CN114958937B - 一种醋酸艾司利卡西平及其中间体的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种醋酸艾司利卡西平及其中间体的合成工艺。具体公开了一种如式III所示的醋酸艾司利卡西平的合成方法，其包括以下步骤：(1)在缓冲溶液与异丙醇中，在NADP的存在下，如式V所示的奥卡西平在酮基还原酶作用下，进行如下所示的还原反应，得到如式IV所示的艾司利卡西平；(2)在溶剂中，4‑二甲氨基吡啶的存在下，如式IV所示的艾司利卡西平与乙酸酐发生反应，得到醋酸艾司利卡西平。本发明的合成工艺反应条件温和、底物转化率高、绿色环保、酶催化剂可重复利用。
Description
技术领域
本发明涉及化学物质和生物转化领域，具体涉及一种醋酸艾司利卡西平及其中间体的合成工艺。
背景技术
醋酸艾司利卡西平，又名艾司利卡西平醋酸酯，英文名称为Eslicarbazepineacetate，化学名称为[(S)-(–)-10-乙酸-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺，分子式为C17H16N2O3，分子量296.32，CAS号236395-14-5。结构式如下：
醋酸艾司利卡西平是为提高卡马西平(CBZ)和奥卡西平(OXC)的疗效、改善其耐受性而开发的抗癫痫新药，为CBZ类第3代药物艾司利卡西平的前药、OXC的活性代谢物。醋酸艾司利卡西平能够阻断电压门控钠通道，抑制钠通道依赖型神经递质释放。
根据文献报道，目前合成醋酸艾司利卡西平的路线：均以奥卡西平为起始原料，经化学合成或生物转化方法得到艾司利卡西平，然后酰化再得到成品；因此在整个醋酸艾司利卡西平药物的开发和制备过程中，艾司利卡西平的合成尤为重要。
目前醋酸艾司利卡西平的常见制备方法有以下几种：
方法一：发明专利CN105384689B中通过化合物I为原料，经乙酰氯酰化得到化合物II，反应体系不经分离直接和氰酸钾在强酸性阳离子交换树脂存在下反应得到醋酸艾司利卡西平(结构式如III所示)，合成路线如下：
方法二：还有比较经典的一类醋酸艾司利卡西平的化学合成方法(如专利CN107033079B)，是以奥卡西平(结构式如V所示)为原料，在手性催化剂和氢供体的存在下，还原生成艾司利卡西平(结构式如IV所示)，再经过醋酸酐乙酰化，最终得到醋酸艾斯利卡西平(结构式如III所示)。合成路线如下所示：
以上纯化学合成路线中均存在如下问题：所用氢供体为三乙胺和甲酸混合物，会使反应产生副反应，分离纯化困难；反应溶剂为混合溶剂，降低了溶剂的回收利用率。
鉴于艾司利卡西平良好的药物前景，因此需要开发一种具有选择性好，催化剂用量低，反应转化率高，绿色环保，经济效益高的催化剂来合成艾司利卡西平。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有的醋酸艾司利卡西平合成路线中会产生副反应导致分离纯化困难、反应转化率低的问题，提供一种醋酸艾司利卡西平及其中间体的合成工艺，该方法反应条件温和、底物转化率高、绿色环保、酶催化剂可重复利用。
本发明通过以下技术方案来解决上述技术问题。
本发明提供了一种如式IV所示的艾司利卡西平的合成方法，其包括如下步骤：在缓冲溶液与异丙醇中，在NADP的存在下，如式V所示的奥卡西平在酮基还原酶作用下，进行如下所示的还原反应，得到如式IV所示的艾司利卡西平；所述酮基还原酶的型号为KR2-GD；
在某一实施方案中，所述还原反应中，所述奥卡西平的质量与“缓冲溶液与异丙醇的总体积”之比为10～60g/L；优选为10～50g/L；更优选为20g/L、30g/L、40g/L。
在某一实施方案中，所述还原反应的温度为30-50℃，优选为35-45℃，更优选为35℃或40℃。
在某一实施方案中，所述还原反应中，所述缓冲溶液为磷酸盐缓冲液。
