JPS6119624B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、式 （式中、Ｒはヒドロキシメチル基である）の化
合物である、ピルブテロールの製造方法に関す
る。 ピルブテロールとその気管支拡張剤活性は、最
初、バ−ス（Bayth）によつて一連の米国特許
（第3700681号；第3763173号；3772314号；第
3786160号）に記載された、その時は、ピルブテ
ロールは次のように合成された： 式中のＲが水素、メチル基、またはメタンスル
ホニルメチル基である式Ｉのピルブテロール同族
体、およびそれらの気管支拡張剤活性は、ジエン
（Jen）およびカイザー（Kaiser）によつて、米
国特許第3952101号に記載された。これらの化合
物は、それ以前のピルブテロール工程のそれと全
く類似した反応順序によつて、相当するアルデヒ
トから製造された。 次いで、これに代る好適なピルブテロールの合
成方法が中西（米国特許第3948919号；第4031108
号）によつて記載されたが、これは次のように例
示される： この工程に対する改良および別法、すなわち、
マレイン酸塩としてピルブテロール前駆体の単離
〔キヤロール（Carroll）外、米国特許第4011231
号〕および最終段階として加水分解ではなく水添
分解（アルゼンチン国特許第214005号、ルクセン
ブルク国特許第79564号）、もまた記載された。 この後者の方法はやはり、エポキシドの製造中
に有毒な硫化物副生成物を発生するという不便が
ある。最良の条件下でさえ、痕跡量の硫黄は最後
まで残つて、遊離塩基の形のピルブテロールが望
まれる場合の好適な経路である水添分解によつ
て、保護基が除かれるときの、触媒水準を増大さ
せる。さらにその上、エポキシドは、tertーブチ
ルアミン試薬に対して比較的非反応性であつて、
高温加圧下でさえ、完全に反応を行なうには大過
剰の試薬と比較的長い時間を必要とする。 この改良方法の別の不利な点は、中間体アミノ
アルコールが極性を有するために、この中間体を
純粋な形で単離するのが困難なことである。 最近、ピルブテロールは欝血性心麻痺の治療に
対する有用性も有することが発見された。〔テイ
ラー（Taylor）、米国特許第4175128号〕。 本発明の工段階の一つに関する化学的変形にお
いて、ベンダリー（Benderly）外〔Can・Ｊ・
Chem・56、第2673ー2676ページ（1978）〕は、
２ービニルピリジンにおけるｍークロロ過安息香
酸の作用による、２ービニルピリジンの２ー
（１，２ーエポキシエチル）ピリジンＮーオキシ
ドへの変換を報告した。 本発明は、下に工程ＡおよびＤとして要約し
た、ピルブテロールの簡単な合成方法を与える。 工程 Ａ この工程は、次のようなヒドロキシメチル化を
含む： この工程によれば、それ自体の生物学的活性に
よつて強力な商業的有効性を有する前駆体から単
一段階合成することができる。 工程 Ｂ この工程は、次の代替化学段階を含む： ここで式（）および（）中、Ｙはベンジル
基またはアセチル基である。 この工程によつてもまた強力な商業上の有効性
を有する化合物から、またはそれに代えて、簡単
に手に入るピリジンカルバルデビド（，R¹＝
ベンジル基、R²＝CH₃）から容易に生成される工
程Ａの中間体（Ｖ，R¹＝ベンジル基、R²＝
CH₃）を利用して、ピルブテロールをたやすく合
成することができる。 工程 Ａ ピルブテロール（Ｉ，Ｒ＝HOCH₂）を得るため
の化合物（Ｉ，Ｒ＝Ｈ）のヒドロキシメチル化
は、過剰の弱塩基の存在下において過剰の水性ホ
