CZ300699B6 - Zpusob prípravy solifenacinu - Google Patents
Zpusob prípravy solifenacinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ300699B6 CZ300699B6 CZ20060407A CZ2006407A CZ300699B6 CZ 300699 B6 CZ300699 B6 CZ 300699B6 CZ 20060407 A CZ20060407 A CZ 20060407A CZ 2006407 A CZ2006407 A CZ 2006407A CZ 300699 B6 CZ300699 B6 CZ 300699B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- phenyl
- alkyl
- tetrahydro
- nucleophilic
- carboxylate
- Prior art date
Links
- 229960003855 solifenacin Drugs 0.000 title description 8
- FBOUYBDGKBSUES-VXKWHMMOSA-N solifenacin Chemical compound C1([C@H]2C3=CC=CC=C3CCN2C(O[C@@H]2C3CCN(CC3)C2)=O)=CC=CC=C1 FBOUYBDGKBSUES-VXKWHMMOSA-N 0.000 title description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- IVLICPVPXWEGCA-ZETCQYMHSA-N (3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ol Chemical compound C1CC2[C@@H](O)CN1CC2 IVLICPVPXWEGCA-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims abstract description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 18
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical group C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- -1 Oct-3-yl Chemical group 0.000 claims description 6
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000004703 alkoxides Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims 1
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DMIPRIGMQXBATL-UHFFFAOYSA-N octan-3-yl 1-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound CCCCCC(CC)OC(=O)N1CCC2=CC=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 DMIPRIGMQXBATL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-Tetramethylpiperidine Substances CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- NJSUFZNXBBXAAC-UHFFFAOYSA-N ethanol;toluene Chemical compound CCO.CC1=CC=CC=C1 NJSUFZNXBBXAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKKVDRQVNMALLN-KRWDZBQOSA-N ethyl (1s)-1-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2C3=CC=CC=C3CCN2C(=O)OCC)=CC=CC=C1 DKKVDRQVNMALLN-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- VSCBATMPTLKTOV-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butylimino-n,n-diethyl-1,3-dimethyl-1,3,2$l^{5}-diazaphosphinan-2-amine Chemical compound CCN(CC)P1(=NC(C)(C)C)N(C)CCCN1C VSCBATMPTLKTOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GKTNLYAAZKKMTQ-UHFFFAOYSA-N n-[bis(dimethylamino)phosphinimyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)P(=N)(N(C)C)N(C)C GKTNLYAAZKKMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- FSNYTEYOTCTPSO-SSDOTTSWSA-N (2r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-ol Chemical compound C1CN2[C@H](O)CC1CC2 FSNYTEYOTCTPSO-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- OQCFWECOQNPQCG-UHFFFAOYSA-N 1,3,4,8-tetrahydropyrimido[4,5-c]oxazin-7-one Chemical compound C1CONC2=C1C=NC(=O)N2 OQCFWECOQNPQCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEBXWWBYZJNKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,3,4,6,7,8-hexahydropyrimido[1,2-a]pyrimidine Chemical compound C1CCN=C2N(C)CCCN21 OEBXWWBYZJNKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVLICPVPXWEGCA-UHFFFAOYSA-N 3-quinuclidinol Chemical compound C1C[C@@H]2C(O)C[N@]1CC2 IVLICPVPXWEGCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LINDOXZENKYESA-UHFFFAOYSA-N TMG Natural products CNC(N)=NC LINDOXZENKYESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- PVNUIRUAPVSSOK-UHFFFAOYSA-N tert-butylimino(tripyrrolidin-1-yl)-$l^{5}-phosphane Chemical compound C1CCCN1P(N1CCCC1)(=NC(C)(C)C)N1CCCC1 PVNUIRUAPVSSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XULIXFLCVXWHRF-UHFFFAOYSA-N 1,2,2,6,6-pentamethylpiperidine