KR860000625B1 - 피르부테롤 및 그의 유도체의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

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Description

피르부테롤 및 그의 유도체의 제조 방법

본 발명은 다음 구조식(Ⅰ)의 피르부테롤과 그의 유사체 및 이들의 중간체의 제조 방법과, R가 수소 또는 메틸기인 구조식(Ⅰ)의 화합물을 피르부테롤 [구조식(Ⅰ), R는 히드록시메틸기이다]로 전환시키는 방법에 관한 것이다.

식 중, R은 수소 원자, 메틸기 또는 히드록시메틸기이다.

피르부테롤과 그의 기관지 확장기 활성에 대하여는 바아스(Barth)에 의하여 일련의 미합중국 특허 제3,700,681호, 제3,763,173호, 제3,772,314호 및 제3,786,160호에 최초로 설명되었다. 그당시, 피르부테롤은 다음과 같이 합성되었다.

또, R가 수소 원자, 메틸기, 또는 메틸술포닐메틸기인 구조식(Ⅰ)의 피르부테롤 유사체와 이들의 기관지 확장기 활성에 대해서는 젠(Jen)과 카이저(Kaiser)의 미합중국 특허 제3,952,101호에 설명되어 있다. 이들 화합물은 종전의 피르부테롤 제법의 반응 순서와 매우 유사한 반응 순서에 의하여 대응하는 알데히드로부터 제조되었다.

이어서, 아래와 같이 예시된 피르부테롤의 바람직한 다른 합성법이 나카니시(Nakanisi)의 미합중국 특허 제3,948,919호와 제4,031,108호에 기재되어 있다.

이 방법에 대한 개량 방법과 별법 역시 말레산염으로서의 피르부테롤 전구 물질을 단리시키는 방법 [카롤(Carroll)와 그의 공동 발명자의 미합중국 특허 제4,011,231호]과 최종 단계로서 가수 분해 보다는 오히려 수소 첨가 분해시키는 방법 (아르헨티나 특허 제214,005호와 룩셈부르그 특허 제79,564호)이 있다.

상기 후자의 방법은 에폭시드의 제조시 유독한 술피드 부산물이 생성되는 결점이 있어서 아직도 문제가 있다. 가장 양호한 조건하에서도, 흔적량의 황이 동반되며, 이 황은 유리 염기형의 목적하는 피르부테롤을 얻고자 할 경우에 수소 첨가 분해에 의한 보호기의 제거시 촉매 함량을 증가시킬 수 있다. 더 나아가, 반응을 완결시키는 데 다량의 삼급 부틸아민 시약과 비교적 장기간의 반응 시간을 요하는 고온·고압하에서도, 에폭시드는 삼급 부틸아민 시약에 대하여 비교적 비반응성이다.

상기 개량 방법의 또 다른 결점은 중간체인 아미노 알코올이 극성이기 때문에 그 중간체를 순수 형태로 단리시키는 일이 어렵다는 것이다.

최근에 피르부테롤은 울혈성 심장 마비의 치료에 유효하다는 사실이 발견되었다[테일러(Talor)의 미합중국 특허 제4,175,128호].

본 발명의 방법 중 하나의 공정에 관련된 화학적 전환반응에 있어서, 벤더리(Benderly)와 그의 공동 연구자들은 2-비닐피리딘에 m-클로로 과안식향산을 작용시킴으로써 2-비닐피리딘을 2-(1, 2-에폭시에틸)피리딘 N-옥사이드로 전환시킬 수 있다는 사실을 보고하였다[Can. J. Chem. 56, pp.2673-2676 (1978)참조].

본 발명의 목적은 아래에 방법 A 내지 D로 요약한 바와같이, 피르부테롤 및 그 유사체의 용이한 합성 방법을 제공하고자 하는 것이다.

방법 A

이 방법은 다음의 화학 공정으로 구성된다.

구조식(Ⅰ)에 있어서, R는 수소 원자, 메틸기 또는 히드록시메틸기이고, 구조식(Ⅱ) 내지 (Ⅴ)에 있어서 R¹은 벤질기이고, R²는 수소 원자 또는 메틸기이며, R¹과 R²는 함께 결합하여

을 형성한다.

상기의 개선 방법에서는 에폭시화 공정에서의 유독한 황 화합물의 동시 생성을 방지할 수가 있고, 온화한 조건하에서도 에폭시드가 개환되어 보다 양질의 중간체를 얻을 수가 있으며, 수소 첨가 분해가 뒤에 행해지는 경우에 일반적으로 촉매량을 낮출 수가 있다.

방법 B

이 방법은 다음과 같이 히드록시메틸화 공정을 포함한다.

상기 방법은 입수가 용이한 전구 물질로부터 그 자신이 지니고 있는 생물학적 활성에 의해 단일 공정으로 합성시킬 수 있는 방법이다.

방법 C

이 방법은 다음의 별개의 화학 공정들로 구성된다.

구조식(Ⅵ) 및 (Ⅷ)에 있어서, Y는 벤질기 또는 아세틸기이다.

상기 방법은 입수가 용이한 화합물, 또는 상기 방법 A에 있어서 입수가 용이한 피리딘카르브알데히드로부터 용이하게 제조되는 중간체(V, R¹=벤질기, R²=메틸기)를 이용하여 피르부테롤을 용이하게 합성할 수 있는 방법이다.

