡像体過剰率で存在することを示した。
【００７２】
実施例４
実施例３の還元ステップＣの代替手順
９５％ ＬｉＡｌＨ４（３．８４ｇ、９６．１ミリモル）を含有するフラスコに、トルエン（１２ｍＬ）とＴＨＦ（２７ｍＬ）を加えた。このスラリーを５５℃に加熱し、終夜エージングさせた。５０℃で絶えず加熱しながら、ＥｔＯＨ（５．６ｍＬ、９６ミリモル）のＴＨＦ（５．６ｍＬ）溶液を６０分かけて加えた。このスラリーをさらに６０分間エージングさせた後、（Ｒ）−Ｂｉｎｏｌ（２８．３ｇ、９９ミリモル）のＴＨＦ（６０ｇ）溶液を、６０分かけて加えた。このスラリーを、６０分間５０℃でエージングさせ、それに９９％ ＰＭＤＴＡ（２２．３ｍＬ、１０７ミリモル）を一度に加えた。加熱浴を取り除き、このスラリーを終夜エージングさせた。この修飾されたＢＩＮＡＬ−Ｈ試薬のスラリーを、ＴＨＦ（４９ｍＬ）に入れた４（９．３３ｇ、２７．７ミリモル）のスラリーに、−６０℃で冷却しながら２５分かけて移した。このスラリーを、９０分かけて−４０℃に徐々に温め、その後７０分エージングさせた。このスラリーに酢酸（６．４ｍＬ、１１２ミリモル）を加えた。このスラリーを−１５℃に温め、それにｎ−ヘプタン（１３４ｍＬ）、続いて４０重量％クエン酸を加えた。この混合物を２０℃に温め、終夜エージングさせた。この二相性混合物に、ＤＣＭ（５０ｍＬ）を加えた。水相を有機相から分離した。この水相をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で洗浄した。この水相のｐＨを、５０％ ＮａＯＨを用いてｐＨ７に調整した。水相を、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出すると、アリルアルコール（分析収率８２％）（５が９０％の鏡像体過剰率で存在）の溶液がもたらされた。
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３（８０％ ＣＨＣｌ３／１０％ ＭｅＯＨ／１０％ ＥｔＯＡｃ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６１（ｓ，２Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、６．３４（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１６Ｈｚ，１Ｈ）、６．３２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．３７（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．３８（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．５６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．６６（ｍ，４Ｈ）、１．４８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
１３Ｃ ＮＭＲ（１００．５５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６６．７、１５８．０、１５５．７、１５４．５、１３６．８、１３６．５、１２７．５、１２２．４、１１３．３、１１１．４、７２．０、４１．６、３７．２、３７．０、２９．３、２６．４、２５．７、２４．７、２１．５ｐｐｍ。
【００７３】
実施例５
アセトニトリル中の９９％ｅｅ （Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−７−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ヘプト−１−エン−３−オール（５）の単離
８０％ｅｅの５の塩化メチレン溶液（１．０Ｌ；２２．８ｇ／Ｌ；２２．８ｇ、７０ミリモル）を、減圧下で、１００ｍＬに濃縮し、溶媒をアセトニトリルに交換した。得られたスラリー混合物を、アセトニトリルを用いて総体積７５０ｍＬ（濃度約３０ｇ／Ｌ）に希釈し、６５℃に加熱し、０．５時間またはすべての固体が溶液に溶解するまでエージングさせた。次いで、得られた溶液を４５℃に冷却し、２０分間エージングさせた。次いで、この得られた混合物を室温まで冷まし、室温で２時間攪拌した。上清をキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌカラム、４．６×２５０ｍｍ、５ミクロン細孔径；移動相：エタノール（＋１ｖ／ｖ％ ジエチルアミン）；流速：２．０ｍＬ／分；注入量＝１０μＬ；検出＝２５０ｎｍ、サンプル調製物＝１００倍希釈）で調べた。おおよその保持時間は、以下の通りであった：
【００７４】
【表４】
【００７５】
室温で２時間攪拌後、アセトニトリル溶液中の（Ｒ）−アリルアルコール５は、９９％ｅｅであると分析された。スラリー混合物を濾過し、（Ｒ）−アリルアルコール５を、アセトニトリル溶液として、ＨＰＬＣ面積率純度８９．３％、キラル純度９９％ｅｅで単離した（７４５ｍＬ；２２．９ｇ／Ｌ；１７．１ｇ；回収率約７５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．８７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６１（ｓ，２Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、６．３４（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，５．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．３２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．３７（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．３８（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．５６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．７４〜１．６４（ｏｍ，４Ｈ）、１．４８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
１３Ｃ ＮＭＲ（１００．５５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６６．８、１５８．１、１５５．８、１５４．６、１３６．９、１３６．６、１２７．６、１２２．５、１１３．３、１１１．５、７２．１、４１．７、３７．３、３７．１、２９．４、２６．５、２５．８、２４．８、２１．６ｐｐｍ。
【００７６】
実施例６
ウェット（Ｗｅｔ）酢酸エチル中の９９％ｅｅ （Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−７−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ヘプト−１−エン−３−オール（５）の単離
８７％ｅｅの５の塩化メチレン溶液（１．０Ｌ；２２．８ｇ／Ｌ；２２．８ｇ，６７ミリモル）を減圧下で、２６８ｍＬに濃縮し、溶媒を酢酸エチルに交換した。得られた５の酢酸エチルスラリー混合物の総含水量を、水（約３．７０ｍＬ）を加えることによって１．５ｖ／ｖ％に調整した。得られたこのスラリーを室温で１〜２時間攪拌した。
【００７７】
上清を、キラルＨＰＬＣ分析によって、２４５ｎｍと３３０ｎｍの２つの波長で調べた。室温で１〜２時間攪拌した後、酢酸エチルと１．５ｖ／ｖ％の水との中の（Ｒ）−アリルアルコールは、（Ｒ）−５について、９９％ｅｅであると分析された。
【００７８】
このスラリー混合物を濾過して、含水酢酸エチル溶液として（Ｒ）−アリルアルコール５を、キラルＨＰＬＣ純度９９％ｅｅで単離した（２６８ｍＬ；６８ｍｇ／ｍＬ；１８．２ｇ；回収率８０％）。
【００７９】
アルコール５は、結晶性固体として得ることができた。これは、第１の溶媒をヘプタンに交換し、次いで、体積約１２７ｍＬ（７体積／５のグラム）に濃縮することによって実現された。得られたスラリー混合物を濾過すると、単離収率７６％、キラル純度９９％ｅｅで、５（１７．３ｇ）が得られた。
【００８０】
実施例７〜１０
「修飾された」ＢＩＮＡＬ−Ｈ試薬の他の例、およびエノン４の不斉還元におけるその使用を、以下に提供する。
【００８１】
３−フェニル−１−プロパノール：
９５％ ＬｉＡｌＨ４（０．４６ｇ、１１．５ミリモル）を含有するフラスコに、ＴＨＦ（６ｍＬ）を加えた。このスラリーを６０℃に加熱し、それに、９８％ ３−フェニル−１−プロパノール（１．６ｍＬ、１１．６ミリモル）を６０分かけて加えた。さらに６０分スラリーをエージングさせた後、（Ｒ）−Ｂｉｎｏｌ（３．４ｇ、１１．９ミリモル）のＴＨＦ（７ｇ）溶液を６０分かけて加えた。このスラリーを６０℃で６０分エージングさせ、それに、ＴＭＥＤＡ（３．５ｍＬ、２３．２ミリモル）、続いてトルエン（１０ｍＬ）を加えた。加熱浴を取り除き、このスラリーを終夜エージングさせた。
