NO824273L - 6-(1-hydroksy-2-t-butylaminp-etyl)-pyridin-n-oksyd-derivater og fremgangsmaate for fremstilling og anvendelse derav - Google Patents

6-(1-hydroksy-2-t-butylaminp-etyl)-pyridin-n-oksyd-derivater og fremgangsmaate for fremstilling og anvendelse derav

Info

Publication number
NO824273L
NO824273L NO824273A NO824273A NO824273L NO 824273 L NO824273 L NO 824273L NO 824273 A NO824273 A NO 824273A NO 824273 A NO824273 A NO 824273A NO 824273 L NO824273 L NO 824273L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
pyridine
hydroxy
tert
oxide
Prior art date
Application number
NO824273A
Other languages
English (en)
Inventor
Berkeley Wendell Cue Jr
Stephen Sargent Massett
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Publication of NO824273L publication Critical patent/NO824273L/no
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Denne oppfinnelsen gjelder fremgangsmåter for fremstilling av pirbuterol og analoger derav, forbindelser med formelen
der R er hydrogen, metyl eller hydroksymetyl,.og stoffer som inngår i fremstillingen, samt fremgangsmåter for overføring av forbindelser med formel (I), der R er hydrogen eller metyl, til pirbuterol (formel I, der R er hydroksymetyl). Pirbuterol og dens bronkodilator-effekt ble opprinnelig beskrevet.av Barth i en serie US patenter (3 7.00 681, 3 763 173, 3 772. 314, 3 786 160). På den tiden ble pirbuterol synteti-sert på følgende måte:
De analoge til pirbuterol med formel I, der R er hydrogen, metyl eller metansulfonylmetyl, og deres bronkbdilator-effekt ble beskrevet av Jen og Kaiser i US patent 3 952 101. Disse forbindelsene ble fremstilt fra de korresponderende al-dehyder ved en rekke reaksjoner helt analoge méd den tidligere pirbuterol-fremstillingsmåte.
Senere ble en alternativ, foretrukken fremgangsmåte for fremstilling av pirbuterol beskrevet av Nakanishi (US patenter 3 948 919, 4 031 108) vist ved følgende eksempel
Forbedringer og alternativer til denne fremgangsmåte er også beskrevet, dvs. isolering av forbindelsen hvorav pirbuterol fremstilles, som et maleats.alt (Carroll et. al. , US patent 4 011 231) og hydrogenering i. stedet for hydrolyse som det siste trinn (Argentina patent 214005, Luxembourg patent 79564)....
Den siste fremgangsmåten lider fremdeles under den ulempe at det dannes skadelige sulfid-biprodukter ved fremstillingen av epoksydet. Selv under de beste forhold kan spor av svovel •komme med og øke katalysatornivået når beskyttende grupper fjernes ved hydrogenering, den foretrukne, fremgangsmåte når pirbuterol i form av fri base er ønsket. Videre er epoksydet relativt ureaktivt overfor det tertiære butylaminreagenset, selv under trykk ved forhøyede temperaturer er det nødvendig med et stort overskudd av. reagenset og relativt lang tid for å oppnå fullstendig reaksjon.
En videre ulempe ved den forbedrede fremgangsmåte, er den polare natur til aminoalkoholen som er mellomproduktet, og som gjør dette produkt vanskelig å isolere i ren form.
Nylig er det oppdaget at pirbuterol også er nyttig ved. behandling av kongestiv hjertefeil. (Taylor, US patent 4 175 128).
I en kjemisk reaksjon beslektet med et av reaksjonstrinnene i den foreliggende oppfinnelse, har Benderley et., al. (Can. J. Chem. 56, sidene 2673 - 2676, 1978), beskrevet overføring av 2-vinylpyridin til 2-(1,2-epoksyetyl)pyridin-N-oksyd ved innvirkning av m-klorperbensoesyré på 2-vinylpyridin.
Den foreliggende oppfinnelse frembringer lett tilgjengelige metoder for syntese av pirbuterol og dens analoge, som opp-summert under fremgangsmåtene A-D.
Fremgangsmåte A
Denne fremgangsmåten omfatter de følgende kjemiske trinn: der i formel (I), R er. hydrogen, metyl eller hydroksymetyl og i 1 2 formel (II) til (V), R er benzyl og R er hydrogen eller metyl, 12 eller R og R er tatt sammen og er
-Ved denne forbedrede fremgangsmåte unngås det at det sam-tidig fremstilles skadelige.svovelforbindelser i epoksyderings-trinnet, epoksyd-åpningen kan skje under mildere betingelser og gir således mellomprodukter av bedre kvalitet og tillater generelt lavere katalysatornivåer når hydrogenering er et senere trinn i prosessen.
Fremgangsmåte B
Denne fremgangsmåten omfatter hydroksymetylering som føl-ger : . ■
Denne fremgangsmåten gjør mulig en syntese i et trinn fra et utgangsstbff som har potensiell kommersiell tilgjengelighet pga. sin egen biologiske virkning.
Fremgangsmåte C
Denne fremgangsmåten omfatter de følgende alternative kjemiske trinn:
I formlene (VI) og (VIII) er Y benzyl eller acetyl.
Denne fremgangsmåten tillater også enkel syntese av pirbuterol ut fra en forbindelse som har mulig kommersiell tilgjengelighet, eller alternativt, trekker nytte av mellomproduktet (V, R^.=
2 benzyl, R =CH.,) fra Fremgangsmåte A som lett 1 fremstille2s ut fra lett tilgjengelig pyridinkarbaldehyd (II, R =benzyl, R.=CH^);
Fremgangsmåte D
Denne fremgangsmåten omfatter de følgende enkle kjemiske trinn:
1 2 der R og R er som definert ovenfor.
Denne fremgangsmåten frembringer et mindre polart mellomprodukt (X), som lettere isoleres og renses ved vanlige forde-lings-, ekstraherings- og krystalliseringsteknikker, enn det korresponderende mellomprodukt som ikke har benzyl-gruppen eller aminoalkohol-sidekjeden.
Fremgangsmåtene i den foreliggende oppfinnelse er blitt oppført summarisk i prinsippskjerna. Fremgangsmåtene blir nå beskrevet i større detalj.mens det refereres til skjemaene ovenfor.
Fremgangsmåte A
Overføringen av pyridinkarbaldehyd (II) til vinylpyridin (III) , skjer ved innvirkning av et molart overskudd (f.eks. 2 ekvivalenter) av et kvartært metylfosfoniumhalogenid, såsom me-tyltrifenylfosfoniumjodid i et reaksjonsinert organisk oppløs-ningsmiddel, såsom toluen, i nærvær av omtrent én mol-ekvivalent natriumhydroksyd ved 0 - r 50°C, gjerne ved omgivelsenes temperatur.
Overføringen av vinylpyridin. (III) til epok'syd-N-oksydet (IV) utføres ved innvirkning av minst to molekvivalenter per-syre, det er hensiktsmessig å bruke m-klorperbensoesyre,. i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel såsom metylenklorid, ved en temperatur på 10 - 60°C, hensiktsmessig ved metylenklorids til-bakeløpstemperatur. Epoksyd-N-oksydet (IV) fremstilles også ved per-syre-oksydering av epoksyd-forbindelser med formel
12
der R og R er som tidligere definert. Fremstilling av fprbin-1 2
deisene der R er benzyl og R er hydrogen eller metyl,, er beskrevet i detalj i de spesifikke eksempler nedenfor. Forbindel-12
