DK157541B - Fremgangsmaade til fremstilling af pirbuterol og analoge forbindelser - Google Patents

Description

DK 157541 B

Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af pirbuterol og analoge forbindelser med den i kravets indledning angivne formel (I) eller syreadditionssalte deraf, herunder eventuelle trin til omdannel-5 se af forbindelser med formlen (I), hvori R er hydrogen eller methyl, til pirbuterol med formlen I, hvori R er hydroxymethyl.

Pirbuterol og dets bronchodilator-aktivitet blev oprindeligt beskrevet af Barth i en række US patentskrifter (nr.

10 3 700 681, 3 763 173, 3 772 314, 3 786 160). På det tids punkt blev pirbuterol syntetiseret som følger: ^'6^5^2^'Y^SSs|) η (CH,),C-NC, eddikesyre J ±z_-3 ____________).

aq. EC1

H

I j? v . BH

•^Ύγ\»Χ - -U.....

OH H

C6H5CT2VrSJ) H2 I ^ —phTF-► i1» B=HOCH ) ηοοη2-%>χ^^Νχ>Χ ?d/c 2

OH H

De pirbuterol-analoge med formlen I, hvori R er hydrogen, methyl eller methansulfonylmethyl, og deres bronchodilator-aktivitet blev bekendtgjort af Jen og Kaiser i US patentskrift nr. 3 952 101. Disse forbindelser blev frem-15 stillet ud fra de tilsvarende aldehyder ved en reaktionsfølge fuldstændigt analog med den tidligere pirbuterol-proces.

2 DK 15 7 F (' 5

Seaer.e. blev en alternativ, foretrukken fremgangsmåde til syntese af pirbuterol beskrevet af Nakanishi (US patent-skrifter nr. 3 948 919, 4 031 108), eksemplificeret som følger:

6 5 1 Π (CEL·) SI

I -±-i-|t

H

I (CH,),C-NH? AM ? 1 C6H5>r^NY^>S1 + b I II _SL_> dr R=hoch2) 5 Forbedringer af og alternativer til denne fremgangsmåde er også bTevet beskrevet, nemlig isolering af pirbuterol-forstadiet som maleatsalt (Carroll et al., US patentskrift nr. 4 011 231) og hydrogenolyse fremfor hydrolyse som det sidste trin (argentinsk patentskrift nr. 214 005, luxem-10 bourgsk patentskrift nr. 79 564).

Den sidstnævnte fremgangsmåde lider stadig af den ulempe, at der dannes skadelige sulfid-biprodukter ved fremstillingen af epoxidet. Selv under de bedste betingelser kan spor af svovl føres med igennem og forøge katalysator-15 niveauet, når beskyttende grupper fjernes ved hydrogenolyse, den .foretrukne vej, når man ønsker den frie baseform af pirbuterol. Endvidere er epoxidet relativt ureak- >

DK 157541 B

3 tivt over for tert-butylamin-reagenset, selv under tryk ved forhøjede temperaturer, hvilket kræver stort overskud af reagenset og relativt lang·.tid til at opnå fuldstændig reaktion.

5 En yderligere ulempe ved den forbedrede fremgangsmåde er aminoalkohol-mellemproduktets polære natur, hvilket gør det vanskeligt at isolere i ren form.

For nylig har det vist sig, at pirbuterol også er nyttigt til behandling af kongestivt hjertesvigt (Taylor, US pa-10 tentskrift nr. 4 175 128).

Ved en kemisk omdannelse beslægtet med ét af procestrinnene i fremgangsmåden ifølge opfindelsen har Benderly et al. [Can. J. Chem. 56, side 2673-2676 (1978)] rapporteret omdannelsen af 2-vinylpyridin til 2-(l,2-epoxyethyl)pyri-15 din-N-oxid ved indvirkning af m-chlorperbenzoesyre på 2-vinylpyridin.

Den foreliggende opfindelse tilvejebringeren hidtil u~ kendt og bekvem fremgangsmåde til syntese af pirbuterol og analoge, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved 20 det i kravets kendetegnende del anførte.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de efterfølgende reaktionsskemaer A, B og C.

4 w i r* r 1 * ο hJ £ 1 i kJ i ' - ! ΪΖ)

REAKTIONSSKEMA A

Dette reaktionsskema belyser hovedreaktions følgen omfattende de følgende kemiske trin: R^O ^ ® - Θ --- (II) R1°r^ I il^ ' ' ' ' RCOOOH · ^ (III) R1o>^N (ch3)3c-nh2 * 4, o (IV) Ε1Ογί:;?\ j 11 . ' _ hydrogenolys«- v O 0H H -> ——> solvolyse og hydrogenolys e (V) H°Y*\ ' R jjX,

OH H

(I)

DK 157541 B

5 hvor i formel (I) R betyder hydrogen, methyl eller hydroxymethyl, og i formlerne (II) - (V) R1 betyder benzyl, 2 12 og R betyder hydrogen eller methyl, eller R og R tilsammen betyder 4^ 5 Ved denne forbedrede fremgangsmåde undgås den samtidige dannelse af skadelige svovlforbindelser i epoxiderings-trinnet, muliggøres epoxidåbning under mildere betingelser, hvilket giver et mellemprodukt af bedre kvalitet, og kræves i almindelighed lavere katalysatorniveauer under 10 det senere hydrogenolysetrin.

