JP4447742B2 - 3−メルカプト−1−(1,3−チアゾリン−2−イル)アゼチジンの製造法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、各種医薬品の合成中間体化合物として重要な、3−メルカプト−1−(1,3−チアゾリン−2−イル)アゼチジンの新規な製造法に関する。
【0002】
【従来の技術】
最近、窒素原子含有の4員環構造を有するアゼチジン化合物が、注目をあびてきており、各種医薬品化合物の側鎖の修飾基として種々用いられてきている。例えば、本発明が提供する製造法により得られる3−メルカプト−1−(1,3−チアゾリン−2−イル)アゼチジンは、強力な抗菌活性を有するカルバペネム系抗生物質の2位の側鎖置換基として利用されているものである(例えば、特許第2666118号)。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
したがってこれまでに、このカルバペネム系抗生物質の2位の側鎖として利用されている3−メルカプト−1−(1,3−チアゾリン−2−イル)アゼチジンについて、種々の製造方法が提案されているが、本発明は、従来方法に比較し、工業的に適用し得るより簡便な3−メルカプト−1−(1,3−チアゾリン−2−イル)アゼチジンの製造法を提供することを課題とする。
【0004】
【課題を解決するための手段】
かかる課題を解決するために、本発明は、具体的態様として以下の製造法を提供する。
すなわち、次式(II):
【0005】
【化18】
【0006】
(式中、Raはスルホニル残基を表わし、Bzlはベンジル基を表す。)
で表される化合物のベンジル基を除去して、次式(III):
【0007】
【化19】
【0008】
(式中、Raはスルホニル残基を表す。)
で表される化合物とし、得られた式(III)の化合物を単離するか、または単離することなくチオ硫酸ナトリウムと反応させて、次式(IV):
【0009】
【化20】
【0010】
で表される化合物とした後、得られた式(IV)の化合物を、次式(V):
【0011】
【化21】
【0012】
(式中、Rbは低級アルキル基を表す。)
で示される2−アルキルチオ−1,3−チアゾリン誘導体と反応させて、次式(VI):
【0013】
【化22】
【0014】
で示される化合物へ誘導し、得られた式(VI)の化合物を酸処理した後、さらに酸化して、次式(VII):
【0015】
【化23】
【0016】
で示されるジスルフィド化合物とし、得られた式(VII)のジスルフィド化合物を、還元反応に付すことを特徴とする、次式(I):
【0017】
【化24】
【0018】
で示される3−メルカプト−1−(1,3−チアゾリン−2−イル)アゼチジンの製造法を提供する。
【0019】
【発明の実施の形態】
本発明が提供する3−メルカプト−1−(1,3−チアゾリン−2−イル)アゼチジンの製造法は、本発明者らが提供した簡便な合成法により得られる式(II)のN−ベンジル−アゼチジン誘導体を出発原料として、その反応条件には苛酷な高圧、あるいは高温度での加熱、さらには高価な試薬、溶媒等を使用することなく、極めて簡便な操作により、高収率で目的とする3−メルカプト−1−(1,3−チアゾリン−2−イル)アゼチジンが製造できるという工業的製造法として、特に優れたものである。また、カラム精製などの精製工程がなく、全ての中間体を結晶として得ることができる点においても優れた製造法である。
【0020】
以下に本発明が提供する3−メルカプト−1−(1,3−チアゾリン−2−イル)アゼチジンの製造法について、さらに詳細に説明する。
【0021】
本発明が新規に提供する3−メルカプト−1−(1,3−チアゾリン−2−イル)アゼチジンの製造法は、基本的には下記化学式で示される方法により実施される。
【0022】
【化25】
【0023】
(上記化学反応式中、Raはスルホニル残基を表わし、Rbは低級アルキル基を表わし、Bzlはベンジル基を表す。また、○内の各数字は、工程ナンバーを示す。)
【0024】
すなわち本発明は、式(II)で示される化合物のベンジル基を除去して式(III)で表される化合物へ誘導する第1工程と、第1工程で得られた式(III)の化合物にチオ硫酸ナトリウムを反応させて式(IV)で表される化合物に導く第2工程と、第2工程で得られた式(IV)の化合物に式(V)で表される化合物を反応させて式(VI)で表される化合物を得る第3工程と、次いで第3工程で得られた式(VI)化合物を酸処理し、続けて酸化して式(VII)で示されるジスルフィド化合物へ誘導する第4工程と、さらに第4工程で得られたジスルフィド化合物(VII)を還元することにより、目的とする式(I)の3−メルカプト−1−(1,3−チアゾリン−2−イル)アゼチジンへ誘導する第5工程からなるものである。