sen der R og R er tatt sammen, er beskrevet i Nakanishis ovenfor nevnte US-patenter.
Overføringen av epoksyd-N-oksydet (IV) til aminet (V) ut-føres lett ved å bruke et overskudd av tertiært butylamin, valg-fritt i nærvær av et inert fortynningsmiddel såsom metanol, ved 20 - 70°C. I sammenligning med den korresponderende tertiære butylamin epoksyd-åpningen av en forbindelse med formel (IX), er det bare nødvendig med relativt milde betingelser, (lavere temperatur, kortere reaksjonstid, mindre-overskudd av reagens), og dette resulterer i lavere kostnader og generelt et renere mellomprodukt.
I ethvert fall, det siste trinn i Fremgangsmåte A, overfø-ring av aminet (V) til de ønskede slutt-produkter (I), kan utfø- res ved hydrogenering over en edel-metall-katalysator i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel. Temperaturen under hydrogeneringen er ikke viktig, f.eks. 0 100°C kan.brukes, men den utføres gjerne ved omgivelsenes temperatur, slik at utgifter til kjøling eller oppvarming unngås. Trykket ved hydrogeneringen er heller ikke så vesentlig (f.eks. kan det brukes trykk lavere enn atmos-færens og opp til 14 kg/cm 2 eller mer), men relativt lav( e ■trykk (f.eks. 1,4 - 4,9 kg/cm 2.) er vanligvis brukt, ettersom reaksjonen går med en rimelig hastighet uten at det er nødvendig å bruke det mer omstendige utstyret som karakteriserer hydrogenering ved høyt trykk. Edelmetall-kataly.satorene som brukes ved den foreliggende oppfinnelse, omfatter platina, palladium, rutenium og rodium,
enten sammen med katalysatorbærere eller alene, og også kjente katalytiske forbindelser av disse, såsom oksyder, klorider osv. Eksempler på egnede katalysatorbærere omfatter karbon og barium-sulfat. I det foreliggende tilfelle er den foretrukne katalysator palladium' på karbon (1 - 10 vektprosent Pd)..Oppløsningsmid-delet ved hydrogeneringen er heller ikke så vesentlig. Det bør ikke reagere med reaktanter eller produkt (dvs. det bør være reaks jonsinert) . Egnede oppløsningsmidler omfatter (C-^- C^)-alkoholer, særlig metanol som kan tjene som oppløsningsmiddel ved dannelsen av hydroklorid-saltet som er en vanlig form for pirbuterol. Andre oppløsningsmidler såsom tetrahydrofuran eller dioksan kan selvfølgelig brukes, enten alene eller i blanding med hverandre og/eller de ovenfor nevnte alkoholer. Oppløsnings-midler med høyere kokepunkt (f.eks. etylenglykol, diglym) kan også brukes, men er ikke foretrukket fordi det trengs mer energi for å fjerne dem fra reaksjonsblajidingen. For å unngå eller gjøre hydrogeneringen av l-hydroksy-2-tert-butylaminoetyl-sidekjeden til en 2-tert-butyletyl-gruppe minst mulig, er det å fo-retrekke at hydrogeneringen utføres i nærvær av en liten mengde vann (f.eks. fra 1 til 30 mol-ekvivalenter). I det spesielle tilfelle når det gjelder å fremstille pirbuterol, avbrytes reaksjonen når den teoretiske mengden hydrogen er forbrukt. Om ønsket, kan hydrogeneringen fortsette (optimalt i.nærvær av syre, f.eks. HC1), slik at den følgende overføring skjer:
Nåo r R 1 og R<2>tas sammen, utføres overføringen av aminet (V) alternativt ved to trinns solvolyse og hydrogenering som følgende:
Solvolysen utføres i vandig eller alkoholisk miljø, med eller uten andre oppløsningsmidler, vanligvis i nærvær av en syre-katalysator. Særlig egnet er en kombinasjon av metanol og.hydrogenklorid som intermediatet lett kan isoleres fra i form av sitt hydroklorid-salt. Temperaturen har ikke stor betydning, dvs. en.temperatur på 0 - 50°C eller høyere kan brukes, men reaksjonen.utføres gjerne ved omgivelsenes temperatur. Syre-katalysert solvolyse er å fore-trekke fremfor base-katalysert solvolyse, ettersom produktene har en viss tendens til å omdannes i basisk miljø. Når solvolyse brukes for å fjerne benzhydryl-gruppen, utføres hydrogeneringen i siste trinn i henhold til fremgangsmåten spesifisert ovenfor, fortrinnsvis på forbindelse (XI) i fri baseform, for å unngå hydrogenering av 6,hydroksymetyl-gruppen til metyl.
Fremgangsmåte B
Hydroksymetylering av forbindelsen (I, R=H) til å gi pirbuterol (I, R=H0CH2) utføres greit ved å varme opp den først-nevnte i overskudd av vandig formaldehyd i nærvær av et overskudd av en svak base. Det benyttes gjerne reaksjonstemperatu-rer i området 85 - 105°C, tilbakeløpstemperaturen for reaksjohs-blandingen er velegnet. Den svake basen burde være en som ikke reagerer i særlig grad med utgangsmateriale eller produkt eller forårsaker stor grad av polymerisering av formaldehydet. Tertiære alifatiske aminer, hensiktsmessig lett tilgjengelige og bil-lige trietylamin er vel.egnet som den svake base-katalysatqr for denne reaksjonen.
Utgangsmaterialet er tilgjengelig ved metoder spesifisert i Jen og Kaiser US-patentet referert til ovenfor, eller fortrinnsvis ved metoder spesifisert annetsteds her.
Fremgangsmåte C
Hydrogenering av aminet (V, R 1 =benzyl, R 2-metyl) til forbindelsen (I, R=métyl) er beskrevet ovenfor.
Acetyleringen som frembringer forbindelsene med formlene (VI) og (VII) utføres under milde betingelser med minst 2 eller. 3 mol-ekvivalenter respektivt, av et acetylerings-reagens . (f.eks. acetylklorid, eddiksyreanhydrid) i nærvær av et tertiært amin såsom trietylamin, i en molar mengde vanligvis ekvivalent med acetylerings-reagenset. Reaksjonen utføres i et inert oppløs-ningsmiddel, såsom metylenklorid, etylacetat eller lignende. Temperaturen er ikke vesentlig når det gjelder acetylering av (I, R=metyl) og kan være i området fra 0 til 100°c. Når etylacetat brukes som oppløsningsmiddel, er det hensiktsmessig å benytte tilbakeløpstemperaturen til reaksjonsblandingen. Imidlertid når det gjelder acetylering av (V, R 1 =benzyl, R 2=metyl) foretrekkes lavere temperaturer, f.eks. 0 - 30°C, for.å unngå eller redusere sidéreaksjoner som involverer.N-oksyd-gruppen.
Oksyderingen,av pyridinforbindelsen (VII) til pyridin-N-oksydet (VI) utføres ved innvirkning av en per-syre, ved å benytte per-syre-oksydasjonsmåten som er detaljert beskrevet ovenfor.
Det vesentlige trinn i reaksjonsrekken, omleiring av pyridin-N-oksydet (VI) til acetoksymetylpyridin (VIII) utføres greit ved oppvarming i overskudd av eddiksyreanh.ydr.id. Temperaturen er i området fra 120 til 160°C, hensiktsmessig ved reaksjonsblan-dingens tilbakeløpstemperatur (rundt 140°C), men helst under forhøyet trykk når reaksjonen finner sted ved eller over det atmosfæriske kokepunkt for reaksjonsblandingen, for på.den måten å unngå unødvendige omkostninger ved å kondensere og varme opp igjen eddiksyre-anhydride.t.