在某一实施方案中，所述还原反应中，所述缓冲溶液的pH值为5.0～8.0，优选为7.0。
在某一实施方案中，所述还原反应中，所述缓冲溶液与所述异丙醇的体积比为10:1-10:8；优选为10:5-10:7，更优选为3:2。
在某一实施方案中，所述还原反应中，所述酮基还原酶与所述奥卡西平的质量比为1:100～8:100，优选为5:100。
在某一实施方案中，所述还原反应中，所述NADP的型号为FM II-GD。
在某一实施方案中，所述还原反应中，所述NADP与所述奥卡西平的质量比为0.1:100～0.8:100；优选为0.44:100。
在某一实施方案中，所述还原反应的反应进程的检测方法可为HPLC、TLC或NMR；优选为HPLC。
在某一实施方案中，所述还原反应的时间为8-48h，优选为20-30h，更优选为23h。
在某一实施方案中，所述还原反应还可包括后处理步骤，例如浓缩、过滤、打浆和干燥。
本发明还提供了一种如式III所示的醋酸艾司利卡西平的合成方法，其包括以下步骤：
(1)在缓冲溶液与异丙醇中，在NADP的存在下，如式V所示的奥卡西平在酮基还原酶作用下，进行如下所示的还原反应，得到如式IV所示的艾司利卡西平；所述酮基还原酶的型号为KR2-GD；
(2)在溶剂中，4-二甲氨基吡啶的存在下，如式IV所示的艾司利卡西平与乙酸酐发生反应，得到醋酸艾司利卡西平；
其中，步骤(1)的操作和条件如本发明任一项所述。
在某一实施方案中，所述步骤(2)中，所述溶剂为二氯甲烷。
在某一实施方案中，所述步骤(2)中，所述4-二甲氨基吡啶与所述溶剂的质量体积比为1-5g/L，优选为2.5g/L。
在某一实施方案中，所述步骤(2)中，所述艾司利卡西平与所述溶剂的质量体积比为100-500g/L，优选为250g/L。
在某一实施方案中，所述步骤(2)中，所述乙酸酐与所述艾司利卡西平的质量比为1：10-8：10，优选为9:20。
在某一实施方案中，所述步骤(2)中，所述反应的温度为15～45℃，优选为30℃。
在某一实施方案中，所述步骤(2)中，所述反应的反应进程的检测方法可为HPLC、TLC或NMR；优选为HPLC。
在某一实施方案中，所述步骤(2)中，所述反应的时间为2-8h，优选为4h。
在某一实施方案中，所述步骤(2)中，所述反应还可包括后处理步骤，例如分液、浓缩、溶清、析晶、淋洗、过滤和干燥中的一种或多种。
在某一实施方案中，所述步骤(2)中，所述后处理步骤中，所述析晶用的溶剂为醇类溶剂，优选为异丙醇。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得，其中酮基还原酶购自苏州汉酶生物技术有限公司，其商业型号为：KR2-GD(EW-KRED-kit1)；NADP购自苏州汉酶生物技术有限公司，其商业型号为：FMII-GD(NADP,CAS 1184-16-3)。
本发明的积极进步效果在于：使用酶催化体系合成艾司利卡西平，反应条件温和、底物转化率高、操作简便、绿色环保、酶催化剂可重复利用。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明中所使用的缩写解释如下：
NADP：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(辅脱氢酶Ⅱ)
NADPH：还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(还原型辅酶Ⅱ)
IPA：异丙醇
Acetone：丙酮
Ketoreductase:酮基还原酶
实施例1