Chemical compound CN1C(C)(C)CCCC1(C)C XULIXFLCVXWHRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYVKDTVLHDLKIT-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroisoquinolin-2-ium-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)NC=CC2=C1 GYVKDTVLHDLKIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFFLGGQVNFXPEV-UHFFFAOYSA-N 1-decene Chemical compound CCCCCCCCC=C AFFLGGQVNFXPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQDSJYDRNIZSNY-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCC2=CC=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 GQDSJYDRNIZSNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEOPGVPCZRQSMQ-UHFFFAOYSA-N 2,2,4a,7,7-pentamethyl-3,4,5,6-tetrahydro-1h-1,8-naphthyridine Chemical compound C1CC(C)(C)N=C2NC(C)(C)CCC21C OEOPGVPCZRQSMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOYAIZYFCNQIRF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1C#N YOYAIZYFCNQIRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=NC(C(C)(C)C)=C1 HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALRXDIKPRCRYAU-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-ol Chemical compound CC(C)(C)O.CC(C)(C)O ALRXDIKPRCRYAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGBZELSUKYODHJ-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC(C(C)(C)C)=C1 OGBZELSUKYODHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVKFHMNJTHKMRX-UHFFFAOYSA-N 3,4,6,7,8,9-hexahydro-2H-pyrimido[1,2-a]pyrimidine Chemical compound C1CCN2CCCNC2=N1 FVKFHMNJTHKMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLPDBBPTTGBGRX-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CN(C(=O)O)CCC2=C1 DLPDBBPTTGBGRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- JMRYOSQOYJBDOI-UHFFFAOYSA-N dilithium;di(propan-2-yl)azanide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C.CC(C)N([Li])C(C)C JMRYOSQOYJBDOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- ANYSGBYRTLOUPO-UHFFFAOYSA-N lithium tetramethylpiperidide Chemical compound [Li]N1C(C)(C)CCCC1(C)C ANYSGBYRTLOUPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N lithium;hexane Chemical compound [Li+].CCCCC[CH2-] CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- DSCJCKAURXOQPX-UHFFFAOYSA-N n-[bis(dimethylamino)-(2,4,4-trimethylpentan-2-ylimino)-$l^{5}-phosphanyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)P(N(C)C)(N(C)C)=NC(C)(C)CC(C)(C)C DSCJCKAURXOQPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical group [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- LFQULJPVXNYWAG-UHFFFAOYSA-N sodium;phenylmethanolate Chemical compound [Na]OCC1=CC=CC=C1 LFQULJPVXNYWAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- IVIIAEVMQHEPAY-UHFFFAOYSA-N tridodecyl phosphite Chemical compound CCCCCCCCCCCCOP(OCCCCCCCCCCCC)OCCCCCCCCCCCC IVIIAEVMQHEPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Zpusob prípravy (1S)-(3R)-1-azabicyclo[2.2.2.]okt-3-yl 3,4-dihydro-1-fenyl-2(1H)-isochinolinkarboxylátu reakcí (1S)-alkyl 1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolin karboxylátu s 3-(R)-chinuklidolem v prostredí inertního rozpouštedla, pri nemž se použije primární alkylester karboxylátu, kde alkyl má délku retezce C.sub.1.n.-C.sub.4.n., a reakce je katalyzována nenukleofilní bází.
Description
(57) Anotace:
Způsob přípravy (1 S)-(3R)-l-azabicyclo[22.2.]okt-3-yl 3,4dihydro-l-fenyl-2(1H)-Ísochinolinkarboxylátu reakcí (IS)* alkyl l-fenyl-l,23,4-tetrahydro2-isochínolinkarboxylátus 3(R)-chinuklÍdolem v prostředí inertního rozpouštědla, při němž se použije primární al ky lest er karboxylátu, kde alkyl má délku řetězce C ]-C4, a reakce je katalyzována nenukleofilní bází.