REAKTIONSSKEMA B

Dette reaktionsskema belyser en bireaktioji .omfattende hydroxymethylering som følger: . ag H2C0 svag base** L H Δ ’ (I, R - H)

HO

HOCH_ .. I Λ V/

6b H

(I, R = HOCH2-)

Denne fremgangsmåde muliggør en enkelt-trins-syntese af 15 pirbuterol fra en dannet forbindelse med potentiel kommerciel tilgængelighed i betragtning af dens egen biologiske aktivitet.

6

DK 15754 IB

REAKTIONSSKEMA C

]

Dette reaktionsskema belyser de kemiske trin (V, R =ben-zyl, R2=CHj)—+ (I, R=CH3)—* (VII) —-♦ (VI) ——* ( VI11) —* (I, R = CH20H) : T OH H 0 (V, *»*71, Α»3> \^”»ensrlns “Χι OH H (X, r=ch3) CH^COOvX^n.

CB^vV >< UH3 ψ ^ acetylering ......... 0 0C0CH3 “CH3 (VI)

\RCOOOH

T

(CH,C0)„0 n X

3 i. J I \ L„„„ COCH, Δ 0C0CH3 3 (VII) y -DH^OO^^r^ ^Λνχ,Χ bcOCH3 C0CH3 ~^solvolys e

(VIIX) -^^HO XV

OH H (I, R=HOCH2-)

DK 157541 B

7

Denne fremgangsmåde muliggør også bekvem syntese af pir-buterol ud fra en dannet forbindelse med potentiel kommerciel tilgængelighed, eller udnytter alternativt mellem-produktet (V, R =benzyl, R =CH^) fra reaktionsskema A.

5 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal i det følgende beskrives nærmere under henvisning til de ovenstående reaktionsskemaer:

REAKTIONSSKEMA A

Omdannelsen af pyridincarbaldehydet (II) til vinylpyridi-10 net (III) gennemføres ved indvirkning af et molært over skud (f.eks. 2 ækvivalenter) af et kvaternært methylphos-phoniumhalogenid, såsom methyltriphenylphosphoniumiodid, i et reaktionsinert organisk opløsningsmiddel, såsom toluen, i nærvær af omkring 1 molært ækvivalent natrium-15 hydroxid ved 0-50 °C, hensigtsmæssigt ved stuetempera tur .

Omdannelsen af vinylpyridinet (III) til epoxid-N-oxidet (IV) gennemføres ved indvirkning af mindst 2 molære ækvivalenter persyre, hensigtsmæssigt m-chlorperbenzoesyre, 20 i et reaktionsinert opløsningsmiddel, såsom methylenchlo- rid, ved en temperatur på 10 - 60 °C, hensigtsmæssigt ved methylenchloridets tilbagesvalingstemperatur.

Fremstilling af forbindelser, hvori R^ er benzyl, oq 2 R er hydrogen eller methyl, er beskrevet i de efter- 25 følgende specifikke eksempler. Forbindelsen, hvori R^ 2 og R tages sammen, er beskrevet i de ovennævnte US patentskrifter i navnet Nakanishi.

Omdannelsen af epoxid-N-oxidet (IV) til aminen (V) gennemføres let ved anvendelse af tert-butylamin, eventuelt i 8

DK 157541 B

nærvær af et inert fortyndingsmiddel, såsom methanol, ved 20 - 70 °C. I sammenligning med den tilsvarende tert-butyl-amin-epoxidåbning af en forbindelse med formlen (IX) kræves relativt milde betingelser (lavere temperatur, kor-5 tere reaktionstid, mindre overskud af reagens), hvilket resulterer i lavere pris og i almindelighed et renere mellemprodukt.

