HU181047B - Eljárás 2rmetil-kinoxalin-l ,4-dioxid-származékok előállítására - Google Patents

Description

Eljárás 2rmetil-kinoxalin-l ,4-dioxid-származékok előállítására

Találmányunk tárgya új és javított eljárás ismert·

2- me t il-kinoxalin-1,4-dioxid-származékok előállítására.

Ismeretes, hogy a (I) általános képletü vegyületek (ahol X jelentése oxigénatom vagy imino-csoport) 5 értékes baktériumellenes és állati súlyhozamnövelő hatással rendelkeznek.

E vegyületek általában benzofuroxánból kiindulva több ismert módszerrel állíthatók elő. Az X helyén imino-csoportot tartalmazó (I) általános képletü ve- 10 gyület a megfelelő acetecetsav-N- helyettesített-amidnak — adott esetben az előállítási reakcióelegyben - benzofuroxánnal bázis jelenlétében 8-24 óra alatt végrehajtott reakciójával mintegy 70%-os kitermeléssel állítható elő (1 670 935 számú NSZK-beli 15 közzétételi irat, 157 447 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás, 3 635 972 számú USA szabadalmi leírás, 2 035 480 számú NSZK-beli nyilvánosságra hozott szabadalmi bejelentés).

Az X helyén imino-csoportot tartalmazó (I) álta- 20 lá.ros képletü vegyület továbbá a 2-metil-kinoxalin-3-karbonsav-(amino- vagy helyettesített amino-etil)-észter sójának bázikus közegben 24 óra alatt végbemenő átalakulásával állítható elő (2 212 932 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat vagy 25 1315 914 számú nagybritanniai szabadalmi leírás).

Az eljárás hátránya a hosszú reakcióidőn kívül, hogy szennyezett, alacsony olvadáspontú termék keletkezik, melyet kitermelésveszteséggel járó kristályosítási és átkristályosítási műveleteknek kell alávetni. 30

Az X helyén imino-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyület továbbá oly módon állítható elő, hogy az 1,4-dioxidot az utolsó lépésben persavakkal végrehajtott oxidációval alakítják ki (1 235 869 számú nagybritanniai és 1 594 628 számú francia szabadalmi leírás). Az eljárás hátránya, hogy mellékreakciók — pl. az 1,4-dioxidból a megfelelő monoxid képződése — is lejátszódnak, melyek a terméket eltávolíthatatlan módon szennyezik.

Az X helyén imino-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyület továbbá a 2-metil-kinoxalin-3-karbonsav (kis szénatomszámú alkil)-észter-1,4-dioxidok és a megfelelő helyettesített aminok éteres közegben 5 napon át végzett reakciójával is előállítható. Az éteres közeg és az igen hosszú reakcióidő az eljárás ipari méretekben történő megvalósítását rendkívül kedvezőtlenné teszi (2 035 480 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat és 753 582 számú belga szabadalmi leírás).

Az X helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyület előállítására az irodalom két alapvető módszert ismertet (2 111710 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat és 764 088 számú belga szabadalmi leírás). Az egyik eljárás szerint benzofuroxánt alkálifém-alkoholát jelenlétében 4 óra alatt acetecet-(acetoxietil)-észterrel reagáltatva 32%os kitermeléssel kapják a 2-metil-kinoxalin-3-karbonsav-(2’-acetoxietil)-észter-1,4-dioxidot, melynek hidrolízise után 25%-os össztermeléssel nyerik a kívánt 2-metil-kinoxalin-3-karbonsav-(2’-hidroxietil)-észter-1,4-dioxidot.

A másik eljárás szerint benzofuroxánt izopropanolos közegben kalciumhidroxid jelenlétében a megfelelő acetecetsav-észterrel reagáltatva 71%-os kitermeléssel jutnak a megfelelő 2-metil-kinoxalin-3-karbonsav-metilészterhez, melyet etilénglikollal trietilamin jelenlétében átészterezve 50%-os kitermeléssel kapják a kívánt, X helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet. Az eljárás összkitermelése benzofuroxánra vonatkoztatva 35%.

