KR100947953B1 - 신규 중간체를 통해1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피페리딘또는 이의 염을 제조하는 방법 - Google Patents

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Abstract

신규 중간체를 사용하여 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피페리딘 또는 이의 염을 제조하는 방법이 본원에 기술된다.

Description

신규 중간체를 통해 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피페리딘 또는 이의 염을 제조하는 방법 {PROCESS FOR PRODUCING 1-BENZYL-4-[(5,6-DIMETHOXY-1-INDANON-2-YL)METHYL]PIPERIDINE OR ITS SALT THEREOF VIA NOVEL INTERMEDIATE}
본 발명은 일반적으로 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피페리딘 또는 이의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 신규 중간체를 사용하여 순수 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피페리딘 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공한다.
하기 화학식 (1)의 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피페리딘 (도네페질)은 경증 내지 중등증의 SDAT (알츠하이머 유형의 노인성 치매) 환자의 치료에 사용되는 신규 약물이다:
Figure 112007054420848-pct00001
상기 화학식 (1)의 도네페질을 제조하기 위한 다수의 방법이 선행 기술에 개시되어 있다. 미국 특허 제 4,895,841호에는, 2-브로모-5,6-디메톡시인다논 및 트 리에틸 포스파이트로부터 제조된 치환된 1-인다논-2-포스포네이트를 강 염기, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드(LDA)의 존재하에 1-벤질피페리딘-4-카르복스알데히드로 처리한 후에, 테트라히드로푸란 (40부피) 중에서의 탄소상 팔라듐을 사용하여 촉매 환원시켜 도네페질을 50.8%의 전체 수율로 수득하는 공정이 개시되어 있다. 그러나, 상기 공정은 약간의 제한, 즉 고가이고 독성인 트리페닐포스포늄 메톡시메틸 클로라이드를 사용하고 공정의 전체 수율이 매우 낮다는 문제가 있다 (하기 반응식 1 참조):
Figure 112007054420848-pct00002
반응식 1
미국 특허 제 5,606,064호는 촉매로서 플래티넘 디옥사이드 및 용매로서 메탄올의 존재하에 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일리덴)메틸]피리디늄 염의 환원을 통해 도네페질을 58.5%의 수율로 제조하는 다른 경로 (반응식 2)가 기재되어 있다. 그러나, 상기 공정에 기술된, 벤질 기의 존재하에서 올레핀 결합 및 피리디늄 고리의 환원은 달성하기가 어렵고, 원치 않는 부 생성물, 주로 탈벤질화된 생성물이 야기되며, 완료까지의 반응시간이 24시간으로 너무 길다는 단점이 있다:
Figure 112007054420848-pct00003
반응식 2
미국 특허 제 6,252,081호는, 촉매로서 플래티넘 옥사이드를 및 용매로서 메탄올 (15부피)을 사용하여 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피리디늄 염의 피리디늄 고리를 선택적으로 환원시키는 것을 포함하는 공정이 개시되어 있다. 상기 공정으로부터 또한 불순물도 형성되는 데, 이 불순물은 분리하기가 까다로우며 화합물의 순도 뿐만 아니라 전체 반응 수율에도 영향을 미친다 (하기 반응식 3 참조):
Figure 112007054420848-pct00004
반응식 3
미국 특허 제 6,649,765호 및 미국 특허 출원 제 2004 0158070호에는, 25 내지 50 psi의 게이지에서, 아세트산 및 메탄올 (30 내지 40부피)과 같은 용매 혼합물 중에서 귀금속 산화물 또는 비산화물 귀금속 촉매를 사용하여 4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일리덴)메틸]피리딘을 환원시킨 후에 벤질화시킴으로써 도네페질을 합성하는 것이 기재되어 있다 (하기 반응식 4 참조):
Figure 112007054420848-pct00005
반응식 4
미국 특허 출원 제 2004 0143121호에는, 촉매로서 플래티넘 디옥사이드 또는 Pd/C를 사용하고 아세트산과 메탄올 (15 내지 20부피)과 같은 용매 혼합물 중에서 화합물 4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일리덴)메틸]피리딘을 환원시키는 것을 포함하는 도네페질의 제조 공정이 기재되어 있는 반면, WO 2004 082685호에는 용매로서 메탄올과 메틸렌 클로라이드의 혼합물(20 내지 25부피)을 사용하여 중간체인 4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피리딘의 제조를 통해, 4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일리덴)메틸]피리딘으로부터 출발하는 2 단계 환원을 포함하는 도네페질의 제법이 기재되어 있다.