I hvert tilfælde kan det afsluttende trin i reaktionsskema A omdannelsen af aminen (V) til det ønskede slutprodukt (I) 10 gennemføres ved hydrogenolyse over en ædelmetalkatalysator i et reaktionsinert opløsningsmiddel. Hydrogenolysetempe-raturen er ikke kritisk, f.eks. kan 0 - 100 °C anvendes, men den gennemføres hensigtsmæssigt ved stuetemperatur, så man undgår omkostningerne ved afkøling eller opvarm-15 ning. Hydrogeneringstrykket er heller ikke kritisk (f.eks.

kan der anvendes tryk fra under atmosfærisk til 1,38 MPa eller mere), men der anvendes almindeligvis relativt lave tryk (f.eks. 138 - 483 kPa), da reaktionen skrider frem med en rimelig hastighed uden at kræve det mere omfatten-20 de udstyr, som er karakteristisk for højtryks-hydrogene- ringer. Den ædelmetalkatalysator, som anvendes ved hydro-genolysen, inkluderer platin, palladium, ruthenium og rhodium, enten af den bårne eller ikke-bårne type, såvel som de kendte katalytiske forbindelser deraf, såsom 25 oxider, chlorider osv. Eksempler på egnede katalysator- bærere inkluderer kul og bariumsulfat. I det foreliggende tilfælde er en foretrukken katalysator palladium-på-kul (1 - 10 vægtpct. Pd). Hydrogeneringsopløsningsmidlet er heller ikke kritisk. Det må ikke reagere med reaktan-30 ter eller produktet (dvs. det skal være reaktionsinert).

Egnede opløsningsmidler inkluderer alkoholer med 1-4 carbonatomer, især methanol, der kan tjene som opløsningsmiddel for dannelsen af hydrochloridsaltet, som er en almindelig form af pirbuterol. Andre opløsningsmidler, så-

DK 157541 B

9 som tetrahydrofuran eller dioxan, kan selvfølgelig anvendes enten alene eller i kombination med hinanden og/ eller de ovennævnte alkoholer. Højere kogende opløsningsmidler (f.eks. ethylenglycol, diglym) kan også anvendes,

5 men foretrækkes ikke, fordi der kræves mere energi til at fjerne dem fra reaktionsblandingen. For at minimere eller undgå hydrogenolyse af l-hydroxy-2-tert-butylamino-ethyl-sidekæden til en 2-tert-butylaminoethylgruppe, foretrækkes det, at hydrogenolysen udføres i nærvær af en 10 lille mængde vand (f.eks. 1 - 30 molære ækvivalenter). I

det specielle tilfælde, hvor der fremstilles pirbuterol, afbrydes reaktionen, når den teoretiske mængde hydrogen er forbrugt. Om ønsket kan hydrogeneringen fortsættes (optimalt i nærvær af syre, f.eks. HC1) til gennemførelse 15 af den følgende omdannelse: ΕΟγΛν _p. ΗΟ γ^........ -

H0CvkNJ\/\:i>\ “vVysX

OH H OH H

(I, R=HOCH2) (i, r=ch3) Når R^ oq tilsammen betyder C,Hc—/ > gennemføres 6 5 '0>/ omdannelsen af aminen (V) alternativt ved to-trins solvo-lyse og hydrogenering som følger: DK 1575413 ίο *4/ I π 0 ΟΗ “ 1 2 (V, R og R taget sammen) HOv^

...... ^ i |I

O OH

(I, R=H0CH2) (xi)

Solvolysen gennemføres i vandigt eller alkoholisk medium, med eller uden hjælpeopløsningsmidler, sædvanligvis i nærvær af en sur katalysator. Særlig egnet er en kombination af methanol og hydrogenchlorid, fra hvilken mel-5 lemproduktet let isoleres i form af hydrochloridsaltet.

Temperaturen er ikke kritisk, f.eks. kan der anvendes temperaturer på 0 - 50 °C eller højere, men reaktionen gennemføres hensigtsmæssigt ved stuetemperatur. Syrekatalyseret solvolyse foretrækkes fremfor basekatalyseret sol-10 volyse, da produkterne har nogen tendens til at nedbrydes under basiske betingelser. Når solvolyse anvendes til at fjerne benzhydrylgruppen, gennemføres hydrogenolysen i sidste trin ifølge de ovenfor beskrevne metoder, fortrinsvis på den frie baseform af forbindelsen (XI) for at undgå 15 overhydrogenering af 6-hydroxymethylgruppen til methyl.

REAKTIONSSKEMA B

Hydroxymethyleringen af forbindelsen (I, R = H) til dannelse af pirbuterol (I, R = HOCh^) gennemføres let ved

DK 157541 B

11 opvarmning af den førstnævnte i overskud af vandigt formaldehyd i nærvær af et overskud af svag base. Der anvendes almindeligvis reaktionstemperaturer i området 85 -105 °C, og reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur 5 er velegnet. Den svage base skal være en, som ikke reagerer i nogen væsentlig grad med udgangsmaterialer eller produkt eller frembringer en høj grad af polymerisation af formaldehydet. Tertiære alifatiske aminer, hensigtsmæssigt den let tilgængelige og billige triethylamin, er 10 velegnet som den svage basekatalysator for denne reaktion.

Udgangsmaterialet kan fremstilles ved metoder beskrevet i det ovennævnte US patentskrift i navnet Jen og Kaiser eller fortrinsvis ved metoder beskrevet mere detaljeret andetsteds i denne beskrivelse.

