CN104447734A

CN104447734A - 一种琥珀酸索利那新的合成方法

Info

Publication number: CN104447734A
Application number: CN201410752580.XA
Authority: CN
Inventors: 李立威; 严少康; 李立; 刘娥; 许立群
Original assignee: Jingchu University of Technology
Current assignee: Jingchu University of Technology
Priority date: 2014-12-11
Filing date: 2014-12-11
Publication date: 2015-03-25

Abstract

一种琥珀酸索利那新的合成方法，其工艺步骤包括：①分别将(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉和有机碱、三光气溶于适量高沸点溶剂中；然后，将(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉和有机碱的溶液同时滴加至三光气的溶液中，得到中间体(S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酰氯；最后，加入适量有机碱与高沸点溶剂，加入(R)-3-奎宁环醇，加热100-200℃控温反应，制得索利那新。②将索利那新溶于乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂中，加入琥珀酸索利那新晶种，搅拌结晶，制得琥珀酸索利那新。优点:在该合成方法中，利用“一锅法”操作来进行两步缩合反应，不仅避免了文献报道中麻烦的共沸分离操作，而且通过选用可溶性有机碱进行均相催化，提高了反应效率。

Description

一种琥珀酸索利那新的合成方法

技术领域

本发明涉及琥珀酸索利那新原料药的一种新的合成方法。

背景技术

琥珀酸索利那新（Solifenacin Succinate），CAS号242478-38-2，化学名1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-8-基-(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸酯丁二酸盐，是日本Astellas公司研发的选择性毒蕈碱M3受体拮抗剂，2004年首次在荷兰、德国、英国及丹麦上市，2009年在中国上市，迄今已在全球50多个国家和地区上市销售，已成为欧洲、美国和日本市场膀胱过度活动症（OAB）治疗的重要药物，受到多个权威机构和指南的推荐，其结构式如下：

对于索利那新的合成：

专利WO2007076116用(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉先与1-氯甲酸乙酯缩合，然后在强碱NaH存在下与(R)-3-奎宁环醇在70℃下发生酯交换反应，选用甲苯作为溶剂。专利WO2008077357以(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉与氯甲酸乙酯先缩合，再以强碱叔丁醇钾催化与(R)-3-奎宁环醇反应得到索利那新，同样选择甲苯作为溶剂。经过试验发现，此两种方法选用不同缩合剂与(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉缩合，再与(R)-3-奎宁环醇进行酯交换反应，在酯交换反应这一步产率较低，且需要通过共沸方式除去乙醇，操作控制困难，不利于工业化生产。

专利WO2008062282中，以咪唑环、三唑环等具有较好离去性质的基团替代酯交换方法中的乙基酯部分，提高了中间体的反应性与产品收率，但同时也显著增加了原料成本。

专利WO2011096003报道了(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉与三光气缩合后，再加入(R)-3-奎宁环醇和强碱NaH预先反应制成的醇钠溶液，在65℃下反应得到产物索利那新。该方法虽然利用缩合反应替代了酯交换反应，避免了控制困难的共沸分离操作，但反应中仍需使用活性很高的NaH强碱，由于NaH在反应过程中会与醇反应释放出氢气，不利于工业化安全生产，同时也增加了原料的储运风险以及原料成本等。

发明内容

本发明的目的就是针对现有索利那新的合成方法上述之不足,而提供了一种新的琥珀酸索利那新的合成方法。

其工艺步骤包括：

①分别将(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉和有机碱、三光气溶于适量高沸点溶剂中，均冷却至-1℃-1℃备用；然后，将(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉和有机碱的溶液同时滴加至三光气的溶液中，滴加完毕，在常温下继续反应至完全，得到中间体(S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酰氯；最后，加入适量有机碱与高沸点溶剂，加入(R)-3-奎宁环醇，加热100-200℃控温反应，制得索利那新。