선행 기술에 개시된 공정들은 여러 화학적 단계, 전반적으로 낮은 수율, 부생성물의 형성, 고가 또는 유해 시약의 사용과 같은 다수의 제약을 지닌다. 더욱이, 가장 공통적인 결점은 수소화 단계에서 대체로 10%의 많은 양의 귀금속 촉매와, 대체로 15 내지 40부피의 매우 많은 양의 용매가 사용된다는 점이다. 수소화 단계에서 상기와 같이 다량의 용매를 사용하면 안전도에 큰 위험이 있다. 또한, 취급의 문제 및 후속하여 다량의 용매는 수소화된 생성물을 분리시키기 위해 증류되어야 한다는 문제가 있다. 따라서, 수소화 반응기의 생산성이 매우 감소되며, 이는 도네페질을 대규모로 생산하는 경우에 장애가 된다. 다량의 용매를 사용하는 이유는 사전 수소화 중간체의 불량한 용해도 때문일 수 있다. 따라서, 수소화 단계에 일반적으로 사용된 용매에 쉽게 가용되는 신규한 사전 수소화 중간체를 개발시킬 필요가 있는 데, 상기 중간체에 의해 도네페질의 대규모 제조가 안전해지며 경제적으로도 실행가능하게 된다.
본 발명은 상기한 요구를 충족시키기 위한 것으로서, 수소화 단계에서 용매의 과도한 사용을 배제하고 산업적 규모로 확장시키기에도 적합한 신규 공정을 개시한다.
발명의 개요
따라서, 본 발명의 주요 특징은, 선행 기술에서의 제한없이, 화학식 (1)의 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피페리딘 또는 이의 염을 제조하는 신규 방법을 제공하는 것이다. 이러한 과제 및 기타 과제는, 신규 중간체를 사용하여 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피페리딘 또는 이의 염을 제조하는 공정에 대한 다수 구체예가 제공되는 본 발명에 따라 달성된다.
본 발명의 하나의 바람직한 구체예에 따르면, 수율 및 순도를 개선시키고 부산물의 형성을 방지하는 방식으로, 중간체인 화학식 (2)의 4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피페리딘 또는 이의 염을 사용하여 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인 다논-2-일)메틸]피페리딘 또는 이의 염을 제조하는 신규 공정이 제공된다.
본 발명의 다른 바람직한 구체예에 따르면, 신규 중간체인 화학식 (3)의 4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일리덴)메틸]피리딘 N-옥사이드를 사용하여 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피페리딘 또는 이의 염을 제조하는 신규 공정이 제공된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에 따르면, 신규 중간체인 화학식 (6)의 4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피리딘 N-옥사이드를 사용하여 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피페리딘 또는 이의 염을 제조하는 신규 공정이 제공된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에 따르면, 화학식 (1)의 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피페리딘 또는 이의 염의 생산에 사용되는 중간체인 화학식 (2)의 4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피페리딘 또는 이의 염의 제조 방법이 제공된다. 상기 공정은 N-옥사이드 유도체(3)를 얻기 위해 4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일리덴)메틸]피리딘을 산화시키고, 이것을 환원시켜 화학식 (2)의 4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피페리딘 또는 이의 염을 얻는다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에 따르면, 화학식 (4)의 4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일리덴)메틸]피리딘의 이중 결합을 선택적으로 환원시킨 다음, 생성된 화학식 (5)의 환원된 중간체를 산화시켜 이의 N-옥사이드 유도체 (6)를 수득하고, 이것을 추가로 환원시켜 화학식 (2)의 4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피페리딘 또는 이의 염을 수득함으로써, 화학식 (2)의 4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피페리딘 또는 이의 염을 제조하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에 따르면, 중간체인 화학식 (2)의 4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피페리딘 또는 이의 염을 벤질화제로 추가로 처리하여 최종 생성물인 화학식 (1)의 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피페리딘 또는 이의 염을 수득하는, 화학식 (1)의 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피페리딘 또는 이의 염을 제조하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에 따르면, 신규한 사전 수소화 중간체인 화학식 (3)의 4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일리덴)메틸]피리딘 N-옥사이드가 제공된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에 따르면, 신규한 사전 수소화 중간체인 화학식 (6)의 4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피리딘 N-옥사이드가 제공된다.
본 발명의 개시된 구체예는 신규한 중간체를 사용함으로써, 화학식 (1)의 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피페리딘 또는 이의 염을 제조하는 방법을 다루고 있다.
Figure 112007054420848-pct00006
반응식 5
본 발명은 이의 특성상, 신규하고, 개선되고, 경제적이며 산업적으로 실행이 용이한 도네페질(1)의 제조 방법에 관한 것이다. 도네페질(1)은 4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피페리딘 또는 이의 염 (2)으로부터 제조되며, 이 화합물이 중요 중간체이며, 이 화합물의 제조는 상기 반응식 5에 도시되어 있고 여기에는 하기 단계가 포함된다:
(a) 용매 중의 산화제를 사용하여 4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일리덴)메틸]피리딘(4)을 산화시켜, 이의 N-옥사이드 유도체(3)를 수득하는 단계; 및
(b) N-옥사이드 유도체 (3)를 용매 중의 수소화 촉매의 존재하에 환원시켜, 4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피페리딘 또는 이의 염 (2)을 수득하는 단계.