以下に各工程を詳細に説明することにより、本発明を明らかにする。
【0025】
本発明の製造法である、式(II)で示される化合物のベンジル基を除去して式(III)で示される化合物へ誘導する第1工程は、通常の有機化学上用いられている脱ベンジル化反応により実施される。具体的には、ラネーニッケル、酸化パラジウム、パラジウム-炭素等の触媒を用いる、水素添加反応等により、好ましく実施することができる。
【0026】
本工程の水素添加反応等に使用する溶媒としては、反応に直接関与しない溶媒が挙げられ、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒が好ましく、このアルコール系溶媒と共に水を共存させた混合溶媒が、特に好ましく使用し得る。
【0027】
なお本発明で使用する、出発化合物である式(II)で示される化合物における置換基Raのスルホニル残基としては、低級アルキルスルホニル基あるいはアリールスルホニル基等があげられる。低級アルキルスルホニル基としては、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基等を例示することができ、また、アリールスルホニル基としては、フェニルスルホニル基、p−トルエンスルホニル基等を例示することができる。なかでも、特に好ましい式(II)で示される化合物は、置換基Raがメタンスルホニル基を有する化合物であり、この化合物は、本発明者らによりすでに提案された方法により収率よく得ることができる。
【0028】
この第1工程により製造される式(III)で表わされる化合物は、反応終了後、適宜所望により、濾過、液性変換、濃縮、抽出、転溶、塩形成等、有機化学上汎用される通常の処理手段を採用することにより、例えば、遊離塩基として、あるいは塩酸塩として単離することもできる。しかしながら、式(III)の化合物を反応溶液から単離することなく、そのまま次の第2工程に付すことも可能であり、工業的製造法としては、式(III)の化合物を単離することなく次の第2工程に付すのが好ましい。
【0029】
次いで上記工程により脱ベンジル化された式(III)の化合物に、チオ硫酸ナトリウムを反応させて式(IV)で示される化合物へ変換する第2工程は、具体的には、式(III)の化合物を、適当な溶媒に溶解させ、そこに当モル量ないしやや過剰量のチオ硫酸ナトリウムを添加し、反応が完結するまで適宜攪拌等の手段を行うことにより実施される。
【0030】
反応に使用する溶媒としては、式(III)の化合物ならびにチオ硫酸ナトリウムを溶解する溶媒であればどのようなものでもよく、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒とともに水を共存させた混合溶媒が好ましく使用し得る。
【0031】
さらに、本第2工程は、第1工程の反応終了後、反応溶液から工程1で使用した触媒を除去した溶液をそのまま用い、チオ硫酸ナトリウムと反応させることもできる。
【0032】
これらの反応は、室温ないし加熱下に実施することができ、例えば室温下にチオ硫酸ナトリウムを添加し、攪拌した後、50℃程度の加熱条件下で攪拌を行う等、適宜反応条件を選択することができる。反応終了後、目的とする式(IV)の化合物は結晶として反応溶液中から単離することができる。
【0033】
次いで、以上の工程により得られた式(IV)の化合物に、式(V)で示される2−アルキルチオ−1,3−チアゾリン誘導体を反応させ、アゼチジン環の窒素原子上に1,3−チアゾリル基を導入した式(VI)で示される化合物へ誘導する第3工程は、以下のようにして実施される。
【0034】
すなわち、適当な溶媒中で式(IV)の化合物に、ほぼ当モル量の式(V)の2−アルキルチオ−1,3−チアゾリン誘導体を加え、例えば、反応溶液を加熱還流することにより行うことができる。
【0035】
反応に使用する溶媒としては、反応に対して不活性なものであれば特に限定はされず、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒、これら溶媒に水を共存させた混合溶媒が好ましく使用される。反応温度もまた限定されるものではなく、用いる溶媒の沸点近くで加熱還流することが好ましい。
【0036】
反応は、加熱還流条件下にほぼ20時間程度実施することで完結し、目的とする式(VI)で表わされる化合物は、反応終了後、適宜所望により、濾過、液性変換、濃縮、抽出、転溶、塩形成等、有機化学上汎用される通常の処理手段を採用することにより、結晶として単離することができる。
【0037】