De endelige solvolyse- eller hydrogenering-solvolyse-trinn utføres under de samme hydrog.enerings- og solvolyse-forhold som er detaljert beskrevet ovenfor i forbindelse med Fremgangsmåte C.
Utgangsmaterialet (V, R 1 =benzyl, R 2=metyl) er tilgjengelig i samsvar med Fremgangsmåte C. Den,intermediære forbindelse (I) er alternativt tilgjengelig i henhold til Jen og Kaiser som si-tert ovenfor, eller ved andre metoder som er detaljert beskrevet annetsteds her.
Fremgangsmåte D
Overføringen av pyridin-epoksydet (IX) til benzylamin, utføres.ved å varme opp epoksydet med minst én ekvivalent N-tert-butyl-bénzylamin, med eller uten nærvær av.et reaksjonsinert fortynningsmiddel. Temperaturen må generelt heves (f.eks. 50 - 10Q°C) for å få fullstendig reaksjon innen et rimelig tids-rom. Egnede fortynningsmidler er (C^-C^) lavere alkanoler, såsom metanol, dioksan, 1,2-dimetoksyetan og lignende. Metanol er særlig velegnet som fortynningsmiddel, under trykk ved en temperatur på eller over det atmosfæriske kokepunkt for metanol (f.eks. 65 - 80°C).
I ethvert fall, kan benzylamin (X), hydrogeneres under de forhold som er spesifisert ovenfor under fremgangsmåte C, og frembringe forbindelsen I. Når R 1 og R 2tas sammen, kan benzy-lidin-gruppen fjernes først ved solvolyse og således danne og bénzylgruppen fjernes i det siste trinn av prosessen, igjen i henhold til forhold beskrevet ovenfor.
Utgahgsmaterialet (IV) for Fremgangsmåte D er tilgjengelig i litteraturen som det refereres til ovenfor, eller ved metoder som gis andre steder her.
Den foreliggende oppfinnelse er illustrert ved følgende eksempler. Imidlertid må det forstås at oppfinnelsen ikke er begrenset til spesifikasjonene i disse eksemplene.
EKSEMPEL 1
2-fenyl-6-vinyl-4H-l,3-dibksin[5,4-b]pyridin
1 2
( II, Rbg. R tatt sammen) •
I en to-liters 3-halset kolbe med rund bunn, utstyrt med en mekanisk rører, et termometer og ehtilbakeløpskjøler, ble en heterogen blanding av 2-fenyl-4H-l,3-dioksin[5,4-b]pyridin-6-karbaldehyd (24,1 g, 0,1 mol), natriumhydroksyd (24,0 g, 0,6 mol) og metyltrifenylfosfoniumbromid (71,5 g, 0,2 mol) i toluen (200 ml) og vann (600 ml) rørt ved romtemperatur i 24 timer. Toluenlaget ble skilt fra, og vannlaget ble vasket med toluen (100 ml) . De samlede toluenlag ble tørret over vannfritt magnesiumsulfat. Toluenbppløsningen ble så sendt gjennom en 10 mm pute av silikagel som deretter ble vasket med. 1 liter av en eter/heksanoppløs-ning (v/v 3 : 2). Ved fordampning av oppløs.ningsmidlene på en roterende evaporator i vakuum, fremkom det krystallinske 2-fenyl-6-vinyl-4H-l,3-dioksin[5,4-b]pyridin, 14,3 g (59%), smeltepunkt. 54 - 57°C,. massespek. (70eV) m/e 211 (M+) , 134, 133, 132, 106, 105, 104.
Anal.ber. for C^H^<N>C^C'75'29'H'5,48; N, 5,86
Funnet : C, 75,42; H, 5,01; N, 6,01
EKSEMPEL 2
6-(1,2-epoksyetyl)-2-fenyl-4H-l,3-dioksin[5,4-b]pyridin N-oksyd 1 2 ( III, . R og R tatt sammen)
Fremgangsmåte A
I en 500 ml kolbe med 4 halser og rund bunn, utstyrt med tilbakeløpskjøler, mekanisk rører/magnetisk rørestav og et termometer, ble det fylt 2-fenyl-6-vinyl-4H-l,3-dioksin[5,4-b]pyridin (8,Og, 0,033 mol) i metylenklorid (250 ml). Oppløsningen ble porsjonsvis behandlet med m-klorperbensoesyre (20,0 g, 0,116 mol). Da all persyren var tilsatt, ble oppløsningen varmet med tilbake-løp over natten. Ved avkjøling krystalliserte m-klorbensoesyre ut fra reaksjonsblandingeh og ble filtrert fra. Filtratet ble vasket med vandig natriumbikarbonat-oppløsning, tørret over vannfritt magnesiumsulfat og dampet inn i vakuum, og det ga råproduktet (5,1 g) som. ble omkrystallisert fra etylacetat og ga 6 - (1., 2-epoksyetyl) - 2-f enyl-4H-l, 3-dioksin [ 5, 4-b]pyridin N-bksyd (1,9 g, 21%), smeltepunkt 180 - 181,5°C (dek); NMR (CDCl^), delta 7,28 (m, 5H) , 6,82 (q, 2H), 5,82 (s, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,40 (d av d, 1H), 3,18 (d av d, 1H), 2,97 (d av d, 1H) ; massespek. (70 eV) , -m/e 271 (M+) , 241 (M-O, CH2) , 206, 165, 149, 132, 107, 105, 101, 82, 80, 79, 77.
Anal. ber. for G15H13N04: C, 66,41; H, 4,83; N, 5,16 Funnet :C, 66,36; H, 4,43; N, 4,79
Fremgangsmåte B
I en toliters 4-halset kolbe med rund bunn og utstyrt med termometer, en magnetisk rørestav/rører og tilbakeløpskjøler, ble det fylt 6-(1,2-epoksyetyl)2-fenyl-4H-l,3-dioksin 5,4-b - pyridin (125,7 g, 0,49 mol) i metylenklorid (1 liter). m-klor-benzosyre (109 g, 0,63 mol) ble tilsatt i mange porsjoner til oppløsningen under røring. Over en 30 minutters periode ble det observert en eksoterm til 32°C.Reaksjorisblandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer, og i løpet av den .tiden ble m-klorben-zosyre felt ut. Etter at syren var fjernet ved filtrering, ble filtratet vasket med vandig natriumbikarbonat, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og dampet inn. Det faste stoff som fremkom ble omkrystallisert fra isopropanol og ga N-oksydet, 65,5 g (49%); smeltepunkt 182 - 184°C (dek.); NMR identisk med epoksy N-oksydet fremstilt ved Fremgangsmåte A i dette eksemplet.
EKSEMPEL 3
6- (l-hydroksy-2-tert-butylaminioetyl)-2-fenyl-4H-l,3-dioksin-12
[ 5, 4- bjpyridin N- oksyd- ( IV, R og R er tatt sammen Til 15,0 g (0,055 mol) av 6-(1,2-epoksyetyl)-2-fenyl-4H-1,3-dioksin 5,4-b pyridin N-oksyd i 200 ml metanol ble det tilsatt 30ml tert-butylamin, og den resultérende reaksjonsblandingen ble varmet opp til tilbakeløpstemperaturen.i 3 timer. Oppløsnin<g>smiddel og overskudd av tert-butylamin ble fjernet i vakuum og det ga 13,4 g (73,6%) av 6-(l-hydroksy-2-tert-butylaminoetyl)-2-feny1-4H-1,3-dioksin[5,4-b]pyridin N-oksyd etter
omkrystallisering fra etylacetåt; smeltepunkt 165 - 168°C.
Anal. ber. for<C>19H24N2°4: G, 66,20; H, 6,97; N, 8,13
Funnet : C, 66,12; H, 6,59; N, 8,11
EKSEMPEL 4
3^hy.droksy-6- (1-hydroksy-2-tert-butylaminoetyl) -2-hydroksymetyl-pyridin N- oksyd dihydroklorid
Hydrogenklorid i gassform ble boblet inn i en oppløsning av 5,0 g (0,0145 mol) av 6-(l-hydroksy-2-tert-butylaminoetyl)-2- fenyl-4H-l,3-dioksin[5,4-b]pyridin N-oksyd i 100 ml metanol ved 10°C. Etter røring over natten, ble oppløsningsmiddelet fjernet i vakuum. Residuet ble gnidd med etylacetåt og filtrert og det ga 3-hydroksy-6-(l-hydroksy-2-tert-buty1-aminoety1)-2- .
hydroksymetylpyridin.N-oksyd dihydroklorid (3,9 g, 81%); smeltepunkt 177 - 179°C (dek..).
Anal.ber. for C.12H22<N>2<0>4C12: C, 43,77 ; H, 6,73 ; N, 8,51
Funnet C,. 43,76; H, 6,53; N, 8 , 49
EKSEMPEL 5