ルムアルデビド中で後者を加熱することによつて
容易に実施される。85ー105℃の範囲の反応温度
が、通常用いられ、反応混合物の還流温度が特に
適する。弱塩基は、出発物質または生成物とほと
んど反応しないか、またはホルムアルデヒドの高
度の重合をひきおこさないものであるべきであ
る。第三脂肪族アミン、都合よくは、容易に手に
入れることができしかも高価でないトリエチルア
ミン、が、この反応のための弱塩基触媒として好
適である。 出発物質は、上に引用したジエン（Jen）およ
びカイザー（Kaiser）の米国特許中に詳しく記
された方法によつて、または好適にはこの中のど
こか別の所に詳記した方法によつて、得ることが
できる。 工程 Ｂ アミン（Ｖ，R′＝ベンジル基、R²＝メチル
基）の化合物（Ｉ，Ｒ＝メチル基）への水素化
は、上に記載されている。 式（）および（）の化合物を生成するため
のアセチル化は、通常少なくともモル量でアセチ
ル化剤に等しい量の、トリエチルアミンのような
tertーアミンの存在において、各々少なくとも２
から３モル当量のアセチル化剤（例えば塩化アセ
チル、無水酢酸）を用いて、穏和な条件下で実施
される。この反応は、塩化メチレン、酢酸エチル
またはこれに類するもの、のような不活性溶媒中
で行なわれる。（Ｉ，Ｒ＝メチル基）のアセチル
化の場合は温度は非臨界的であつて、０ー100℃
の範囲内であることができる。溶媒として酢酸エ
チルが用いられるとき、反応混合物の還流温度を
用いるのが便利である。しかしながら、（Ｖ，R¹
＝ベンジル基、R²＝メチル基）のアセチル化の
場合にはＮーオキシド基を含む副反応を避けるか
または最小にするために、より低い温度、例えば
０ー30℃、が好適である。 ピリジン化合物（）の、ピリジンーＮーオキ
シド（）への酸化は、上に詳しく述べた過酸酸
化方法論を用いて、過酸の作用によつて実施され
る。 次に続くピリジンーＮーオキシド（）のアセ
トメチルピリジン（）への転位における基本反
応は、過剰の無水酢酸中で加熱することによつて
容易に実施される。用いられる温度は120ー160℃
の範囲であり、都合よくは反応混合物の還流温度
（140℃）であるが、しかし、反応が反応混合物の
大気中の沸点かまたはそれより上で実施されると
きは、好適には加圧下で実施し、こうして無水酢
酸の凝縮および再加熱といつた不必要な費用を避
ける。 最終的な加溶媒分解、または水添分解ー加溶媒
分解段階は、工程Ｂに関連して上に詳記したもの
と同じ水添分解および加溶媒分解条件下で実施さ
れる。 出発物質（Ｖ，R¹＝ベンジル基、R²＝メチル
基）は工程Ｂに従つて得ることができる。中間体
化合物（）は、これに代えて、上に引用したジ
エン（Jen）およびカイザー（Kaiser）に従つ
て、またはこの中で別の場所に詳述した他の方法
によつて、手に入れることができる。 本発明は、次の実施例によつて説明される。し
かしながら、本発明は、これらの実施例の特定の
細部に限定されないことは理解されねばならな
い。 参考例 １ ２ーフエニルー６ービニルー4Hー１，３ージ
オキシノ〔５，４ーｂ〕ピリジン（，R¹お
よびR²は一緒になつている） 機械的な撹拌機、温度計および還流冷却器をと
りつけた、２リツトルの３ツ首丸底フラフコ中
で、トルエン（200）および水（600ml）中の２ー
フエニルー4Hー１，３ージオキシノ〔５，４ー
ｂ〕ピリジンー６ーカルバルデヒド（24.1ｇ，
0.1モル）、水酸化ナトリウム（24.0ｇ、0.6モル）
および臭化メチルトリフエニルホスホウム（71.5
ｇ、0.2モル）の不均質混合物を、室温で24時間
かくはんした。トルエン層を分離して、水性層を