【００８２】
４（０．４５ｇ、１．３４ミリモル）のＤＣＭ（３．８ｇ）溶液を、−６５℃の修飾されたＢＩＮＡＬ−Ｈスラリーに加えた。−６０℃で６０分間エージングさせた後、ＨＰＬＣ分析は０．７ミリモルのアリルアルコール（５は８７％の鏡像体過剰率で存在）を示した。
【００８３】
２−フェノキシエタノール：
９５％ ＬｉＡｌＨ４（０．５３ｇ、１３．３ミリモル）を含有するフラスコに、ＴＨＦ（６ｍＬ）を加えた。このスラリーを６０℃に加熱し、それに、９８％ ２−フェノキシエタノール（１．７ｍＬ、１３．３ミリモル）を６０分かけて加えた。このスラリーをさらに６０分エージングさせた後、（Ｒ）−Ｂｉｎｏｌ（４．０ｇ、１３．９ミリモル）のＴＨＦ（８ｇ）溶液を、６０分かけて加えた。このスラリーを６０℃で６０分エージングさせ、それに、ＴＭＥＤＡ（４．０ｍＬ、２６．５ミリモル）、続いてトルエン（１０ｍＬ）を加えた。加熱浴を取り除き、このスラリーを終夜エージングさせた。
【００８４】
４（０．７２ｇ、２．１６ミリモル）のＤＣＭ（６．１ｇ）溶液を、−６５℃の修飾されたＢＩＮＡＬ−Ｈスラリーに加えた。−６０℃で６０分間エージングさせた後、ＨＰＬＣ分析は０．５ミリモルのアリルアルコール（５は７５％の鏡像体過剰率で存在）を示した。
【００８５】
１−デカノール：
９５％ ＬｉＡｌＨ４（０．５１ｇ、１２．８ミリモル）を含有するフラスコに、ＴＨＦ（６ｍＬ）を加えた。このスラリーを６０℃に加熱し、それに、９９％ １−デカノール（２．５ｍＬ、１３．０ミリモル）を、６０分かけて加えた。このスラリーをさらに６０分エージングさせた後、（Ｒ）−Ｂｉｎｏｌ（３．８ｇ、１３．２ミリモル）のＴＨＦ（７．８ｇ）溶液を、６０分かけて加えた。このスラリーを、６０℃で６０分エージングさせ、それに、ＴＭＥＤＡ（３．９ｍＬ、２５．９ミリモル）、続いてトルエン（１０ｍＬ）を加えた。加熱浴を取り除き、このスラリーを終夜エージングさせた。
【００８６】
４（０．７７ｇ、２．３０ミリモル）のＤＣＭ（６．５ｇ）溶液を、−６５℃の修飾されたＢＩＮＡＬ−Ｈスラリーに加えた。−６０℃で６０分間エージングさせた後、ＨＰＬＣ分析は、０．９７ミリモルのアリルアルコール（５は８４％の鏡像体過剰率で存在）を示した。
【００８７】
１−ブタンチオール：
９５％ ＬｉＡｌＨ４（０．５０ｇ、１２．５ミリモル）を含有するフラスコに、ＴＨＦ（６ｍＬ）を加えた。このスラリーを６０℃に加熱し、それに、１−ブタンチオール（１．３ｍＬ、１２．１ミリモル）を６０分かけて加えた。さらに６０分スラリーをエージングさせた後、（Ｒ）−Ｂｉｎｏｌ（３．７ｇ、１２．８ミリモル）のＴＨＦ（７．６ｇ）溶液を６０分かけて加えた。このスラリーを６０℃で６０分エージングさせ、それに、ＴＭＥＤＡ（３．８ｍＬ、２５．２ミリモル）、続いてトルエン（１０ｍＬ）を加えた。加熱浴を取り除き、このスラリーを終夜エージングさせた。
【００８８】
４（０．７７ｇ、２．３０ミリモル）のＤＣＭ（６．５ｇ）溶液を、−６５℃の修飾されたＢＩＮＡＬ−Ｈスラリーに加えた。−６０℃で６０分間エージングさせた後、ＨＰＬＣ分析は０．９６ミリモルのアリルアルコール（５は４１％の鏡像体過剰で存在）を示した。
【００８９】
実施例１１
「修飾されていない」（Ｒ）−ＢＩＮＡＬ−Ｈ試薬を用いたエノン（４）の還元：
【００９０】
【化１８】
水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦの１Ｍ溶液、０．５１６ｍＬ、０．５１６ミリモル）を、（Ｒ）−ＢＩＮＯＬ（０．１５ｇ、０．５２４ミリモル）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液にゆっくりと加えた。得られた溶液にエタノール（０．０３ｍＬ、０．５２１ミリモル）を加え、この混合物を１時間、室温でエージングさせた。エノン４（０．０５０ｇ、０．１６ミリモル）を、ＴＨＦ（１．２ｍＬ）に加え、−７０℃に冷却した。この混合物に、カニューレ経由で（−６３℃に発熱）、（Ｒ）−ＢＩＮＡＬ−Ｈ溶液を加えた。この反応混合物を−７０℃で終夜エージングさせ、その後、１ｍＬのメタノールで急冷した。この粗反応混合物の分析は、分析収率８０％のアリルアルコール（（Ｒ）鏡像異性体は７２％ｅｅで存在）を示した。
【００９１】
実施例１２
（Ｓ）−オキサザボロリジン試薬を用いたエノン（４）の還元
【００９２】
【化１９】
トルエン（１．５ｍＬ、１．５ミリモル）とジクロロメタン（６ｍＬ）に入れた（Ｓ）−オキサザボロリジンの１．０Ｍ溶液を、窒素下でフラスコに装入した。この溶液に、ボラン−硫化メチル（０．１４ｍＬ、１．５ミリモル）を加えた。この０．２Ｍ溶液（４ｍＬ、０．８ミリモル）のアリコートを、エノン４（２０２ｍｇ、０．６０ミリモル）とトリエチルアミン（８５μＬ、０．６０ミリモル）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、−４０℃に冷却しながら徐々に加えた。２時間攪拌した後、メタノール（５ｍＬ）を加え、この溶液を徐々に、周囲温度に温めた。この粗反応物の分析は、分析収率４２％のアリルアルコール（（Ｒ）鏡像異性体は９２％の鏡像体過剰率で存在）を示した。
発明の分野
本発明は、９−置換−３−（置換されていてもよいアリール−）ノナン酸の不斉合成に有用なキラルなアリルアルコール中間体を効率的に調製するための方法に関する。この方法は、骨吸収の抑制および骨粗鬆症の治療および／または予防のためのαｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストとして有用である、所望の置換されたノナン酸誘導体にさらに処理可能なキラルなアリルアルコールを得るための、不斉還元剤を用いたプロキラルなα，β−不飽和ケトンのエナンチオ選択的な１，２−還元を含む。
【０００２】
発明の背景
本発明は、構造式（Ｉ）
【０００３】
【化４】
ｎが０、１、または２であり、
ＹがＣＨまたはＮであり、
Ｒ１が水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ２が水素、クロロ、ブロモ、またはヨードであり、
Ｒ３が、
水素、
Ｃ１〜８アルキル、
Ｃ３〜８シクロアルキル、
Ｃ３〜８シクロヘテロアルキル、
Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、および
Ｃ３〜８シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜６アルキル
からなる群から選択される］
のキラルなアリルアルコールを調製するための効率的な方法を提供する。
【０００４】
ラセミ形の構造式（Ｉ）の化合物の調製は、米国特許第６，０４８，８６１号（２０００年４月１１日）に開示されており、その全体を参照によって本明細書に組み込む。そこで開示されたラセミアリルアルコールは、骨吸収を抑制するためのαｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストとして有用である所望の９−置換−３−（置換されていてもよいアリール−）ノナン酸に、いくつかのステップで転換された。キラルな固形状支持体上でのラセミ混合物のＨＰＬＣ分割によって、鏡像異性的に純粋な形の最終産物が得られた。αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストとして使用するためには、最終産物の一方の鏡像体のみが好ましいので、米国特許第６，０４８，８６１号に開示されているアキラルな方法は、等量の好ましくない鏡像異性体も得られるという意味で非効率的である。
【０００５】
本発明は、構造式（ＩＩ）のプロキラルなα，β−不飽和ケトン（エノン）の１，２−還元を介する、不斉還元剤を用いた、効率的なエナンチオ選択的な様式で、構造式（Ｉ）の（Ｒ）−アリルアルコールを調製するための方法を提供する。
【０００６】
【化５】
発明の概要
本発明は、構造式（Ｉ）のキラルなアリルアルコールを調製するための方法に関する。この方法は、構造式（ＩＩ）のプロキラルなα，β−不飽和ケトン（エノン）の還元において、エナンチオ選択性を向上させる条件下で、エナンチオ選択的な不斉還元剤を利用する。この様式で得られたキラルなアリルアルコールは、骨吸収の抑制ならびに骨粗鬆症の治療および／または予防のために有用であるαｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストの不斉合成における重要な中間体である。
【０００７】
発明の詳細な説明
本発明の方法は、構造式（Ｉ）
【０００８】
【化６】
逆の（Ｓ）配置である鏡像異性体に対して少なくとも４０％の鏡像体過剰率（ｅｅ）であり、
ｎが０、１、または２であり、
ＹがＣＨまたはＮであり、
Ｒ１が水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ２が水素、クロロ、ブロモ、またはヨードであり、
Ｒ３が水素、
Ｃ１〜８アルキル、
Ｃ３〜８シクロアルキル、
Ｃ３〜８シクロヘテロアルキル、
Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、および
Ｃ３〜８シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜６アルキル
からなる群から選択される］
のキラルなアリルアルコールを調製するものである。
【０００９】
本発明の方法は、反応溶媒中で、有機ポリアミン、ポリエーテル、またはポリアミノエーテルモディファイヤー（ｍｏｄｉｆｉｅｒ）の存在下で、エナンチオ選択的な不斉還元剤を用いて、構造式（ＩＩ）のエノンを処理するステップを含む。エノン還元のための反応溶媒は、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジグリム、ＴＨＦ、トルエン、ジクロロメタン、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＰＵ、およびそれらの混合物からなる群から選択される。一実施形態では、エノン還元のための溶媒は、ＴＨＦ、ＴＨＦとトルエンの混合物、ＴＨＦとトルエンとジクロロメタンの混合物、または、ＴＨＦとジクロロメタンの混合物である。
【００１０】
本発明の方法の一実施形態では、エナンチオ選択的な不斉還元剤は、水素化アルミニウムリチウムと、ほぼ等モル量の光学的に純粋な（Ｒ）−ビナフトールとプロトン源を有機溶媒中で混合することによって調製されたキラルな水素化アルミニウム試薬である。キラルな水素化アルミニウム試薬の調製に使用される有機溶媒は、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ＭＴＢＥ、ＴＨＦ、トルエン、またはそれらの混合物であり得る。
【００１１】
プロトン源は、ＸがＯ、Ｓ、またはＮＨであり、Ｒ４が、
Ｃ１〜１０アルキル、
フェニル、
ナフチル、
ピリジル、
フェニル−Ｃ１〜３アルキル、
フェニルオキシ−Ｃ１〜３アルキル、
ＣＯＲ５、
ＳＯ２Ｒ５、
Ｐ（Ｏ）Ｒ５（ＯＲ５）、および
Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２
からなる群から選択され、各Ｒ５がそれぞれ独立に
Ｃ１〜６アルキル、
フェニル、および
フェニル−Ｃ１〜３アルキル
からなる群から選択され、ただし、フェニルおよびアルキルが、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、および（Ｃ１〜４アルキル）１〜２アミノからそれぞれ独立に選択された１〜３個の基で置換されている、または置換されていない、構造式ＨＸＲ４の化合物である。
【００１２】
この実施形態のあるクラスでは、プロトン源ＨＸＲ４は、Ｃ１〜４アルカノール（Ｘ＝Ｏ、Ｒ４はＣ１〜４アルキル）である。このクラスのあるサブクラスでは、プロトン源は、エタノールまたはメタノール（Ｘ＝Ｏ、Ｒ４はＥｔまたはＭｅ）である。
【００１３】
本発明の方法の第２の実施形態では、キラルな水素化アルミニウム試薬は、
構造式ＩＩＩ
【００１４】
【化７】
Ｒ４が、
Ｃ１〜１０アルキル、
フェニル、
ナフチル、
ピリジル、
フェニル−Ｃ１〜３アルキル、
フェニルオキシ−Ｃ１〜３アルキル、
ＣＯＲ５、
ＳＯ２Ｒ５、
Ｐ（Ｏ）Ｒ５（ＯＲ５）、および
Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２
からなる群から選択され、各Ｒ５がそれぞれ独立に
Ｃ１〜６アルキル、
フェニル、および
フェニル−Ｃ１〜３アルキル
からなる群から選択され、
ただし、フェニルおよびアルキルは置換されていないか、あるいはＣ１〜４アルコキシ、アミノ、および（Ｃ１〜４アルキル）１〜２アミノからそれぞれ独立に選択された１〜３個の基で置換されている］
の（Ｒ）−ビナフトール−水素化アルミニウムリチウム試薬である。
【００１５】
この実施形態の一クラスでは、ＸＲ４は、ＯＣ１〜４アルキルである。このクラスのあるサブクラスでは、ＸＲ４は、ＯＥｔまたはＯＭｅである。
【００１６】
キラルな水素化アルミニウム試薬は、ＸＲ４がオキシド残基を示す場合、ＢＩＮＡＬ−Ｈ試薬として当技術分野で知られている［Ｒ．Ｎｏｙｏｒｉ他、「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」、１０６：６７０９〜６７１６，６７１７〜６７２５（１９８４年）；「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」１０１：３１２９〜３１３１（１９７９）；および米国特許第４，２８４，５８１号（１９８１年８月１９日）を参照のこと。尚、これらのそれぞれの内容全体を参照によって本明細書に組み込む］。Ｎｏｙｏｒｉによって開発されたＢＩＮＡＬ−Ｈ試薬は、プロキラルなケトンのキラルなアルコールへの不斉還元をもたらす。補助的なビナフトールリガンドの適切な左右像を選択することによって、予測可能な様式で、アルコール生成物のＲまたはＳ鏡像体が得られる。ＢＩＮＡＬ−Ｈ試薬は、水素化アルミニウムリチウムと、光学的に純粋な２，２’−ジヒドロキシ−１，１’−ビナフチルすなわち（Ｒ）−または（Ｓ）−ビナフトール（ＢＩＮＯＬ）と、アルカノールから、ｉｎ ｓｉｔｕで調製される。好ましいアルカノールは、メタノールまたはエタノールである。あらかじめ形成したキラルな水素化アルミニウム試薬に、本発明に開示した通りの有機ポリアミン、ポリエーテル、またはポリアミノエーテルモディファイヤーを加えると、エノン還元において、「修飾されていない（ｕｎｍｏｄｉｆｉｅｄ）」ＢＩＮＡＬ−Ｈ試薬そのものと比べて予想外に向上したエナンチオ選択性を示す「修飾された（ｍｏｄｉｆｉｅｄ）」ＢＩＮＡＬ−Ｈ試薬が生じる。したがって、「修飾されていない」Ｎｏｙｏｒｉ型ＢＩＮＡＬ−Ｈ試薬を用いた構造式（ＩＩ）のエノンの還元が、約４２〜７０％ｅｅの範囲のエナンチオ選択性で進行するのに対し、本発明のようにＢＩＮＡＬ−Ｈ試薬に有機ポリアミン、ポリエーテル、またはポリアミノエーテルモディファイヤーを加えたものは、エナンチオ選択性を約８０〜９０％の範囲まで向上する。
【００１７】
「修飾された」ＢＩＮＡＬ−Ｈ試薬は、例えば、メタノールまたはエタノールなどの低級アルカノールとＢＩＮＯＬを、トルエン、ＴＨＦ、またはそれらの混合物などの有機溶媒に入れた、ＴＨＦで前処理したＬＡＨの混合物とともに混合することによって調製される。この混合物を指定された時間加熱後、有機ポリアミン、ポリエーテル、またはポリアミノエーテルモディファイヤーを加え、指定された時間エージングさせる。
【００１８】
本発明の方法のこの実施形態のあるクラスでは、修飾された（Ｒ）−ＢＩＮＡＬ−Ｈ試薬は、エタノールまたはメタノール（約１モル当量）と（Ｒ）−ＢＩＮＯＬ（１モル当量よりわずかに多い）を、トルエンまたはＴＨＦに入れた、ＴＨＦ（≧２モル当量）で前処理したＬＡＨの混合物に加えることによって生成させる。この混合物を４０〜７０℃で約３０〜９０分間加熱した後、有機ポリアミン、ポリエーテル、またはポリアミノエーテルモディファイヤーを加え、この混合物を約３０〜９０分間エージングさせる。生じた混合物は、修飾されたエナンチオ選択性的な不斉還元剤（「修飾された」Ｒ−ＢＩＮＡＬ−Ｈ）を成し、次いで、これを構造式（ＩＩ）のエノンの溶液と反応させる。このクラスのあるサブクラスでは、有機ポリアミン、ポリエーテル、またはポリアミノエーテルモディファイヤーとＢＩＮＡＬ−Ｈ試薬のモル比は、約０．１：１〜約３：１である。
【００１９】
このクラスのあるサブクラスでは、有機ポリアミン、ポリエーテル、またはポリアミノエーテルモディファイヤーは、１２−クラウン−４、ビス−（２−ジメチルアミノエチル）エーテル、トリエチルアミン、（Ｓ）−（＋）−１−（２−ピロリジニル）−ピロリジン、１，１，４，７，１０，１０−ヘキサメチルトリエチレンテトラアミン（ＨＭＴＴＡ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチルエチレンジアミン（ＴＥＥＤＡ）、およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’’−ペンタメチルジエチレントリアミン（ＰＭＤＴＡ）からなる群から選択される。好ましい有機ポリアミンは、ＴＭＥＤＡおよびＰＭＤＴＡである。
【００２０】
本発明の方法のこの実施形態の別のクラスでは、不斉還元は、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、ジグリム、ＤＭＥ、ＭＴＢＥ、ＴＨＦ、トルエン、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＰＵ、およびそれらの混合物からなる群から選択される反応溶媒中で実施される。このクラスのあるサブクラスでは、還元のための反応溶媒は、ＴＨＦ、ＴＨＦとトルエンの混合物、ＴＨＦとトルエンとジクロロメタンの混合物、またはＴＨＦとジクロロメタンの混合物である。
【００２１】
この実施形態のさらなるクラスでは、ｎは１であり、ＹはＮであり、Ｒ２とＲ３は水素であり、Ｒ１は水素またはメチルであり、ＸＲ４はＯＥｔまたはＯＭｅである。
【００２２】