15 'REAKTIONSSKEMA C

1 2

Hydrogeneringen af aminen (V, R = benzyl, R = methyl) til forbindelsen (I, R = methyl) er beskrevet ovenfor.

Acetyleringen til dannelse af forbindelsen med formlen (VII) gennemføres under milde betingelser med mindst 20 3 molære ækvivalenter af et acetyleringsmiddel (f.eks.

acetylchlorid, eddikesyreanhydrid) i nærvær af en tert-amin, såsom triethylamin, i en mængde, der sædvanligvis er mindst molært ækvivalent med acetyleringsmidlet. Reaktionen gennemføres i et inert opløsningsmiddel, 25 såsom me thylenchlorid, ethylacetat eller lignende. Tem peraturen er ikke kritisk og kan være i området 0-100 °C.

Når ethylacetat anvendes som opløsningsmiddel, er det hensigtsmæssigt at anvende reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur.

12

DK 157541 B

Oxidationen af pyridinforbindelsen (VII) til pyridin~N-oxidet (VI) gennemføres ved indvirkning af en persyre under anvendelse af deri metodologi for persyreoxidation, som er nærmere beskrevet ovenfor.

5 Hovedreaktionen i sekvensen, omlejringen af pyridin-N- oxidet (VI) til acetoxymethylpyridinet (VIII) gennemfares let ved opvarmning i overskud af eddikesyreanhydrid. Der anvendes en temperatur i området 120 - 160 °C, hensigtsmæssigt reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur 10 (omkring 140 °C)S men fortrinsvis under forhøjet tryk, når reaktionen gennemføres ved eller over reaktionsblandingens atmosfæriske kogepunkt, således at man undgår den unødvendige omkostning ved kondensation og genopvarmning af eddikesyreanhydrid.

15 Det endelige solvolysetrin gennemføres under de samme solvolysebetingeIser, som er nærmere forklaret ovenfor i forbindelse med fremgangsmåde A.

Udgangsmaterialet (V, R = benzyl, R = methyl) er tilgængeligt ifølge fremgangsmåde A. Mellemproduktet (I, R ~ 20 ΟΗ^) er alternativt tilgængeligt ifølge det ovennævnte US patentskrift i navnet Jen og «aiser eller ved andre metoder, som er nærmere beskrevet andetsteds i denne beskrivelse .

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved 25 de efterfølgende eksempler.

13

DK 1 57541 B

EKSEMPEL 1 a) 2-Phenyl-6-vinyl-4H-l,3-dioxino[5,4-b]pyridin 1 2 (II, R og R taget sammen) __________ 5 I en 2 liters 3-halset rundbundet kolbe, forsynet med me kanisk omrører, termometer og tilbagesvaler, omrørtes en heterogen blanding af 2-phenyl-4H-l, 3-dioxino[5,4-b]py~ ridin-6-carbaldehyd (24,1 g, 0,1 mol), natriumhydroxid (24,0 g, 0,6 mol) og methyltriphenylphosphoniumbromid 10 (71,5 g, 0,2 mol) i toluen (200 mi) og vand (600 ml) ved stuetemperatur i 24 timer. Toluenlaget blev skilt fra, og det vandige lag vasket med toluen (100 ml). De kombinerede toluenlag blev tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Toluenopløsningen blev derpå sendt igennem et 10 mm lag 15 af silicagel, som derefter blev vasket med 1 liter ether/ hexan-opløsning (volumenforhold 3:2). Afdampning af opløsningsmidlerne ved rotationsfordampning i vacuum gav det krystallinske 2-phenyl-6-vinyl-4H-l,3-dioxino[5,4-b]-pyridin, 14,3 g (59¾)} smp. 54-57 °C; massespektrum 20 (70 eV) m/e 211 (M+), 134, 133, 132, 106, 105, 104.

Analyse for beregnet: C 75,29; H 5,48; N 5,86; fundet: C 75,42; H 5,01; N 6,01.

b) 25 6-(l,2-Epoxyethyl)-2-phenyl-4H-l,3-dioxino[5,4-b]pyridin- 1 2 N-oxid (III, R og R taget sammen)_ I en 4-halset 500 ml rundbundet kolbe, forsynet med tilbagesvaler, mekanisk omrører/magnetomrøringsstang og ter-

DK 157541B

14 mometer, anbragtes 2-phenyl-6-vinyl-4H-l,3-dioxino[5,4-b]-pyridin (8,0 g, 0,033 mol) i methylenchlorid (250 ml). Opløsningen blev behandlet portionsvis med m-chlorperbenzoe-, syre (20,0 g, 0,116 mol). Efter at al persyren var tilsat, 5 blev opløsningen opvarmet til tilbagesvaling natten over.