3- hydroksy-6-(l-hydroksy-2-tert-butylaminioetyl)-2-metylpyridin dihydroklorid
I en 500 ml Parr kolbe ble det fylt 13,4 g (0,04 mol) 3-hydroksy-6-(1-hydroksy-2-tert-butylaminoetyl-2-hydroksymety1-pyridin N-oksyd dihydroklorid og 6,5 g., 5% palladium-på-karbon-katalysator i 150 ml metanol. Under et hydrogentrykk på
3,02 kg/cra. ,. ble blandingen ristet ved romtemperatur i to dager.'Katalysatoren ble fjernet ved filtrering under nitrogenatmosfære,
fulgt av fjerning av■oppløsningsmiddelet i vakuum, og det ga en olje som ble gnidd med isopropanol for å starte krystallisering. Filtrering av det resulterende faste stoff.ga 3-hydroksy-6-(l-hydroksy-2-tert-butylaminoetyl)-2-metylpyridin dihydroklorid 10,0 g '(85%) ; smeltepunkt 226 -.228°C (dek.), NMR (DMSO d.g)delta. 7,80 (q, 2H, pyridyl H), 5,40 (br m, 1H) ; 3,30 (br m; 2H), 2,60 (s, 3H, 2-CH3) og 1,35 (s, 9H, t-Bn)
Anal. ber. for C12<H2>2N2G2C12'0,5H20: C, 47,06; H, 7,57; N, 9,11 Funnet : C, 47,20; H, 7,13; N, 9,21.
EKSEMPEL 6
Pirbuterol Hydoklorid
[3-hydroksy-6(l-hydroksy-2-tert-butylaminoetyl)-w-hydroksymetyl-pyridin dihydroklorid]
I en 500 ml Parr kolbe ble det fylt .970 mg (0,0028 mol) 6-(l-hydroksy-2-tert-butylaminoetyl)-2-fenyl-4H-l,3-dioksin-[5,4-b]pyridin N-oksyd og 450 mg 5% palladium-på-karbon-kataly-
2 sator i 25 ml metanol. Under et hydrogentrykk på 2,81 kg/cm , ble blandingen ristet ved romtemperatur i 17 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering under nitrogenatmosfære, metanol-oppløsningen ble fortynnet med samme volum etylacetåt, og hydrogenkloridgass ble ført inn i oppløsningen. Uten oppvarming ble den resulterende oppløsningen konsentrert i vakuum til produktet begynte å. felles ut. Etter røring ved romtemperatur i mange timer, ble det hvite faste stoffet.samlet ved filtrering bg tørket i luft, bg det ga pirbuterol hydroklorid (450 mg, 51%), smeltepunkt 180 - 184°C (dek.), som er identisk ved tynnskiktkro-matografi (etylacetåt)metanol)dietylamin 30 : 15 : 5 (v/v)) og NMR-spektroskopi med produktet i US-patent nr. 3 700 681.
EKSEMPEL 7
5- benzyloksy- 2- vinylpyridin
I en to-liters 3-halset kolbe med rund bunn og utstyrt med en mekanisk rører, termometer og en vannavkjølt tilbakeløps-kjøler, ble det fylt 23,4 g (0,11 mol) 5-benzyloksypyridin-2-karbaldehyd, 78,5 g (0,22 mol) metyltrifenylfosfoniumbromid og 26,5 g (0,66 mol) natriumhydroksydperlér i 250 ml toluen og 665 ml vann. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 15 timer. Toluenlaget ble skilt fra og gjemt. Vannlaget ble vasket med toluen, og de samlede toluenlag ble filtrert gjennom en 10 cm . 15 cm pute av silikagel for å fjerne trifenylfosfat. Puten ble suksessivt vasket med toluen, deretter eter)heksan
(3 : 2). for å fjerne det ønskede produkt. De organiske oppløs-ningene ble;samlet, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og dampet inn i vakuum for å gi 5-benzyloksy-2-v.inylpyri-din'. som en gul olje, (20,5 g, 73,7%); NMR (CDCl-j) 8,15 (m, 1H, Hg) , 7,16 (s, 5H, 'CgH5r) , 7,00 (m, 2H, H3og H4) , 6,67 (d av d, 1H, oletin H), 5,95 (davd, 1H, oletin H), 5,15 (davd, 1H, oletin H) og 4,90 (3, 2H, CH2).
EKSEMPEL 8
5- benzyloksy- 2-( 1, 2- epoksyetyl) pyridin N- oksyd
I en 3-halset 100 ml kolbe med rund bunn.utstyrt med termometer, magnetisk rører/rørestav og tilbakeløpskjøler fylles 1,00 g (0,005 mol) 5-benzyloksy-2-vinylpyridin i 30 ml metylenklorid. Oppløsningen røres kraftig, og m-klorperoksybenzoesyre (2,00 g, 0,01 mol) ble tilsatt i én porsjon. Oppløsningen som fremkom ble varmet opp til tilbakeløp i 12 timer. Videre arbeid som i Eksempel 2, ga 5-benzyloksy-2-(1,2-epolsyetyl)pyridin N-oksyd 0,50 g, (42%); smeltepunkt 10 8 - 110°C (dek.); NMR (CDC13)-delta 8,00 (d, 1H, Hg), 7,33 (m, 5H,- fenyl H), 7,30 - 7,10 (m, 2H, H3og H4), 5,05 (s, 2H, CH2fra benzyl, 4,47 (m, 1H, epoksyd CH) , 3,23 (d av d, 1H, epoksyd GH) , og 2,67 (m,- 1H, epoksyd H) , massespekter (70 eV) m/e 243 (M<+>), 152 (M+-CH2CgH5), 91 ( C?H7<+>).
EKSEMPEL 9
5- benzyloksy- 2-( l- hydroksy- 2- tert- butylamirioetyl) pyridin N- oksyd
Til 0/50 g (0,0042 mol) [5-bénzyloksy-2-(1,2-epoksyetyl)-pyridin N-bksyd] i 20 ml metanol ble det tilsatt 0,5 ml tert-butylamin og den resulterende blandingen ble varmet.opp til til-bakeløpstemperatur i 4 timer. Oppløsningsmiddel og overskudd av tert-butylamin ble fjernet i vakuum og det ga 280 mg (43%) av det ønskede produkt etter omkrystallisering fra eter/etylacetat; smeltepunkt 148 - 150°C (dek.). Massespekter (70 eV) m/e 300 (M-16), m/e 243 M-H2NC(CH3)3; NMR (CMSO dg) delta 7,90 (d, 1H, . Hg), 7,30 (m, 6H, benzyl CgH5 og H4), 7,00 (m, 1H, H3), 5,07
(m, 3H, (j> CH2 og CHCH2) ; 4,33 (m, 2H, -CH-CH2N) og 1,13 [s, 9H,
OH ' ' OH C(CH3)3]; ir (KBr) 1171 (N<+->0~).
EKSEMPEL 10
5- hydroksy- 2-( l- hydroksy- 2- tert- butylaminoetyl)- pyridin
.1 en 250 ml Parr-kolbe ble det fylt 250'mg (0,79 mmol) 5-benzyloksy-2-(l-hydroksy-2-tert-butylaminoetyl)pyridin N-oksyd og 12 5 mg 5% palladium-på-karbon-katalysator i 25 ml. metanol under et hydrogentrykk på 3,16 kg/cm 2. Blandingen ble ristet ved romtemperatur i 6 timer. Katalysatoren, ble.fjernet ved filtrering under nitrogenatmosfære, fulgt av at oppløsningsmiddelet ble fjernet i vakuum, dg det ga produktet, som ble gnidd med isopropanol og filtrert. På denne måten ble det fremstilt 175 mg (75%) av 5-hydroksy-2-(l-hydroksy-2-'tert-butylaminoetyl) - pyridin, som hvite krystaller med smeltepunkt 165 - 168°C (de-komp.).
EKSEMPEL 11
5- benzyloksy- 2- ( 1, 2- epoksyetyl) pyridin
I.en 500 ml 3-halset kolbe med rund bunn, utstyrt med et' termometer og mekanisk rører, ble det fylt 26,7 g (0,13 mol), trimetylsulfoniumjodid i 175 ml N,N-dimetylformamid. Den rørte oppløsningen ble avkjølt til 0 -5°C i isbad og 21,3 g (0,39 mol) natriummetoksyd ble tilsatt i én porsjon. Etter at reaksjonsblandingen var rørt i 10 minutter ved 0° ble det tilsatt porsjonsvis over en 15 minutters periode, 21,3 g (0,1 mol) 5-benzyloksy- pyridin-2-karbaldehyd. Da tilsetningen var fullstendig, ble reaksjonsblandingen rørt ved 0°C i 15 minutter, og deretter helt i iskaldt vann (1 liter). Den vandige oppløsningen ble ekstra-hert med to 250 ml porsjoner eter. Eterlagene ble skilt fra, samlet og vasket med to 2 50 ml porsjoner vann, deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og dampet inn i vakuum, og det ga en olje som raskt krystalliserte og ga 20,7 g (91%) 5-benzyloksy-2-(1,2-epoksyetyl) pyridin, smeltepunkt 45 - 47°C", (omkrystallisert fra heksan).