(1)酮基还原酶酶法制备艾司利卡西平：在250mL的反应体系中，在含有150mLpH7.0磷酸盐缓冲液的反应瓶中分别加入2.5g、5g、7.5g、10g、12.5g、15g奥卡西平底物，添加100mL异丙醇作为辅助底物和助溶剂，使奥卡西平浓度分别为10g/L、20g/L、30g/L、40g/L、50g/L、60g/L，置于40℃水浴锅中，pH值控制在7.00±0.05，磁子搅拌30min，然后加入5％W底物比例的酮基还原酶(0.9U/mg)和0.44％W底物比例的NADP，反应23h取样进行HPLC检测分析反应液中奥卡西平和艾司利卡西平的含量，从而确定转化率。
表1底物浓度对转化率的影响
将其中40g/L底物浓度，转化率达到98.8％的反应液在60℃条件下进行旋蒸，旋干反应液中的异丙醇；然后抽滤回收滤饼，进行水打浆(10V底物比例的水，100mL)30min，抽滤；收集物料，置于60℃烘箱干燥，干燥至恒重，得到艾司利卡西平成品，纯度99.1％，收率87.0％。
(2)醋酸艾司利卡西平的制备和精制：将10g艾司利卡西平底物(纯度99.1％)、0.1g 4-二甲氨基吡啶、40mL二氯甲烷加入反应瓶体系中，置于15℃水浴锅中，磁力搅拌10min，使其充分混匀。混匀后缓慢滴加乙酸酐(4.5g)，30℃反应4h左右，取样进行HPLC检测转化率，当艾司利卡西平含量在0.2％以下，则进行后处理回收物料。
将反应液用滤纸过滤一遍，除去不溶物；将过滤后的反应液用4倍体积的水，水洗打浆30min，然后静置分液，收取下层反应液(重复此步骤两遍)；将洗好的反应液再用0.04mm孔径的滤膜过滤后，然后在60℃的条件下浓干；加入60mL的异丙醇，在75～90℃条件下回流置固体完全溶解，自然降温后搅拌过夜12h。过滤，滤饼用异丙醇洗涤至滤液为无色；收集物料，置于60℃烘箱中干燥，干燥至恒重，得到精制醋酸艾司利卡西平,纯度99.1％，收率98.4％。
实施例2
(1)酮基还原酶酶法制备艾司利卡西平：在250mL的反应体系中，在含有150mLpH7.0磷酸盐缓冲液的反应瓶中加入12.5g奥卡西平底物，添加100mL异丙醇作为辅助底物和助溶剂，配置成50g/L的溶液，分别置于30℃、35℃、40℃、45℃、50℃水浴锅中，pH值控制在7.00±0.05，磁子搅拌30min,然后加入0.625g酮基还原酶(0.9U/mg)和0.055gNADP，反应23h取样进行HPLC检测分析反应液中奥卡西平和艾司利卡西平的含量，从而确定转化率。
表2反应温度对转化率的影响
将转化率达到98.8％的反应液在60℃条件下进行旋蒸，旋干反应液中的异丙醇；然后抽滤回收滤饼，进行水打浆(125mL)30min，抽滤；收集物料，置于60℃烘箱干燥，干燥至恒重，得到艾司利卡西平成品，纯度99.4％，收率92.4％。
(2)醋酸艾司利卡西平的制备和精制：将10g艾司利卡西平底物(纯度99.4％)、0.1g 4-二甲氨基吡啶、40mL二氯甲烷加入反应瓶体系中，置于20℃水浴锅中，磁力搅拌10min，使其充分混匀。混匀后缓慢滴加乙酸酐(4.5g)，30℃反应4h左右，取样进行HPLC检测转化率，当艾司利卡西平含量在0.2％以下，则进行后处理回收物料。
将反应液用滤纸过滤一遍，除去不溶物；将过滤后的反应液用4倍体积的水，水洗打浆30min，然后静置分液，收取下层反应液(重复此步骤两遍)；将反应液再用0.04mm孔径的滤膜过滤后，然后在60℃的条件下浓干，浓干后的固体含水量要在30％以下；加入125mL的异丙醇，在75～90℃条件下回流置固体完全溶解，自然降温后搅拌过夜12h。过滤，滤饼用异丙醇洗涤至滤液为无色；收集物料，置于60℃烘箱中干燥，干燥至恒重，得到精制醋酸艾司利卡西平，纯度99.4％，收率97.0％。
实施例3
(1)酮基还原酶酶法制备艾司利卡西平：在2L的反应体系中，在含有1.2L pH7.0磷酸盐缓冲液的反应瓶中加入100g奥卡西平底物，添加0.8L异丙醇作为辅助底物和助溶剂，置于40℃水浴锅中，pH值控制在7.00±0.05，磁子搅拌30min,然后加入5g酮基还原酶(0.9U/mg)和0.44g NADP，反应23h取样进行HPLC检测分析反应液中奥卡西平和艾司利卡西平的含量，从而确定转化率为98.4％。