Ved afkøling krystalliserede m-chlorbenzoesyre fra reaktionsblandingen og blev frafiltreret. Filtratet blev vasket med vandig natriumhydrogencarbonatopløsning, tørret over vandfrit magnesiumsulfat og inddampet i vacuum til 10 opnåelse af det rå produkt (5,1 g), som blev omkrystalliseret fra ethylacetat, hvorved der blev opnået 6-(1,2-epoxyethyl)-2-phenyl-4H-l,3-dioxino[5,4-b]pyridin-N-oxid (1,9 g, 2155), smp. 180-181,5 °C (dec.); NMR (CDCl3)<i 7,28 (m, 5H), 6,82 (q, 2H), 5,82 (s, IH), 5,05 (s, 2H), 4,40 15 (d af d, IH), 3,18 (d af d, IH), 2,97 (d af d, IH); masse spektrum (70 eV), m/e 271 (M+), 241 (M-0, CH2), 206, 165, 149, 132, 107, 105, 101, 82, 80, 79, 77.

Analyse for beregnet: C 66,41; H 4,83; N 5,16; 20 fundet: C 66,26; H 4,43; N 4,79.

c) 6-(l-Hydroxy-2-tert-butylaminoethyl)-2-phenyl-4H-l,3- 1 2 dioxino[5,4-b]pyridin-N-oxid (IV, R og R taget sammen)

Til 15,0 g (0,055 mol) 6-(l,2-epoxyethyl)-2-phenyl-4H-25 1,3-dioxino[5,4-b]pyridin-N-oxid i 200 ml methanol sattes 30 ml tert-butylamin, og reaktionsblandingen blev opvarmet til tilbagesvalingstemperatur i 3 timer. Opløsningsmidlet og overskud af tert-butylamin blev fjernet i vacuum, hvorved der blev opnået 13,4 g (73,6%) 6-(1-hydroxy-30 2-tert-butylaminoethyl)-2-phenyl-4H-l,3-dioxino[5,4-b]- pyridin-N-oxid efter omkrystallisation fra ethylacetat; smp. 165-168 °C.

DK 157541 B

15

Analyse for ci9^24^2^4: beregnet: C 66,20; H 6,97; N 8,13; fundet: C 66,12; H 6,39; N 8,11.

d) 5 3-Hydroxy-6-(l-hydroxy-Z-tert-butylaminoethyl)-2- hydroxymethylpyridin-N-oxid-dihydrochlorid__

Gasformigt hydrogenchlorid blev boblet ind i en opløsning af 5,0 g (0,0145 mol) 6-(l-hydroxy-2-tert-butylaminoethyl)-2-phenyl-4H-l,3-dioxino[5,4-b]pyridin-N-oxid i 100 ml me-10 thanol ved 10 °C. Efter omrøring natten over blev opløs ningsmidlet fjernet i vacuum. Remanensen blev udrevet med ethylacetat og filtreret, hvorved der blev opnået 3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-tert-butylaminoethyl)-2-hydroxy-methylpyridin-N-oxid-dihydrochlorid (3,9 g, 81?o); smp.

15 177-179 °C (dec.).

Analyse for C22H22^2°4C12: beregnet: C 43,77; H 6,73; N 8,51; fundet: C 43,76; H 6,53; N 8,49.

e) 20 3-Hydroxy-6-(l-hydroxy-2-tert-butylaminoethyl)-2- methylpyridin-dihydrochlorid_ I en 500 ml Parr-flaske indførtes 13,4 g (0,04 mol) 3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-tert-butylaminoethyl)-2-hydroxy-methylpyridin-N-oxid-dihydrochlorid og 6,5 g 5% palladium-25 på-kul-katalysator i 150 ml methanol. Under et hydrogen- tryk på 296 kPa blev blandingen omrystet ved stuetemperatur i 2 dage. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering under en nitrogenatmosfære efterfulgt af fjernelse af

. DK 157541 B

16 opløsningsmidlet i vacuum til opnåelse af en olie, som blev udrevet med isopropylalkohol til frembringelse af krystallisation. Frafiltrering af det resulterende faste stof gav 3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-tert-butylaminoethy1) -5 2-methylpyridin-dihydrochlorid, 10,0 t (85%), smp. 226- 228,5 °C (dec.); NMR (DMSO dfi) 6 7,80 (q, 2H, pyridyl-H), 5,40 (br m, IH); 3,30 (br m, 2H), 2,60 (s, 3H, 2-CH3) og 1,35 (s, 9H, t-Bn).

Analyse for C12H22N202C12.0.5H20: 10 beregnet: C 47,06; H 7,57; N 9,11; fundet: C 47,20; H 7,13; N 9,21.