대안적으로, 4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피페리딘 또는 이의 염 (2)은 또한 하기 단계에 의해 제조된다:
(a) 4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일리덴)메틸]피리딘 (4)의 이중 결합을 용매 중의 촉매의 존재하에 선택적으로 환원시켜, 4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피리딘 (5)을 수득하는 단계;
(b) 4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피리딘 (5)을 용매 중의 산화제로 처리하여 이의 N-옥사이드 유도체 (6)를 수득하는 단계; 및
(c) N-옥사이드 유도체 (6)를 용매 중의 수소화 촉매의 존재하에 환원시켜, 4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피페리딘 (2) 또는 이의 염을 수득하는 단계.
상기 언급된 공정은 4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피페리딘 또는 이의 염 (2)을 염기, 임의로 상 전이 촉매의 존재하에 N-벤질화시킨 후에, 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피페리딘 (1)의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 것을 추가로 포함한다.
4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일리덴)메틸]피리딘 (4)을 용매 중의 산화제로 산화시켜 이의 N-옥사이드 유도체 (3)를 수득한다.
본원에 사용된 산화제는, 과산, 예컨대 퍼아세트산, 카로 산, m-클로로퍼옥시벤조산, 옥사지리딘, 옥시란, 예컨대 디메틸디옥시란 (DMD), 퍼옥사이드, 예컨대 과산화수소-아세트산, 비스(트리메틸실릴)퍼옥사이드 (BTSP), 또는 금속유기제, 예컨대 과산화수소-망간 테트라키스(2,6-디클로로페닐)포르피린, 과산화수소-메틸트리옥소레늄 (MTO)으로 구성되는 군으로부터 선택되나 이들로 제한되지 않으며, 이중 퍼아세트산 또는 m-클로로퍼옥시벤조산이 바람직하다. 상기 반응은 탄소수 1 내지 4개의 저급 알코올, 염소화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 및 물, 또는 이의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택된 용매 중에서 수행된다. 상기 반응은 0 내지 85℃의 온도에서 수행된다.
N-옥사이드 유도체 (3)는 이의 출발 물질보다 매우 가용되는 성질을 지니는 데, 이로 인해 수소화 반응에 필요한 용매가 지금까지 선행 기술에서 보고된 양 (15 내지 40부피)과 비교해 볼 때 실질적으로 적어진다 (5 내지 10부피). 수소화 반응에서 적은 부피로 용매를 사용하면 제조 규모에 대해 취급하기가 훨씬 용이하고, 또한 수소화 후에 용매를 회수하는 데 소요되는 시간이 실질적으로 단축되어, 생산성이 증가하고 안전도 위험이 감소된다. 적은 부피 때문에, 수소화에 요구되는 촉매의 양 또한 절반으로 줄어든다 (선행 기술의 10% w/w와 비교하여 5% w/w Pd/C). 또한 N-옥사이드 유도체는 정량적 수율로 제조하기에 매우 용이하다.
그런 다음, 화학식 (3)의 화합물을 환원시켜 4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피페리딘 또는 이의 염 (2)을 수득한다. 일반적으로, 환원은 촉매의 존재하에 수소화시킴으로써 달성될 수 있다. 환원에 사용된 촉매는 선택적으로 산, 예컨대 염산, 아세트산, 퍼클로르산 또는 포름산의 존재하에서의 유기 화학에서 공지된 통상적인 수소화 촉매이며, 이는 예를 들어 귀금속 또는 이의 유도체, 예컨대 플래티넘, 팔라듐, 로듐, 루테늄 등이 있으나 이들에 한정되지 않는다. 상기 반응은 용매 또는 이의 혼합물 중에서 수행된다. 사용된 용매는 에테르, 예컨대 디부틸 에테르, 메틸 3차-부틸 에테르, 디옥산 및 테트라히드로푸란, 저급 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 및 부탄올, 염소화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트 및 이소프로필 아세테이트, 극성 비양자성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, N-메틸피롤리돈 및 물, 또는 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되나, 이들에 제한되지 않는다. 수소화는 촉매의 선택에 따라 달라지나 상압 또는 고압에서 수행될 수 있다. 30 psi 내지 200 psi 범위 내의 수소 압력에서 수행될 수 있다. 특히, 80 내지 100 psi 범위 내의 수소 압력에서 수행될 수 있다. 수소화는 약 30℃ 내지 110℃의 온도, 예를 들어 약 50℃ 내지 약 80℃의 온도에서 수행될 수 있다.
대안적으로, 4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피페리딘 또는 이의 염 (2)의 제조는 화학식 (4)의 화합물의 이중 결합을 선택적으로 환원시켜 4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피리딘 (5)을 수득하는 것을 포함한다.