방법 D

이 방법은 다음의 간단한 화학 공정들로 구성된다.

위 각 식중, R¹과 R²는 앞에서 정의한 바와 같다.

상기 방법에 의하면, 벤질기 또는 아미노 알코올 측쇄가 없는 대응하는 중간체보다도 분해 크로마토그래피, 추출 및 결정화 기술들에 의해 보다 용이하게 단리 및 정제되며, 또 보다 극성이 작은 중간체(X)가 제공된다.

본 발명의 방법들은 앞에서 공정 계통도 형식으로 요약하였으나, 아래에서 전술한 방법들은 더욱 상세히 설명하겠다.

방법 A

피리딘카르브알데히드 (Ⅱ)의 비닐피리딘 (Ⅲ)으로의 전환은, 0 내지 50℃, 바람직하게는 실온의 수산화나트륨 약 1몰 당량 존재하에 톨루엔과 같은 반응 불활성 유기용매 중에서 피리딘카르브알데히드(Ⅱ)에 요오드화 메틸트리페닐 포스포늄과 같은 사급 메틸포스포늄 할로겐화물의 몰과량 (2 당량)을 작용시킴으로써 달성된다.

비닐피리딘(Ⅲ)의 에폭시드-N-옥사이드(Ⅳ)로의 전환은 10 내지 60℃, 바람직하게는 환류 온도에서 염화메틸렌과 같은 반응 불활성 용매 중에서 과산, 바람직하게는 m-클로로과안식향산 2몰 당량 이상을 작용시킴으로써 달성된다. 에폭시드-N-옥사이드(Ⅳ)는 다음 구조식(Ⅸ)의 에폭시드 화합물을 과산으로 산화시킴에 의해서 역시 제조된다.

식 중, R¹과 R²는 앞에서 정의한 바와 같다.

R¹이 벤질기이고, R²가 수소 원자 또는 메틸기인 화합물의 제조 방법은 후술하는 특정의 실시예들에 기재되어 있다. 또, R¹과 R²가 함께 결합된 화합물은 전술한 나카니시의 미합중국 특허의 각 명세서에 기재되어 있다.

에폭시드-N-옥사이드(Ⅳ)로부터 아민(Ⅴ)으로의 전환은 때로는 20 내지 70℃에서 메탄올과 같은 불활성 희석제의 존재 하에 과량의 삼급 부틸아민을 사용하면 용이하게 달성된다. 구조식(Ⅸ)의 화합물의 대응하는 삼급 부틸아민 에폭시드 개환 반응과 비교할 경우에. 비교적 온화한 조건(보다 낮은 온도, 보다 짧은 반응 시간 및 보다 적은 과량의 물질)이 필요하기 때문에 보다 적은 비용으로 일반적으로 보다 순수한 중간체 생성물이 얻어진다.

어느 경우나, 방법 A의 최종 단계인 아민(Ⅴ)의 목적물(Ⅰ)로의 전환은 반응 불활성 용매 중의 귀금속 촉매 상에서의 수소 첨가 분해 반응에 의하여 달성될 수 있다. 수소 첨가 분해 반응의 온도는 그다지 중요하지 않으며, 예컨대 0 내지 100℃의 온도를 사용할 수 있으나, 냉각 경비 또는 가열 경비의 발생을 방지하기 위해 실온에서 수행하는 것이 바람직하다. 또, 수소 첨가 압력도 또한 그다지 중요하지 않지만, 일반적으로 비교적 저압(예컨대 20-psi)이 사용된다. 왜냐 하면, 그 반응은 보다 정교한 고압 수소 첨가 장치를 요함이 없이 적당한 속도로 진행되기 때문이다. 본 발명에서 사용되는 귀금속 촉매의 예로서는 담지시키거나, 또는 담지시키지 않은 형태의 백금, 팔라듐, 루테늄과 로듐 및 공지의 이들 산화물, 염화물과 같은 촉매 화합물 등을 열거할 수가 있는데, 본 발명의 경우에는 탄소 위에 담지시킨 팔라듐(Pd 약 1 내지 10중량%) 촉매가 바람직하다. 또 수소 첨가 용매도 또한 그다지 중요하지 않다. 용매는 반응 물질 및 생성 물질과 반응하지 않아야 한다(즉, 반응 불활성이라야 한다). 적당한 용매로서는 피르부테롤의 일반적 형태인 염산염의 형성 용매로 작용할 수 있는 C₁-C₄알코올류, 특히 메탄올이 있다. 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 다른 용매도 물론 단독으로 또는 이들의 혼합물 형태로 또는 전술한 알코올류와의 혼합물 형태로 사용할 수도 있다. 또한, 에틸렌글리콜, 디글림과 같은 보다 고비점 용매들도 또한 사용할 수가 있으나, 반응 혼액으로부터 이들 용매를 제거하는 데는 보다 많은 에너지가 필요하기 때문에 바람직하지가 못하다. 1-히드록시-2-tert-부틸아미노에틸 측쇄의 2-tert-부틸에틸기로의 수소 첨가 분해를 최소로 하거나 또는 방지하기 위해서는, 수소 첨가 분해를 소량의 물(1 내지 30몰 당량) 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 특수한 경우의 피르부테롤 제조시 수소의 이론량이 소비되면 반응이 중단된다. 다음의 전환 반응을 수행하기 위하여, 목적으로 하는 수소 첨가(때로는 HCl과 같은 산의 존재)를 계속 진행시킬 수 있다.