EKSEMPEL 2

Pirbuterol-hydrochlorid [3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-tert-butylaminoethyl)-2-hydroxymethylpyridin-dihydrochlorid] 15 I en 500 ml Parr-flaske indførtes 970 mg (0,0028 mol) 6- (l-hydroxy-2-tert-butylaminoethyl)-2-phenyl-4H-l, 3-di-oxino[5,4-n]pyridin-N-oxid, fremstillet som beskrevet i eksempel la)-g), og 450 mg 5% palladium-på-kulkata-lysator i 25 ml methanol. Under et hydrogentryk på 276 kPa blev blandingen omrystet ved stuetemperatur i 17 timer. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering under en nitrogenatmosfære, methanolopløsningen blev fortyndet 25 med et lige så stort volumen ethylacetat, og der indfør tes hydrogenchloridgas i opløsningen. Uden opvarmning blev den resulterende opløsning koncentreret i vacuum, indtil produktet begyndte at udfældes. Efter omrøring ved stuetemperatur i flere timer blev det hvide faste 30 stof opsamlet ved filtrering og lufttørret, hvorved der blev opnået pirbuterol-hydrochlorid (450 mg, 51%); smp.

180-184 °C (dec.), som ved tyndtlagschromatografi (ethyl-acetat/methanol/diethylamin i volumenforholdet 30:15:5)

DK 157541B

17 og magnetisk kerneresonansspektroskopi er identisk med produktet ifølge US patentskrift nr. 3 700 681.

EKSEMPEL 3 a) 5 5-Benzyloxy-2-vinylpyridin I en 2 liters 3-halset rundbundet kolbe, forsynet med mekanisk omrører, termometer og en vandkølet tilbagesvaler, anbragtes 23,4 g (0,11 mol) 5-benzyloxypyridin-2-carbal~ dehyd, 78,3 g (0,22 mol) methyltriphenylphosphoniumbromid 10.. og 26,5 g (0,66 mol) natriumhydroxid-piller i 250 ml toluen og 665 ml vand. Reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 15 timer. Toluenlaget blev skilt fra og gemt. Det vandige lag blev vasket med toluen, og de kombinerede toluenlag blev filtreret igennem et 10 x 15 cm lag 15 af silicagel for at fjerne triphenylphosphatLaget blev bagefter vasket med toluen og derpå med ether/hexan (3:2) for at fjerne det ønskede produkt. De organiske opløsninger blev kombineret-, tørret over· vand-frit magnesiumsulfat, filtreret og inddampet i vacuum, hvorved der blev 20 opnået 5-benzyloxy-2-vinylpyridin som en gul olie (20,5 g, 73,7%); NMR (CDC13) 8,15 (m, IH, Hg), 7,16 (s, 5H, CgHg-), 7,00 (m, 2H, H3 og H4), 6,67 (d af d, IH, oletin-H), 5,95 (d af d, IH, oletin-H), 5,15 (d af d, IH, oletin-H) og 4,90 (3, 2H, CH2).

25 b) 5-Benzyloxy-2-(l,2-epoxyethyl)pyridin-N-oxid I en 3-halset 100 ml rundbundet kolbe, forsynet med termometer, magnetomrører/omrøringsstang og tilbagesvaler, anbragtes 1,00 g (0,005 mol) 5-benzyloxy-2-vinylpyridin i 30 30 ml methylenchlorid. Til denne kraftigt omrørte opløs nings sattes m-chlorperoxybenzoesyre (2,00 g, 0,01 mol) i én portion. Den resulterende opløsning blev opvarmet til tilbagesvaling i 12 timer. Oparbejdning på samme måde 18

DK 157541 B

som i eksempel 1(b) gav 5-benzyloxy-2-(1,2-epoxyethyl)pyridin-N-oxid [0,50 g, (42%)]; smp. 108-110 °C (dec.); NMR (CDC13) 8,00 (d, IH, H6), 7,33 (m, 5H, phenyl-H), 7,30- 7,10 (m, 2H, H3 og H^), 5,05 (s, 2H, CH2 i benzyl), 4,47 5 (m, IH, epoxid-CH), 3,23 (d af d, IH, epoxid-CH) og 2,67 (m, IH, epoxid-H), massespektrum (70 eV) m/e 243 (M+), 152 (M+-CH2C6H5, 91 (C7H7+).

c) 5-Benzyloxy-2-(l-hydroxy-2-tert-butylaminoethyl)-10 pyridin-N-oxid ___

Til 0,50 g (0,0042 mol) 5-benzyloxy-2-(1,2-epoxyethyl)-pyridin-N-oxid i 20 ml methanol sattes 0,5 ml tert-butyl-amin, og den resulterende blanding blev opvarmet til tilbagesvalingstemperatur i 4 timer. Opløsningsmidlet og o-15 verskud af tert-butylamin blev fjernet i vacuum til op nåelse af 280 mg (43%) af det ønskede produkt efter omkrystallisation fra ether/ethylacetat; smp. 148-150 °C (dec.). Massespektrum (70 eV) m/e 300 (M-16), m/e 243 [M-H2NC(CH3)3); NMR (DMS0 d&)é 7,90 (d, IH, Hg), 7,30 20 (m, 6H, benzyl-CgH^ og H^), 7,00 (m, IH, H3), 5,07 (m, 3H, ^CH9 og CHCH ); 4,33 (m, 2H, -CH-CH9N) og 1,13 [s, 9H, z f z I z