本発明の方法のさらなる実施形態では、不斉還元は、約−１００℃〜４０℃の範囲の温度で実施される。この実施形態のあるクラスでは、この反応は、約−６０℃〜２５℃の範囲の温度で実施される。
【００２３】
本発明の方法のさらなる実施形態では、ＢＩＮＡＬ−Ｈ試薬とエノン基質のモル比は、約５：１〜約１：１の範囲である。この実施形態の一クラスでは、ＢＩＮＡＬ−Ｈ試薬とエノン基質のモル比は、約３：１である。
【００２４】
（Ｒ）−ＢＩＮＯＬの代わりに（Ｓ）−ＢＩＮＯＬを使用すると、対応する「修飾された」（Ｓ）−ＢＩＮＡＬ−Ｈ試薬が生じる。構造式（ＩＩ）のプロキラルなエノンを「修飾された」（Ｓ）−ＢＩＮＡＬ−Ｈ試薬で処理すると、指定した新規に形成された不斉中心についてＳ配置である構造式（ＩＶ）のキラルなアリルアルコールが生じる。
【００２５】
【化８】
本発明の第２の態様は、不斉還元剤が、構造式（Ｖ）の（Ｓ）−オキサザボロリジン
【００２６】
【化９】
と、ボラン源の混合物である、構造式（ＩＩ）のエノンのエナンチオ選択的な還元による構造式（Ｉ）のキラルなアリルアルコールの調製を提供する。
【００２７】
キラルなオキサザボロリジンは、プロキラルなケトンの還元のためのエナンチオ選択的な触媒として当技術分野で記載されている［Ｅ．Ｊ．Ｃｏｒｅｙ他、「Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」、１０９：５５５１（１９８７）；Ｅ．Ｊ．Ｃｏｒｅｙ他、「Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」、１０９：７９２５（１９８７）；Ｄ．Ｊ．Ｍａｔｈｒｅ他、「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」、５８：２８８０〜２８８８（１９９３）を参照のこと。尚、ここに引用した参考文献の全体を参照によって本明細書に組み込む］。
【００２８】
本発明の第２の態様の一実施形態では、Ｒ６は水素、メチル、またはメトキシである。ボラン源には、ボラン−硫化ジメチル錯体、カテコールボラン、ジクロロボラン−硫化ジメチル錯体、モノクロロボラン−硫化ジメチル錯体、ボラン−ＴＨＦ錯体、および９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）がある。この反応は、トリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミンなどのアミン塩基の存在下で、ジクロロメタン、ＴＨＦ、トルエン、またはそれらの混合物などの有機溶媒中で、−６０〜２５℃の範囲の温度で実施される。
【００２９】
本発明の第３の態様では、構造式（Ｉ）の化合物は、不斉中心について（Ｓ）配置である鏡像異性体に対して約８０〜９０％の鏡像体過剰率で生成される。本発明のこの態様の一実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は、不斉中心について（Ｓ）配置である鏡像異性体に対して約９５％の鏡像体過剰率で生成される。構造式（Ｉ）の所望の化合物の光学純度は、適当な結晶化溶媒系からの残留量の（Ｒ，Ｓ）形の結晶化によってさらに向上させることができる。一実施形態では、結晶化溶媒系は、アセトニトリル、ｎ−酢酸ブチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、酢酸エチルとアセトニトリルの混合物、酢酸エチルとヘプタンの混合物、酢酸エチルとエタノールの混合物、酢酸エチルとトルエンの混合物、およびＣ１〜６アルカノール（これには、それだけには限らないが、メタノール、エタノール、ｎ−およびイソプロパノール、ならびにｎ−、ｓｅｃ−、ｔ−ブタノールが含まれる）とトルエンの混合物からなる群から選択される。この実施形態のあるクラスでは、結晶化溶媒系は、トルエンに対し２％〜５％のｎ−プロパノール（ｖ／ｖ）の混合物である。
【００３０】
さらに本発明の方法の他の態様は、本発明の方法から得られる、以下の鏡像異性的に富化された化合物
【００３１】
【化１０】
および
【００３２】
【化１１】
を含む。
【００３３】
本発明のこの態様の一実施形態では、主として（Ｒ）鏡像異性体、および残留量の（Ｓ）鏡像異性体を含み、（Ｒ）鏡像異性体が（Ｓ）鏡像異性体に対して少なくとも約９０％の鏡像体過剰率で存在する、化合物１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−７−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ヘプト−１−エン−３−オールが提供される。この実施形態のあるクラスでは、（Ｒ）鏡像異性体は、（Ｓ）鏡像異性体に対して少なくとも約９８％の鏡像体過剰率で存在する。
【００３４】
本発明のこの態様の別の実施形態では、主として（Ｒ）鏡像異性体、および残留量の（Ｓ）鏡像異性体を含み、（Ｒ）鏡像異性体が、（Ｓ）鏡像異性体に対して少なくとも約９０％の鏡像体過剰率で存在する、化合物１−（ピリミジン−５−イル）−７−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ヘプト−１−エン−３−オールが提供される。この実施形態のあるクラスでは、（Ｒ）鏡像異性体は、（Ｓ）鏡像異性体に対して少なくとも約９８％の鏡像体過剰率で存在する。
【００３５】
本発明の構造式（Ｉ）のキラルなアリルアルコールは、米国特許第６，０４８，８６１号に記載される通り、クライゼン転位、水素化、および加水分解の３段階で、αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストとして有用である構造式（ＶＩ）の最終産物に転換することができる。
【００３６】
【化１２】
用語「鏡像体過剰率（％）」（「ｅｅ」と省略）は、多い方の鏡像異性体（％）から少ない方の鏡像異性体（％）を除いた割合を意味するものとする。したがって、８０％の鏡像体過剰率は、９０％の一方の鏡像異性体と、１０％のもう片方の鏡像異性体の組成物に相当する。用語「鏡像体過剰率」は、用語「光学純度」と同義である。
【００３７】
用語「エナンチオ選択的な」は、一方の鏡像異性体が、もう片方よりも急速に生成（または破壊）され、生成物の混合物中に、望まれる鏡像異性体が優勢となる反応を意味するものとする。
【００３８】
用語「アルキル」は、総炭素原子１〜６個、あるいはこの範囲の任意の炭素数の直鎖または分枝鎖アルカン（すなわちメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）を意味するものとする。
【００３９】
用語「アルコキシ」は、本明細書では、指定された炭素原子数の（例えばＣ１〜５アルコキシ）、あるいはこの範囲内の任意の炭素数の直鎖または分枝鎖アルコキシド（すなわちメトキシ、エトキシなど）を指す。
【００４０】
用語「シクロアルキル」は、総炭素原子３〜８個、あるいはこの範囲内の任意の炭素数の環状アルカン（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル）を意味するものとする。
【００４１】
用語「シクロヘテロアルキル」は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む、３〜８員の完全に飽和した複素環を意味するものとする。シクロヘテロアルキル基の例には、それだけには限らないが、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、およびピペラジニルがある。
【００４２】
本発明で開示する新規の方法を利用する代表的な実験の手順を、以下に詳述する。例示のために、以下の実施例は、化合物３および５の調製を対象とするが、それによって、本発明の方法を、これらの化合物を作成するための特定の条件に限定するつもりはない。プロトンおよび炭素１３のＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ ４００でＣＤＣｌ３中で記録された。化学シフトは、プロトンについては残留するＣＨＣｌ３（σ＝７．２７）、炭素についてはＣＤＣｌ３（σ＝７７．２）に対してｐｐｍで報告される。結合定数（Ｊ）はすべて、以下の通りに省略されたプロトン多重度（ｍｕｌｔｉｐｌｉｃｉｔｙ）を用いてヘルツ（Ｈｚ）で報告される：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広がり（ｂｒｏａｄ）、ｏ＝重なり（ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ）。温度はすべて、別段の記述がない限り、摂氏温度である。
【００４３】