일반적으로, 화학식 (4)의 화합물의 4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피리딘 (5)으로의 환원은, 촉매의 존재하에서의 선택적 수소화에 의해 또는 탄소-탄소 이중 결합의 환원을 위한 기타 통상의 과정에 의해 달성될 수 있으나, 이에 의해 화학식 (4)의 화합물의 피리딘 고리는 환원되지 않는다. 선택적 수소화에 사용된 촉매는 유기 화학에서 공지된 보다 온화한 조건 하에서 사용되는 통상적인 수소화 촉매이다. 수소화에 사용되는 촉매의 예는 아연-아세트산, Fe-HCl, 레이니 Ni, 귀금속 또는 이의 유도체, 예컨대 플래티넘, 팔라듐, 로듐, 루테늄 등으로 구성되는 군으로부터 선택되나, 이들에 제한되지 않는다. 귀금속 또는 이들의 유도체를 사용한 반응은 임의로 촉매량의 산, 예컨대 퍼클로르산의 존재하에 수행될 수 있다. 상기 반응에 사용되는 용매는 에테르, 예컨대 디부틸 에테르, 메틸 3차-부틸 에테르, 디옥산 및 테트라히드로푸란, 저급 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 및 부탄올, 염소화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트 및 이소프로필 아세테이트, 극성 비양자성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, N-메틸피롤리돈 및 물, 또는 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되나, 이들에 제한되지 않는다. 수소화는 촉매의 선택에 따라 달라지나 상압 또는 고압에서 수행될 수 있다. 20 psi 내지 60 psi 범위 내의 수소 압력에서 수행될 수 있다. 특히, 20 내지 30 psi 범위 내의 수소 압력에서 수행될 수 있다. 수소화는 약 10℃ 내지 40℃의 온도에서 수행될 수 있다.
4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피리딘 (5)을 이후 용매 중의 산화제로 산화시켜 화학식 (6)의 화합물을 수득한다. 사용되는 산화제는 과산, 예컨대 퍼아세트산, 카로 산, m-클로로퍼옥시벤조산, 옥사지리딘, 옥시란, 예컨대 디메틸디옥시란 (DMD), 퍼옥사이드, 예컨대 과산화수소-아세트산, 비스(트리메틸실릴)퍼옥사이드 (BTSP), 또는 금속유기제, 예컨대 과산화수소-망간 테트라키스(2,6-디클로로페닐)포르피린, 과산화수소-메틸트리옥소레늄 (MTO)으로 구성되는 군으로부터 선택되나 이들에 제한되지 않으며, 이중 퍼아세트산 또는 m-클로로퍼옥시벤조산이 바람직하다. 상기 반응은 탄소수 1 내지 4개의 저급 알코올, 염소화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 및 물, 또는 이의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택된 용매 중에서 수행되나 상기한 것들에 제한되지 않는다. 상기 반응은 0 내지 85℃의 온도에서 수행된다.
이후, 화학식 (6)의 화합물을 환원시켜 4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피페리딘 또는 이의 염(2)을 수득한다. 일반적으로 환원은 촉매의 존재하에 수소화에 의해 이루어질 수 있다. 환원에 사용되는 촉매는 임의로 산, 예컨대 염산, 아세트산, 퍼클로르산 또는 포름산의 존재하에서의 유기 화학에서 공지된 통상적인 수소화 촉매이며, 이의 예로는 귀금속 또는 이의 유도체, 예컨대 플래티넘, 팔라듐, 로듐, 루테늄 등이 있으나 이들에 제한되지 않는다. 상기 반응은 용매 또는 이의 혼합물 중에서 수행된다. 사용되는 용매는 에테르, 예컨대 디부틸 에테르, 메틸 3차-부틸 에테르, 디옥산 및 테트라히드로푸란, 저급 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 및 부탄올, 염소화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트 및 이소프로필 아세테이트, 극성 비양자성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, N-메틸피롤리돈 및 물, 또는 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되나, 이들에 제한되지 않는다. 수소화는 촉매의 선택에 따라 달라지나 상압 또는 고압에서 수행될 수 있다. 30 psi 내지 200 psi 범위 내의 수소 압력에서 수행될 수 있다. 특히, 80 내지 100 psi 범위 내의 수소 압력에서 수행될 수 있다. 수소화는 약 30℃ 내지 110℃의 온도, 예를 들어 약 50℃ 내지 약 80℃의 온도에서 수행될 수 있다.
이후, 상기 언급된 임의의 공정으로부터 제조된 화학식 (2)의 화합물을 용매 중의 염기의 존재, 임의로 상 전이 촉매의 존재하에 벤질화제와 반응시킴으로써, 이 화합물을 도네페질 (1)로 전환시킨다. 사용되는 염기는 무기 또는 유기 염기로 구성되는 군으로부터 선택된다. 무기 염기는 알칼리 금속, 예컨대 칼륨, 나트륨, 리튬 등의 카보네이트 또는 비카보네이트, 바람직하게는 탄산칼륨으로부터 선택되나 상기한 것들에 제한되지 않고, 유기 염기는 트리에틸 아민, 피리딘, N-메틸 모르폴린, N,N-디메틸 벤질 아민, 피콜린 또는 루티딘으로 구성되는 군으로부터 선택되나 상기한 것들에 제한되지 않는다. 사용되는 벤질화제는 벤질 브로마이드, 벤질 클로라이드, 벤질 요오다이드, 벤질 메실레이트 또는 벤질 토실레이트로 구성되는 군으로부터 선택되나 이들에 제한되지 않는다.