トルエン（100ml）で洗浄した。合わせたトルエ
ン層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。こ
のトルエン溶液は、その後、10mmのシリカゲルパ
ツドを通した後、それを１リツトルのエーテル／
ヘキサン溶液（Ｖ／V3：２）で洗浄した。真空
中の回転蒸発によつて溶媒を蒸発させると、結晶
性の２ーフエニルー６ービニルー4Hー１，３ジ
オキシノ〔5.4ーｂ〕ピリジンが得られた。14.3
ｇ．（59％；融点54ー57℃； 質量スペクトル（70eV）ｍ／e211（M⁺）、134，
133，132，106，105，104。 分析、C₁₅H₁₃NO₂に対する計算値： Ｃ，75.29；Ｈ，5.48；Ｎ，5.86 実測値 ：Ｃ，75.42；Ｈ，5.01；Ｎ，6.01 実施例 １ ６ー（１，２ーエポキシエチル）ー２ーフエニ
ルー4Hー１，３ージオキシノ〔５，４ーｂ〕
ピリジンＮーオキシド（，R¹およびR²は一
緒になつている） 方法 Ａ 還流冷却器、機械的かくは機／磁気かくはん棒
および温度計をとりつけた４ツ首500ml丸底フラ
スコ内に、塩化メチレン（250ml）中の２ーフエ
ニルー６ービニルー4Hー1.3ージオキシノ〔５，
４ーｂ〕ピリジン（8.0ｇ、0.033モル）を入れ
た。この溶液を、何回かに分けてｍークロロ過安
息香酸（20.0ｇ、0.116モル）で処理した。過酸
を全部加えたとき、溶液を還流温度に一夜加熱し
た。冷却すると、ｍークロロ過安息香酸が反応混
合物から結晶するのでこのものを過して除い
た。液を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無
水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空蒸発さ
せると、粗生成物（5.1ｇ）が得られ、このもの
を、酢酸エチルから再結晶させると、６ー（１，
２ーエポキシエチル）ー２ーフエニルー4Hー
１，３ージオキシノ〔５，４ーｂ〕ピリジンＮー
オキシド（1.9ｇ、21％）が得られた。融点180ー
181℃（分解）；NMR（CDC_３）デルタ7.28
（ｍ、5H）、6.82（ｑ、2H）5.82（ｓ、1H）、5.05
（ｓ、2H）、4.40（ｄのｄ、1H）、3.18（ｄのｄ、
1H）、2.97（ｄのｄ、1H）；質量スペクトル
（70eV）、ｍ／e271（M⁺）、241（Ｍー０，CH₂）、
206，165，149，132，107，105，101，82，80，
79，77。 分析、C₁₅H₁₃NO₄に対する計算値 ：Ｃ、66.41；Ｈ、4.83；Ｎ、5.16 実測値 ：Ｃ、66.36；Ｈ、4.43；Ｎ、4.79 方法 Ｂ 温度計、磁気かくはん棒／かくはん機および還
流冷却器をとりつけた２リツトルの４ツ首丸底フ
ラスコ中に、塩化メチレン（１リツトル）中の６
ー（1.2ーエポキシエチル）ー２ーフエニルー4H
ー１，３ージオキシノ〔５，４ーｂ〕ピリジン
（125.7ｇ、0.49モル）を入れた。数部に分けて、
ｍークロロ安息香酸（109ｇ、0.63モルを、かく
はんした溶液に加えた。30分にわたつて、32℃ま
での発熱が見られた。反応混合物を、室温で24時
間かくはんしたままにすると、その間にｍークロ
ロ安息香酸が沈でんした。この酸を過によつて
除いた後、液を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、過し
そして蒸発させた。残留固体イソプロパノールか
ら再結晶させると、Ｎーオキシド65.5ｇ（49％）
が得られた；融点、182ー184℃（分解）；NMR