EKSEMPEL 12
5- benzyloksy- 2- ( l- hydrok, sy- 2- tert- butylaminoetyl) pyridin
Til en oppløsning av 20,7 g (0,091 mol) 5-benzyloksy-2- (1,2-epoksyetyl)pyridin i 250 ml metanol, ble det tilsatt 25 ml tert-butylamin, og den resulterende oppløsningen ble varmet ved tilbakeløpstemperaturen i 2,5 timer. Oppløsningsmiddelet og overskuddet av tert-butylamin ble dampet bort i vakuum og det ,ga etter omkrystallisering fra heksan, 17,3 g (61%) av 5-benzyloksy-2- (l-hydroksy-2-tert-butylaminoetyl) pyridin med smeltepunkt 69 - 73°C.■
Anal. ber. for C18<H>24°2N2: C'71'97'H, 8,05; N, 9,33
Funnet : C, 71,86; H, 7,96; N, 9,26
EKSEMPEL 13
Pirbuterol hydroklorid
En oppløsning av 5-hydroksy-2-(l-hydroksy-2-tert-butyl^-amino-etyl)pyridin (0,500 g, 0,00238 mol) i 5 ml vandig 38% for-maldehydoppl,øsning og 1 ml trietylamin, ble varmet ved tilbake-løpstemperaturen over natten. Nok 5 ml vandig formaldehyd-opp-løsning ble tilsatt og oppvarming ved tilbakeløpstemperaturen fortsatte i 6 timer. Oppløsningsmidlene ble dampet bort i vakuum og. det ga råproduktet, som ble isolert ved å løse det opp i et minimum-volum av kald metanol, og mette den kalde, oppløsningen med tørr hydrogenklorid. Dette ga 0,52 g (70%) pirbuterol hydroklorid med smeltepunkt 174 - 176°C, (dek).
EKSEMPEL 14
3-acetoksy-2-metyl-6-[l-acetoksy-2-(N-tert-butylacetamid)etyl]-pyridin
Til en suspensjon av 2-(l-hydroksy-2-tert-butylamindetyl)-5-hydroksy-6-metylpyridin dihydroklorid (7,70 g, 0,026 mol) i 300 ml etylacetåt og 7,7 ml trietylamin, ble 10,8 ml eddiksyreanhydrid tilsatt, og oppløsningen ble. varmet ved.tilbakeløps-temperaturen . i .30 timer. Nok 5 ml eddiksyreanhydrid ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og oppvarmingen fortsatte i .24 timer, deretter fikk det avkjøles til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i vandig natriumbikarbonat-oppløsning (100 g NaHCO^ i 700 ml H20), og den resulterende blandingen ble rørt i én time.. Etylacetat-laget ble fraskilt, vasket med vandig natriumbikarbonat og deretter vann, og tørket over magnesiumsulfat. Inndamping av den tørkede etylacetat-oppløsningen i vakuum ga 3-acetoksy-2-métyl-6-[l-acetoksy-2-(N-tert-butylacetamid)etyl]- pyridin, 6,0 g av produktet (66%); smeltepunkt 124,5 - 127,5°C.
Anal. ber. for C18H26N2°5: C'61'70; H'7' 48"' N' 8'00
Funnet : C, 61,93; H, 7,39; N, 8,44
EKSEMPEL 15
3-acetoksy-2-metyl-6-[l-acetoksy-2-(N-tert-butylacetamid)etyl]-pyridin N- oksyd
En oppløsning av 3-acetoksy-2-metyl-6-[l-acetoksy-2-(N-tert-butylacetamid)etyl]pyridin (5,50 g, 0,0157 mol) og m-klorperbensoesyre (85% teknisk kvalitet,. 3,90 g, 0,0192 mol) i 150 ml kloroform, ble rørt ved romtemperatur i 24 timer. Etter at reaksjonsblandingen var vasket med to porsjoner vandig natriumbikarbonat-oppløsning, ble den tørkede (MgS04) kloroform-oppløs-ningen dampet inn, pg det ga 2,9 g (50%) 3-acetoksy-2-metyl-6-[l-acetoksy-2-(N-tert-butylacetamid)etyl]pyridin N-oksyd med smeltepunkt 113 - 116,5°C etter omkrystallisering fra eter.
Anal. ber. for C18H26N2°6<:><C>' 59'00; H' 7'15'N'7'65
Funnet : C, 59,25; H, 7,08; N, 8,14
EKSEMPEL 16
3-acetoksy-2-acetoksymetyl-6-[l-acetoksy-2- (N-tert-butylaceta- :. mld) etyl] pyridin
En oppløsning av 1,0 g (0,0027 mol) 3-acetoksy-2-metyl-6-[l-acetoksy-2-(N-tert-butylacetamid)etyl]pyridin N-oksyd i 10 ml eddiksyreanhydrid ble varmet opp til tilbakeløpstempera-turen i 2,5 timer, fikk deretter avkjøles til romtemperatur og ble rørt ved denne temperaturen over natten. Reaksjonsblandingen ble helt ned i en tofaseblandirig av etylacetåt og vandig natriumbikarbohat og rørt i én time. Det organiske laget ble skilt fra, tørket over<y>annfritt magnesiumsylfat, filtrert og dampet inn til tørrhet i vakuum, og det ga en brun olje som ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel med eter som elue-ringsmiddel; det ga 300 mg (27%) av det ønskede produkt med smeltepunkt 60 - 64°C.
Anal. ber. for C20H28N2O7: C, 58,81; H, 6,91; N, 6,86
Funnet : C, 59,02; H, 6,83; N, 7,30
EKSEMPEL 17
Pirbuterol hydroklorid
En. oppløsning av 2,0 g (0,005 mol) 2-acetoksymetyl-3-ace-toksy-6-(l-acetoksy-2-N-acetyl-tert-butyl-aminoetyl)pyridin i 50 ml metanol som inneholdt 1 ml konsentrert saltsyre, ble varmet til tilbakeløp i 12 timer. Oppløsnirigsmidlene ble fjernet i vakuum og residuet omkrystallisert fra etylacetåt, og det ga pirbuterol hydroklorid (900 mg, 58%) med smeltepunkt 172 - 175°C (dek). NMR og tic i 6 : 3 : 1 EtOAz: CH3OH: EtNH var identisk med pirbuterol. Forlenget oppvarming resulterer i dannelse av 2-hydroksymetyl-3-hydroksy-6-(l-hydroksy-2-aminoetyl)pyridin med smeltepunkt 184 - 186°C (dek).
EKSEMPEL 18
6- [ l-hydroksy-^2- (N-tert-butylbenzylamino) ety 1 ] -2-f enyl-4H-1, 3- dioksin[ 5, 4- b]- pyridin
En oppløsning av 33,0 g (0,13 mol) 6-(1,2-epoksyetyl)-2-fenyl-4H-l,3-dioksin[5,4-b]pyridin og 22,0 g (0,135 mol) N-tert-butylbenzy1-amin i 200 ml metanol ble varmet til tilbakeløps-temperatur over natten. Ved avkjøling feltes ut 6-[1-hydroksy-2-.(N-tert-butylbenzylamino) etyl]pyridin som ble omkrystallisert fra isopropanol og ga 29,4 g (54%) av aminoalkoholen med smelte-.punkt 126 - 130°C.
Anal. ber. for C26H3()N2P3: C,74,61; H, 7,23; N, 6,69
Funnet. : C, 75,04; H, 7,21; N, 7,15
EKSEMPEL 19
2-hydroksymetyl-3-hydroksy-6-[l-hydroksy-2-(N-tert-butylbenzylamino) etyl]- pyridin dihydroklorid
En oppløsning av 8,40 g (0,02 mol) 6-[l-hydroksy-2-(N-tert-butylbenzylamino)etyl]-2-fenyl-4H-l,3-dioksin[5,4-blpyri-din i 75 ml metanol som inneholdt 10 ml konsentrert saltsyre,
ble rørt ved romtemperatur i 4 timer, deretter ble oppløsnings-midlene avdampet i vakuum så det fremkom et fast stoff. Omkrystallisering fra isbpropanol/metanol ga 6,30 g (74%) av 2-hydroksy^-etyl-3-.hydroksy-6 [ l-hydroksy-2- (N-tert-butylbenzylamino) etyl ] - pyridin dihydroklorid med smeltepunkt 173 - 175°C (dec).
Anal. ber. for C19H26N203. 2HCl.^H20: C,. 55,34; H, 7,09; N, 6,80
.Funnet : C, 55,73; H, 7,28;, N, 6,90
EKSEMPEL 20
Pirbuterol hydroklorid
I en Parr-kolbe (250 ral) ble det fylt 0,50 g (0,0012 mol) 6-[l-hydroksy-2-(N-tert-butylbenzylamino)etyl]-2-fenyl-4H-l,3-dioksin[5,4-b]pyridin og 500 mg 5% palladium-på-karbon i 20 ml metanol. Under et hydrogentrykk på 3,52 kg/cm 2, reagerte blandingen ved romtemperatur i 2 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering under nitrogenatmosfære og oppløsningen ble mettet med tørr hydrpgenklorid for å danne pirbuterol hydroklofid,
250 mg (67%); smeltepunkt 174 - 176°C (dek).