R¹과 R²가 함께 결합하는 경우, 아민(Ⅴ)의 전환 반응은 다음의 2단계외 가용매 분해 및 수소 첨가 분해에 의해 수행하는 별법도 있다.

가용매 분해는 일반적으로 산 촉매의 존재하에 공용매의 존재 또는 부재하에 수성 또는 알코올 매질 중에서 수행된다. 메탄올과 염화수소를 병용하는 것이 중간체가 염산염의 형태로 용이하게 단리되기 때문에 특히 바람직하다. 가용매 분해의 온도는 그다지 중요하지 않으며, 0 내지 50℃ 또는 그 이상의 온도도 채용할 수 있으나, 실온에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 또 산 촉매를 사용한 가용매 분해 조작이 염기촉매를 사용한 가용매 분해 조작보다 바람직한데, 그 이유는 염기 조건하에서는 생성물이 어느 정도 저질화되는 경향이 있기 때문이다. 가용매 분해 조작을 채용하여 벤즈히드릴기를 제거하고자 할 경우에는 전술한 방법에 의해 유리 염기 형태의 화합물(XI)에 대하여 최종 수소 첨가 분해 조작을 수행하여 6-히드록시메틸기가 메틸기로 수소 첨가되는 것을 방지하는 것이 바람직하다.

방법 B

화합물(I, R=H)로부터 피르부테롤(I, R=HOCH₃)로의 히드록시메틸화 반응은 과량의 약염기 존재하에 과량의 포름알데히드 수용액 중에서 화합물(I, R=H)을 가열시키면 용이하게 수행된다. 통상, 5-105℃의 반응 온도가 사용되는데, 반응 혼합물의 환류 온도가 적당하다. 약염기로서는 출발 물질이나 생성 물질과 상당한 정도로 반응하지 않거나, 또는 고도의 포름알데히드 중합을 일으키지 않는 것이어야 한다. 삼급 지방족 아민, 바람직하게는 용이하게 입수할 수 있고 저렴한 트리에 틸아민이이 반응을 위한 약염기 촉매로서 적합하다. 출발 물질로서는 전술한 젠 및 카이저의 미합중국 특허에 기재된 방법이나, 또는 바람직하게는 그밖에 이 명세서에서 상세히 설명한 방법에 의하여 구득할 수 있다.

방법 C

아민(V, R¹=벤질기, R²=메틸기)의 화합물(I, R=메틸기)로의 수소 첨가는 앞에 기재되어 있다. 구조식(Ⅵ) 및 (Ⅶ)로 표시되는 화합물을 생성시키기 위한 아세틸화 반응은 트리에틸아민과 같은 삼급 아민 존재하에서 각각 적어도 2 내지 3몰 당량의 아세틸화제(염화 아세틸, 무수 초산)를 각각 사용하여 수행한다. 상기 반응은 염화메틸렌, 초산에틸 등과 같은 불활성 용매 중에서 수행한다. 화합물(I, R=메틸)의 아세틸화의 경우에 온도는 그다지 중요하지 않으며, 0 내지 100℃의 온도일 수가 있다. 초산에틸을 용매로 사용하는 경우에는, 반응 혼합물의 환류 온도를 채용하는 것이 바람직하다. 그러나, 화합물(V, R¹=벤질, R²=메틸)의 아세틸화의 경우에는, N-옥사이드기를 포함하는 부반응을 극소화시키거나 예방하기 위하여 저온, 예컨대 0 내지 30℃의 온도가 바람직하다.

반응 순서에 있어서의 주반응인 피리딘-N-옥사이드(Ⅵ)의 아세톡시메틸피리딘(Ⅷ)로의 전위 반응은 과량의 무수 초산 중에서 가열함으로써 용이하게 진행된다. 채용된 온도 범위는 120 내지 160℃, 유익하게는 반응 혼합물의 환류 온도(약 140℃)이지만, 그 반응을 반응 혼합물의 대기하 비점 또는 비점 이상에서 수행할 경우에는, 고압하에서 행하는 것이 불필요한 초산 무수물의 냉각 및 재가열을 회피하는 데 바람직하다.

최종 가용매 분해 또는 수소 첨가 분해-가용매 분해 공정은 방법 C와 관련하여 앞에서 설명한 바와 동일한 수소 첨가 분해 및 가용매 분해 조건하에서 수행한다.

출발 물질(V, R¹=벤질, R²=메틸)은 방법 C에 따라 구득할 수 있다. 중간 물질(Ⅰ)은 전술한 젠 및 카이저의 방법 또는 이 명세서에 기재된 방법에 따라 구득할 수 있다.

방법 D

피리딘-에폭시드(Ⅸ)의 벤질아민(Ⅹ)로의 전환은 반응 불활성 희석제 존재 또는 부재 하에 적어도 1당량의 N-tert-부틸벤질아민과 함께 가온시킴으로써 수행된다. 적당한 시간내에 반응을 종료시키기 위해서는, 온도는 일반적으로 승온시킨다(예컨대, 50 내지 100℃). 적당한 희석제의 예로서는 메탄올과 같은 C₁-C₄저급 알칸올류, 디옥산, 1, 2-디메톡시 에탄 등을 열거할 수 있다. 메탄올의 대기하 비점 또는 그 이상(이를 테면 65 내지 80℃)의 온도의 가압하에 특히 메탄올이 희석제로서 적합하다.