사용되는 상 전이 촉매는 암모늄 기재의 상 전이 시약, 포스포늄 기재의 상 전이 시약, 크라운 에테르 또는 폴리에틸렌 글리콜로 구성되는 군으로부터 선택되나 상기한 것들에 제한되지 않으며, 이의 예로는 테트라부틸암모늄 요오다이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 테트라부틸암모늄 하이드로젠 설페이트, 벤질 트리에틸암모늄 클로라이드, 벤질 트리부틸암모늄 클로라이드, 테트라메틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸포스포늄 클로라이드, 디벤조-18-크라운-6, PEG-200, 또는 PEG-400이 있으며, 이중 테트라부틸암모늄 요오다이드 (TBAI) 또는 PEG-200이 바람직하다. 사용되는 용매는 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디부틸 에테르, 메틸 3차-부틸 에테르, 디옥산 및 테트라히드로푸란; 염소화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트 및 이소프로필 아세테이트; 케톤, 예컨대 아세톤 및 메틸 이소부틸 케톤 (MIBK); 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 이소프로판올; 아세토니트릴; 디메틸포름아미드; 디메틸 설폭사이드; 1,2-디메톡시에탄; N-메틸피롤리돈; 설폴란; 물, 또는 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택된다. 벤질화 반응은 약 0℃ 내지 110℃의 온도 범위 내에서, 예를 들어 약 0℃ 내지 약 80℃의 온도 범위 내에서 수행된다. 특히, 상기 반응은 약 25℃ 내지 약 60℃의 온도에서 수행될 수 있다. 벤질화 반응에서 상 전이 촉매의 주된 사용은 완료를 위한 반응 시간을 단축시킨다. 이는 또한 반응 동안에 부생성물의 형성을 감소시키고, 이에 의해 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피페리딘 (1)의 수율 및 순도가 향상되게 된다.
1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피페리딘 (1)은 임의로, 화학식 (2)의 중간체 화합물을 분리시키지 않고, 화학식 (3) 또는 (6)의 수소화 반응으로부터 수득된 반응 혼합물로부터 직접 제조될 수 있다. 이를 위해, 반응 혼합물이 먼저 수소화 촉매를 제거하도록 여과된 다음, 여액을 용매 중의 벤질화제 및 염기로 추가 처리하여 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피페리딘 (1)을 얻는다.
그런 다음, 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피페리딘 (1)을 알코올, 지방족 에테르 또는 이들의 혼합물과 같은 용매의 존재하에 염산으로 처리함으로써 이의 약제학적으로 허용되는 염인 도네페질 히드로클로라이드로 전환시킨다. 가장 바람직하게는 용매는 메탄올, 에탄올, 디에틸 에테르 또는 디이소프로필 에테르 등으로부터 선택된다.
결론적으로, 본 발명은 저가로 입수가능한 원료 물질을 사용하여 도네페질을 산업적으로 제조하기에 신규하고 경제적이며 고수율의 공정을 제공한다.
본 발명의 구체적인 구체예를 하기 비제한적인 실시예로 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명의 범주를 어떤 방식으로든 제한하지 않는다.
실시예 1
4-[(5,6- 디메톡시 -1- 인다논 -2- 일리덴 ) 메틸 ]피리딘 (4)의 제조:
톨루엔 (120 ml) 중의 5,6-디메톡시-인단-1-온 (10 g), 피리딘-4-카르복스알데히드 (7.8 g), p-톨루엔설폰산 (13.8 g)의 혼합물을 6시간 동안 공비 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 이렇게 얻어진 축축한 고형물을 10% 탄산나트륨 수용액과 함께 교반시켰다. 고형물을 여과하고, 아세톤으로 세척한 다음, 건조시켜 표제 화합물 (13.2 g)을 수득하였다.
실시예 2
4-[(5,6- 디메톡시 -1- 인다논 -2- 일리덴 ) 메틸 ]피리딘 N- 옥사이드 (3)의 제조:
4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일리덴)메틸]피리딘 (2.5 g)을 메틸렌 클로라이드 (60 ml)에 용해시키고 냉각하였다. m-클로로퍼벤조산 (2.0 g)을 반응 혼합물에 첨가한 후에, 4시간 동안 교반시켰다. 얻어진 고형물을 여과하였다. 이렇게 얻어진 축축한 고형물을 10% 중탄산나트륨 용액과 함께 교반시켰다. 고형물을 여과하고, 아세톤으로 세척한 다음, 건조시켜 표제 화합물 (2.5 g)을 수득하였다.