OH OH

c(CH3)33; ir (KBr) 1171 (N+-0~).

d) 25 5-Hydroxy-2-(l-hydroxy-2-tert-butylaminoethyl)pyridin I en 250 ml Parr-flaske indførtes 250 mg (0,79 mmol) 5-benzyloxy-2-(l-hydroxy-2-tert-butylaminoethyl)pyridin-N-oxid og 125 mg 5% palladium-på-kul-katalysator i 25 ml methanol under et hydrogentryk på 310 kPa. Blandingen 30 blev omrystet ved stuetemperatur i 6 timer. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering under en nitrogenatmosfære 19

DK 157541 B

efterfulgt af fjernelse af opløsningsmidlet i vacuum fil opnåelse af produktet, som blev udrevet med isopropylal-kohol og filtreret. På denne måde blev der opnået 175 mg (75¾) 5-hydroxy-2-(l-hydroxy-2-tert-butylaminoethyl)~ 5 pyridin som hvide krystaller, smp. 165-168 °C (decomp.h EKSEMPEL 4

Pirbuterol-hydrochlorid

En opløsning af 5-hydroxy-2-(l-hydroxy-2-tert-butylamino-ethyl)pyridin (0,500 g, 0,00238 mol), fremstillet som 10 angivet i eksempel 3, i 5 ml vandig 38 % formaldehydopløs ning og 1 ml triethylamin blev opvarmet til tilbagesva-lingstemperaturen natten over. Der tilsattes yderligere 5 ml vandig formaldehydopløsning, og opvarmningen til tilbagesvalingstemperatur fortsattes i 6 timer. Opløs-15 ningsmidlerne blev afdampet i vacuum til opnåelse af det rå produkt, som blev isoleret ved opløsning i et. minimalt volumen koldt methanol og mætning af den kolde opløsning med tørt hydrogenchlorid, hvorved der blev opnået 0,52 g (70 %) pirbuterol-hydrochlorid, smp» 174-20 176 °C (dec.).

EKSEMPEL 5 a) 3-Acetoxy-2-methyl-6-[l-acetoxy-2-(N-tert-butylacet-amido) ethyl]pyridin _ 25 Til en opløsning af 2-(l-hydroxy-2-tert-butylaminoethyl)~ 5-hydroxy-6-methyIpyridin-dihydrochlorid (7,70 g, 0,026 mol), fremstillet som angivet i eksempel 1, i 300 ml ethylacetat og 7,7 ml triethylamin sattes 10,8 ml eddike-syreanhydrid, og opløsningen blev opvarmet til tilbage-

DK 157541 B

20 svalingstemperatur i 30 timer. Der sattes yderligere 5 ml eddikesyreanhydrid til reaktionsblandingen, og opvarmningen fortsattes i 24 timer, hvorefter den fik lov at afkøles til stuetemperatur. Reaktionsblandingen 5 blev hældt ud i vandig natriumhydrogencarbonatopløsning (100 g NaHCO-j i 700 ml h^O), og den resulterende blanding blev omrørt i 1 time. Ethylacetatlaget blev skilt fra, vasket med vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og derpå med vand og tørret over magnesiumsulfat. Inddamp-10 ning af den tørrede ethylacetatopløsning i vacuum gav 6,0 g (66%) 3-acetoxy-2-methyl-6-[l-acetoxy-2-(N-tert-butylacetamido)ethyl]pyridin; smp. 124,5-127,5 °C.

Analyse for ^ig^26^2^5: beregnet: C 61,70; H 7,48; N 8,00; 15 fundet: C 61,93; H 7,39; N 8,44.

b) 3-Acetoxy-2-methyl-6-[l-acetoxy-2-(N-tert-butylacet-amido)ethyl]pyridin-N-oxid_

En opløsning af 3-acetoxy-2-methyl-6-[l-acetoxy-2-(N-20 ter-butylacetamido)ethyl]pyridin (5,50 g, 0,0157 mol) og m-chlorperbenzoesyre (85% teknisk kvalitet, 3,90 g, 0,0192 mol) i 150 ml chloroform blev omrørt ved stuetemperatur i 24 timer. Efter vaskning af reaktionsblandingen i to portioner vandig natriumhydrogencarbonat-25 opløsning blev den tørrede (MgSO^) chloroformopløsning inddampet, hvorved der blev opnået 2,9 g (50%) 3-acet-oxy-2-methyl-6-[l-acetoxy-2-(N-tert-butylacetamido) ethyl]-pyridin-N-oxid; smp. 113-116,5 °C efter omkrystallisation fra ether.