Claims (3)

1. Ny forbindelse,karakterisert vedformelen: 1 2 12 hvor R er, benzyl og R er hydrogen eller metyl; eller R og R sammen er
2. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel VI,karakterisertvedat (a) et pyridinkarbaldehyd med formelen 1 2 12 der R er benzyl og R. er hydrogen eller metyl; eller R og R sammen er
omsettes med et kvartært rrietylfosfoniumhalogenid og gir et vinylpyridin, med formelen (b) vinylpyridinet (III) oksyderes med en persyre og danner et epoksyd-N-oksyd med formel 12 der R<p>g R er som tidligere definert; (c) epoksyd-N-oksydet (IV) underkastes epoksydåpning med tert.butylamin under dannelse av aminet med formel VI.
3. Anvendelse av en forbindelse med formel VI for fremstilling av en forbindelse med formel
der R er hydrogen, metyl eller hydroksymetyl, ved hydrogenering eller en kombinasjon av solvolyse og hydrogenering. Sammendrag 6-(l-hydroksy-2-t-butylamino-etyl)-pyridin-N-oksyd-derlvater med formel VI 1 2 hvor R er benzyl og R er hydrogen 12 eller metyl; eller R og R sammen er
Fremstilling av disse derivater ved at et pyridinkarbaldehyd med formel II omsettes med et kvartært metylfosfoniumhalogenid for å danne et vinylpyridin med formel III som oksyderes med en persyre for å danne et epoksyd-N-oksyd med formel IV
som underkastes epoksydåpning med t-butylamin for å danne aminet med.formel VI. Anvendelse av aminet med formel VI for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel.. I
hvor R er hydrogen, metyl eller hydroksymetyl, ved hydrogenering eller en- kombinasjon av solvolyse og hydrogenering.
NO824273A 1981-02-09 1982-12-20 6-(1-hydroksy-2-t-butylaminp-etyl)-pyridin-n-oksyd-derivater og fremgangsmaate for fremstilling og anvendelse derav NO824273L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23292381A 1981-02-09 1981-02-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO824273L true NO824273L (no) 1982-08-10

