NO824275L - 6-(1-hydroksy-2(n-t-butylbenzylamino)etyl) pyridin-derivater og fremgangsmaate for fremstilling og anvendelse derav - Google Patents

6-(1-hydroksy-2(n-t-butylbenzylamino)etyl) pyridin-derivater og fremgangsmaate for fremstilling og anvendelse derav

Info

Publication number
NO824275L
NO824275L NO824275A NO824275A NO824275L NO 824275 L NO824275 L NO 824275L NO 824275 A NO824275 A NO 824275A NO 824275 A NO824275 A NO 824275A NO 824275 L NO824275 L NO 824275L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pyridine
hydroxy
tert
mol
ethyl
Prior art date
Application number
NO824275A
Other languages
English (en)
Inventor
Berkeley Wendell Cue Jr
Stephen Sargent Massett
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Publication of NO824275L publication Critical patent/NO824275L/no
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Description

Denne oppfinnelsen gjelder fremgangsmåter for fremstilling av pirbuterol og analoger derav, forbindelser med formelen
der R er hydrogen, metyl eller hydroksymetyl, og stoffer som inngår i fremstillingen, samt fremgangsmåter for overføring av forbindelser med formel (I), der R er hydrogen eller metyl,
til pirbuterol (formel I, der R er hydroksymetyl).
Pirbuterol og dens bronkodilator-effekt ble opprinnelig, beskrevet av. Barth i en serie US. patenter (3 700 681, 3 763 173, 3 772 314, 3.786 160). På den tiden ble pirbuterol synteti-sert på følgende måte:
De analoge til pirbuterol med formel I, der R er hydrogen, metyl eller metansulfonylmetyl, og deres bronkodilator-effekt ble beskrevet av Jen ogKaiser i US patent 3 952 101. Disse forbindelsene ble fremstiljt fra de korresponderende al-dehyder ved en rekke reaksjoner helt analoge med den tidligere pirbuterol-fremstillingsmåte.
Senere ble en alternativ, foretrukken fremgangsmåte for fremstilling av pirbuterol beskrevet av Nakanishi (US patenter 3 948 919, 4 031 108) vist ved følgende eksempel
Forbedringer og alternativer til denne fremgangsmåte er også beskrevet, dvs., isolering av forbindelsen hvorav pirbuterol fremstilles, som et maleatsalt (Carroll et. al., US patent 4. 011 231) og hydrogenering i stedet.for hydrolyse som det siste trinn ' (Argentina.patent 214005, Luxembourg patent 79564) . ,.
Den siste fremgangsmåten lider fremdeles under den ulempe at det dannes skadelige sulfid-biprodukter ved fremstillingen av epoksydet. Selv under de beste forhold kan spor av svovel komme med og øke katalysatornivået når beskyttende.grupper fjernes ved hydrogenering, den foretrukne fremgangsmåte når pirbuterol i form av fri base er ønsket. Videre er epoksydet. relativt ureaktivt overfor det tertiære butylaminreagenset, selv under trykk ved forhøyede temperaturer er det nødvendig med et stort overskudd av reagenset og relativt lang tid for å oppnå fullstendig reaksjon.
En videre ulempe ved den forbedrede fremgangsmåte er den polare natur til aminoalkoholen som er mellomproduktet, og som gjør dette produkt vanskelig å isolere i. ren form..
Nylig er det oppdaget at pirbuterol også er nyttig ved
behandling av kongestiv hjertefeil (Taylor, US patent 4 175 128).
I en kjemisk reaksjon beslektet med et av reaksjonstrinnene i den foreliggende oppfinnelse, har Benderley et. al. (Can.
J. Chem. 56, sidene 2673 - 2676, 1978), beskrevet overføring av 2-vinylpyridin til 2-(1,2-epoksyetyl)pyridin-N-oksyd ved innvirkning av. m-klorperbensoesyre på 2-vinylpyridin.
Den foreliggende oppfinnelse frembringer lett tilgjengelige metoder for syntese av pirbuterol og dens analoge, som opp-summert under fremgangsmåtene A-D.
Fremgangsmåte A
Denne fremgangsmåten omfatter de følgende kjemiske trinn:
der i formel (I), R er hydrogen, metyl eller hydroksymetyl og i 2 formel (II) til (V), R er benzyl og R er hydrogen eller metyl,
12
eller R og R er tatt . sammen og er £5^5.
/V
Ved denne forbedrede fremgangsmåte unngås det at det sam-tidig fremstilles skadelige svovelforbindelser i epoksyderings-trinnet, epoksyd-åpningen kan skje under mildere betingelser og gir således mellomprodukter av bedre kvalitet og tillater generelt lavere katalysatornivåer når hydrogenering er et senere trinn i prosessen.
Fremgangsmåte B
Denne fremgangsmåten omfatter hydroksymetylering som føl-ger :
Denne fremgangsmåten gjør mulig en syntese,i et trinn fra et utgangsstoff som har potensiell kommersiell tilgjengelighet pga. sin egen biologiske virkning.