összefoglalva megállapítható, hogy a fent ismertetett eljárások ipari méretekben egyáltalán nem, vagy csak komoly nehézségek árán valósíthatók meg. Valamennyi eljárásnál a hosszú reakcióidő miatt - egyes esetekben a kiindulási anyagok tulajdonságaiból adódóan - mellékreakciók (pl. 1,4-dioxidból a megfelelő monoxid képződése) is lejátszódnak, melyek a termék nyilvánvaló szennyeződését eredményezik. A 2 212 932 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratban és az 1 315 914 számú nagybritanniai szabadalomban közölt példák szerint előállított, X helyén imino-csoportot tartalmazó (I) általános képletü nyerstermék csak ismételt átkristályosítás után éri el a megfelelő minőséget. Az X helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyület szintézise során az alacsony kitermelés mellett a legnagyobb problémát a bázikus közegben lejátszódó mellékreakciók okozzák, melyek során a későbbiekben is zavaró, nehezen vagy egyáltalán el nem távolítható melléktermékek keletkeznek.

Találmányunk célkitűzése a fenti hátrányokat kiküszöbölő, ipari méretekben is megvalósítható eljárás biztosítása a (I) általános képletü vegyületek előállításához.

Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletü 2-metil-kinoxalin-l ,4-dioxid-származékok előállítására (e képletben X jelentése oxigénatom vagy imino-csoport) oly módon, hogy valamely (III) általános képletü vegyületet (ahol X jelentése a fent megadott) hidrolizálunk.

Találmányunk alapja az a felismerés, hogy a (III) általános képletü új tetrahidropiraniloxi-származékok az (I) általános képletü vegyületek előállításánál képződő bázikus reakcióelegyben is stabil, könnyen kezelhető, a reakcióelegyből tiszta állapotban egyszerűen izolálható anyagok.

A (III) általános képletü új kiindulási anyagokat oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletü vegyületet (ahol X jelentése a fenti) benzoíuroxánnal reagáltatunk. Előnyösen oly módon járunk el, hogy a (II) általános képletü kiindulási anyagot nem izoláljuk, hanem a valamely (IV) általános képletü vegyület (ahol Y jelentése hidroxil vagy amino-csoport) és diketén reagáltatásakor képződő — a (II) általános képletü vegyületet tartalmazó — reakcióelegyet reagáltatjuk a benzofuroxánnal.

A (II) általános képletü vegyületek egyébként ismert módon előállítható anyagok, [lásd: Eur. J. Med. Chem. 9 (6), 591 (1974), Recueil 88, 1345 (1969), Houben-Weyl: Methoden dér Org. Chemie 6/4, 368 (1966), 7/4, 230 (1968)].

A reakciónál a (II) általános képletü kiindulási anyagot és a benzofuroxánt előnyösen ekvimoláris mennyiségben alkalmazhatjuk, azonban bármelyik komponenst kis - mintegy 10%-ig terjedő - feleslegben is alkalmazhatjuk.

A reakciót általában szerves oldószeres közegben végezhetjük el. Iners szerves oldószerként pl. halogénezett alifás szénhidrogéneket (pl. kloroform, diklóretán, diklórmetán), aromás szénhidrogéneket (pl. benzol, xilol, toluol), vagy étereket (pl. dioxán, vagy dietiléter) alkalmazhatunk. A reakciót általában 20-40 °C-os hőmérsékleten — előnyösen 30— —40 °C-on - végezhetjük el. A reakciót előnyösen valamely bázis jelenlétében végezhetjük el. E célra szervetlen bázisok (pl. alkálifémhidrogén-karbonátok, pl. nátrium-hidrogén-karbonát, alkálifém-karbonátok, pl. nátrium-karbonát, alkáliföldfém-hidroxidok, pl. kalcium-hidroxid) és szerves bázisok (pl. trietilamin, dimetilanilin, piridin, morfolin) egyaránt felhasználhatók. A reakcióelegy feldolgozása önmagukban ismert módszerekkel (pl. bepárlás) történik.

A találmányunk szerinti eljárásnál a (III) általános képletü vegyületet az előállításánál keletkező reakcióelegyből való izolálás után vagy anélkül hidrolizáljuk. A hidrolízist általában savas közegben végeztetjük el. A savas hidrolízishez ásványi savakat (pl. sósavat, kénsavat, foszforsavat) vagy szerves savakat (pl. ρ-toluolszulfonsavat, oxálsavat, borkősavat, citromsavat, fumársavat, stb.) alkalmazhatunk A reakció igen rövid idő alatt (1—2 óra) lejátszódik. A savas hidrolízist előnyösen melegítés közben, különösen előnyösen a reakcióelegy forralása közben végezhetjük el.