は、この実施例の方法Ａによつて製造されたエポ
キシＮーオキシドと同一である。 実施例 ２ ６ー（１ーヒドロキシー２ーtertーブチルアミ
ノエチル）ー２ーフエニルー4Hー１，３ージ
オキシノ〔５，４ーｂ〕ピリジンＮーオキシド
（、R¹およびR²は一緒になつている） メタノール200ml中の６ー（１，２ーエポキシ
エチル）ー２ーフエニルー4Hー１，３ージオキ
シノ〔５，４ーｂ〕ピリジンＮーオキシド15.0ｇ
（0.055モル）に、30mlのtertーブチルアミンを加
え、こうして得た反応混合物を還流温度に３時間
加熱した。溶媒と過剰のtertーブチルアミンを真
空で除去して、酢酸エチルから再結晶後に、13.4
ｇ（73.6％）の６ー（１ーヒドロキシー２ーtert
ーブチルアミノエチル）ー２ーフエニルー4Hー
１，３ージオキシノ〔5.4ーｂ〕ピリジンＮーオ
キシドを得た：融点165ー168℃分析、
C₁₉H₂₄N₂O₄に対する計算値 ：Ｃ、66.20；Ｈ、6.97；Ｎ、8.13 実測値 ：Ｃ、66.12；Ｈ、6.59；Ｎ、8.11 実施例 ３ ３ーヒドロキシー６ー（１ーヒドロキシー２ー
tertーブチルアミノエチル）ー２ーヒドロキシ
メチルピリジンＮーオキシド二塩酸塩 気体の塩畔化水素を、10℃で、メタノール100
ml中の６ー（１ーヒドロキシー２ーtertーブチル
アミノチル）ー２ーフエニルー4Hー１，３ージ
オキシノ〔5.4ーｂ〕ピリジンＮーオキシド5.0ｇ
（0.0145モル）の溶液内に泡立たせた。一夜かく
はんした後、溶媒を真空で除去した。残留物を酢
酸エチルで研和し、過すると、３ーヒドロキシ
ー６ー（１ーヒドロキシー２ーtertーブチルアミ
ノエチル）ー２ーヒドロキシメチルピリジンＮー
オキシド二塩酸塩（3.9ｇ、81％）が得られた；
融点177ー179℃（分解）。 分析、C₁₂H₂₂N₂O₄C_２に対する計算値 ：Ｃ、43.77；Ｈ、6.73；Ｎ、8.51 実測値 ：Ｃ、43.76；Ｈ、6.53；Ｎ、8.49 実施例 ４ ３ーヒドロキシー６ー（１ーヒドロキシー２ー
tertーブチルアミノエチル）ー２ーメチルピリ
ジン二塩酸塩 500mlのパーびん（parr bottle）中に、メタノ
ール150ml中の、３ーヒドロキシー６ー（１ーヒ
ドロキシー２ーtertーブチルアミノエチル）ー２
ーヒドロキシメチルピリジンＮーオキシド二塩酸
塩13.4ｇ（0.04モル）および炭素上の５％パラジ
ウム触媒6.5ｇを導入した。水素圧43psi下で、混
合物を、室温で２日間振盪した。触媒を、窒素雰
囲気下で過して除いた後真空で溶媒を除去する
と、油が得られるので、このものをイソプロパノ
ールで研和すると結晶化がおこつた。こうして得
た固体を過すると、３ーヒドロキシー６ー（１
ーヒドロキシー２ーtertーブチルアミノエチル）
ー２ーメチルピリジン二塩酸塩、10.0ｇ（85％）
が得られた；融点226ー228.5℃（分解）；NMR
（DMSOd₆）デルタ7.80（ｑ、2H、ピリジンＨ）、
5.40（広幅ｍ、1H）；3.30（広幅ｍ、2H）、260
（ｓ、3H、２ーCH₃）および1.35（ｓ、9H，ｔー
Bn）。 分析、C₁₂H₂₂N₂O₂C_２・0.5H₂Oに対する計算
値 ：Ｃ、47.06；Ｈ、7.57；Ｎ、9.11 実測値 ：Ｃ、47.20；Ｈ、7.13；Ｎ、9.21 参考例 ２ ピルブテロール 塩酸塩 〔３ーヒドロキシー６ー（１ーヒドロキシー
２ーtertーブチルアミノエチル）ー２ーヒドロ
キシメチルピリジン二塩酸塩〕 500mlのパーびん内に、メタノール25ml中の、
６ー（１ーヒドロキシー２ーtertーブチルアミノ