Fremgangsmåte C
Denne fremgangsmåten omfatter de følgende alternative kjemiske trinn:
I formlene (VI) og (VIII) er Y benzyl eller acetyl.
Denne' fremgangsmåten tillater også enkel syntese av pirbuterol ut fra en.forbindelse som har mulig kommersiell tilgjengelighet, eller alternativt, trekker nytte av mellomproduktet (V, R1= benzyl', R 2=CH,) fra Fremgangsmåte A som lett fremstilles ut fra
1 2
lett tilgjengelig pyridinkarbaldehyd (II, R =benzyl, R =CH^) .
Fremgangsmåte D
Denne fremgangsmåten omfatter de følgende enkle kjemiske trinn:
1 2
.der R" pg R er som definert ovenfor.
Denne fremgangsmåten frembringer et mindre polart mellomprodukt (X) , som lettere isoleres og renses ved vanlige forde-lings-, ekstraherings- og krystalliseringsteknikker, enn det korresponderende mellomprodukt som ikke har benzy1-gruppen eller aminoalkohol-sidekjeden.
Fremgangsmåtene i den foreliggende oppfinnelse er blitt oppført summarisk i prinsippskjerna. Fremgangsmåtene blir nå beskrevet i større detalj mens det refereres til skjemaene ovenfor.
Fremgangsmåte A
Overføringen av pyridirikarbaldehyd (II) til vinylpyridin (III) , skjer ved innvirkning.av et molart overskudd (f.eks. 2 ekvivalenter) av et kvartært metylfosfoniumhalogenid, såsom me-tyltrifenylfos-foniumjodid i et reaksjonsinert organisk oppløs-ningsmiddel, såsom toluen, i nærvær av omtrent én mol^ekvivalent natriumhydroksyd ved 0 - 50°C, gjerne ved omgivelsenes temperatur.
Overføringen av vinylpyridin (III) til epoksyd-N-oksydet (IV) utføres ved innvirkning av minst to molekvivalehter per-syre, det er hensiktsmessig å bruke m-klorperbensoesyre, i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel såsom metylenklorid, ved en temperatur på 10 - 60°C, hensiktsmessig ved metylenklorids til-bakeløpstemperatur...Epoksyd-N-oksydet (IV) fremstilles også ved per-syre-oksydering av epoksyd-forbindelser med formel
12
der R og R er som tidligere definert. Fremstilling av forbin-12
deisene der R er benzyl og R er hydrogen eller metyl, er beskrevet i detalj, i de spesifikke eksempler nedenfor. Forbindel-1 2
sen der R og R ' er tatt sammen, er beskrevet i Nakanishis ovenfor nevnte US-patenter.
Overføringen av epoksyd-N-oksydet (IV) til aminet (V) ut-føres lett ved. å bruke et overskudd av tertiært butylamin, valg-fritt i nærvær av et inert fortynningsmiddel såsom metanol, ved 20 70°C. I sammenligning med den korresponderende tertiære butylamin epoksyd-åpningen av en forbindelse med formel (IX), er det bare nødvendig med relativt milde betingelser, (lavere temperatur, kortere reaksjonstid, mindre overskudd av reagens), og dette resulterer i lavere kostnader og generelt et renere mellomprodukt.
I ethvert fall, det siste trinn i Fremgangsmåte A, overfø-ring av aminet (V) til de ønskede slutt-produkter (I), kan utfø- res ved hydrogenering over en edel-metall-katalysator i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel. Temperaturen under hydrogeneringen er ikke viktig, f.eks. 0 100°C kan brukes, men den utføres
gjerne ved omgivelsenes temperatur, slik at utgifter til kjøling eller oppvarming unngås. Trykket ved hydrogeneringen er heller ikke'så vesentlig (f.eks. kan det brukes trykk lavere enn atmos-færens og opp til 14 kg/cm<2>eller mer), men rela•tivt lave trykk (f.eks. 1,4 - 4,9 kg/cm 2) er vanligvis brukt, ettersom reaksjonen går med en rimelig hastighet uten at det er nødvendig å bruke det mer omstendige utstyret som karakteriserer hydrogenering ved høyt trykk. Edelmetall-katalysatorene som brukes ved den foreliggende oppfinnelse, omfatter platina, palladium, rutenium og rodium,
enten sammen med katalysatorbærere eller alene, og også kjente katalytiske forbindelser av disse, såsom oksyder, klorider osv. Eksempler på egnede katalysatorbærere omfatter karbon og barium-sulfat. I det foreliggende tilfelle er den foretrukne katalysator palladium på karbon (1-10 vektprosent Pd). Oppløsningsmid-delet ved hydrogeneringen er heller ikke så vesentlig. Det bør ikke reagere med reaktanter eller produkt (dvs. det bør være■ reaksjonsinert). Egnede oppløsningsmidler omfatter (C^ - C^)-alkoholer, særlig metanol som kan tjene som oppløsningsmiddel ved dannelsen av hydroklorid-saltet som er en vanlig form for pirbuterol. Andre oppløsningsmidler såsom tetrahydrofuran