Family

ID=22875140

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO820371A NO820371L (no) 1981-02-09 1982-02-08 Fremgangsmaate for fremstilling av pirbuterol og analoger derav
NO824275A NO824275L (no) 1981-02-09 1982-12-20 6-(1-hydroksy-2(n-t-butylbenzylamino)etyl) pyridin-derivater og fremgangsmaate for fremstilling og anvendelse derav
NO824273A NO824273L (no) 1981-02-09 1982-12-20 6-(1-hydroksy-2-t-butylaminp-etyl)-pyridin-n-oksyd-derivater og fremgangsmaate for fremstilling og anvendelse derav
NO824274A NO824274L (no) 1981-02-09 1982-12-20 2-acetoksymetyl-6-(1-acetoksy-2-(n-t-butylacetamid)-etyl) -pyridin-derivater og fremgangsmaate for fremstilling og anvendelse derav

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO820371A NO820371L (no) 1981-02-09 1982-02-08 Fremgangsmaate for fremstilling av pirbuterol og analoger derav
NO824275A NO824275L (no) 1981-02-09 1982-12-20 6-(1-hydroksy-2(n-t-butylbenzylamino)etyl) pyridin-derivater og fremgangsmaate for fremstilling og anvendelse derav

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO824274A NO824274L (no) 1981-02-09 1982-12-20 2-acetoksymetyl-6-(1-acetoksy-2-(n-t-butylacetamid)-etyl) -pyridin-derivater og fremgangsmaate for fremstilling og anvendelse derav

Country Status (26)

Country Link
EP (4) EP0058072A3 (no)
JP (4) JPS57150665A (no)
KR (1) KR860000623B1 (no)
AR (4) AR231439A1 (no)
AT (2) ATE21691T1 (no)
AU (1) AU530826B2 (no)
CA (1) CA1179677A (no)
CS (1) CS229678B2 (no)
DD (2) DD210034A5 (no)
DE (2) DE3272061D1 (no)
DK (1) DK157541C (no)
EG (1) EG16242A (no)
ES (4) ES509430A0 (no)
FI (1) FI820396L (no)
GR (1) GR75867B (no)
GT (1) GT198273686A (no)
IE (2) IE52326B1 (no)
IL (1) IL64954A (no)
NO (4) NO820371L (no)
NZ (1) NZ199646A (no)
PH (4) PH20622A (no)
PL (4) PL130580B1 (no)
PT (1) PT74397B (no)
SU (4) SU1194273A3 (no)
YU (3) YU42756B (no)
ZA (1) ZA82778B (no)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3615293A1 (de) * 1986-05-06 1987-11-12 Bayer Ag Verwendung von heteroarylethylaminen zur leistungsfoerderung bei tieren, heteroarylethylamine und verfahren zu ihrer herstellung