エチル）ー２ーフエニルー4Hー１，３ージオキ
シノ〔5.4ーｂ〕ピリジンＮーオキシド970mg
（0.0028モル）および炭素上の５％パラジウム触
媒450mgを導入した。40psiの水素圧下で、混合物
を室温で17時間振皺した。触媒を、窒素雰囲下で
過によつて除去し、このメタノール溶液を等容
量の酢酸エチルで希釈して、この溶液中に塩化水
素ガスを導いた。加熱することなく、得られる溶
液を、生成物が沈でんしはじめるまで、真空で濃
縮した。室温で数時間かくはんした後、白色固体
を過によつて集め、空気乾燥させると、ピルブ
テロール塩酸塩（450mg、51％）が得られた；融
点180ー184℃（分解）。このものは、薄層クロマ
トグラフイー（酢酸エチル／メタノール／ジエチ
ルアミン〔30：15：５（Ｖ／Ｖ）〕）、および核磁
気共鳴分光分析法によれば、米国特許第3700681
号中の生成物と同一である。 参考例 ３ ５ーベンジルオキシー２ービニルピリジン 機械的かくはん機、温度計および水冷式還流冷
却器をとりつけた、２リツトルの３ツ首丸底フラ
スコ中に、トルエン250mlおよび水665ml中の５ー
ベンジルオキシピリジンー２ーカルバルデヒド
23.4ｇ（0.11モル）、臭化メチルトリフエニルホ
スホニウム8.5ｇ（0.22モル）および水酸化ナト
リウムペレツト26.5ｇ（0.66モル）を入れた。こ
の反応混合物を、室温で15時間かくはんした。ト
ルエン層を分離してとつておいた。水性層をトル
エンで洗浄し、あわせたトルエン層を4″×6″のシ
リカゲルのパツドを通して過してリン酸トリフ
エニルを除去した。このパツドを、トルエン、次
いでエーテル／ヘキサン（３：２）で連続して洗
浄し、所望の生成物を除いた。有機溶液を合わ
せ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、過
し、真空蒸発させると、５ーベンジルオキシー２
ービニルピリジンが黄色油（20.5ｇ、73.7％）と
して得られた：：NMR（CDC_３）8.15（ｍ、
1H，H₆）、7.16（ｓ、5H，C₆H₅ー）、7.00（ｍ、
2H，H₃およびH₄）、6.67（ｄのｄ、1H、オレテ
インＨ）、5.95（ｄのｄ、1H、オレテイン）、5.15
（ｄのｄ、オレテインＨ）および4.90（３，2H，
CH₂） 実施例 ５ ５ーベンジルオキシー２ー（１，２ーエポキシ
エチル）ピリジンＮーオキシド 温度計、磁気かくはん機／かくはん棒および還
流冷却器をとりつけた３ツ首100ml丸底フラスコ
中に、塩化メチレン30ml中の５ーベンジルオキシ
ー２ービニルピリジン1.00ｇ（0.005モル）を入
れた。このはげしくかくはんしている溶液に、ｍ
ークロロペルオキシ安息香酸（2.00ｇ、0.01モ
ル）を一度に加えた。得られる溶液を、12時間加
熱還流させた。実施例１と同じように処理する
と、５ーベンジルオキシー２ー（１，２ーエポキ
シエチル）ピリジンＮーオキシド〔0.50ｇ、（42
％）〕が得られた；融点108ー110℃（分解）；
NMR（CDC_３）デルタ8.00（ｄ、1H，H₆）
7.33（ｍ、5H、フエニルＨ）、7.30ー7.10（ｍ、
2H，H₃およびH₄）、5.05（ｓ、2H、ベンジル基
のCH₂）、4.47（ｍ、1H、エポキシドCH）、3.23
（ｄのｄ、1H、エポキシドCH）および2.67
（ｍ、1H、エポキシドＨ）、質量スペクトル
（70eV）ｍ／e243（M⁺）、152（M⁺ー
CH₂C₆H₅）、91（C₇H₇ ⁺）。 実施例 ６ ５ーベンジルオキシー２ー（１ーヒドロキシー
２ーtertーブチルアミノ）ピリジンＮーオキシ