反应液在60℃条件下进行旋蒸，旋干反应液中的异丙醇；然后抽滤回收滤饼，进行水打浆(1L)30min，抽滤；收集物料，置于60℃烘箱干燥，干燥至恒重，得到艾司利卡西平成品，纯度98.1％，收率95.1％。
(2)醋酸艾司利卡西平的制备和精制：将10g艾司利卡西平底物(纯度98.1％)、0.1g 4-二甲氨基吡啶、40mL二氯甲烷加入反应瓶体系中，置于20℃水浴锅中，磁力搅拌10min，使其充分混匀。混匀后缓慢滴加乙酸酐(6g)，30℃反应4h左右，取样进行HPLC检测转化率，当艾司利卡西平含量在0.2％以下，则进行后处理回收物料。
将反应液用滤纸过滤一遍，除去不溶物；将过滤后的反应液用4倍体积的水，水洗打浆30min,然后静置分液，收取下层反应液(重复此步骤两遍)；将反应液再用0.04mm孔径的滤膜过滤后，然后在60℃的条件下浓干，浓干后的固体含水量要在30％以下；加入80mL的异丙醇，在75～90℃条件下回流置固体完全溶解，自然降温后搅拌过夜12h。过滤，滤饼用异丙醇洗涤至滤液为无色；收集物料，置于60℃烘箱中干燥，干燥至恒重，得到精制醋酸艾司利卡西平,纯度99.8％，收率98.4％。
实施例4
(1)酮基还原酶酶法制备艾司利卡西平：在2L的反应体系中，在含有1.2L pH7.0磷酸盐缓冲液的反应瓶中加入100g奥卡西平底物，添加0.8L异丙醇作为辅助底物和助溶剂，置于40℃水浴锅中，pH值控制在7.00±0.05，磁子搅拌30min,然后加入5g酮基还原酶(0.9U/mg)和0.44g NADP，反应23h取样进行HPLC检测分析反应液中奥卡西平和艾司利卡西平的含量，从而确定转化率为99.5％。
反应液在60℃条件下进行旋蒸，旋干反应液中的异丙醇；然后抽滤回收滤饼，进行水打浆(1L)30min，抽滤；收集物料，置于60℃烘箱干燥，干燥至恒重，得到艾司利卡西平成品，纯度99.5％，收率94.1％。
(2)醋酸艾司利卡西平的制备和精制：将100g艾司利卡西平底物(纯度99.5％)、1g4-二甲氨基吡啶、400mL二氯甲烷加入反应瓶体系中，置于30℃水浴锅中，磁力搅拌10min，使其充分混匀。混匀后缓慢滴加乙酸酐(45g)，30℃反应4h左右，取样进行HPLC检测转化率，当艾司利卡西平含量在0.2％以下，则进行后处理回收物料。
将反应液用滤纸过滤一遍，除去不溶物；将过滤后的反应液用4倍体积的水，水洗打浆30min,然后静置分液，收取下层反应液(重复此步骤两遍)；将反应液再用0.04mm孔径的滤膜过滤后，然后在60℃的条件下浓干，浓干后的固体含水量要在30％以下；加入0.8L的异丙醇，在75～90℃条件下回流置固体完全溶解，自然降温后搅拌过夜12h。过滤，滤饼用异丙醇洗涤至滤液为无色；收集物料，置于60℃烘箱中干燥，干燥至恒重，得到精制醋酸艾司利卡西平，纯度99.8％，收率98.4％。
Claims (8)
1.一种如式IV所示的艾司利卡西平的合成方法，其包括如下步骤：在缓冲溶液与异丙醇中，在NADP的存在下，如式V所示的奥卡西平在酮基还原酶作用下，进行如下所示的还原反应，得到如式IV所示的艾司利卡西平；所述酮基还原酶的型号为KR2-GD；
所述异丙醇作为辅助底物和助溶剂；
所述奥卡西平的质量与“缓冲溶液与异丙醇的总体积”之比为10～60g/L；
所述酮基还原酶与所述奥卡西平的质量比为1:100～8:100；
所述NADP与所述奥卡西平的质量比为0.1:100～0.8:100；
所述缓冲溶液与所述异丙醇的体积比为10:1-10:8；
所述还原反应的温度为35-45℃；
2.如权利要求1所述的如式IV所示的艾司利卡西平的合成方法，其特征在于，其满足如下条件中的一个或多个：
(1)所述还原反应中，所述奥卡西平的质量与“缓冲溶液与异丙醇的总体积”之比为10～50g/L；