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3700681A (en) * 1971-02-16 1972-10-24 Pfizer 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-aminoethyl)pyridines
BE795937A (fr) * 1972-03-01 1973-08-27 Pepro Procede d'hydroxymethylation d'une 3-hydroxy-pyridine substituee
AR207639A1 (es) * 1973-12-26 1976-10-22 Pfizer Un procedimiento para preparar pirido (3,2-d)1,3-dioxin-6-epoxietanos y compuestos intermediarios desprovistos de actividad terapeutica
US4031108A (en) * 1974-10-09 1977-06-21 Pfizer Inc. 2-Hydroxymethyl-3-benzyloxypyridine-6-epoxyethane
US3952101A (en) * 1975-04-14 1976-04-20 Smithkline Corporation α-Amino methyl-5-hydroxy-2-pyridinemethanols

Also Published As

Publication number Publication date
DK157541C (da) 1990-06-11
AR229712A1 (es) 1983-10-31
YU201984A (en) 1985-04-30
JPS57150665A (en) 1982-09-17
JPS6059231B2 (ja) 1985-12-24
DD202544A5 (de) 1983-09-21
ES8305721A1 (es) 1983-04-16
ES518972A0 (es) 1984-03-01
YU42908B (en) 1988-12-31
YU43389B (en) 1989-06-30
EP0058071A2 (en) 1982-08-18
IL64954A (en) 1986-03-31
FI820396L (fi) 1982-08-10
IL64954A0 (en) 1982-04-30
EP0058071B1 (en) 1986-07-23
CA1179677A (en) 1984-12-18
ES8403112A1 (es) 1984-03-01
NZ199646A (en) 1985-11-08
JPS6119624B2 (no) 1986-05-17
ES518973A0 (es) 1984-03-01
NO820371L (no) 1982-08-10
ES8403110A1 (es) 1984-03-01
IE820275L (en) 1982-08-09
PL130918B1 (en) 1984-09-29
GR75867B (no) 1984-08-02
PL130580B1 (en) 1984-08-31
KR860000623B1 (ko) 1986-05-24
PL239426A1 (en) 1983-04-25
PT74397B (en) 1984-10-09
NO824274L (no) 1982-08-10
EP0058072A3 (en) 1982-08-25
AU8027182A (en) 1982-08-19
AU530826B2 (en) 1983-07-28
PL239428A1 (en) 1983-04-25
DK157541B (da) 1990-01-22
SU1250170A3 (ru) 1986-08-07
AR229373A1 (es) 1983-07-29
PH19167A (en) 1986-01-16
IE52326B1 (en) 1987-09-16
ATE21691T1 (de) 1986-09-15
JPS6059911B2 (ja) 1985-12-27
PL130917B1 (en) 1984-09-29
PH19164A (en) 1986-01-16
PL239427A1 (en) 1983-04-25
ATE20882T1 (de) 1986-08-15
EP0058069A2 (en) 1982-08-18
YU26682A (en) 1985-04-30
EP0058072A2 (en) 1982-08-18
CS229678B2 (en) 1984-06-18
EP0058069B1 (en) 1986-08-27
ZA82778B (en) 1983-01-26
EP0058070A3 (en) 1982-08-25
KR830009028A (ko) 1983-12-17
SU1217253A3 (ru) 1986-03-07
YU201884A (en) 1985-04-30
SU1240354A3 (ru) 1986-06-23
DD210034A5 (de) 1984-05-30
PH20622A (en) 1987-03-06
JPS6135184B2 (no) 1986-08-12
NO824275L (no) 1982-08-10
DE3272793D1 (en) 1986-10-02
YU42756B (en) 1988-12-31
AR231439A1 (es) 1984-11-30
PT74397A (en) 1982-03-01
PL130678B1 (en) 1984-08-31
SU1194273A3 (ru) 1985-11-23
DE3272061D1 (en) 1986-08-28
ES518971A0 (es) 1984-03-01
GT198273686A (es) 1983-07-30
JPS6193164A (ja) 1986-05-12
EP0058070A2 (en) 1982-08-18
PL235000A1 (en) 1983-04-11
IE820273L (en) 1982-08-09
DK52182A (da) 1982-09-17
EG16242A (en) 1989-01-30
ES509430A0 (es) 1983-04-16
AR229374A1 (es) 1983-07-29
ES8403111A1 (es) 1984-03-01
EP0058071A3 (en) 1982-08-25
IE52325B1 (en) 1987-09-16
JPS60208964A (ja) 1985-10-21
JPS60208962A (ja) 1985-10-21
PH20292A (en) 1986-11-18
EP0058069A3 (en) 1982-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111315742B (zh) 制备氨基嘧啶衍生物的方法
KR20030011309A (ko) 피리딘-1-옥시드 유도체 및 이의 약제학적으로 유효한화합물로의 변환방법
KR20050019919A (ko) 5-(2&#39;-피리딜)-2-피리돈 유도체의 제조 방법
CS226444B2 (en) Method of preparing 2,3-dichloro-5-trichloromethylpyridine
KR20180116371A (ko) 4-알콕시-3-히드록시피콜린산의 제조 방법
NO824273L (no) 6-(1-hydroksy-2-t-butylaminp-etyl)-pyridin-n-oksyd-derivater og fremgangsmaate for fremstilling og anvendelse derav
JPS6126992B2 (no)
KR860000624B1 (ko) 피르부테롤의 제조 방법
JP3029901B2 (ja) 新規なメトキシ基導入法による２−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジンの製造法
US4477671A (en) 3-Acetoxy or benzyloxy-2-acetoxymethyl-6-[1-acetoxy-2-(N-tert-butylacetamido)ethyl]pyridine intermediates
KR860000625B1 (ko) 피르부테롤 및 그의 유도체의 제조 방법
US4632992A (en) Intermediates for preparing pirbuterol and analogs
CN109810069B (zh) 一种多取代1,3,5-三嗪的制备方法
CN114507180B (zh) 甲基取代的氮杂环化合物C(sp3)-H键自身脱氢烯基化的方法
MXPA02007060A (es) Procedimiento para la obtencion de compuestos heterociclicos.
HU205075B (en) Process for producing substituted vinyl pyridines
EP0101003B1 (en) Process for preparing 4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzofuran derivative
EP0319254A2 (en) Intermediates for the production of pyridobenzocycloheptene
Ninagawa et al. Formaldehyde polymers. 22. Reaction products of 6, 8-dimethyl-4-chromanone with formaldehyde-On the dimeric products.
JPS6210065A (ja) ４−アシルアミノピリジン類の製造法
NO115783B (no)
JPH0452274B2 (no)
JPS589106B2 (ja) フクソカンシキカゴウブツノセイホウ
JPS617271A (ja) １，３−ジオキソラン−４−イルカルビノ−ル類の製造法
CS229698B2 (cs) Způsob výroby pirbuternlu a jeho analogů