Způsob přípravy solifenacinu
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu provedení kondenzace 3-(R)-chinuklidolu vzorce í a (lS)ethyl l-fenyl-l,2,3,4-4etrahydro-2-isochinolin karboxylátu vzorce II za vzniku (1 SH^RMl-azabicyklo[2.2.2.]okt-3-yl 3,4-dihydro-l-feny 1-2(1 H)-isochinolinkarboxylátu vzorce III io
Dosavadní stav techniky
V původní patentové literatuře (EP 0 801 067, WO 96/20194) je popisován postup, kdy v toluenové suspenzi reaguje (1 S)—ethyl l-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolin karboxylát s 3-(R)chinuklidolem, kterého je cca 290 % teoretického množství, s hydridem sodným, kterého je cca 156% teorie. Reakční směs se refluxuje za současného oddestilovávání vznikajícího ethanolu, který odchází ve formě azeotropické směsi s toluenem. Tím se dosahuje ucházející konverze.
Přesto je v patentu uvedeno, že tímto postupem je dosaženo výtěžku pouze 56 %.
Zároveň je v tomto patentu uvedena možnost syntézy, kdy se na l-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2isochinolin karbonyl chlorid vzorce IV
(IV) (V) (VI) působí v dimethylformarnidu 3-chinuklidolem vzorce v za vzniku l-azabicyklo[2.2.2.]okt-3-yl
3.4- dihydro-l-fenyl-2(lH)-isochinolinkarboxylátu vzorce VI. Též je publikováno vEP0 801 067, resp. WO 96/20194 i uspořádání, kdy se 3—(R)—chinuklidyl alkyl karbonát nechá reagovat s 1 -feny 1-1,2,3 A-tetrahydro-2-isochÍnolinem za vzniku solifenacinu.
Patentová přihláška WO 05/087231 popisuje přípravu solifenacinu reakcí (1S)—alkyl—1—fenyl—
1.2.3.4- tetrahydro-2-isochinolin karboxylátu (alkyl je nižší alkyl, preferovaným je methyl, ethyl nebo benzyl) ve směsi toluenu a dimethylformarnidu s 3-(R)-chinuklidolem za katalýzy nižšího alkoxidu sodného, přičemž alkoxid je volen takový, jehož alkyl se shoduje s alkylem (1 S)-alky 1l-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolin karboxylátu (tj. methoxid, ethoxid, benzyloxid sodný).
U všech dříve publikovaných postupů jsme experimentálně zjistili různé nevýhody. Postup z patentu ΕΡ0 801 067 neposkytuje vysoký výtěžek a ke všemu používá ke zvýšení konverze poměrně vysoký přebytek drahého opticky čistého 3-(R)-chinuklidolu. Druhé uspořádání reakce s 1-feny 1-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolin karbonyl chloridem vzorce IV, na nějž se působí v dimethylformamidu 3-chinuklidolem vzorce v za vzniku l-azabicyklo[2.2.2,]okt-3-yl 3,4dihydro-l-fenyl-2(lH)-isochinolÍnkarboxylátu vzorce VI, je v patentové literatuře citováno (EP 0801 067), postup však není uveden v příkladech. Ověřili jsme jej experimentálně a došli jsme k závěru, že sice reakce obou složek karbamoyIchloridu a ehinukl idolu probíhá bez další katalýzy poměrně rychle (monitorováno HPLC), vzniká však pravděpodobně meziprodukt, kdy dochází k acylaci na dusíku za vzniku kvarterní amoniové soli. Ta přídavkem vody, která se přidá kvůli izolaci produktu, hydrolyzuje a vzniklá kyselina okamžitě dekarboxyluje. Vzniklý 1 —fenyl—
okamžitě se zbytkem acylačního činidla (intermediátu) poskytuje v téměř kvantitativním výtěžku močovinu dle následujícího schématu 1.
Schéma 1
Dále jsme experimentálně zjistili, že katalýza nerozvětveným alkoxidem sodíku, jak popisuje WO 05/087231, není výhodná, protože nerozvětvený alkoxid vystupuje v reakci nejen jako báze, ale též jako nukleofilní činidlo a v důsledku toho vzniká nečistota-solifenacin substituovaný alkylem v poloze 2 na ehinuklidinovém skeletu.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je nový proces výroby (lS)-(3R)-l-azabicyklo[2.2.2.]okt-3-yl 3,4dihydro-l-fenyl-2(1H)-isochinolínkarboxylátu známého pod nechráněným názvem solifenacin kondenzací (lS)-alkyl-l-fenyl-L2,3,4-tetrahydro-2-isochinolin karboxylátu (kde alkyl je primární alkyl C|-C4) $ 3-(R)-chinuklidolem, kdy je reakce katalyzována nenukleofilní bází (schéma 2).