なお、この第3工程において、式(IV)で示される化合物と反応させる式(V)で示される2−低級アルキルチオ−1,3−チアゾリン誘導体としては、例えば、2−メチルチオ−1,3−チアゾリン;2−エチルチオ−1,3−チアゾリン;2−プロピオチオ−1,3−チアゾリン等を例示することができ、なかでも2−メチルチオ−1,3−チアゾリンが好ましく使用される。
【0038】
かくして製造された式(VI)で示される化合物は、次いで第4工程により酸処理、次いで酸化反応に付され、式(VII)で示されるジスルフィド化合物へ変換される。この場合の式(VI)の化合物に対する酸処理は、具体的には、水もしくはアルコール系の溶媒中、塩酸、硫酸などの鉱酸;あるいはメタンスルホン酸、エタンスルホン酸などの有機酸による酸処理を行うことにより実施される。また、酸化反応は、過酸化水素、クロム酸、四酢酸鉛、有機過酸等の酸化剤を用いる方法、あるいはFeなどの金属の触媒を用いて空気酸化を行う方法により実施される。
【0039】
かくして、製造された式(VII)で示されるジスルフィド化合物は、次いで第5工程に付され、本発明が目的とする式(I)で示される3−メルカプト−1−(1,3−チアゾリン−2−イル)アゼチジンへ誘導される。かかる第5工程は、具体的には以下のようにして実施される。
【0040】
すなわち、第4工程で得られた式(VII)のジスルフィド化合物を、適当な溶媒中で、還元反応に付すことにより実施される。還元反応の手法としては、NaBH4、KBH4、B2H6、NaBH3CNなどのハイドライド系還元試薬や、一般的な水素添加による接触還元反応や、Zn、Feを用いた金属還元あるいはトリフェニルホスフィン、トリフェニルホスファイト、トリエチルホスファイトなどのホスフィン系またはホスファイト系の試薬の使用が可能である。最も好ましくはトリフェニルホスフィンと処理することにより実施される。そのような溶媒としては、反応に対して不活性なものであれば特に限定はされず、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒、アセトニトリル等、さらにこれら溶媒に水を共存させた混合溶媒が好ましく使用される。
【0041】
上記の第5工程の反応は、好ましくは室温条件下に行われ、反応終了後、適宜所望により、濾過、液性変換、濃縮、抽出、転溶、塩形成等、有機化学上汎用される通常の処理手段を採用することにより、本発明の目的とする式(I)で示される3−メルカプト−1−(1,3−チアゾリン−2−イル)アゼチジンを塩酸塩の結晶として単離することができる。
【0042】
以上のようにして製造された、本発明の目的化合物である式(I)で示される3−メルカプト−1−(1,3−チアゾリン−2−イル)アゼチジンは、例えばカルバペネム系抗生物質の一つである(1R,5S,6S)−2−[1−(1,3−チアゾリン−2−イル)アゼチジン−3−イル]チオ−6−[(R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチル−カルバペン−2−エム−3−カルボン酸、またはそのエステル体であるピバロイルオキシメチルエステルの2位の側鎖として使用される。
【0043】
【実施例】
以下に本発明を、実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はかかる実施例に限定されるものではなく、特許請求の範囲の記載に包含される限り、種々の変更例が可能であり、かかる変更例も本発明の権利範囲に含まれるものである。
【0044】
実施例1
【0045】
【化26】
【0046】
N−ベンジル−3−メタンスルホニルオキシアゼチジンの塩酸塩[化合物(1)]55.56g(200mmol)のメタノール150mlおよび水32ml混合液に、室温下に、10%パラジウム−炭素(50%含水)11.11gを加え、次いで40℃にて、水素ガス500Kpa加圧で19時間攪拌し、水素添加を行い、化合物(2)を得た。反応終了後、触媒を吸引濾過にて濾別し、さらにメタノール20mlにて洗浄した。
【0047】
次いで、得られた濾液中から化合物(2)を単離することなく、濾液にチオ硫酸ナトリウム・5水和物の49.63g(200mmol)を添加した後、室温下で1時間攪拌し、さらに50〜60℃にて22時間攪拌した。反応終了をTLCにて確認後、反応溶液を0〜5℃まで冷却した。この反応液にイソプロパノール400mlを加え、0〜5℃にて1時間攪拌し、結晶を析出させた。析出した結晶を濾取し、イソプロパノール140mlにて洗浄し、真空乾燥し、化合物(3)を無色結晶として62.6g(純度:46.9%;収率:86.9%)得た。
【0048】
1H−NMR(400MHz;D2O)δ:4.44−4.54(3H,m),4.19−4.27(2H,m).