Figure 112007054420848-pct00007
실시예 3
4-[(5,6- 디메톡시 -1- 인다논 -2-일) 메틸 ]피페리딘 (2)의 히드로클로라이드 염의 제조:
메탄올 (50 ml) 및 메틸렌 클로라이드 (50 ml) 중의 4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일리덴)메틸]피리딘 N-옥사이드 (10 g)를 진한 염산 (1.18 g) 및 활성화된 탄소상 팔라듐 (0.5 g)의 존재하에 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시키고, 이렇게 얻어진 잔여물을 용매로부터 결정화시켜 표제 화합물 (9.5 g)을 수득하였다.
실시예 4
4-[(5,6- 디메톡시 -1- 인다논 -2-일) 메틸 ]피리딘 (5)의 제조:
메탄올 및 디클로로메탄 (1:1) 중의 4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일리덴)메틸]피리딘 (50 g)을 0.5 kg 압력 및 실온에서 탄소상 팔라듐 (5 g) 및 촉매량의 퍼클로르산의 존재하에 수소화시켰다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트 (500 ml)에 용해시키고, 물 (50 ml), 염수 (50 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에서 증발시켜 생성물을 수득하였다. 수율: 49 g.
실시예 5
4-[(5,6- 디메톡시 -1- 인다논 -2-일) 메틸 ]피리딘 N- 옥사이드 (6)의 제조:
4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피리딘 (1.2 g)을 메틸렌 클로라이드 (18 ml)에 용해시키고 냉각하였다. m-클로로퍼벤조산 (0.9 g)을 반응 혼합물에 첨가한 다음 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 10% 중탄산나트륨 수용액과 함께 교반하였다. 유기 층을 분리시키고 50 ml 물로 세척하였다. 유기 층을 증류시켜 표제 화합물을 수득하였다 (1.2 g).
Figure 112007054420848-pct00008
실시예 6
4-[(5,6- 디메톡시 -1- 인다논 -2-일) 메틸 ]피페리딘 (2)의 히드로클로라이드 염의 제조:
메탄올 (100 ml) 중의 4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피리딘 N-옥사이드 (10 g)을 진한 염산 (1.18 g) 및 활성화된 탄소상 팔라듐 (1 g)의 존재하에 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시키고, 이렇게 얻어진 잔여물을 아세톤으로부터 결정화하여 표제 화합물 (9.5 g)을 수득하였다.
실시예 7
1-벤질-4-[(5,6- 디메톡시 -1- 인다논 -2-일) 메틸 ]피페리딘 (1)의 제조:
4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피페리딘 (4 g)을 아세톤 (60 ml)에 용해시키고, 여기에 벤질 클로라이드 (1.92 g), 탄산칼륨 (2.28 g) 및 촉매량의 테트라부틸암모늄 요오다이드 (TBAI)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 가열하고, 반응을 TLC를 이용하여 모니터하였다. 반응이 완료된 후에 용매를 증류로 제거하고, 잔여물을 물에 용해하고, 에틸 아세테이트 (100 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 진한 HCl로 산성화시켰다. 용매를 진공하에서 증발시켜 염을 잔여물로서 수득하였다. 수율: 5.14 g.
KBr 펠릿을 사용하여 써모 니콜레트 (Thermo Nicolet) FT-IR 분광계 상에서 적외선 측정을 실시하고, 흡수대를 왕복 센티미터로 기록하였다. 1H-NMR 스펙트럼 및 13C-NMR 스펙트럼을 400 MHz NMR 분광계에서 기록하였다. 질량 스펙트럼을 ESI 기술을 사용하여 써모 피니건 (Thermo Finnigan) LCQ 어드밴티지 맥스 상에서 기록하였다.
본 발명의 범주를 벗어나지 않고 당업자에 의해 기술된 발명에 대해 특정 변경 및 개선이 이루어질 것이지만, 본 발명의 범주는 첨부된 특허청구범위에 의해서만 제한된다.