R primární alkyl (C1 - C4)
Schéma 2
CZ 3tHK>99 B6
Nenukleofilní báze je taková, jejíž schopnost nukleofilní substituce je významně omezena. Především se jedná o stericky bráněné alkoholáty (C4-C6) nebo aminy, dále o sloučeniny lithia nebo o skupinu látek nazývanou fosfazeny.
Příklady nenukleofilních bází j sou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1: Přehled nenukleofilních bází
| Zkratka | Název |
| tBuLi | terc-butyllithium |
| hexyllithium | |
| KOtBu | terc-butoxid draselný |
| NaOtBu | terc-butoxid sodný |
| LDA | diisopropylamid líthný |
| K-HMDS | hexamethyldisalazid draselný |
| Na-HMDS | hexamethyldisalazid sodný |
| Li-HMDS | hexamethyldisalazid líthný |
| Li-TMP | tetramethylpiperidid lithný |
| 2,6-di-/erc-butyl-4-methylpyridin | |
| TED | 1,4-diazabicyklo(2.2.2)oktan |
| MTBD | 7-Methyl-1,5,7triazabicyklo(4.4.0)dec-5-en |
| PMDBD | 3,3,6,9,9-pentamethylpiperidin-2,l 0-diazabicyklo-{4.4.0)dec-l -en |
| PMP | 1,2,2,6,6-pentamethylpiperidin |
| TMG | 1,1,3,3-tetramethylguanidin |
| TMP | 2,2,6,6-tetramethylpiperidin |
| TBD | l,5,7-triazabicyklo(4.4.0)-dec-5-en |
| DBU | 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en |
| DBN | 1,5-diazabicyldo[4.3.0]non-5-en |
| báze Pi-t-Bu | N'-terc-butyl-N,N,N',N',N”,N''- hexamethylfosforimidtriamid |
| BTPP | terc-butylímino-trís(pyrrolidino) fosforan |
| báze Pi-t-Oct | terc-oktylimino-tris(dimethylamino) fosforan |
| BEMP | 2-terc-butylimino-2-diethylamino-1,3-dimethyl-perhydro-1,3,2-diazafosforin |
| báze P2-t-Bu | 1 -terc-butyl-2,2,4,4,4pentakis(dimethylamino)-2-A5,4 Λ5katenadi(fosfazen) |
| báze P2-Et | 1 -ethyl-2,2,4,4,4- pentakis(dimethylamino)-2A5,4A5- katenadi(fosfazen) |
| báze P4-t-Bu | l-terc-butyl-4,4,4-tris(dimethylamino)- 2,2-bis[tris(dimethylamino)- fosforanylidenammo]-2A5,4A5- katenadi(fosfazen) |
Jako výhodné se pro konkrétní provedení vynálezu ukázaly následující nenukleofilní báze: tercií butoxid draselný, terc-butoxid sodný, terč-butyllithium, LDA, K-HMDS, DBU, DBN, 2,6-di-3CZ 300699 B6 terč- butyl 4-methyIpyridin, báze Pj-t-Bu, BEMP, BTPP a báze P2~t-Bu, nejvýhodnější z nich byly /m --biito\íd draselný, LDA a DBU.
Využitím některé z těchto tří bází je reakce ukončena s téměř kompletní konverzí během cca
3 hodin a nevznikají žádné nečistoty, které jsou popisovány např. v WO 05/087231, Výhodnost našeho řešení spočívá vtom, že se při transformaci (lS)-primámí alkyl-1-fenyl-1,2,3,4tetrahydro-2-isochinolin karboxylátu na solifenacin používá pouze malého nadbytku 3-(R)ch i nuk I idolu. Tento nadbytek je větší nebo roven množství katalyzátoru (nenukleofilní báze), který se používá pro urychlení reakce. Za tohoto uspořádání dochází k dostatečné konverzi a io velmi malé racemizaci výchozích látek i produktu.