【0049】
実施例2
【0050】
【化27】
【0051】
2−メチルチオ−1,3−チアゾリン[化合物(4)]25.9g(195mmol)のメタノール180ml溶液中に、室温にて、上記実施例1で得た化合物(3)27.63g(163mmol)を添加し、次いで3.5時間還流攪拌した。反応終了後、氷冷下にてイソプロパノール180mlを加え、30分間攪拌した。反応溶液を吸引濾過し、濾取した結晶をイソプロパノール180mlにてリパルプ洗浄し、室温にて真空乾燥し、化合物(5)を65.0g(純度:51.8%;収率:81.1%)得た。
【0052】
1H−NMR(400MHz;D2O)δ:4.41−4.47(1H,m),4.34−4.38(2H,m),3.92(2H,t,J=7.54Hz),3.56(2H,t,J=7.54Hz).
【0053】
実施例3
【0054】
【化28】
【0055】
濃塩酸54.8ml中に、上記実施例2で得た化合物(5)33.06g(130mmol)を室温にて加え、50〜60℃にて2時間攪拌した。反応終了後、水27.4mlおよびメタノール27.4mを加え、0℃に冷却し、続いて炭酸水素カリウム104.1g(8当量)を25分間かけて加えた。1時間攪拌した後、30%過酸化水素水7.39g(65mmol)を、内温が25℃以下になるように45分間かけて加え、さらに0℃にて40分間攪拌した後、Na2SO3・7H2Oを3.28g(13mmol)および水164mlを加え、室温にて1時間攪拌した。反応液を室温に1日放置後、吸引濾取し、次いで30℃の温水164mlで2回リパルプ洗浄した。さらにヘプタン164mlで1回リパルプ洗浄後、7.5時間通気乾燥して恒量化し、無色結晶として化合物(6)を25.17g(純度:82.7%;収率:92.8%)得た。
【0056】
1H−NMR(270MHz;CDCl3)δ:4.35(4H,t,J=8.1Hz),4.03(4H,t,J=7.6Hz),3.83−4.01(6H,m),3.38(4H,t,J=7.6Hz)
【0057】
実施例4
【0058】
【化29】
【0059】
上記実施例3で得た化合物(6)17.33g(50mmol)に、塩化水素をバブリングした8mol/Lの塩化水素−メタノール溶液15.6ml(125mmol)、トリフェニルホスフィン16.2g(60mmol)、水1.92gおよびアセトニトリル25mlを添加し、室温にて90分間攪拌した。次いで、テトラヒドロフラン50mlおよび少量の化合物(7)[108mg]を添加し、室温にて40分間攪拌した。結晶の析出を確認した後、さらにテトラヒドロフラン325mlを50分間かけて加え、室温にてさらに60分間攪拌した。析出した結晶を濾取し、テトラヒドロフラン50mlにて洗浄し、真空乾燥し、無色結晶として目的物である3−メルカプト−1−(1,3−チアゾリン−2−イル)アゼチジンの塩酸塩[化合物(7)]を20.22g(純度:96.6%;収率:92.7%)得た。
本品の機器分析データは、標品のデータと完全に一致した。
【0060】
【発明の効果】
以上に記載のように、本発明が提供する製造法によれば、本発明者らが先に提供している、極めて安価な化合物(II)から、特別高価な試薬あるいは溶媒を使用することなく、高収率で目的とする式(I)の3−メルカプト−1−(1,3−チアゾリン−2−イル)アゼチジンを製造することができる。
【0061】
そのうえ、各ステップにおける目的物は、単離することなく次の工程に使用し得るものでもあり、また、反応溶液中から結晶として単離することができるものである。したがって、その操作も簡便なものであることより、工業的製造方法として特に優れたものである。
Claims (3)
- 次式(II):
で表される化合物のベンジル基を除去して、次式(III):
で表される化合物とし、得られた式(III)の化合物を単離するか、または単離することなくチオ硫酸ナトリウムと反応させて、次式(IV):
で示される2−アルキルチオ−1,3−チアゾリン誘導体と反応させて、次式(VI):
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