A találmányunk tárgyát képező eljárás előnye, hogy az (I) általános képletü vegyületeket ipari méretekben is kitűnő kitermeléssel, tiszta állapotban, a mellékreakciók háttérbe szorításával teszi hozzáférhetővé.

Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk:

1. példa

5,8 g (0,04 mól) ú-aminoetoxi-2-tetrahidro-piránt feloldunk 16 ml kloroformban, majd 0 °C-ra hűtve 3,84 g (0,04 mól) diketént csepegtetünk hozzá, a reakcióelegyet melegedni hagyjuk és 2 órán át 30—40 °C között tartjuk a hőmérsékletét. Ezután 5,44 g (0,04 mól) benzofuroxánt, valamint kalciumhidroxidot adagolunk be, míg az elegy pH-ja 8 lesz. 3 órán át 40—45 °C-on tartó reakció után az elegyet feldolgozzuk. Barna olaj alakjában 12,5 g (90%) 2-metil-N-(0-tetrahidropiraniloxi-etil)-3-karboxamidokinoxalin-1,4-dioxidot kapunk.

IR (CHCL₃): amid I: 1680 cm'^{1 +}TMS v amid II: 1520 cm¹ n_s C—OC (éter): 980 cm’ i>as C-O-C (éter): 1140 cm¹

NMR: 4,7 ppm s (1 H*) (-OCH-O-) (CDC1₃) 1,8-1,3 ppm m (6 H*) (aliciklikus gyűrű)

2. példa /3-tetrahidropiranil-oxi-etanolból az 1. példa szerint eljárva 92%-os termeléssel állítunk elő 2-metil-2181047

-kinoxalin-1,4- dioxid-3-karbonsav- (β-tetrahidropiraniloxi-etil)-észtert.

Op.: 84-85°C

IR (CCI4): C-O-C (éter): 980 cm¹ 5 i>_as C-O-C (éter): 1130 cm^-1 pC=O: 1750 cm¹

3. példa 10

69,4 g (0,2 mól) 2-metil-N-(j3-tetrahidropiraniloxietil>3-karboxamido-l,4-dioxidot 350 ml etanolban pH = 3 értéken forralva (a pH beállításhoz p-toluolszulfonsavat használunk), majd lehűtést követően a 15 terméket leszűrve 42,1 g (80%) 2-metil-N-(/3-hidroxietil)-3-karboxamido-kinoxalin- -1,4-dioxidot kapunk. Op.: 216 °C.

4. példa

Az 1. példa szerinti módon kapott 2-metil-N-(β-tetrahidropiraniloxi-etil)- 3-karboxamido-kinoxalin-1,4-dioxidot izolálás nélkül, sósavval pH = 2,5-re 25 beállított reakcióelegyben forralva benzofuroxánra vonatkoztatott 71 %-os termeléssel alakítunk 2-metil-N-(|3-hidroxietil>3-karboxamido- kinoxalin-1,4-dioxiddá. Op.: 215-16 °C.

5. példa

34,8 g (0,1 mól) 2-metil-kinoxalin-l,4-dioxid-3-karbonsav-(/J-tetrahidropiraniloxi-etil)-észtert 700 ml etanolban katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsav jelenlétében 1 órán át forralunk. Az oldószer eltávolítása után 22,46 g (85%) 2-metil-kinoxalin-1,4-dioxid-3-karbonsav-(2’-hidroxietil)-észtert kapunk. Op.: 146-148 °C.

Claims (3)

1. Eljárás (I) általános képletü 2-metil-kinoxalin-1,4-dioxid-származékok előállítására (e képletben X jelentése oxigénatom vagy imino-csoport), azzal jellemezve, hogy valamely (III) általános képletü vegyületet (ahol X jelentése a fent megadott) hidrolizálunk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletű vegyületek (ahol X jelentése az 1. igénypontban megadott) hidrolízisét savas közegben végezzük el.

3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a savas hidrolízist valamely szerves sav, előnyösen p-toluolszulfonsav vagy ásványi sav, előnyösen sósav vagy kénsav jelenlétében végezzük el.