Po dosažení konverze je reakční směs ochlazena, ke směsi přidána voda. Po oddělení toluenové fáze se vodná vrstva promyje toluenem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou, solankou a nakonec opět vodou. Toluenová vrstva je následně odpařena do sucha. Surový odparek je roz15 puštěn v methanolu a ke vzniklému roztoku je přidán roztok kyseliny chlorovodíkové v methanolu o stejném nebo mírně vyšším molárním obsahu chlorovodíku než je obsah produktu. Izoluje se HCI sůl solifenacinu, kterou je možno obvyklým způsobem převést na libovolnou jinou organickou nebo anorganickou sůl.
Předmět vynálezu blíže osvětlí následující příklady.
Příklady provedení vynálezu
Obecné provedení příkladů 1-6
Příklad 1-6 ao K roztoku 1(5)~ethyl l-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolin karboxylátu (0,1 mol) v (25 ml) toluenu je přidán 3(/()-chinuklidol (0,1 až 0,15 mmol). Po zahřátí na 90 °C a po úplném rozpuštění obou výchozích látek je ke směsi za neustálého míchání přidán terc-butanolát draselný (0 až 0,05 mmol) a vzniklá jemná suspenze je přivedena k varu. Ze směsi je během reakce postupně oddestilovávána azeotropní směs toluen-ethanol. Reakce je ukončena po dosažení příslušné kon35 verze.
Průběh reakce (konverze látek), byla sledována plynovou chromatografií. Optická čistota produktu byla stanovována kapilární elektroforézou.
Výsledky analýz produktů připravených podle příkladu 1-6 jsou uvedeny v tabulce.
| Šarže | Násada <%) Chin (BOK | 3 hodiny (%) konv. R,R S,S | 4 hodiny (%) konv. R,R S,S | 5 hodin (%) konv, R,R $,$ | 6 hodin (%) konv. R.R S,S | 10 konv. | hodin (%) R,R $,S | ||||||||||
| 9-142 | 120 | 20 | 96,11 | 1,77 | 1,97 | 96,45 | 2,07 | 2,27 | 97.07 | 2.27 | 2.27 | - | - | - | - | - | |
| 9-143 | 110 | 10 | 51,29 | 0,21 | 0,50 | 78,20 | 1,32 | 0,78 | 87,45 | 1,82 | 0.95 | 95.86 | 5,12 | 1.42 | 96,07 | 5,13 | 1,51 |
| 9-144 | 110 | 20 | 96.80 | 5,12 | 2.33 | ||||||||||||
| 9-145 | 130 | 20 | 87,52 | 2,15 | 0,78 | ||||||||||||
| 9-14$ | 120 | 30 | 96,01 | 4,56 | 1,38 | - | |||||||||||
| 9-149 | 130 | 10 | 34,53 | 0,00 | 0,00 | - | - | - | 64,93 | 0,40 | 0,48 | 76,45 | 0,58 | 0,75 | - | - | - |
Příklad 7
K roztoku 1(5)-ethyl l-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolin karboxylátu (19,2 mmol) v 140 ml toluenu byl přidán 3(/?)-chinuklidoI (23,04 mmol). Po zahřátí na 90 °C a po úplném rozpuštění obou výchozích látek byl ke směsi za neustálého míchání přidán terc-butanolát drazí cz bo selný (3,84 mmol) a vzniklá jemná suspenze byla přivedena k varu. Ze směsi byla během reakce postupně oddestilovávána azeotropní směs toluen-ethanol. Reakce byla ukončena po třech hodinách varu, kdy byla konverze dle GC na 97 %. Ke směsi bylo přidáno 50 ml vody a směs byla míchána 20 minut za laboratorní teploty. Po oddělení toluenové vrstvy v děličce byla vodná ještě promyta toluenem (2x 50 ml). Spojené organické výtřepky byly promyty 50 ml vody, 25 ml solanky, 25 ml vody a odpařeny na rotační vakuové odparce. Surový odparek byt rozpuštěn v methanolu, k roztoku bylo přidán roztok chlorovodíkové kyseliny v methanolu a vše bylo odpařeno na rotační vakuové odparce.