ド メタノール20ml中の〔５ーベンジルオキシー２
ー（１，２ーエポキシエチル）ピリジンＮーオキ
シド〕0.50ｇ（0.0042モル）に、0.5mlのtertーブ
チルアミンを加え、得られる混合物を、４時間還
流温度に加熱した。溶媒および過剰のtertーブチ
ルアミンを真空で除去し、エーテル／酢酸エチル
から再結晶後に所望の生成物280mg（43％）を得
た；融点148ー150゜（分解）。質量スペクトル
（70eV）ｍ／e300（Ｍー16）、ｍ／e243〔Ｍー
H₂NC（CH₃）₃〕；NMR（DMSOd₆）デルタ7.90
（ｄ、1H，H₆）、7.30（ｍ、6H、ベンジルC₆H₅お
よびH₄）、700（ｍ、1H，H₃）、5.07（ｍ、3H、
φCH₂および

【式】）；4.33（ｍ，2H，

【式】および1.13〔ｓ、9H，Ｃ （CH₃）₃〕；ir（KBr）1171（N⁺ーO^-）。 実施例 ７ ５ーベンジルオキシー２ー（１ーヒドロキシー
２ーtertーブチルアミノエチル）ピリジン 250mlのパーびん内に、45psiの水素圧下に25ml
のメタノール中５ーベンジルオキシー２ー（１ー
ヒドロキシー２ーtertーブチルアミノエチル）ピ
リジンＮーオキシド250mg（0.79ミリモル）およ
び炭素上の５％パラジウム触媒125mgを導入し
た。この混合物を、室温で６時間振盪した。触媒
を、窒素雰囲下で下によつて除去し、続いて溶
媒を真空で除去して、生成物を得、このものをイ
ソプロパノールで研和し、過した。こうして、
175mg（75％）の５ーベンジルオキシー２ー（１
ーヒドロキシー２ーtertーブチルアミノエチル）
ピリジンを白色結晶、融点165ー168℃（分解）、
として得た。 実施例 ８ ピルブテロール 塩酸塩 38％のホルムアルヒデド水溶液５mlおよびトリ
エチルアミン１ml中の、５ーベンジルオキシー２
ー（１ーヒドロキシー２ーtertーブチルアミノエ
チル）ピリジン（0.500ｇ、0.00238モル）の溶液
を、還流温度で一夜加熱した。追加のホルムアル
デヒド水溶液５mlを加えて、還流温度での加熱を
６時間続けた。溶媒を真空で蒸発させると、粗生
成物が得られるが、このものを、最少容量の冷メ
タノール中に溶解させ、この冷溶液を乾燥塩化水
素で飽和させて、単離すると、0.52ｇ（70％）の
ピルブテロール塩酸塩、融点174ー176゜（分
解）、が得られた。 実施例 ９ ３ーアセトキシー２ーメチルー６ー〔１ーアセ
トキシー２ー（Ｎーtertーブチルアセタミド）
エチル〕ピリジン 酢酸エチル300mlおよびトリエチルアミン7.7ml
中の２ー（１ーヒドロキシー２ーtertーブチルア
ミノエチル）５ーヒドロキシー６ーメチルピリジ
ン二塩酸塩（7.70ｇ、0.026モル）の懸濁液に、
無水酢酸10.8mlを加え、この溶液を還流温度で30
時間加熱した。追加の無水酢酸５mlを反応混合物
に加え、加熱を24時間続けた後、室温までさまし
た。この反応混合物を、重炭酸ナトリウム水溶液
（H₂O700ml中NaHCO₃100ｇ）中に注ぎ、こうし
て得られる混合物を１時間かくはんした。酢酸エ
チル層を分離し、重炭酸ナトリウム水溶液、次い
で水で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥
させた。乾燥させた酢酸エチル溶液を真空蒸発さ
せて、３ーアセトキシー２ーメチルー６ー〔１ー
アセトキシー２ー（Ｎーtertーブチルアセタミ
ド）エチル〕ピリジンを得た生成物6.0ｇ（66
％）；融点1245ー127.5℃。 分析、C₁₈H₂₆N₂O₅に対する計算値 ：Ｃ、61.70；Ｈ、7.48；Ｎ、8.00 実測値 ：Ｃ、61.93；Ｈ、7.39；Ｎ、8.44 実施例 10 ３ーアセトキシー２ーメチルー６ー〔１ーアセ