Claims (26)

  1. (a) 화학식 (4)의 4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일리덴)메틸]피리딘을 용매의 존재하에 산화제를 사용하여 산화시켜, 신규 중간체인 화학식 (3)의 4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일리덴)메틸]피리딘 N-옥사이드를 수득하는 단계;
    (b) 화학식 (3)의 4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일리덴)메틸]피리딘 N-옥사이드를 용매 중의 수소화 촉매의 존재하에 환원시켜, 화학식 (2)의 4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피페리딘 또는 이의 염을 수득하는 단계; 및
    (c) 화학식 (2)의 4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피페리딘 또는 이의 염을 염기 및 용매의 존재하에, 그리고 임의로 상 전이 촉매의 존재하에 벤질화제로 처리하여, 화학식 (1)의 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피페리딘 또는 이의 염을 제조하는 단계를 포함하여,
    신규 중간체를 사용하여 화학식 (1)의 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피페리딘 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  2. (a) 화학식 (4)의 4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일리덴)메틸]피리딘의 이중 결합을 용매 중의 촉매의 존재하에 선택적으로 환원시켜, 화학식 (5)의 4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피리딘을 수득하는 단계;
    (b) 화학식 (5)의 4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피리딘을 용매의 존재하에 산화제로 처리하여, 신규 중간체인 화학식 (6)의 4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피리딘 N-옥사이드를 수득하는 단계;
    (c) 화학식 (6)의 4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피리딘 N-옥사이드를 용매 중의 수소화 촉매의 존재하에 환원시켜, 화학식 (2)의 4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피페리딘 또는 이의 염을 수득하는 단계; 및
    (d) 화학식 (2)의 4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피페리딘 또는 이의 염을 염기 및 용매의 존재하에, 그리고 임의로 상 전이 촉매의 존재하에 벤질화제로 처리하여, 화학식 (1)의 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피페리딘 또는 이의 염을 제조하는 단계를 포함하여,
    신규 중간체를 사용하여 화학식 (1)의 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피페리딘 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 산화제가 과산(peracids), 옥시란, 퍼옥사이드, 또는 금속유기제 (metalloorganic agents)를 포함하는 군으로부터 선택되는 방법.
  4. 제 3항에 있어서, 산화제가 퍼아세트산, 카로 산 (caro's acid), m-클로로퍼옥시벤조산, 옥사지리딘, 디메틸디옥시란 (DMD), 과산화수소-아세트산, 비스(트리메틸실릴)퍼옥사이드 (BTSP), 과산화수소-망간 테트라키스(2,6-디클로로페닐)포르피린, 및 과산화수소-메틸트리옥소레늄 (MTO)을 포함하는 군으로부터 선택되는 방법.
  5. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 제 1항의 단계 (a) 또는 제 2항의 단계 (b)에서 사용된 용매가 탄소수 1 내지 4개의 저급 알코올; 염소화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴; 아미드 용매 (amidic solvents), 예컨대 디메틸포름아미드; 물; 또는 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
  6. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 수소화 촉매가 귀금속 또는 이의 유도체로부터 선택되는 방법.
  7. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 제 1항의 단계 (b) 또는 제 2항의 단계 (c)에서 사용된 용매가 에테르, 예컨대 디부틸 에테르, 메틸 3차-부틸 에테르, 디옥산 및 테트라히드로푸란; 저급 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 및 부탄올; 염소화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트 및 이소프로필 아세테이트; 극성 비양자성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 및 N-메틸피롤리돈; 물; 또는 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
  8. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 벤질화제가 벤질 클로라이드, 벤질 브로마이드, 벤질 요오다이드, 벤질 메실레이트, 또는 벤질 토실레이트를 포함하는 군으로 부터 선택되는 방법.
  9. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 염기가 무기 또는 유기 염기인 방법.
  10. 제 9항에 있어서, 무기 염기가 알칼리 금속의 카보네이트 또는 비카보네이트를 포함하는 군으로부터 선택되는 방법.
  11. 제 10항에 있어서, 알칼리 금속이 칼륨, 나트륨, 또는 리튬으로부터 선택되는 방법.
  12. 제 9항에 있어서, 유기 염기가 트리에틸 아민, 피리딘, N-메틸 모르폴린, N,N-디메틸 벤질 아민, 피콜린, 또는 루티딘을 포함하는 군으로부터 선택되는 방법.
  13. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상 전이 촉매가 암모늄 기재 상 전이 시약, 포스포늄 기재 상 전이 시약, 크라운 에테르 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 군으로부터 선택되는 방법.
  14. 제 13항에 있어서, 상 전이 촉매가 테트라부틸암모늄 요오다이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 테트라부틸암모늄 수소 설페이트, 벤질 트리에틸암모늄 클로라이드, 벤질 트리부틸암모늄 클로라이드, 테트라메틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸포스포늄 클로라이드, 디벤조-18-크라운-6, PEG-200 또는 PEG-400으로부터 선택되는 방법.
  15. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 제 1항의 단계 (c) 또는 제 2항의 단계 (d)에서의 용매가 에테르, 알코올, 염소화 탄화수소, 에스테르, 케톤, 탄화수소, 극성 비양자성 용매, 물 또는 이들의 혼합물 중 1종 이상을 포함하는 방법.
  16. 제 2항에 있어서, 단계 (a)에서의 촉매가 촉매량의 산의 존재하에 귀금속, 예컨대 플래티넘, 팔라듐, 로듐, 루테늄 또는 이들의 유도체, Zn/CH3COOH, Fe/HCl, 또는 레이니 Ni을 포함하는 군으로부터 선택되는 방법.