Získáno bylo celkem 4,54 g bílé pevné látky (68,79 % výtěžku), io
Příklad 8
K roztoku 1 (5)-ethyl l-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolin karboxylátu (3,6 mmol) v 30 ml toluenu byl přidán 3(/?)—ehinuklidol (4,3 mmol). Po zahřátí na 90 °C a po úplném rozpuštění obou výchozích látek byl ke směsi za neustálého míchání přidán 1,8M roztok diisopropylamidu lithného ve směsi THF, heptan, EtOH (0,7 mmol) a vzniklá směs byla přivedena k varu. Ze směsi byla během reakce postupně oddestilovávána azeotropní směs toluen-ethanol. Reakce byla ukončena po šesti hodinách varu. Zpracováno obvyklým způsobem na HCI sůl.
Získáno 420 mg bílé krystalické látky (29,2 % teoretického výtěžku).
Příklad 9
K roztoku 1 (6)—ethyl l-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolin karboxylátu (3,6 mmol) v 30 ml toluenu byl přidán 3(/?)-chinuklidol (4,3 mmol). Po zahřátí na 90 °C a po úplném rozpuštění obou výchozích látek byl ke směsi za neustálého míchání přidán l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec7-en (DBU) (0,7 mmol) a vzniklá směs byla přivedena k varu. Ze směsi byla během reakce postupně oddestilovávána azeotropní směs toluen-ethanol. Reakce byla ukončena po šesti hodinách varu. Zpracováno obvyklým způsobem na HCI sůl.
Získáno celkem 400 mg bílé krystalické látky (27,8 % teoretického výtěžku).
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy (IS)—(3R)—I—azabicyklo[
- 2.2.2.]okt—3—yl 3,4-dihydro-l-fenyl-2(lH)-iso40 chinolinkarboxylátu reakcí (IS)-alkyl l-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolin karboxylátu s 3-(R)-chinukl idolem v prostředí inertního rozpouštědla, vyznačující se tí m, že se použije primární alky lester karboxylátu, kde alkyl má délku řetězce Ci^C4, a reakce je katalyzována nenukleofilní bází.45 2. Způsob podle nároku l,vyznačuj ící se tím, že se jako nenukleofilní báze použije terciární alkoxid alkalického kovu s délkou řetězce C4-C$.
- 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se ze skupiny terciárních alkoxidů alkalického kovu použije íerc-butanolát draselný nebo sodný.
- 4. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se jako nenukleofilní báze použije nenukleofilní lithná sloučenina.-5CZ 300699 B6
- 5. Způsob podle nároku 4, v y z n a £ uj í c í se t í m , že se ze skupiny nenukleofilních lithných sloučenin použije diisopropylamid lithný (LDA).
- 6. Způsob podle nároku 1, v y z n a £ u j í c í se t í m , že se jako nenukleofilní báze použije5 nenukleofilní stericky bráněný amin.
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačuj ící se tím, že se jako nenukleofilní stericky bráněný amin použije l,
- 8-díazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU).io 8. Způsob podle nároků 1 až 7, v y z n a £ u j í c í se t í m , že se reakce provede v toluenu při teplotě reakční směsi v rozmezí 90 až 120 °C, za použití 0 až 50% molárního nadbytku 3(R)-chinuklidolu vzhledem k (1S)—alky 1 l-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolin karboxylátu a při využití 0 až 50 % mol. katalyzátoru vzhledem k (1S)—alkyl 1-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-2isochinolin karboxylátu.
- 9. Způsob podle nároku 8, v y z n a £ u j í c í se t í m , že se použije nižší molární množství katalyzátoru, než je molární nadbytek 3—(R)—chinuklidolu vzhledem k(IS)—alkyl 1-fenyl1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolin karboxylátu.20 10. Způsob podle nároků 1 až 9, v y z n a £ u j í e í se t í m , že se ze skupiny (1S)—al ky 1 1 fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolin karboxylátu použije ethyl ester.