略語：ＢＩＮＯＬは２，２’−ジヒドロキシ−１，１’ビナフチル（１，１’−ビ−２−ナフトール）であり、ＤＢＵは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ（ｕｎｄｅｃ）−７−エン（ｅｎｅ）であり、ＤＣＭはジクロロメタン（塩化メチレン）であり、ＤＭＥは１，２−ジメトキシエタンであり、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ＤＭＰＵは１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノンであり、ｅｅは鏡像体過剰率であり、ＨＭＴＴＡは１，１，４，７，１０，１０−ヘキサメチルトリエチレンテトラミンであり、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーであり、ＩＰＡはイソプロパノールであり、ＭＴＢＥはメチルｔ−ブチルエーテルであり、ＬＡＨは水素化アルミニウムリチウムであり、ＮＭＰは１−メチル−２−ピロリジノンであり、ＮＭＲは核磁気共鳴であり、ＰＭＤＴＡはＮ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’Ｎ’’−ペンタメチルジエチレントリアミンであり、ＴＥＥＤＡはＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチルエチレンジアミンであり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ＴＭＥＤＡはＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンである。
【００４４】
実施例１
「修飾された」（Ｒ）−ＢＩＮＡＬ−Ｈ試薬を用いたエノン（２）の還元
ステップＡ：１−（ピリミジン−５−イル）−７−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ヘプト−１−エン−３−オン（２）
【００４５】
【化１３】
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．８７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．１９（ｓ，１Ｈ）、８．８９（ｓ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．３５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．３９（ｍ，２Ｈ）、２．７２〜２．６７（ｏｍ，４Ｈ）、２．５８（ｍ，２Ｈ）、１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．７９〜１．７２（ｏｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。
１３Ｃ ＮＭＲ（１００．５５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１９９．３、１５９．４０、１５９．３６、１５８．０、１５５．９、１３６．８、１３４．７、１２９．４、１２８．８、１１３．５、１１１．５、４１．８、４１．６、３７．７、２９．５、２６．５、２３．９、２１．７ｐｐｍ。
【００４６】
ステップＢ：「修飾された」（Ｒ）−ＢＩＮＡＬ−Ｈ試薬の調製
室温の乾いた５００ｍＬの三口丸底フラスコに、窒素雰囲気中で、無水トルエン（２５ｍＬ）、続いてＬＡＨ（１．７６ｇ、４６．４ミリモル）を加えた。得られた灰色のスラリー混合物を、ＴＨＦ（７．２ｍＬ）で処理した（３０℃未満の温度で１０分かけて加えた）。得られた混合物を３５℃に加熱し、エタノールのトルエン溶液（６Ｍ、７．５ｍＬ、トルエン４．９ｍＬにエタノール２．５ｍＬを加えて調製）で処理した（３５℃〜４０℃で、３０分かけてゆっくりと加えた）。完全に加えた後、このスラリーを３５℃で４０分間エージングさせ、その後３０℃に冷却した。次いで、この得られた混合物を、３０℃の（Ｒ）−（＋）−ＢＩＮＯＬ（１２．３ｇ、４６ミリモル）のトルエン（９０ｍＬ）溶液で処理した（必要であれば氷浴中で冷却しながら、バッチ温度が４０℃未満に保たれるような速度で加えた）。得られた明るい灰色のスラリー混合物を５０℃に加熱し、１時間エージングさせ、その後室温まで冷却させた。次いで、この明るい灰色の混合物を、５０℃に戻し、ＴＭＥＤＡ（２０．２ｍＬ、１３４ミリモル）で処理し、５０℃で１時間攪拌し、その後、室温で冷ました。溶液の総体積は１６４ｍＬ、すなわち「修飾された」（Ｒ）−ＢＩＮＡＬ−Ｈのトルエン／ＴＨＦ溶液に対する約０．２７Ｍの溶液であった。この溶液を、さらに精製することなく、次の還元ステップＣで、そのまま使用した。
【００４７】
ステップＣ：（Ｒ）−１−（ピリミジン−５−イル）−７−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ヘプト−１−エン−３−オール（３）
【００４８】
【化１４】
【００４９】
【表１】
この反応は、エノンの面積が１．０％未満となったときに完了であると考えられた。（Ｒ）−３の光学純度は、〜８０％の鏡像体過剰率（ｅｅ）であった。
【００５１】
この反応混合物を、ソルカフロック（ｓｏｌｋａ ｆｌｏｃｋ）のパッドを通して濾過し、このパッドをＤＣＭ（２０ｍｌ）ですすぎ洗いした。得られた濾液を、分液漏斗に移し、酒石酸水溶液（２．０Ｍ、１×１００ｍＬおよび１×５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた水相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。洗浄した水相のｐＨを、２３重量％の水酸化アンモニウム水溶液を用いて７〜８に調整し、ＤＣＭ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ溶液を０．５Ｍ塩化アンモニウム溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。この溶液を濾過し、減圧下で濃縮してオイルとした。得られた残留物をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解し、最初の体積の１０％に濃縮し、追加のアセトニトリル（９０ｍＬ）で処理し、再び濃縮して油状の残留物とした。
【００５２】
この得られた残留物（３．０ｇ）を、温度プローブ、窒素導入アダプター、磁気攪拌装置、および加熱マントルを装備した２５０ｍＬの三口丸底フラスコに装入し、アセトニトリル（６０ｍＬ）で処理し、４０℃で加熱し、１５分エージングさせた。次いで、得られた溶液を室温まで冷まし、室温で終夜攪拌した。
【００５３】
上清を、キラルＨＰＬＣ分析によって、２５０ｎｍと３３０ｎｍの２つの波長で調べた。室温で３時間攪拌した後、アセトニトリル溶液中の（Ｒ）−アリルアルコールは、（Ｒ）−３について９５％であると分析された。
【００５４】
次いで、スラリー混合物を、１０℃に冷却し、濾過して（Ｒ）−アリルアルコール３をアセトニトリル溶液（６０ｍＬ；２８ｇ／Ｌ；１．７ｇ；回収率５２％）として、ＨＰＬＣ面積率純度７０％、キラルＨＰＬＣ純度９８％ｅｅで単離した。
【００５５】
ＨＰＬＣ純度（面積率）は、グラジエントＨＰＬＣ分析によって求めた：ＹＭＣｂａｓｉｃ ＡＤ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌカラム、４．６×２５０ｍｍ、５ミクロン細孔径；グラジエント溶離液：溶媒Ａ＝５．０ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４およびＫ２ＨＰＯ４、溶媒Ｂ＝アセトニトリル、Ｔ＝０分 ＠７０％Ａ：３０％Ｂ、Ｔ＝２０分 ＠２０％Ａ：８０％Ｂ、Ｔ＝２１分 ＠７０％Ａ：３０％Ｂ；１．０ｍＬ／分；注入量＝１０μＬ；検出＝２５０ｎｍ；サンプル調製物＝１００倍希釈。おおよその保持時間は、次の通りであった：
【００５６】
【表２】
２％ ｎ−プロパノールのトルエン溶液を使用する代替手順を、以下に述べる：
還元ステップの後処理後に得られた残留物（３．０ｇ）を、温度プローブ、窒素導入アダプター、磁気攪拌装置、および加熱マントルを備え付けた２００ｍＬの三口丸底フラスコに装入し、２％ ｎ−プロパノールのトルエン溶液（３６ｍＬ）で処理し、４５℃に加熱し、１５分エージングさせた。次いで、得られた溶液を３４℃に冷却し、ラセミ体（数個の結晶）を種晶として加え、３４℃で０．５時間エージングさせ、その後、室温まで冷却し、室温で終夜攪拌した。
【００５８】
上清を、キラルＨＰＬＣ分析によって、２４５ｎｍと３３０ｎｍの２つの波長で調べた。室温で終夜攪拌した後、２％ ｎ−プロパノールのトルエン溶液中の（Ｒ）−アリルアルコールは、（Ｒ）−３について９８％ｅｅであると分析された。
【００５９】
次いで、スラリー混合物を、１７℃に冷却し、濾過して、（Ｒ）−アリルアルコール３を、２％ ｎ−プロパノールのトルエン溶液の溶液として、キラルＨＰＬＣ純度９８％ｅｅで単離した（３７ｍＬ；６７ｍｇ／ｍＬ；２．４８ｇ；回収率８３％）。
【００６０】
