PL130678B1 - Process for preparing pyrbuterol or its analogs - Google Patents

Description

Opis patentowy opublikowano: 1985 12 14 130 678 CZYTELNIA Urzedu Po*emowego Int CL C07D 213/65 Twóroa wynalazku* Uprawniony z patent u t Pfizer Ino*, Nowy Jork /Stany Zjednoozone Ameryki/ SPOSÓB WYTWARZANIA PIRBUTEROLU LUB JEGO ANALOGÓW Praedmietem wynalazku Jest sposób wytwarzania pirbuterolu lub Jego analogów o ogól¬ nym wzorze 19 w którym R oznaoza atom wodoru, rodnik metylowy albo rodnik hydroksymety- lowy* Zwiazki o wzorze 1 sa znanymi srodkami powodujacymi rozszerzanie oskrzeli.Pirbuterol, to Jeet zwiazek o wzorze 1, w którym R oznaoza rodnik hydroksymetylowy9 Jak równiez Jego wlasoiwosol i sposób wytwarzaniaf sa znane z opisów patentowych Stanów ZJednoozonyoh Ameryki nr nr 3 700 681, 3 763 173f 3 772 31* i 3 786 I60J Sposób ten pole¬ ga na reakojaoh, których przebieg przedstawia aohemat U Analogi pirbuterolu, to Jest zwiazki o wzorze 19 w którym R oznaoza atom wodoru, rodnik metylowy albo grupe metanosulfonylometylowa9 Jak równie! ioh zdolnosci rozszerza¬ nia oskrzell9 sa znane z opisu patentowego Stanów ZJednoozonyoh Ameryki nr 3 952 101 • Zwiazki te wytwarzano ¦ odpowiadajacyoh im aldehydów na drodze reakcji9 których przebieg Jest w pelni analogiozny do przedstawionego na schemacie 1.Inny sposób wytwarzania pirbuterolu Jest znany z opisów patentowych Stanów ZJedno¬ ozonyoh Ameryki nr nr 3 9^8 919 i *» 031 108 1 obejmuje reakoje9 których przebieg przed. stawia schemat 29 Z opisu patentowego Stanów ZJednoozonyoh Ameryki nr k 011 231 znana Jest odmiana tego sposobu9 polegajaoa na wyosobnianiu prekursora pirbuterolu w postaoi soli z kwasem maleinowym9 a z argentynskiego opisu patentowego nr 2ik 005 i * luksem¬ burskiego opisu patentowego nr 79 564 znana Jest inna odmiana tego procesu, polefajaoa na tym, ze w ostatniej fazie procesu stosuje sie hydrogenolize zamiast hydrolizy* Jed¬ nakze 1 ten ostatni prooes nie Jest dogodny, gdyz podczas wytwarzania epoksydu powstaja uoiazliwe produkty uboczne w poetaoi siarozków* Nawet w najlepszych warunkach prowadze¬ nia hydrogenolizy9 w oelu usunieoia grup zabezpieczajacych 1 wytworzenia pirbuterolu2 130 673 w postaoi wolnej zasady, slady siarki przedostaja sie bowiem az do ostatniej fazy reakoji i oddzialywiija niekorzystnie na katalizator* Inna wada tego procesu jest polarny charak¬ ter amlnoalkoholu bedacego produktem posrodnim, bowiem utrudnia wyosobnianie tego pro¬ duktu w czystej postaoi.Ostatnio, w opisie patento-wym Stanón 'Zjednoczonych. Ameryki nr ty 175 ' ^& ujawniono, zo pirbuterol Jest równiez uzyteczny przy leczeniu przewleklej niewydolnosci krazenia* Zgodnie z wynalazkiem, zwiazki o wzorze 1* w którym R ma wyzej podana znaczenie, wytwarza sie droga reakoji* których przebieg przedstawia schemat 3* We wzorach 2 13, 1 2 wystepujacych w tym Bohemacle R oznacza rodnik benzylowy i R oznacza rodnik metylowy, albo R IR razom oznaczaja grupe o wzorze 4* Zwiazek o wzorze 2 ogrzewa sie z co najmniej jednym równowaznikiem N-III-rzed* butylobenzyloaminy, ewentualnie w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika* Przewaznie