어느 경우에나, 벤질아민(Ⅰ)은 전술한 방법 C의 조건하에 수소 첨가 분해를 행하여 화합물(Ⅰ)을 얻을 수가 있다. R¹과 R²가 함께 결합하는 경우, 먼저 벤질리딘기가 가용매 분해에 의해 제거되어 다음 화합물,

을 생성시킬 수 있으며, 벤질기는 전술한 조건에 따라 방법 C의 최종 단계에서 다시 제거시킬 수가 있다.

방법 D의 출발 물질은 전술한 문헌이나 또는 이 명세서에 기재된 방법에 의하여 구득할 수 있다.

이하, 본 발명을 다음의 실시예로서 더욱 상세히 설명하겠다. 그러나, 본 발명이 이들 특정 실시예들에 한정되는 것은 아니라는 점을 이해하여야 한다.

[실시예 1]

2-페닐-6-비닐-4H-1, 3-디옥시노[5, 4-b]피리딘(Ⅱ, R¹과 R²는 함께 결합됨)

기계교반기, 온도계 및 환류 냉각기가 장치된 2l용 삼구 둥근바닥 플라스크에서, 2-페닐-4H-1, 3-디옥시노[5, 4-b] 피리딘-6-카르브알데히드 24.1g (0.1몰), 수산화나트륨 24.0g (0.6몰), 브롬화 메틸트리페닐포스포늄 71.5g (0.2몰), 톨루엔 200ml 및 물 600ml로 이루어진 불균일 혼합물을 실온에서 24시간 교반하였다. 톨루엔층을 분리시키고, 수층을 톨루엔 100ml로 세척하였다. 이어서, 톨루엔층을 한데 모으고 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 톨루엔 100mm의 실리카 겔패드에 통과시킨 다음 에테르/헥산(3 : 2 용적비) 용액 1l로 세척하였다. 회전 증발기 상에서 용매를 진공 증발시켜 융점이 54-57℃인 2-페닐-6-비닐-4H-1, 3-디옥시노[5, 4-b]피리딘 결정 14.3g (수율, 59%)을 얻었다. 질량 스펙트럼(70eV) m/e 211 (M⁺), 134, 133, 132, 106, 105, 104.

원소분석치(C₁₅H₁₃NO₂) :

계산치 : C, 75.29 ; H, 5.48 ; N, 5.86

실측치 : C, 75.42 ; H, 4.01 ; N, 6.01

[실시예 2]

6-(1, 2-에폭시에틸)-2-페닐-4H-1, 3-디옥시노[5, 4-b] 피리딘 N-옥사이드(Ⅲ, R¹과 R²는 함께 결합됨)

방법 A

환류 냉각기, 기계교반기와 자기 교반봉 및 온도계가 장치된 500ml용 사구 둥근바닥 플라스크 내에서 염화메틸렌 250ml중에 2-페닐-6-비닐-4H-1, 3-디옥시노[5, 4-b] 피리딘 8.0g (0.033몰) 을용해시키고, 이 용액에 m-클로로과안식향산 20.0g (0.116몰)을 여러 분량으로 나누어 첨가하였다. 과산이 모두 첨가되었을때, 용액을 철야 가열·환류시켰다. 냉각을 행하면 반응 혼합물로부터 m-클로로안식향산이 정출되는데, 이것을 여별시켰다. 여액을 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음 진공증발을 행하여 조생성(5.1g물)을 얻고, 이것을 초산에틸에서 재결정하여 융점이 180-181.5℃(분해)인 6-(1, 2-에폭시에틸)-2-페닐-4H-1, 3-디옥시노[5, 4-b] 피리딘 N-옥사이드 1.9g(수율 21%)을 얻었다. NMR (CDCl₃)δ 7.28 (m, 5H), 6.82 (q, 2H), 5.82 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.40 (이중이중 피이크, 1H), 2.97 (이중 이중 피이크, 1H) ; 질량 스펙트럼(70eV) m/e 271(M⁺), 241 (M-O, CH₂), 206, 165, 149, 132, 107, 105, 101, 82, 80, 79, 77.

원소분석치(C₁₅H₁₃NO₄) :

계산치 : C, 66.41 ; H, 4.83 ; N, 5.16

실측치 : C, 66.36 ; H, 4.43 ; N, 4.79

방법 B

온도계, 자기 교반봉과 교반기 및 환류 냉각기가 장치된 2l용 사구 둥근바닥 플라스크 내에서 염화메틸렌 1l중에 6-(1, 2-에폭시에틸)-2-페닐-4H-1, 3-디옥시노[5, 4-b]피리딘 125.7g (0.49몰)을 용해시키고 교반한 다음, 여기에 m-클로로과안식향산 109g (0.63몰)을 여러 분량으로 나누어 첨가하였다. 30분 간에 걸쳐서 32℃까지의 발열 반응이 관찰되었다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 방치하여 m-클로로 안식향산을 침전시켰다. 산을 여거한 후, 여액을 중탄산나트륨 수용액으로 세척하여 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류하는 고체를 이소프로판올에서 결정하여 융점이 182-184℃(분해)인 N-옥사이드 65.5g(수율, 49%)을 얻었다. NMR은 이 실시예의 방법 A에서 제조한 에폭시드 N-옥사이드와 일치하였다.