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20060407A CZ300699B6 (cs) | 2006-06-21 | 2006-06-21 | Zpusob prípravy solifenacinu |
| PCT/CZ2007/000061 WO2007147374A2 (en) | 2006-06-21 | 2007-06-21 | Process for the preparation of solifenacin |
| EP07764312.0A EP2029587B1 (en) | 2006-06-21 | 2007-06-21 | Process for the preparation of solifenacin |
| UAA200900442A UA94614C2 (en) | 2006-06-21 | 2007-06-21 | Process for the preparation of solifenacin |
| HUE07764312A HUE025663T2 (en) | 2006-06-21 | 2007-06-21 | A method of producing solifenacin |
| EA200802388A EA015774B1 (ru) | 2006-06-21 | 2007-06-21 | Способ получения солифенацина |
| US12/305,452 US8034942B2 (en) | 2006-06-21 | 2007-06-21 | Process for the preparation of solifenacin |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20060407A CZ300699B6 (cs) | 2006-06-21 | 2006-06-21 | Zpusob prípravy solifenacinu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2006407A3 CZ2006407A3 (cs) | 2007-08-29 |
| CZ300699B6 true CZ300699B6 (cs) | 2009-07-22 |
Family
ID=38433757
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20060407A CZ300699B6 (cs) | 2006-06-21 | 2006-06-21 | Zpusob prípravy solifenacinu |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8034942B2 (cs) |
| EP (1) | EP2029587B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ300699B6 (cs) |
| EA (1) | EA015774B1 (cs) |
| HU (1) | HUE025663T2 (cs) |
| UA (1) | UA94614C2 (cs) |
| WO (1) | WO2007147374A2 (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2560080A1 (en) * | 2004-03-16 | 2005-09-22 | Astellas Pharma Inc. | Solifenacin-containing composition |
| US20100298371A1 (en) * | 2007-12-04 | 2010-11-25 | Mayank Ghanshyambhai Dave | Process for preparing chemically and chirally pure solifenacin base and its salts |
| ITMI20080195A1 (it) * | 2008-02-08 | 2009-08-09 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la preparazione di solifenacin |
| PL385265A1 (pl) * | 2008-05-23 | 2009-12-07 | Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna | Sposób wytwarzania solifenacyny i/lub jej soli o wysokiej czystości farmaceutycznej |
| PL234208B1 (pl) | 2010-01-18 | 2020-01-31 | Zakl Farmaceutyczne Polpharma Spolka Akcyjna | Sposób wytwarzania bursztynianu solifenacyny |
| JP2015521635A (ja) * | 2012-07-02 | 2015-07-30 | ファーマシェン エス．エー． | ソリフェナシン又はその塩の調製方法 |
| CN103450183B (zh) * | 2013-08-16 | 2017-09-12 | 威海迪素制药有限公司 | 一种琥珀酸索利那新的制备方法 |
| CN104447734A (zh) * | 2014-12-11 | 2015-03-25 | 荆楚理工学院 | 一种琥珀酸索利那新的合成方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0801067A1 (en) * | 1994-12-28 | 1997-10-15 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Novel quinuclidine derivatives and medicinal composition thereof |
| EP1726304A1 (en) * | 2004-03-16 | 2006-11-29 | Astellas Pharma Inc. | Solifenacin-containing composition |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20090326230A1 (en) * | 2006-07-19 | 2009-12-31 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Process for preparing solifenacin and its salts |
-
2006