② 在加热至60-70℃的条件下，将索利那新溶于乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂中，冷却至室温，加入琥珀酸索利那新晶种，搅拌结晶，制得琥珀酸索利那新。

步骤①所述高沸点溶剂为甲苯、二甲苯、DMF、DMSO、二苯醚或六甲基磷酰三胺，优选二甲苯或DMF。

步骤①所述有机碱为三级胺类化合物，包括三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶等，优选4-二甲氨基吡啶。

步骤①所述加入(R)-3-奎宁环醇后的加热反应温度为130-150℃。

步骤①中三光气的用量为0.3-0.5摩尔当量，优选0.4-0.45摩尔当量；(R)-3-奎宁环醇的用量为1-1.5摩尔当量，优选1.1-1.3摩尔当量；有机碱首次加入时的用量为0.9-1.5摩尔当量，优选1.2-1.4摩尔当量，第二次加入时的用量为1-3摩尔当量，优选2-2.5摩尔当量。

本发明的优点:在该合成方法中，利用“一锅法”操作来进行两步缩合反应，不仅避免了文献报道中麻烦的共沸分离操作，而且通过选用可溶性有机碱进行均相催化，提高了反应效率，同时避免了NaH、叔丁醇钾等活性较高的危险化学品的使用和在生产过程中有氢气放出的步骤，确保了整个合成过程温和、安全、易操作，非常适合工业化放大生产。

具体实施实例

本发明通过以下反应步骤实现：

采用(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉（I）在有机碱（弱碱）条件下与三光气反应缩合得到(S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酰氯(II),化合物II可不经分离，通过“一锅法”直接在有机碱催化下加热，与(R)-3-奎宁环醇进行缩合反应，得到索利那新（III），再与琥珀酸成盐制得琥珀酸索利那新（IV）。

在上述技术方案中，制备索利那新（III）的具体步骤①为：将(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉（I）加上有机碱与三光气分别溶于适量高沸点溶剂中，在冷却至约0℃的条件下，将化合物I与有机碱的溶液同时滴加至三光气的溶液中，滴加完毕后在常温下继续反应至完全，制得化合物II；化合物II不经分离，直接以“一锅法”方式，补加适量有机碱与溶剂后，加入(R)-3-奎宁环醇，加热反应制得索利那新（III）。

制备琥珀酸索利那新（IV）的具体步骤②为：将上步制得的索利那新（III）于60-70℃溶于乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂中，冷却至室温后，加入琥珀酸索利那新晶种搅拌过夜，结晶，制得琥珀酸索利那新（IV）。

步骤①中，可使用的高沸点溶剂包括甲苯、二甲苯、DMF、DMSO、二苯醚、六甲基磷酰三胺等，优选使用二甲苯或DMF。

步骤①中，可使用的有机碱为可溶的三级胺类有机化合物，包括但不限于三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶等，优选使用4-二甲氨基吡啶。

步骤①中，加入(R)-3-奎宁环醇后，加热反应温度为100-200℃，优选130-150℃。

步骤①中，相对于化合物I，三光气的用量为0.3-0.5摩尔当量，优选0.4-0.45摩尔当量；(R)-3-奎宁环醇的用量为1-1.5摩尔当量，优选1.1-1.3摩尔当量；有机碱首次加入时的用量为0.9-1.5摩尔当量，优选1.2-1.4摩尔当量，第二次加入时的用量为1-3摩尔当量，优选2-2.5摩尔当量。

步骤①中，制得化合物II后，也可经常规分离步骤，得到纯化后的化合物II，再加入有机碱、高沸点溶剂与(R)-3-奎宁环醇，反应制得索利那新（III）。

下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细描述，但本发明的实施方式不仅限于下述实施实例。

实施例1：

将三光气2.6g溶于40mL二甲苯，冷至0℃后，缓慢滴加(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉（I）4g、4-二甲氨基吡啶3.3g溶于40mL二甲苯的溶液。滴加完毕后，升至室温继续反应3h，过滤，所得滤液即含未经分离的(S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酰氯(II)。