[실시예 3]

6-(1-히드록시-2-tert-부틸아미노에틸)-2-페틸-4H-1, 3-디옥시노[5, 4-b]피리딘 N-옥사이드(Ⅳ, R¹과 R²는 함께 결합됨)

메탄올 200ml 중에 6-(1, 2-에폭시에틸)-2-페닐-4H-1, 3-디옥시노[5, 4-b]피리딘 N-옥사이드 15.0g(0.055몰)을 용해시킨 용액에 tert-부틸아민 30ml를 첨가시키고, 생성되는 반응 혼합물을 시간 동안 가열·환류시켰다. 용매와 과량의 tert-부틸아민을 진공 제거한 다음 초산에틸에서 재결정하여 융점이 165-168℃인 6-(1-히드록시-tert-부틸아미노에틸)-2-페닐-4H-1, 3-디옥시노[5, 4-b]피리딘 N-옥사이드 13.4g(수율 13.6%)을 얻었다.

원소분석치(C₁₉H₂₄N₂O₄) :

계산치 : C, 66.20 ; H, 6.97 ; N, 8.13

실측치 : C, 66.12 ; H, 6.59 ; N, 8.11

[실시예 4]

3-히드록시-6-(1-히드록시-2-tert-부틸아미노에틸)-2-히드록시피리딘 N-옥사이드 이염산염

10℃의 메탄올 100ml중에 6-(1-히드록시-2-tert-부틸아미노에틸)-2-페닐-4H-1, 3-디옥시노[5, 4-b]피리딘 N-옥사이드 5.0g (0.0145몰)을 용해시킨 염화수소 기체를 주입시켰다. 철야 교반을 행한 후 용매를 진공 제거하였다. 잔사를 초산에틸로 연화(硏和)시키고, 여과하여 융점이 177-179℃(분해)인 3-히드록시-6-(1-히드록시-2-tert-부틸아미노에틸)-2-히드록시피리딘 N-옥사이드 이염산염 3.9g(수율 81%)을 얻었다.

원소분석치(C₁₂H₂₂N₂O₄Cl₂) :

계산치 : C, 43.77 ; H, 6.73 ; N, 8.51

실측치 : C, 43.76 ; H, 6.53 ; N, 8.49

[실시예 5]

3-히드록시-6-(1-히드록시-2-tert-부틸아미노에틸)-2-메틸피리딘 이염산염

600ml용 파르(Parr) 내에 3-히드록시-6-(1-히드록시-2-tert-부틸아미노에틸)-2-히드록시메틸피리딘 N-옥사이드 이염산염 13.4g (0.04몰)과 탄소 위에 담지시킨 5% 팔라듐 촉매 6.6g 및 메탄올 150ml을 도입시켰다. 43psi의 수소 압력하에 실온에서 반응 혼합물을 2일간 진탕시켰다. 질소 분위기 하에서 촉매를 여거한 다음 용매를 진공 제거하여 오일을 얻었다. 이 오일을 이소프로판올로 연화시켜 결정화를 유도하였다. 생성되는 고체를 여과하여 융점이 226-228.5℃(분해)인 3-히드록시-6-(1-히드록시-2-tert-부틸아미노에틸)-2-메틸피리딘 이염산염 10.0g (수율, 85%)을 얻었다. NMR (DMSO d₆) δ 7.80 (q, 2H, 피리딜 H), 5.40 (넓은 m, 1H) ; 넓은 (m, 2H), 2.60 (s, 3H, 2-CH₃) 및 1.35 (s, 9H, t-Bn).

원소분석치(C₁₂H₂₂N₂O₂Cl₂·0.5H₂O) :

계산치 : C, 47.06 ; H, 7.57 ; N, 9.11

실측치 : C, 47.20 ; H, 7.13 ; N, 9.21

[실시예 6]

피르부테롤 염산염

[3-히드록시-6-(1-히드록시-2-tert-부틸아민노에틸)-2-히드록시메틸피리딘 이염산염)

500ml용 파르 용기 내에 6-(1-히드록시-2-tert-부틸아미노에틸)-2-페닐-4H-1, 3-디옥시노[5, 4-b]피리딘 N-옥사이드 970mg (0.0028몰)과 5% 팔라듐/탄소 촉매 450mg 및 메탄올 25ml를 도입시켰다. 40psi의 수소 압력하의 실온에서 반응 혼합물을 17시간 동안 진탕시켰다. 질소 분위기 하에서 촉매를 여거하고, 메탄올 용액은 동일 용적의 초산에틸로 희석시킨 다음, 이 용액에 염화수소 기체를 도입시켰다. 생성되는 용액을 생성물이 침전되기 시작할 때까지 가열을 행하지 않고 진공 농축시켰다. 실온에서 수 시간 교반을 행한 후 백색 고체를 여취하고 공기 건조시켜 융점이 180-184℃(분해)인 피르부테롤 염산염 45.mg (수율, 51%)을 얻었다. 이 생성물은 박층 크로마토그래피[초산에틸/메탄올/디에틸아민=30 : 15 : 5 (용적/용적)와 핵자기 공명 스펙트럼의 결과, 미합중국 특허 제3,700,681호의 생성물과 일치하였다.