stosu¬ je sie temperature 50 - 100°C i rozpuszczalniki takie jak alkanole o 1 - *l atomach wegla, np* metanol, albo dioksan lub 1y2~dwumetoksyetan* Korzystnie stosuje sie metanol 1 reakoje prowadzi w temperaturze 65 - 80 C* Otrzymany zwiazek posredni o wzorze 3 zawlo¬ ra w booznym lanouohu rodnik benzylowy 1 dzieki tomu mozna go latwo wyosobniac* i oczysz¬ czac znanymi sposobami* 00 stanowi jedna z zalet procesu wedlug wynalazku* Zwiazki o wzorze 3 poddaje sie hydrogenolizie ewentualnie polaczonej z solwoliza* 1 2 Mianowicie, Je&sli w wyjsciowym zwiazku o wzorze 2 R oznacza rodnik benzylowy 1 R oznacza rodnik metylowy, wówo2aa prowadzi sie tylko hydrogenolize, otrzymujac zwiazek o wzorze 1f w którym R ma wyzej podano znaozenie* Jezeli zas stosuje sie zwiazek o wzo- 1 2 rzo 2, w którym R i R oznaczaja grupe o wzorze k9 wówczas produkt posredni o wzorze 3 1 2 poddaje sie najpierw eolwolizie, przeprowadzajac grupe R 0 w grupe OH i R w grupe hydroksymetylowa, po czym odszozepia sie rodnik benzylowy przez hydrogenolize* Proces hydrogenolizy prowadzi sie w obecnosci katalizatora z szlachetnego metalu, w obojetnym rozpuszczalniku* Temperatura nie ma przy tym decydujacego znaczenia i mozna stosowac,np* temperature 0 - 100 ale korzystnie stosuje sie temperature pokojowa* Cis¬ nienie równiez nie ma de cydujaoego wplywu na przebieg reakoji i mozna stosowac,np« olsnie¬ nie nizsze od atmosferycznego az do 1379 kPa, ale korzystnie stosuje sie cisnienie 138 - 483 kPa, unikajac w tan sposób duzyoh kosztów urzadzen do uwodorniania pod wysokim olsnieniem* Jako katalizator stosuje sie platyne, pallad, ruten albo rod na nosniku lub bez nosnika* albo tez zwiazki tych metali znane Jako katalizatory* np, tlenki lub chlorki* Jako nosnik stosuje sie np* wegiel lub siarczan baru* Korzystnie jako katalizator stosuje sie pallad na weglu o zawartosci 1 - 10% wagowych palladu* Rozpuszczalnik taze nie ma decydujacego wplywu na proces uwodorniania, ale nie powinien reagowac ze skladnikami reakoji ani z produktem*' Korzystnie stosuje sie do tego oelu alkohole o 1 » k atomach wegla, zwlaszcza metanol, który tez moze sluzyc jako rozpuszozalnik przy wytwarzaniu chlo¬ rowodorku pirbuterolu, bedaoago najczestsza postacia, w jakiej pirbuterol jest stosowany.Rozpuszczalniki o wyzszej temperaturze wrzenia moga byc równiez stosowane, ale nie sa one korzystnej gdyz do ich ddparowywanla zuzywa sie wiecej energii cieplnej* V oelu unik¬ nieoia hydrogenolizy bocznego lanoucha 1-hydroksy-2-IH-raed*butyloaminoetylowego, to jest odszczepiania grupy hydroksylowej, korzystnie prowadzi sie hydrogenolize w obecnosci malej ilosoi wody, np* 1 - 30 równowazników molowych* .Przy wytwarzaniu zwiazku o uzorze 1, w którym R oznacza grupe hydroksymetylowa, to jest pirbuterolu, reakoje przerywa sie po pochlonieciu teoretycznie obliozonej ilosoi wodoru* V razie potrzeby reakcje mozna Jednak prowadzic dalej, korzystnie w obeonosoi kwasu, np.kwasu solnego wytwarzajac zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik metylowy* Przyklad I* 6- Q-hydroksy^2"/N-III-rzed*butylobenzyloainino/-etylol -2-fenylo- ilH-1,3-dioksyno[5f4-bj-pirydyna* Roztwór 33*0 g/0,13 mola/ 6-/1,2-epoksyetylo/~2-f enylo- ~ta-1,3- metanolu utrzymuje sie w stawie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu nocy, po ozym oblodzi 1 odsaoza osad* Po przekrystalizowaniu oaadu z lzopropanolu otrzymuje sie 29,4 g /$k% wydajnosci teoretycznej/ zwiazku podanego w tytule przykladu, topniejacego -w tempera¬ turze 126 - 130°C.AnaJLiza. Vzór C26H30N2°3 %C %H # N Obliozono: 7*»,61 7,23 6,69 Znaleziono: 75,04 7,21 7,15 Przykladll* Dwuohlorowodorek 2-hydroksymetylo-3.-hydroksy-6 j1-hydrokay-2- -/N-III-rzed*butylobenzyloamino/-etyloj-pirydyny* Roztwór 8,40 g /O, 02 mola/ 6- Il-hydro- ksy-2-/N-IXX*rzedobutylobenzyloamino/-etylol ~2-fenylo-4H-1f3-dioksynoj 5,4-b] -pirydyny il 75 nil metanolu zawierajacego 10, ml stezonego kwasu solnego miesza sie w pokojowej temperaturze w ciagu 4 godzin, po czym odparowuje pod zmniejszonym olsnieniem rozpusz¬ czalniki* Stala pozostalosc przekrystalizowuje sie z lzopropanolu z metanolem, otrzymu- Jao 6,30 g /74# wydajnosci teoretycznej/ zwiazku podanego w tytule przykladu. Produkt topnieje z objawami rozkladu w temperaturze' 173 - 175 C* Analiza, Wzór C^H^N^.aHCl.O,5H20 £C #H $ N Obliczonoj 55,3** 7,09 6f80 Znaleziono? 55,73 7,28 6,90 Przyklad III, Chlorowodorek pirbuterolu* V butli Parra o pojemnosoi 250 ml umieszcza sie 0,50 g /0,0012 mola/ 6- 1-hydroksy-2-/N-III-rzed*butylobenzyloamino/-ety- lo~J -2-f enylo-4H~1, 3-dioksyno [5,4-blpirydyny i 500 mg 5% palladu na weglu oraz 20 ml metanolu 1 uwodornia mieszanine pod olsnieniem 3447 hPa w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin* Nastepnie odsacza sie katalizator w atmosferze azotu i przesacz nasyca bezwod¬ nym chlorowodorem, otrzymujao 250 mg /67# wydajnosci teoretycznej/ chlorowodorku pirbute- rolu* Produkt topnieje w temperaturze 174 - 176 z objawami rozkladu* PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

Zastrzezenia patentowe 1* Sposób wytwarzania plrbuterolu lub Jego analogów o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub rodnik hydroksymetylowy, znamienny 1 2 tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R oznacza rodnik benzylowy 1 R oznacza atom 1 2 wodoru lub rodnik metylowy, albo R i R razem oznaczaja grupe o wzorze 4, poddaje sie reakcji z N-UI-rzed* butylobenzyloamina, po ozym otrzymany zwiazek o wzorze 3, w którym 1 2 R IR maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie hydrogenolizie lub solwollzie polaczo¬ nej z hydrogenoliza* 2* Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny ty m, ze stosuje sie zwiazek 1 2 o wzorze 2, w którym R IR razem oznaczaja grupe o wzorze 4 1 wytwarza sie zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik hydroksymetylowy*130 678 Wzór 1 CkANA (CH3)3 SJ 0 H CbH5(H0- HOCH2 ^N

1. H~ NC,Kwas octowy CeHs >^0 O 2 ocTJCL" J H -hNH2 hoch2anayanX ÓH H HtXH ^N-^^^c" Schemat 1 Pirbuterol Pirbulerol R1Q R^N Wzór 2 O C6H5CH2NX H OHCHCbHs hydrogenoliza// w . 3 solwoliza i wzor J ,/ hydrogenoliza Wzórl Schemat 3 CeHs £ Wzór U Pracowni! Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz. Cena 100 zl