アルコール３を結晶性固体として得ることができた。これは、第１の溶媒をトルエンに交換し、次いで、体積１４ｍＬ（５体積／３のグラム）に濃縮し、得られた溶液をヘプタン溶媒（１９ｍＬ）で処理する（３を結晶化するために、０．５時間かけて滴下する）ことによって行われた。得られたスラリー混合物を濾過すると、３（２．３６ｇ）が単離収率７８％、キラル純度９８％ｅｅで得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．８７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．０５（ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｓ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４０（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．３３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．３８（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｍ，２Ｈ）、２．６７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．５７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．７５〜１．６５（ｏｍ，４Ｈ）、１．５０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
１３Ｃ ＮＭＲ（１００．５５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１５８．０、１５７．４、１５５．８、１５４．５、１３７．９、１３７．０、１３０．８、１２２．４、１１３．５、１１１．５、７２．０、４１．８、３７．２、３７．０、２９．３、２６．５、２４．７、２１．６ｐｐｍ。
【００６１】
実施例２
実施例１の還元ステップＣの代替手順
ＴＨＦ／トルエン（６１８ｇ、４５２ミリモル）に入れた、修飾されていないＢＩＮＡＬ−Ｈスラリーの０．７３１重量モル濃度のスラリーに、２３℃の９９％ ＰＭＤＴＡ（１０５ｍＬ、４９９ミリモル）を加えた。得られたスラリーを２３℃で６０分エージングさせた。この修飾されたＢＩＮＡＬ−Ｈのスラリーを、ＴＨＦ（２３４ｍＬ）に入れた２のスラリー（４４ｇ、１３７ミリモル）に、−５５℃で冷却しながら、３０分かけて移した。このスラリーを−３７℃に温め、それに、酢酸（３１ｍＬ）ｎ−ヘプタン（１７３ｍＬ）溶液を加えた。次いで、このスラリーを０℃に温め、その後、これを、４０重量％のクエン酸（６８８ｇ）を含有するフラスコに移した。この混合物を、２３℃で終夜、エージングさせた。水相から有機相を分離した。この有機相を、３．３重量％のクエン酸（１５３ｇ）で抽出した。合わせた水相を、トルエン（１１５０ｍＬ、８００ｍＬ）で２回洗浄した。合わせた水相のｐＨを、５０％ ＮａＯＨ（１２０ｍＬ）を用いてｐＨ７に調節した。このｐＨ７の水相を、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ、４００ｍＬ）で２回抽出すると、アリルアルコール（３８．５ｇ）（３は８６％の鏡像体過剰率で存在）の溶液が得られた。実施例１で述べた通り、光学純度がさらに増加した。
【００６２】
実施例３
「修飾された」（Ｒ）−ＢＩＮＡＬ−Ｈ試薬を用いたエノン（４）の還元
ステップＡ：２−メチル−ピリミジン−５−カルボキサルデヒド（９）の調製
【００６３】
【化１５】
【００６４】
ジクロリドビナミジニウム塩７（１０．１ｇ、３９．９ミリモル）とアセトアミジン塩酸塩８（４．２ｇ、４４．４ミリモル）のスラリー混合物のアセトニトリル（４８ｍＬ）溶液（２２℃）に、５０％水酸化ナトリウム（４．９ｇ、６１．１ミリモル）を１．５時間かけて加え、室温で１．５時間攪拌した。
【００６５】
この反応混合物をＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）ＲＸ−Ｃ８ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌカラム、４．６×２５０ｍｍ、５ミクロン細孔径、６０：４０ アセトニトリル／５．０ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４およびＫ２ＨＰＯ４、１．０ｍＬ／分、注入量＝１０μＬ、検出＝２２０ｎｍ、サンプル調製物＝１００倍希釈）で観察した。おおよその保持時間は、以下の通りである：
【００６６】
【表３】
この反応混合物を濾過し、アセトニトリル（１０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮し、溶媒をヘプタンに交換した。得られた粗９（２５ｍＬ）のヘプタンスラリー混合物を、４０℃のメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせたＭＴＢＥ抽出物を、微細シリカゲルのパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタンから再結晶させて、淡黄色の固体（融点７８〜７９℃）として、アルデヒド９（２．１５ｇ、４４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．０９（ｓ，１Ｈ）、９．０３（ｓ，２Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
１３Ｃ ＮＭＲ（１００．６４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１８９．０、１７３．２、１５８．２、１２６．３、２６．７ｐｐｍ。
【００６８】
ステップＢ：１−（２−メチルピリミジン−５−イル）−７−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−ヘプト−１−エン−３−オン（４）
【００６９】
【化１６】
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７７（ｓ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．３４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．３８（ｍ，２Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、２．７０〜２．６５（ｏｍ，４Ｈ）、２．５７（ｍ，２Ｈ）、１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．７４〜１．７０（ｏｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ ＮＭＲ（１００．６１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１９９．５、１６９．４、１５８．０、１５６．０、１５５．９、１３６．８、１３５．１、１２８．４、１２５．５、１１３．４、１１１．５、４１．８、４１．４、３７．７、２９．５、２６．５、２６．２、２４．０、２１．６ｐｐｍ。
【００７０】
ステップＣ：（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−７−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ヘプト−１−エン−３−オール（５）
【００７１】
【化１７】
【００７２】
実施例４
実施例３の還元ステップＣの代替手順
９５％ ＬｉＡｌＨ４（３．８４ｇ、９６．１ミリモル）を含有するフラスコに、トルエン（１２ｍＬ）とＴＨＦ（２７ｍＬ）を加えた。このスラリーを５５℃に加熱し、終夜エージングさせた。５０℃で絶えず加熱しながら、ＥｔＯＨ（５．６ｍＬ、９６ミリモル）のＴＨＦ（５．６ｍＬ）溶液を６０分かけて加えた。このスラリーをさらに６０分間エージングさせた後、（Ｒ）−Ｂｉｎｏｌ（２８．３ｇ、９９ミリモル）のＴＨＦ（６０ｇ）溶液を、６０分かけて加えた。このスラリーを、６０分間５０℃でエージングさせ、それに９９％ ＰＭＤＴＡ（２２．３ｍＬ、１０７ミリモル）を一度に加えた。加熱浴を取り除き、このスラリーを終夜エージングさせた。この修飾されたＢＩＮＡＬ−Ｈ試薬のスラリーを、ＴＨＦ（４９ｍＬ）に入れた４（９．３３ｇ、２７．７ミリモル）のスラリーに、−６０℃で冷却しながら２５分かけて移した。このスラリーを、９０分かけて−４０℃に徐々に温め、その後７０分エージングさせた。このスラリーに酢酸（６．４ｍＬ、１１２ミリモル）を加えた。このスラリーを−１５℃に温め、それにｎ−ヘプタン（１３４ｍＬ）、続いて４０重量％クエン酸を加えた。この混合物を２０℃に温め、終夜エージングさせた。この二相性混合物に、ＤＣＭ（５０ｍＬ）を加えた。水相を有機相から分離した。この水相をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で洗浄した。この水相のｐＨを、５０％ ＮａＯＨを用いてｐＨ７に調整した。水相を、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出すると、アリルアルコール（分析収率８２％）（５が９０％の鏡像体過剰率で存在）の溶液がもたらされた。
ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３（８０％ ＣＨＣｌ３／１０％ ＭｅＯＨ／１０％ ＥｔＯＡｃ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６１（ｓ，２Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、６．３４（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１６Ｈｚ，１Ｈ）、６．３２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．３７（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．３８（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．５６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．６６（ｍ，４Ｈ）、１．４８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
１３Ｃ ＮＭＲ（１００．５５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６６．７、１５８．０、１５５．７、１５４．５、１３６．８、１３６．５、１２７．５、１２２．４、１１３．３、１１１．４、７２．０、４１．６、３７．２、３７．０、２９．３、２６．４、２５．７、２４．７、２１．５ｐｐｍ。
【００７３】
実施例５
アセトニトリル中の９９％ｅｅ （Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−７−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ヘプト−１−エン−３−オール（５）の単離
８０％ｅｅの５の塩化メチレン溶液（１．０Ｌ；２２．８ｇ／Ｌ；２２．８ｇ、７０ミリモル）を、減圧下で、１００ｍＬに濃縮し、溶媒をアセトニトリルに交換した。得られたスラリー混合物を、アセトニトリルを用いて総体積７５０ｍＬ（濃度約３０ｇ／Ｌ）に希釈し、６５℃に加熱し、０．５時間またはすべての固体が溶液に溶解するまでエージングさせた。次いで、得られた溶液を４５℃に冷却し、２０分間エージングさせた。次いで、この得られた混合物を室温まで冷まし、室温で２時間攪拌した。上清をキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌカラム、４．６×２５０ｍｍ、５ミクロン細孔径；移動相：エタノール（＋１ｖ／ｖ％ ジエチルアミン）；流速：２．０ｍＬ／分；注入量＝１０μＬ；検出＝２５０ｎｍ、サンプル調製物＝１００倍希釈）で調べた。おおよその保持時間は、以下の通りであった：
【００７４】
【表４】
室温で２時間攪拌後、アセトニトリル溶液中の（Ｒ）−アリルアルコール５は、９９％ｅｅであると分析された。スラリー混合物を濾過し、（Ｒ）−アリルアルコール５を、アセトニトリル溶液として、ＨＰＬＣ面積率純度８９．３％、キラル純度９９％ｅｅで単離した（７４５ｍＬ；２２．９ｇ／Ｌ；１７．１ｇ；回収率約７５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．８７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６１（ｓ，２Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、６．３４（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，５．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．３２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．３７（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．３８（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．５６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．７４〜１．６４（ｏｍ，４Ｈ）、１．４８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
１３Ｃ ＮＭＲ（１００．５５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６６．８、１５８．１、１５５．８、１５４．６、１３６．９、１３６．６、１２７．６、１２２．５、１１３．３、１１１．５、７２．１、４１．７、３７．３、３７．１、２９．４、２６．５、２５．８、２４．８、２１．６ｐｐｍ。
【００７６】
実施例６
ウェット（Ｗｅｔ）酢酸エチル中の９９％ｅｅ （Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−７−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ヘプト−１−エン−３−オール（５）の単離
８７％ｅｅの５の塩化メチレン溶液（１．０Ｌ；２２．８ｇ／Ｌ；２２．８ｇ，６７ミリモル）を減圧下で、２６８ｍＬに濃縮し、溶媒を酢酸エチルに交換した。得られた５の酢酸エチルスラリー混合物の総含水量を、水（約３．７０ｍＬ）を加えることによって１．５ｖ／ｖ％に調整した。得られたこのスラリーを室温で１〜２時間攪拌した。
【００７７】
上清を、キラルＨＰＬＣ分析によって、２４５ｎｍと３３０ｎｍの２つの波長で調べた。室温で１〜２時間攪拌した後、酢酸エチルと１．５ｖ／ｖ％の水との中の（Ｒ）−アリルアルコールは、（Ｒ）−５について、９９％ｅｅであると分析された。
【００７８】
このスラリー混合物を濾過して、含水酢酸エチル溶液として（Ｒ）−アリルアルコール５を、キラルＨＰＬＣ純度９９％ｅｅで単離した（２６８ｍＬ；６８ｍｇ／ｍＬ；１８．２ｇ；回収率８０％）。
【００７９】
アルコール５は、結晶性固体として得ることができた。これは、第１の溶媒をヘプタンに交換し、次いで、体積約１２７ｍＬ（７体積／５のグラム）に濃縮することによって実現された。得られたスラリー混合物を濾過すると、単離収率７６％、キラル純度９９％ｅｅで、５（１７．３ｇ）が得られた。
【００８０】
実施例７〜１０
「修飾された」ＢＩＮＡＬ−Ｈ試薬の他の例、およびエノン４の不斉還元におけるその使用を、以下に提供する。
【００８１】
３−フェニル−１−プロパノール：
９５％ ＬｉＡｌＨ４（０．４６ｇ、１１．５ミリモル）を含有するフラスコに、ＴＨＦ（６ｍＬ）を加えた。このスラリーを６０℃に加熱し、それに、９８％ ３−フェニル−１−プロパノール（１．６ｍＬ、１１．６ミリモル）を６０分かけて加えた。さらに６０分スラリーをエージングさせた後、（Ｒ）−Ｂｉｎｏｌ（３．４ｇ、１１．９ミリモル）のＴＨＦ（７ｇ）溶液を６０分かけて加えた。このスラリーを６０℃で６０分エージングさせ、それに、ＴＭＥＤＡ（３．５ｍＬ、２３．２ミリモル）、続いてトルエン（１０ｍＬ）を加えた。加熱浴を取り除き、このスラリーを終夜エージングさせた。
【００８２】
４（０．４５ｇ、１．３４ミリモル）のＤＣＭ（３．８ｇ）溶液を、−６５℃の修飾されたＢＩＮＡＬ−Ｈスラリーに加えた。−６０℃で６０分間エージングさせた後、ＨＰＬＣ分析は０．７ミリモルのアリルアルコール（５は８７％の鏡像体過剰率で存在）を示した。
【００８３】
２−フェノキシエタノール：
９５％ ＬｉＡｌＨ４（０．５３ｇ、１３．３ミリモル）を含有するフラスコに、ＴＨＦ（６ｍＬ）を加えた。このスラリーを６０℃に加熱し、それに、９８％ ２−フェノキシエタノール（１．７ｍＬ、１３．３ミリモル）を６０分かけて加えた。このスラリーをさらに６０分エージングさせた後、（Ｒ）−Ｂｉｎｏｌ（４．０ｇ、１３．９ミリモル）のＴＨＦ（８ｇ）溶液を、６０分かけて加えた。このスラリーを６０℃で６０分エージングさせ、それに、ＴＭＥＤＡ（４．０ｍＬ、２６．５ミリモル）、続いてトルエン（１０ｍＬ）を加えた。加熱浴を取り除き、このスラリーを終夜エージングさせた。
【００８４】
４（０．７２ｇ、２．１６ミリモル）のＤＣＭ（６．１ｇ）溶液を、−６５℃の修飾されたＢＩＮＡＬ−Ｈスラリーに加えた。−６０℃で６０分間エージングさせた後、ＨＰＬＣ分析は０．５ミリモルのアリルアルコール（５は７５％の鏡像体過剰率で存在）を示した。
【００８５】
１−デカノール：