向上一步所得溶液中加入(R)-3-奎宁环醇2.8g、4-二甲氨基吡啶4.8g、二甲苯40mL，升温至140℃，搅拌反应30h。冷却至室温后，加入饱和食盐水150mL，分液，有机层以10%的盐酸酸化，用水萃取后再以饱和碳酸钾溶液碱化至pH约等于10，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，旋干溶剂，得索利那新（III）5g。

将索利那新（III）5g、琥珀酸1.7g加至乙酸乙酯40mL、乙醇15mL组成的混合溶剂中，加热至60-70℃，冷却至室温后加入少量琥珀酸索利那新晶种搅拌过夜，过滤，滤饼以乙酸乙酯洗涤两次，干燥得琥珀酸索利那新（IV）3.8g，HPLC测定纯度为99.3%。

实施例2：

将三光气15g溶于200mL二甲苯，冷至0℃后，滴加(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉（I）25g、4-二甲氨基吡啶20g溶于250mL的DMF形成的溶液。滴加完毕后，升至室温继续反应3h。向反应液中分批加入1L水洗涤、分液，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，旋干溶剂得淡黄色油状物28g，即为(S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酰氯(II)粗品。

所得(S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酰氯(II)粗品与(R)-3-奎宁环醇16g、4-二甲氨基吡啶30g，加入到500mL的DMF中，升温至140℃，搅拌反应30h。冷却至室温后，加入乙酸乙酯、水各500mL，分液后，水相再用乙酸乙酯萃取1次，合并有机相，用水洗涤2次后，加入10%的盐酸酸化，用水萃取后再以饱和碳酸钾溶液碱化至pH约等于10，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，旋干溶剂，得索利那新（III）27g。

将索利那新（III）27g、琥珀酸10g加至乙酸乙酯250mL、乙醇100mL组成的混合溶剂中，加热至60-70℃，冷却至室温后加入少量琥珀酸索利那新晶种搅拌过夜，过滤，滤饼以乙酸乙酯洗涤两次，干燥得琥珀酸索利那新（IV）21.9g，HPLC测定纯度为99.5%。

Claims

1.一种琥珀酸索利那新的合成方法，其特征在于其工艺步骤包括：

①分别将(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉和有机碱、三光气溶于适量高沸点溶剂中，均冷却至-1℃-1℃备用；然后，将(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉和有机碱的溶液同时滴加至三光气的溶液中，滴加完毕，在常温下继续反应至完全，得到中间体(S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酰氯；最后，加入适量有机碱与高沸点溶剂，加入(R)-3-奎宁环醇，加热100-200℃控温反应，制得索利那新；

2.根据权利要求1所述的琥珀酸索利那新的合成方法，其特征在于，步骤①所述高沸点溶剂为甲苯、二甲苯、DMF、DMSO、二苯醚或六甲基磷酰三胺，优选二甲苯或DMF。

3.根据权利要求1所述的琥珀酸索利那新的合成方法，其特征在于，步骤①所述有机碱为三级胺类化合物，包括三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶等，优选4-二甲氨基吡啶。

4.根据权利要求1所述的琥珀酸索利那新的合成方法，其特征在于，步骤①所述加入(R)-3-奎宁环醇后的加热反应温度为130-150℃。

5.根据权利要求1所述的琥珀酸索利那新的合成方法，其特征在于，步骤①中三光气的用量为0.3-0.5摩尔当量，优选0.4-0.45摩尔当量；(R)-3-奎宁环醇的用量为1-1.5摩尔当量，优选1.1-1.3摩尔当量；有机碱首次加入时的用量为0.9-1.5摩尔当量，优选1.2-1.4摩尔当量，第二次加入时的用量为1-3摩尔当量，优选2-2.5摩尔当量。