  17. 제 2항에 있어서, 단계 (a)에서 사용된 용매가 에테르, 예컨대 디부틸 에테르, 메틸 3차-부틸 에테르, 디옥산 및 테트라히드로푸란; 저급 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 및 부탄올; 염소화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트 및 이소프로필 아세테이트; 극성 비양자성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 및 N-메틸피롤리돈; 물; 또는 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
  18. 화학식 (1)의 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피페리딘 또는 이의 염을 제조하기 위한, 신규 중간체인 화학식 (3)의 4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일리덴)메틸]피리딘 N-옥사이드.
  19. 화학식 (4)의 4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일리덴)메틸]피리딘을 용매의 존재하에 산화제를 사용하여 산화시키는 것을 포함하여,
    화학식 (1)의 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피페리딘 또는 이의 염을 제조하기 위해 신규 중간체인 화학식 (3)의 4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일리덴)메틸]피리딘 N-옥사이드를 제조하는 방법.
  20. 화학식 (1)의 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피페리딘 또는 이의 염을 제조하기 위한, 신규 중간체인 화학식 (6)의 4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피리딘 N-옥사이드.
  21. 화학식 (5)의 4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피리딘을 용매의 존재하에 산화제를 사용하여 산화시키는 것을 포함하여,
    화학식 (1)의 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피페리딘 또는 이의 염을 제조하기 위해 신규 중간체인 화학식 (6)의 4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피리딘 N-옥사이드를 제조하는 방법.
  22. 제 19항 또는 제 21항에 있어서, 산화제가 퍼아세트산, 카로 산, m-클로로퍼옥시벤조산, 옥사지리딘, 디메틸디옥시란 (DMD), 과산화수소-아세트산, 비스(트리메틸실릴)퍼옥사이드 (BTSP), 과산화수소-망간 테트라키스(2,6-디클로로페닐)포르피린 및 과산화수소-메틸트리옥소레늄 (MTO)을 포함하는 군으로부터 선택되는 방법.
  23. 제 19항 또는 제 21항에 있어서, 사용된 용매가 탄소수 1 내지 4개의 저급 알코올; 염소화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴; 아미드 용매, 예컨대 디메틸포름아미드; 물; 또는 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
  24. (a) 화학식 (4)의 4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일리덴)메틸]피리딘을 용매의 존재하에 산화제를 사용하여 산화시켜, 화학식 (3)의 4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일리덴)메틸]피리딘 N-옥사이드를 수득하는 단계; 및
    (b) 화학식 (3)의 4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일리덴)메틸]피리딘 N-옥사이드를 용매 중의 수소화 촉매의 존재하에 환원시켜, 화학식 (2)의 4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피페리딘 또는 이의 염을 수득하는 단계를 포함하여,
    화학식 (1)의 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피페리딘 또는 이의 염을 제조하기 위해 화학식 (2)의 4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피페리딘 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  25. (a) 화학식 (4)의 4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일리덴)메틸]피리딘의 이중 결합을 용매 중의 촉매의 존재하에 선택적으로 환원시켜, 화학식 (5)의 4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피리딘을 수득하는 단계;
    (b) 화학식 (5)의 4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피리딘을 용매의 존재하에 산화제로 처리하여, 신규 중간체인 화학식 (6)의 4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피리딘 N-옥사이드를 수득하는 단계; 및
    (c) 화학식 (6)의 4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피리딘 N-옥사이드를 용매 중의 수소화 촉매의 존재하에 환원시켜, 화학식 (2)의 4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피페리딘 또는 이의 염을 수득하는 단계를 포함하여,
    화학식 (1)의 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피페리딘 또는 이의 염을 제조하기 위해 화학식 (2)의 4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피페리딘 또는 이의 염을 제조하는 방법.
  26. (a) 화학식 (3)의 화합물 4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일리덴)메틸]피리딘 N-옥사이드 또는 화학식 (6)의 4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피리딘 N-옥사이드를 용매 중의 수소화 촉매의 존재하에 환원시키는 단계;
    (b) 반응 혼합물로부터 수소화 촉매를 제거하는 단계; 및
    (c) 상기 (b) 단계로부터 수득된 반응 혼합물을, 임의로 상 전이 촉매의 존재하에, 용매 중의 염기 및 벤질화제와 반응시켜, 화학식 (1)의 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피페리딘 또는 이의 염을 제조하는 단계를 포함하여,
    중간체인 화학식 (2)의 4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피페리딘을 분리시키지 않고, 화학식 (3)의 화합물 4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일리덴)메틸]피리딘 N-옥사이드 또는 화학식 (6)의 4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피리딘 N-옥사이드로부터 화학식 (1)의 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논-2-일)메틸]피페리딘 또는 이의 염을 제조하는 방법.
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US20040143121A1 (en) * 2002-07-24 2004-07-22 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for preparation of donepezil

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999036405A1 (en) * 1998-01-16 1999-07-22 Eisai Co., Ltd. Process for production of donepezil derivative
US20040143121A1 (en) * 2002-07-24 2004-07-22 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for preparation of donepezil

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