- 2006-06-21 CZ CZ20060407A patent/CZ300699B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-06-21 HU HUE07764312A patent/HUE025663T2/en unknown
- 2007-06-21 US US12/305,452 patent/US8034942B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-06-21 UA UAA200900442A patent/UA94614C2/ru unknown
- 2007-06-21 EP EP07764312.0A patent/EP2029587B1/en not_active Not-in-force
- 2007-06-21 WO PCT/CZ2007/000061 patent/WO2007147374A2/en active Application Filing
- 2007-06-21 EA EA200802388A patent/EA015774B1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0801067A1 (en) * | 1994-12-28 | 1997-10-15 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Novel quinuclidine derivatives and medicinal composition thereof |
| EP1726304A1 (en) * | 2004-03-16 | 2006-11-29 | Astellas Pharma Inc. | Solifenacin-containing composition |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2007147374A3 (en) | 2008-04-17 |
| EA200802388A1 (ru) | 2009-06-30 |
| UA94614C2 (en) | 2011-05-25 |
| CZ2006407A3 (cs) | 2007-08-29 |
| EP2029587B1 (en) | 2015-09-02 |
| WO2007147374A2 (en) | 2007-12-27 |
| US20090203914A1 (en) | 2009-08-13 |
| EA015774B1 (ru) | 2011-12-30 |
| US8034942B2 (en) | 2011-10-11 |
| EP2029587A2 (en) | 2009-03-04 |
| HUE025663T2 (en) | 2016-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7398436B2 (ja) | メチル６－（２，４－ジクロロフェニル）－５－［４－［（３ｓ）－１－（３－フルオロプロピル）ピロリジン－３－イル］オキシフェニル］－８，９－ジヒドロ－７ｈ－ベンゾ［７］アンヌレン－２－カルボキシレートの塩およびその製造方法 | |
| CZ300699B6 (cs) | Zpusob prípravy solifenacinu | |
| JP6800334B2 (ja) | Ｂｔｋ阻害剤を調製するプロセス | |
| MX2008000362A (es) | Proceso para la elaboracion de rosuvastatina e intermediarios. | |
| EA016650B1 (ru) | Способ асимметрического алкилирования карбонильной группы | |
| EP3197875B1 (en) | Processes for preparing (cyclopentyl[d]pyrimidin-4-yl)piperazine compounds | |
| WO2017218920A1 (en) | Asymmetric synthesis of funapide | |
| KR20140017207A (ko) | 로수바스타틴 이소프로필 아민염, 이의 제조 방법 및 이를 이용한 로수바스타틴 헤미칼슘염의 제조방법 | |
| CN1022920C (zh) | 五元含氮杂环芳香物质的制备方法 | |
| JP4474861B2 (ja) | 光学活性四級アンモニウム塩、その製造法、並びにそれを用いた光学活性α−アミノ酸誘導体の製造法 | |
| JP2015521635A (ja) | ソリフェナシン又はその塩の調製方法 | |
| EP3529242A1 (en) | Synthesis of inhibitors of ezh2 | |
| JP2004534040A (ja) | ２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エステルの立体選択的合成 | |
| JP2004510766A (ja) | インテグリン受容体アンタゴニスト中間体を調製するための方法 | |
| KR101365849B1 (ko) | 솔리페나신 또는 그의 염의 제조방법 및 이에 사용되는 신규 중간체 | |
| US7544802B2 (en) | Process for the preparation of 2-(ethoxymethyl)-tropane derivatives | |
| JPH07103098B2 (ja) | １‐置換（ｓ）‐および（ｒ）‐２‐アミノメチルピロリジン類の有効な立体保存的合成およびその中間体 | |
| KR100856133B1 (ko) | 아토르바스타틴의 개선된 제조방법 | |
| WO2023187833A1 (en) | A novel salt of bempedoic acid | |
| JP4201268B2 (ja) | イミダゾール誘導体およびその塩の製造方法 | |
| JP2692760B2 (ja) | ピロリジン誘導体及び製法 | |
| US20040030134A1 (en) | Process for preparation of integrin receptor antagonist intermediates | |
| EP2462144B1 (en) | PROCESS FOR PREPARING A 2-ALKYNYL SUBSTITUTED 5-AMINO-PYRAZOLO-[4,3-e]-1,2,4-TRIAZOLO[1,5-c]PYRIMIDINE | |
| JP4441260B2 (ja) | ４−アミノ−４−フェニルピペリジン類の製造方法 | |
| KR20220011669A (ko) | Btk 억제제 제조를 위한 방법 및 중간체 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20150621 |