９５％ ＬｉＡｌＨ４（０．５１ｇ、１２．８ミリモル）を含有するフラスコに、ＴＨＦ（６ｍＬ）を加えた。このスラリーを６０℃に加熱し、それに、９９％ １−デカノール（２．５ｍＬ、１３．０ミリモル）を、６０分かけて加えた。このスラリーをさらに６０分エージングさせた後、（Ｒ）−Ｂｉｎｏｌ（３．８ｇ、１３．２ミリモル）のＴＨＦ（７．８ｇ）溶液を、６０分かけて加えた。このスラリーを、６０℃で６０分エージングさせ、それに、ＴＭＥＤＡ（３．９ｍＬ、２５．９ミリモル）、続いてトルエン（１０ｍＬ）を加えた。加熱浴を取り除き、このスラリーを終夜エージングさせた。
【００８６】
４（０．７７ｇ、２．３０ミリモル）のＤＣＭ（６．５ｇ）溶液を、−６５℃の修飾されたＢＩＮＡＬ−Ｈスラリーに加えた。−６０℃で６０分間エージングさせた後、ＨＰＬＣ分析は、０．９７ミリモルのアリルアルコール（５は８４％の鏡像体過剰率で存在）を示した。
【００８７】
１−ブタンチオール：
９５％ ＬｉＡｌＨ４（０．５０ｇ、１２．５ミリモル）を含有するフラスコに、ＴＨＦ（６ｍＬ）を加えた。このスラリーを６０℃に加熱し、それに、１−ブタンチオール（１．３ｍＬ、１２．１ミリモル）を６０分かけて加えた。さらに６０分スラリーをエージングさせた後、（Ｒ）−Ｂｉｎｏｌ（３．７ｇ、１２．８ミリモル）のＴＨＦ（７．６ｇ）溶液を６０分かけて加えた。このスラリーを６０℃で６０分エージングさせ、それに、ＴＭＥＤＡ（３．８ｍＬ、２５．２ミリモル）、続いてトルエン（１０ｍＬ）を加えた。加熱浴を取り除き、このスラリーを終夜エージングさせた。
【００８８】
４（０．７７ｇ、２．３０ミリモル）のＤＣＭ（６．５ｇ）溶液を、−６５℃の修飾されたＢＩＮＡＬ−Ｈスラリーに加えた。−６０℃で６０分間エージングさせた後、ＨＰＬＣ分析は０．９６ミリモルのアリルアルコール（５は４１％の鏡像体過剰で存在）を示した。
【００８９】
実施例１１
「修飾されていない」（Ｒ）−ＢＩＮＡＬ−Ｈ試薬を用いたエノン（４）の還元：
【００９０】
【化１８】
【００９１】
実施例１２
（Ｓ）−オキサザボロリジン試薬を用いたエノン（４）の還元
【００９２】
【化１９】
Claims (25)
- 構造式（Ｉ）
鏡像体過剰率が、（Ｓ）配置である鏡像異性体に対して少なくとも４０％であり、
ｎが０、１、または２であり、
ＹがＣＨまたはＮであり、
Ｒ１が水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ２が水素、クロロ、ブロモ、またはヨードであり、
Ｒ３が水素、
Ｃ１〜８アルキル、
Ｃ３〜８シクロアルキル、
Ｃ３〜８シクロヘテロアルキル、
Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、および
Ｃ３〜８シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜６アルキル
からなる群から選択される］
の化合物を調製する方法であって、構造式（ＩＩ）
- 請求項１に記載の方法であって、エナンチオ選択的な不斉還元剤が、有機溶媒中で、水素化アルミニウムリチウムと、（Ｒ）−ビナフトールと構造式ＨＸＲ４
（ただし
ＸがＯ、Ｓ、またはＮＨであり、
Ｒ４が、
Ｃ１〜１０アルキル、
フェニル、
ナフチル、
ピリジル、
フェニル−Ｃ１〜３アルキル、
フェノキシ−Ｃ１〜３アルキル、
ＣＯＲ５、
ＳＯ２Ｒ５、
Ｐ（Ｏ）Ｒ５（ＯＲ５）、および
Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２
からなる群から選択され、
各Ｒ５はそれぞれ独立に
Ｃ１〜６アルキル、
フェニル、および
フェニル−Ｃ１〜３アルキル
からなる群から選択され、ただし、フェニルおよびアルキルは置換されていないか、またはＣ１〜４アルコキシ、アミノ、および（Ｃ１〜４アルキル）１〜２アミノからそれぞれ独立に選択された１〜３個の基で置換されている）
のプロトン源の各々ほぼ等量を混合することによって調製されたキラルな水素化アルミニウム試薬である方法。 - 前記有機溶媒が、ジエチルエーテル、ＭＴＢＥ、ＤＭＥ、ジグリム、ＴＨＦ、トルエン、またはそれらの混合物である請求項２に記載の方法。
- ＸＲ４がＯＣ１〜４アルキルである請求項２に記載の方法。
- ＸＲ４がＯＥｔまたはＯＭｅである請求項４に記載の方法。
- 請求項２に記載の方法であって、キラルな水素化アルミニウム試薬が、構造式（ＩＩＩ）
Ｒ４が、
Ｃ１〜１０アルキル、
フェニル、
ナフチル、
ピリジル、
フェニル−Ｃ１〜３アルキル、
フェノキシ−Ｃ１〜３アルキル、
ＣＯＲ５、
ＳＯ２Ｒ５、
Ｐ（Ｏ）Ｒ５（ＯＲ５）、および
Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２
からなる群から選択され、
各Ｒ５がそれぞれ独立に
Ｃ１〜６アルキル、
フェニル、および
フェニル−Ｃ１〜３アルキル
からなる群から選択され、
ただし、フェニルおよびアルキルは置換されていないか、あるいはＣ１〜４アルコキシ、アミノ、および（Ｃ１〜４アルキル）１〜２アミノからそれぞれ独立に選択された１〜３個の基で置換されている］
の（Ｒ）−ビナフトールで修飾された水素化アルミニウムリチウム試薬である方法。 - ＸがＯである請求項６に記載の方法。
- Ｒ４がメチルまたはエチルである請求項７に記載の方法。
- 有機ポリアミン、ポリエーテル、またはポリアミノエーテルモディファイヤーが、１２−クラウン−４、ビス−（２−ジメチルアミノエチル）エーテル、トリエチルアミン、（Ｓ）−（＋）−１−（２−ピロリジニル）−ピロリジン、１，１，４，７，１０，１０−ヘキサメチルトリエチレンテトラアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチルエチレンジアミン（ＴＥＥＤＡ）、およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’−ペンタメチルジエチレントリアミン（ＰＭＤＴＡ）からなる群から選択される請求項６に記載の方法。
- 有機ポリアミンモディファイヤーが、ＴＭＥＤＡまたはＰＭＤＴＡである請求項９に記載の方法。
- 前記反応溶媒が、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、ＭＴＢＥ、ＤＭＥ、ジグリム、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＤＭＰＵ、ＮＭＰ、およびそれらの混合物からなる群から選択される請求項１に記載の方法。
- 前記反応溶媒が、ＴＨＦ、ＴＨＦとトルエンの混合物、ＴＨＦとトルエンとジクロロメタンの混合物、またはＴＨＦとジクロロメタンの混合物である請求項１１に記載の方法。
- 前記温度が約−６０〜２５℃の範囲である請求項１に記載の方法。
- ｎが１であり、ＹがＮであり、Ｒ２およびＲ３が水素であり、Ｒ１が水素またはメチルである請求項８に記載の方法。
- 有機ポリアミンモディファイヤーが、ＴＭＥＤＡまたはＰＭＤＴＡである請求項１４に記載の方法。
- 構造式（Ｉ）の化合物が、（Ｓ）配置である鏡像異性体に対して約８０〜９０％の鏡像体過剰率で生成される請求項６に記載の方法。
- 適当な結晶化溶媒系からの（Ｒ，Ｓ）形の結晶化によって、（Ｓ）配置を有する副生した鏡像異性体の残留量を除去するさらなるステップを含む、請求項１６に記載の方法。
- 前記結晶化溶媒系が、アセトニトリル、ｎ−酢酸ブチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、酢酸エチルとアセトニトリルの混合物、酢酸エチルとヘプタンの混合物、酢酸エチルとエタノールの混合物、酢酸エチルとトルエンの混合物、およびＣ１〜６アルカノールとトルエン混合物からなる群から選択される請求項１７に記載の方法。
- 前記結晶化溶媒系が、トルエンに対して２〜５％のｎ−プロパノール混合物である請求項１８に記載の方法。
- 主として（Ｒ）鏡像異性体、および残留量の（Ｓ）鏡像異性体を含み、（Ｒ）鏡像異性体が、（Ｓ）鏡像異性体に対して少なくとも約９０％の鏡像体過剰率で存在する、化合物１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−７−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ヘプト−１−エン−３−オール。
- （Ｒ）鏡像異性体が、（Ｓ）鏡像異性体に対して少なくとも約９８％の鏡像体過剰率で存在する請求項２０に記載の化合物。
- 主として（Ｒ）鏡像異性体、および残留量の（Ｓ）鏡像異性体を含み、（Ｒ）鏡像異性体が（Ｓ）鏡像異性体に対して少なくとも約９０％の鏡像体過剰率で存在する、化合物１−（ピリミジン−５−イル）−７−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ヘプト−１−エン−３−オール。
- （Ｒ）鏡像異性体が、（Ｓ）鏡像異性体に対して少なくとも約９８％の鏡像体過剰率で存在する請求項２２に記載の化合物。
- 前記のキラルな水素化アルミニウム試薬と構造式（ＩＩ）の前記化合物のモル比が、約３：１である請求項２に記載の方法。
- 前記有機ポリアミン、ポリエーテル、またはポリアミノエーテルモディファイヤーと、前記不斉還元剤のモル比が、約０．１：１〜約３：１である請求項２に記載の方法。
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