(2)所述还原反应中，所述缓冲溶液为磷酸盐缓冲液；
(3)所述还原反应中，所述缓冲溶液的pH值为5.0～8.0；
(4)所述还原反应中，所述NADP的型号为FMII-GD；
(5)所述还原反应的时间为8-48h；
(6)所述还原反应还包括后处理步骤，浓缩、过滤、打浆和干燥。
3.如权利要求2所述的如式IV所示的艾司利卡西平的合成方法，其特征在于，其满足如下条件中的一个或多个：
(1)所述还原反应中，所述奥卡西平的质量与“缓冲溶液与异丙醇的总体积”之比为20g/L、30g/L、40g/L；
(2)所述还原反应的温度为35℃或40℃；
(3)所述还原反应中，所述缓冲溶液的pH值为7.0；
(4)所述还原反应中，所述缓冲溶液与所述异丙醇的体积比为10:5-10:7；
(5)所述还原反应中，所述酮基还原酶与所述奥卡西平的质量比为5:100；
(6)所述还原反应中，所述NADP与所述奥卡西平的质量比为0.44:100；
(7)所述还原反应的时间为20-30h。
4.如权利要求3所述的如式IV所示的艾司利卡西平的合成方法，其特征在于，其满足如下条件中的一个或多个：
(1)所述还原反应中，所述缓冲溶液与所述异丙醇的体积比为3:2；
(2)所述还原反应的时间为23h。
5.一种如式III所示的醋酸艾司利卡西平的合成方法，其包括以下步骤：
(1)在缓冲溶液与异丙醇中，在NADP的存在下，如式V所示的奥卡西平在酮基还原酶作用下，进行如下所示的还原反应，得到如式IV所示的艾司利卡西平；所述酮基还原酶的型号为KR2-GD；
所述异丙醇作为辅助底物和助溶剂；
所述奥卡西平的质量与“缓冲溶液与异丙醇的总体积”之比为10～60g/L；
所述酮基还原酶与所述奥卡西平的质量比为1:100～8:100；
所述NADP与所述奥卡西平的质量比为0.1:100～0.8:100；
所述缓冲溶液与所述异丙醇的体积比为10:1-10:8；
所述还原反应的温度为35-45℃；
(2)在溶剂中，4-二甲氨基吡啶的存在下，如式IV所示的艾司利卡西平与乙酸酐发生反应，得到醋酸艾司利卡西平；
其中，步骤(1)的操作和条件如权利要求1-4中任一项所述。
6.如权利要求5所述的如式III所示的醋酸艾司利卡西平的合成方法，其特征在于，其满足如下条件中的一个或多个：
(1)所述步骤(2)中，所述溶剂为二氯甲烷；
(2)所述步骤(2)中，所述4-二甲氨基吡啶与所述溶剂的质量体积比为1-5g/L；
(3)所述步骤(2)中，所述艾司利卡西平与所述溶剂的质量体积比为100-500g/L；
(4)所述步骤(2)中，所述乙酸酐与所述艾司利卡西平的质量比为1：10-8：10；
(5)所述步骤(2)中，所述反应的温度为15～45℃；
(6)所述步骤(2)中，所述反应的时间为2-8h；
(7)所述步骤(2)中，所述反应还包括后处理步骤，分液、浓缩、溶清、析晶、淋洗、过滤或干燥。
7.如权利要求6所述的如式III所示的醋酸艾司利卡西平的合成方法，其特征在于，其满足如下条件中的一个或多个：
(1)所述步骤(2)中，所述4-二甲氨基吡啶与所述溶剂的质量体积比为2.5g/L；
(2)所述步骤(2)中，所述艾司利卡西平与所述溶剂的质量体积比为250g/L；
(3)所述步骤(2)中，所述乙酸酐与所述艾司利卡西平的质量比为9:20；
(4)所述步骤(2)中，所述反应的温度为30℃；
(5)所述步骤(2)中，所述反应的时间为4h；
(6)所述步骤(2)中，所述后处理步骤中，所述析晶的溶剂为醇类溶剂。
8.如权利要求7所述的如式III所示的醋酸艾司利卡西平的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述后处理步骤中，所述析晶的溶剂为异丙醇。
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