トキシー２ー（Ｎーtertーブチルアセタミド）
エチル〕ピリジンＮーオキシド クロロホルム150ml中の３ーアセトキシー２ー
メチルー６ー〔１ーアセトキシー２ー（Ｎーtert
ーブチルアセタミド）エチル〕ピリジン（5.50
ｇ、0.0157モル）およびｍークロロ過安息香酸
（85％工業銘柄、3.90ｇ、0.0192モル）の溶液
を、室温で24時間かくはんした。反応混合物、重
炭酸ナトリウム水溶液２部で洗浄した後、乾燥さ
せた（ＭｇSO₄）クロロホルム水溶液を蒸発させ
ると、2.9ｇ（50％）の３ーアセトキシー２ーメ
チルー６ー〔１ーアセトキシー２ー（Ｎーtertー
ブチルアセタミド）エチル〕ピリジンＮーオキシ
ド；エーテルから再結晶後の融点113ー116.5℃、
が得られた。 分析、C₁₈H₂₆N₂O₆に対する計算値 ：Ｃ、59.00；Ｈ、7.15；Ｎ、7.65 実測値 ：Ｃ、59.25；H7.08；Ｎ、8.14 実施例 11 ３ーアセトキシー２ーアセトキシメチルー６ー
〔１ーアセトキシー２ー（Ｎーtertーブチルア
セタミド）エチル〕ピリジン 無水酢酸10ml中の３ーアセトキシー２ーメチル
ー６ー〔１ーアセトキシー２ー（Ｎーtertーブチ
ルアセタミド）エチル〕ピリジンＮーオキシド
1.0ｇ（0.0027モル）の溶液を、還流温度で2.5時
間加熱した後、室温まで冷却しこの温度で一夜か
くはんした。この反応混合物を、酢酸エチルと重
炭酸ナトリウム水溶液の二相混合物中に注ぎ、１
時間かくはんした。有機層を分離し、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、過し、真空で蒸発乾
燥させると褐色の油が得られるので、これを溶離
剤としてエーテルを用いるシリカゲル上のカラム
クロマトグラフイーによつて精製して、所望の生
成物；融点60ー64℃、を300mg（27％）を得た。 分析、C₂₀H₂₈N₂O₇に対する計算値 ：Ｃ、58.81；Ｎ、6.91；Ｎ、6.86 実測値 ：Ｃ、59.02；Ｎ、6.83；Ｎ、7.30 実施例 12 ピルブテロール 塩酸塩 濃塩酸１mlを含有する、メタノール50ml中の２
ーアセトキシメチルー３ーアセトキシー６ー（１
ーアセトキシー２ーアセチルーtertーブチルアミ
ノエチル）ピリジン2.0ｇ（0.005モル）の溶液
を、12時間加熱還流させた。溶媒を真空で除去
し、残留物を酢酸エチルから再結晶させて、ピル
ブテロール塩酸塩（900mg、58％）を得た。融点
172ー175℃（分解）、NMRおよび６：３：
1EtOAz：CH₃OH：Et₂NH中のtleは、ピルブテ
ロールと同一である。加熱時間を長くすると、２
ーヒドロキシメチルー３ーヒドロキシー６ー（１
ーヒドロキシー２ーアミノエチル）ピリジン、融
点184ー186℃分解、が形成される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 弱塩基の存在下、水性ホルムアルデヒド中で の化合物を加熱することより成る、ピルブテロー
   ルの製造方法。 ２ 弱塩基がトリエチルアミンである、特許請求
   の範囲第１項記載の方法。 ３ (a) の第一化合物を、無水酢酸中で加熱して、式 （上の二つの式中、Ｙはベンジル基または
   CH₃COである）の第二化合物を形成させるこ
   と；および (b) 第二化合物の、加溶媒分解または加溶媒分解
   と水添分解との組み合わせによつて、ピルブテ
   ロールを形成させること； より成る、ピルブテロールの製造方法。