21

DK 157541 B

Analyse for ^ig^26^2^6: beregnet: C 59,00; H 7,15; N 7,65; fundet: C 59,25; H 7,08; N 8,14» c) 5 3-Acetoxy-2-acetoxymethyl-6-[l-acetoxy-2-(N-tert-butylacetamido)ethyl]pyridin_

En opløsning af 1,0 g (0,0027 mol) 3-acetoxy-2-methyl-6-[l-acetoxy-2-(N-tert-butylacetamido) ethyl]pyridin-N-oxid i 10 ml eddikesyreanhydrid blev opvarmet til tilbagesva-10 lingstemperatur i 2,5 timer og fik derpå lov at afkøle til stuetemperatur og blev omrørt ved denne temperatur natten over. Reaktionsblandingen blev hældt ud i en tofase blanding af ethylacetat og vandig natriumhydrogen-carbonatopløsning og omrørt i 1 time. Det organiske lag 15 blev skilt fra, tørret over vandfrit magnesiumsulfat, filtreret og inddampet til tørhed i vacuum, hvorved der blev opnået en brun olie, som blev renset ved søjle-· chromatografi på silicagel med ether som elueringsmiddel til opnåelse af 300 mg (27%) af det ønskede produkt;'smp.

20 60-64 °C.

Analyse for beregnet: C 58,81; H 6,91; N 6,86; fundet: C 59,02; H 6,83; N 7,30.

d) 25 Pirbuterol-hydrochlorid

En opløsning af 2,0 g (0,005 mol) 2-acetoxymethyl-3-acet-oxy-6-(l-acetoxy-2-N-acetyl-tert-butylaminoethyl)pyridin i 50 ml methanol indeholdende 1 ml koncentreret saltsyre 22

DK 157541 B

bleu opvarmet til tilbagesvaling i 12 timer. Opløsningsmidlerne blev fjernet i vacuum, og remanensen omkrystalliseret fra ethylacetat, hvorved der blev opnået pirbuterol-hydrochlorid (900 mg, 58?é) smp. 172-175 °C (dec.), for 5 hvilket NMR og tyndtlagschromatografi i 6:3:1 ethylacetat/ methanol/diethylamin var identisk med pirbuterol. Forlænget opvarmning resulterer i dannelse af 2-hydroxymethyl- 3-hydroxy-6-(l-hydroxy-2-aminoethyl)pyridin, smp. 184-186 °C (dec.).

Claims (2)

1. 23 DK 157541 B Patentkravs Fremgangsmåde til fremstilling af pirbuterol og analoge forbindelser med den almene formel OH H hvori R betyder hydrogen, methyl eller hydroxymethyl, eller syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, 5 at et pyridincarbaldehyd med formlen R^s/N. , L II Η (II) o 1 2 hvori R betyder benzyl, og R betyder hydrogen eller meth-1 2 yl, eller R og R tilsammen betyder C‘H> r omsættes med et kvaternært methylphosphoniumhalogenid til dannelse af en vinylpyridin med formlen ‘‘"XX 1 2 10 hvori R og R har den ovenstående betydning, at vinyl-pyridinen (III) oxideres med en persyre til dannelse af et epoxid-N-oxid med formlen 24 DK 157541 B Rl°-Y^ T i (iv) r2-An>~<3 o hvori R og R har den ovenstående betydning, at epoxid-ringen i epoxid-N-oxidet (IV) åbnes med tert-butylamin til dannelse af en sekundær amin med formlen R1D^xTss ••C,,···.;·-:
2. 4, I H 0 0H 1 2 hvori R og R har den ovenstående betydning, og at aminen (V) 5 underkastes hydr o*gen-o 1 yse* el'ler* em korn bi n a-t-ien-a f- - -sol v o 1 y s e og hydrogenolyse til dannelse af en forbindelse med formlen (I), hvorpå, om ønsket, en dannet forbindelse med formlen (I), hvori R er hydrogen, omsættes med vandigt formaldehyd i 10 nærvær af en svag base til dannelse af forbindelsen med formlen (I), hvori R er hydroxymethyl, eller, om ønsket, en dannet forbindelse med formlen (I), hvori R er methyl, acetyleres til dannelse af forbindelsen med formlen ΟΗ3ΕΟΟ-η<ίίΓν>|- JL Jl χ' (vil) cH^XN/\r/^s'[yr \ -5 » COCH, 0C0CH3 3 15 som oxideres med en persyre til dannelse af N-oxidet deraf, og dette opvarmes i eddikesyreanhydrid til dannelse af forbindelsen med formlen DK 157541 B 2 5 CH^COO^^V ch3cooch2 ' y 1 -1 J 0C0CH3 CQCH3 som derpå underkastes solvolyse til dannelse af fortin delsen mdd formlen (I), hvori R er hydroxymethyl, og den dannede forbindelse, om ønsket, overføres i et syreadditionssalt deraf. / l·