[실시예 7]

5-벤질옥시-2-비닐피리딘

기계 교반기, 온도계 및 수냉 환류 냉각기가 장치된 2l용 삼구 둥근바닥 플라스크 내에 5-벤질옥시피리딘-2-카르브알데히드 23.4g (0.11몰), 브롬화 메틸트리페닐 포스포늄 78.5g (0.22몰), 수산화나트륨 과립 26.5g (0.066몰) 및 물 665ml를 도입시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시켰다. 톨루엔층은 분리시켜 보관하였다. 수층은 톨루엔으로 세척하여 한데 모으고 4″×6″(10.16×15.24cm)의 실리카 겔 패드에 통과시켜 트리페닐포스페이트를 여거하였다. 실리카 겔 패드를 톨루엔 및 에테르/헥산(3 : 2)의 순으로 연속 세척하여 목적물을 제거하였다. 유기 용액을 한데 모으고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음 여과 및 진공증발시켜 황색오일인 5-벤질옥시-2-비닐피리딘 20.5g (수율, 73.7%)을 얻었다. NMR(CDCl₃)δ 8.15 (m, 1H, H₆), 7.16(s, 5H, C₆H₅-), 7.00 (m, 2H, H₃및 H₄), 6.67 (이중이중 피이크, 1H, 올레핀 H), 5.95(이중 이중 피이크, 1H, 올레핀 H), 5.15 (이중 이중 피이크, 1H, 올레핀 H) 및 4.90(3, 2H, CH₂).

[실시예 8]

5-벤질옥시-2-(1, 2-에폭시에틸)피리딘 N-옥사이드

온도계, 자기 교반기와 교반봉 및 환류 냉각기가 장치된 100ml용 삼구 둥근바닥 플라스크 내에 5-벤질옥시-2-비닐피리딘 1.00g (0.005몰)과 염화메틸렌 30ml를 도입시켰다. 맹렬히 교반시킨 이 용액에, m-클로로과안식향산 2.00g (0.01몰)을 한번에 첨가하였다. 생성 용액을 12시간 가열, 환류시켰다. 실시예 2에서와 동일한 조작을 행하여 융점이 108 내지 110℃ (분해)인 5-벤질옥시-2-(1, 2-에폭시에틸)피리딘 N-옥사이드 0.50g (수율, 42%)을 얻었다. NMR (CDCl₃)δ 8.00 (d, 1H, H₆), 7.33 (m, 5H, 페닐 H), 7.30-7.10 (m, 2H, H₃및 H₄), 5.05 (s, 2H, 벤질의 CH₂), 4.47 (m, 1H, 에폭시드 CH), 3.23 (이중 이중 피이크, 1H, 에폭시드 CH) 및 2.67 (m, 1H, 에폭시드 H) ; 질량스펙트럼 (70eV) m/e 243 (M⁺), 152(M-CH₂C₆H₅), 91 (C₇H₇ ⁺).

[실시예 9]

5-벤질옥시-2-(1-히드록시-2-tert-부틸아미노에틸)피리딘 N-옥사이드

메탄올 20ml중에 5-벤질옥시-2-(1, 2-에폭시에틸)[피리딘[N-옥사이드 0.50g (0.0042몰)을 용해시킨 용액에 tert-부틸이만 0.5ml를 첨가하고, 생성되는 혼합물을 4시간 가열·환류시켰다. 용매와 과량의 tert-부틸아민을 진공제거하여 에테르/초산에틸에서 재결정시킴으로써 융점이 148-150℃(분해)인 목적물 280mg (수율, 43%)을 얻었다. 질량 스펙트럼(70eV) m/e 300 (M-16), m/e 243 [M-H₂NC(CH_3-)₃] ; NMR(DMSOd₆)δ 7.90 (d, 1H,H₆), 7.30 (m, 6H, 벤질 C₆H₅및 H₄), 7.00 (m, 1H, H₃), 5.07 (m, 3H, CH₂및

) ; 4.33

및 1.13 [s, 9H, C(CH₃)₃] ; IR(KBr) 1171 (N⁺-O^-).

[실시에 10]

5-히드록시-2-(1-히드록시-2-tert-부틸아미노에틸)피리딘

250ml용 파르 용기 내에 수소 압력 45psi하에서 5-벤질옥시-2-(1-히드록시-2-tert-부틸아미노에틸)피리딘 N-옥사이드 250mg (0.79밀리몰), 탄소에 담지시킨 5% 필라듐 촉매 125mg 및 메탄올 25ml를 도입시켰다. 이 혼합물을 실온에서 6시간 진탕시켰다. 질소 분위기 하에서 촉매를 여거한 다음, 용매를 진공 제거하여 생성물을 얻고, 이 생성물을 이소프로판올로 연화시켜 여과하였다. 융점이 165-168℃ (분해)인 백색 결정질의 5-히드록시-2-(1-히드록시-2-tert-부틸아미노에틸)피리딘 175mg (수율, 75%)을 얻었다.

[실시예 11]

5-벤질옥시-2-(1, 2-에폭시에틸)피리딘

온도계와 기계 교반기가 장치된 500ml용 삼구 둥근바닥 플라스크 내에 요오드화트리메틸술포늄 26.7g(0.13몰)과 N, N-디메틸포름아미드 175ml를 도입시켰다. 이 용액을 교반한 다음 빙욕조 내에서 0 내지 5℃로 냉각시키고, 나트륨메톡시드 21.3g (0.39몰)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분간 교반한 후, 5-벤질옥시피리딘-2-카르브알데히드 21.3g (0.1몰)을 15분간에 걸쳐서 여분 분량으로 나누어 첨가하였다. 첨가 종료후에, 반응 혼합물을 다시 0℃에서 15분간 교반한 다음 냉수 1ℓ에 주가하였다. 이 수용액을 에테르 250ml로 2회 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과 및 진공 증발시켜 오일을 얻었다. 이 오일을 헥산에서 신속히 재결정화시켜 융점이 45-47.5℃인 5-벤질옥시-2-(1, 2-에폭시에틸)피리딘 20.7g (수율, 91%)을 얻었다.

[실시예 12]

5-벤질옥시-2-(1-히드록시-2-tert-부틸아미노에틸)피리딘

메탄올 250ml 중에 5-벤질옥시-2-(1, 2-에폭시에틸)피리딘 20.7g (0.091몰)을 용해시킨 용액에 tert-부틸아민 25ml를 첨가하여 생성되는 용액을 2.5시간 가열·환류시켰다. 용매와 과량의 tert-부틸아민을 진공 증발시키고 헥산에게 재결정화시켜서 융점이 69-73℃인 5-벤질옥시-2-(1-히드록시-2-tert-부틸아미노에틸)피리딘 17.3g (수율, 61%)을 얻었다.

원소분석치(C₁₈H₂₄O₂N₂) :

계산치 : C, 71.97 ; H, 8.05 ; N, 9.33

실측치 : C, 71.86 ; H, 7.96 ; N, 9.26

[실시예 13]

피르부테롤 염산염

38% 포름알데히드 수용액 5ml 중에 5-히드록시-2-(1-히드록시-2-tert-부틸아미노에틸)피리딘 0.500g (0.00238몰)을 용해시킨 용액과 트리에틸아민 1ml를 철야 가열·환류시켰다. 이 용액에 포름알데히드 수용액 5ml를 더첨가시키고, 6시간동안 계속하여 가열환류시켰다. 용매를 진공 증발시켜조 생성물을 얻은 다음 소량의 냉(冷) 메탄올 중에 용해시켜 분리시켰다. 그 냉용액을 무수 염화수소로 포화시켜 융점이 174-176℃(분해)인 프르부테롤 염산염 0.52g (수율, 7%)을 얻었다.

[실시예 14]

3-아세톡시-2-메틸-6-[1-아세톡시-2-(N-tert-부틸아세트아미도)에틸]피리딘

초산에틸 300ml와 트리에틸아민 7.7ml 중에 2-(1-히드록시-2-tert-부틸아미노에틸)-5-히드록시-6-메틸피리딘 이염산염 7.70g (0.026몰)을 용해시킨 현탁액에 초산 무수물 10.8ml를 첨가시키고 이 용액에 30시간 가열·환류시켰다. 반응 혼합물에 무수 초산 5ml를 더 첨가시켜 24시간 계속 가열을 행한 다음 실온으로 냉각시켰다. 중탄산나트륨 수용액(물 700ml, NaHCO₃100g) 중에 상기 반응 혼합물을 주가하여 생성되는 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 초산에틸층을 분리시켜 중탄산나트륨 수용액과 물의 순서를 세척한 다음 황산마그네슘 상에서 건조를 행하였다. 무수 초산에틸 용액을 진공 증발시켜 융점이 124.5-127.5℃인 3-아세톡시-2-메틸-[1-아세톡시-2-(N-tert-부틸아세트아미도)에틸]피리딘 6.0g (수율, 66%)을 얻었다.

원소분석치(C₁₈H₂₆N₂O₅) :

계산치 : C, 61.70 ; H, 7.48 ; N, 8.00

실측치 : C, 61.93 ; H, 7.39 ; N, 8.14

[실시예 15]

3-아세톡시-2-메틸-6-[1-아세톡시-2-(N-tert-부틸아세트아미도)에틸]피리딘 N-옥사이드

클로로포름 150ml 중에 3-아세톡시-2-메틸-6-[1-아세톡시-2-(N-tert-부틸아세트아미도)에틸]피리딘 5.50g (0.0157몰)과 m-클로로과안식향산(순도 85%) 3.90g (0.0192몰)을 용해시킨 용액을 실온에서 24시간 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 수용액으로 2회 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시켜 클로로포름 용액을 증발시키고, 에테르에서 재결정화시켜 융점이 11-116.5℃인 3-아세톡시-2-메틸-6-[1-아세톡시-2-(N-tert-부틸아세트아미도)에틸]피리딘 N-사이드 2.9g (수율, 50%)을 얻었다.

원소분석치(C₁₈H₂₆N₂O₆) :

계산치 : C, 59.00 ; H, 7.15 ; N, 7.65

실측치 : C, 59.25 ; H, 7.08 ; N, 8.14

[실시예 16]

3-아세톡시-2-아세톡시메틸-6-[1-아세톡시부틸-2-(N-tert-아세트아미도)에틸]피리딘

무수 초산 10ml중에 3-아세톡시-2-메틸-6-[1-아세톡시-2-(N-tert-부틸아세트아미도)에틸]피리딘 N-옥사이드 1.0g을 용해시킨 용액을 2.5시간 가열·환류시킨 다음 실온으로 냉각시키고, 실온에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물을 초산에틸과 중탄산나트륨 수용액의 이성분계 혼합물 중에 주가시키고 1시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리시키고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음 여과시키고 진공중에서 증발 건조시켜 갈색의 오일을 얻었다. 이 오일을 용출제로서 에테르를 사용하는 실리카겔 상의 칼럼 크로마토 그래피에 의해 정제하여 융점이 60-64℃인 목적물 300mg (수율, 27%)을 얻었다.

원소분석치(C₂₀H₂₈N₂O₇) :

계산치 : C, 58.81 ; H, 6.91 ; N, 6.81

실측치 : C, 59.02 ; H, 6.83 ; N, 7.30

[실시예 17]

피르부테롤 염산염

농염산 1ml를 함유하는 메탄올 50ml 중에 2-아세톡시메틸-3-아세톡시-6-(1-아세톡시-2-N-아세틸-tert-부틸아미노에틸)피리딘 2.0g (0.005몰)을 용해시킨 용액을 12시간 동안 가열·환류시켰다. 용매를 진공 제거하여 얻어지는 잔사를 초산에틸에서 재결정화시켜 융점이 172-175℃(분해)인 피르부테롤 염산을 얻었다. NMR 및 박층 크로마토그래피(Et0Ac : CH₃H : Et₂H=6 : 3 : 1 사용)의 결과, 피르부테롤로 확인되었다. 장시간 가열을 행하여 융점이 184-186℃(분해)인 2-히드록시메틸-3-히드록시-6-(1-히드록시-2-아미노에틸)피리딘을 형성시켰다.

[실시예 18]

6-[1-히드록시-2-(N-tert-부틸벤질아미노)에틸]-2-페닐-4H-1, 3-디옥시노[5, 4-b]피리딘

메탄올 200ml 중에 6-(1, 2-에폭시에틸)-2-페닐-4H-1, 3-디옥시노[5, 4-b]피리딘 33.0g (0.13몰)과 N-tert-부틸벤질아민 22.0g (0.135몰)을 용해시킨 용액을 철야 가열·환류시켰다. 냉각을 행하여 석출되는 6-[1-히드록시-2-(N-tert-부틸벤질아미노)에틸]피리딘을 이소프로판올에서 재결정화시켜 융점이 126-130℃인 아니모 알코올 29.4g (수율 54%)을 얻었다.

원소분석치(C₂₆H₃₀N₂O₃) :

계산치 : C, 74.61 ; H, 7.23 ; N, 6.29

실측치 : C, 75.04 ; H, 7.21 ; N, 7.15

[실시예 19]

2-히드록시메틸-3-히드록시-6-[1-히드록시-2-(N-tert-부틸벤질아미노)에틸]피리딘 이염산염

농염산 10ml를 함유하는 메탄올 75ml 중에 6-[1-히드록시-2-(N-tert-부틸벤질아미노)에틸]2-페닐-4H-1, 3-디옥시노[5, 4-b]피리딘 8.40g (0.02몰)을 용해시킨 용액을 실온에서 4시간 교반한 다음 용매를 진공 증발시켜 교체를 얻었다. 이소프로판올/메탄올에서 재결정화시켜 융점이 173-175℃(분해)인 2-히드록시에틸-3-히드록시-2-(N-tert-부틸벤질아미노)에틸]피리딘 이염산염 6.30g (수율, 74%)을 얻었다.

원소분석치(C₁₉H₂₆N₂O₃·2HCl·1/2H₂O) :

계산치 : C, 55.34 ; H, 7.09 ; N, 6.80

실측치 : C, 55.73 ; H, 7.28 ; N, 6.90

[실시예 20]

피르부테롤 염산염

파르 용기(용량 250ml) 내에 9-[1-히드록시-2-(N-tert-부틸벤질아미노)에틸]-2-페닐-4H-1, 3-디옥시노[5, 4-b]피리딘 0.50g (0.0012몰)과 5% 탄소 위에 담지시킨 팔라듐 촉매 500ml 및 메탄올 20ml를 도입시키고, 50psi의 수소 압력하의 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 질소 분위기 하에서 촉매를 여거한 다음 무수 염화수소로 용매를 포화시켜 융점이 174-176℃(분해)인 피르부테롤 염산염 250mg (수율, 67%)을 얻었다.

Claims (1)

1. N-tert-부틸벤질아민을 다음 구조식(Ⅸ)의 에폭시드와 반응시켜 다음 구조식(Ⅹ)의 아민을 얻고, 이 아민(Ⅹ)을 수소 첨가 분해시키거나 가용매 분해와 수소 첨가 분해를 병용하여 다음 구조식(Ⅰ)의 화합물을 생성시키는 것을 특징으로 하는 피르부테롤 및 그의 유도체의 제조 방법.

   

   

   위 각 식에서, R는 수소 원자, 메틸기 또는 히드록시메틸기이고, R₁은 벤질기이며, R₂는 메틸기이다.