eller dioksan kan selvfølgelig brukes, enten alene eller i blanding med hverandre og/eller de ovenfor nevnte alkoholer. Oppløsnings-midler med høyere kokepunkt (f.eks. etylenglykol, diglym) kan også brukes, men er ikke foretrukket fordi det trengs mer energi for å fjerne dem fra reaksjonsblandingen. For å unngå eller gjøre hydrogeneringen av l-hydroksy-2-tert-butylaminoetyl-sidekjeden til en 2-tert-butylety'l-gruppe minst mulig, er det å fo-retrekke at hydrogeneringen utføres i nærvær av en liten mengde vann (f.eks. fra 1 til 30 mol-ekvivalenter). I det spesielle tilfelle når det gjelder å fremstille pirbuterol, avbrytes reaksjonen når den teoretiske mengden hydrogen.er forbrukt. Om
ønsket, kan hydrogeneringen fortsette (optimalt i nærvær av syre, f.eks. HC1), slik at den følgende overføring skjer:
Nåo r R l og R 2tas sammen, utføres overføringen av aminet (V) alternativt ved to trinns solvolyse og hydrogenering som følgende:
Solvolysen utføres i vandig eller alkoholisk miljø, med eller uten andre oppløsningsmidler, vanligvis i nærvær av en syre-katalysator Særlig egnet er en kombinasjon av metanol og hydrogenklorid som intermediatet lett kan isoleres fra i.form av sitt hydroklorid-salt.. Temperaturen har.ikke stor betydning, dvs. en temperatur på 0 - 50°C eller høyere kan brukes, men reaksjonen utføres gjerne. ved omgivelsenes temperatur. Syre-katalysert solvolyse er å fore-trekke fremfor base-katalysert solvolyse, ettersom produktene har en viss tendens til å omdannes i basisk miljø. Når solvolyse brukes.for å fjerne benzhydryl-gruppen, utføres hydrogeneringen i siste trinn i henhold til fremgangsmåten spesifisert ovenfor, fortrinnsvis på forbindelse (XI) i fri baseform, for å unngå hydrogenering av 6,hydroksymetyl-gruppen til metyl.
Fremgangsmåte B
Hydroksymetylering av forbindelsen (I, R=H) til å gi pirbuterol (I, R=H0CH2) utføres greit ved. å varme opp den først-nevnte i overskudd av vandig formaldehyd i nærvær av et overskudd av en svak base. Det benyttes gjerne reaksjonstemperatu-rer i området 85 - 105°C, tilbakeløpstemperaturen for reaksjonsblandingen er velegnet. Den svake basen burde være en som ikke
reagerer i særlig grad med utgangsmateriale eller produkt eller forårsaker stor grad av polymerisering av formaldehydet. ' Tertiære alifatiske aminer, hensiktsmessig lett tilgjengelige og bil-lige trietylamin er vel egnet som den svake base-katalysator for denne reaksjonen.
Utgangsmaterialet er tilgjengelig ved metoder spesifisert i Jen og Kaisér US-patentet referert til ovenfor, eller fortrinnsvis ved metoder spesifisert annetsteds her.
Fremgangsmåte C
Hydrogenering av aminet (V, R 1 =benzyl, R 2-metyl), til forbindelsen (I/R=metyl) er beskrevet ovenfor.
Acetyleringen som frembringer forbindelsene med formlene (VI) og (VII) utføres under milde betingelser med minst 2 eller ■ 3 mol-ekvivalenter respektivt, av et acetylerings-reagens (f.eks.
acetylklorid, eddiksyreanhydrid) i nærvær av et tertiært amin såsom trietylamin, i en molar mengde vanligvis ekvivalent med acetylerings-reagenset. Reaksjonen utføres i et inert oppløs-ningsmiddel, såsom metylenklorid, etylacetat eller lignende. Temperaturen er ikke vesentlig når. det gjelder acetylering av (I, R=métyl) og kan være i området fra 0 til 100°C- Når etyl^-acetat brukes som oppløsningsmiddel, er det hensiktsmessig å .benytte tilbakeløpstemperaturen til reaksjonsblandingen. Imid-ler tid når det gjelder acetylering av (V, R 1 =benzyl, R 2-metyl)
foretrekkes lavere temperaturer, f.eks. 0 - 30°C, for å unngå eller redusere sidereaksjoner som involverer N-oksyd-gruppen.
Oksyderingen av pyridinforbindelsen (VII) til pyridin-N-oksydet (VI) utføres ved innvirkning av en per-syre, ved å benytte, per-syre-oksydasjonsmåten som er detaljert beskrevet ovenfor.
Det vesentlige trinn i reaksjonsrekken, omleiring av pyridin-N-oksydét (VI) til acetoksymetylpyridin (VIII) utføres greit ved oppvarming i overskudd av eddiksyreanhydri.d. Temperaturen
er i området fra 120 til 160°C, hensiktsmessig ved reaksjonsblan-dingens tilbakeløpstemperatur (rundt 140°C), men helst under forhøyet trykk når reaksjonen finner sted ved eller over det atmosfæriske .kokepunkt for reaksjonsblandingen, for på den måten å unngå unødvendige omkostninger ved å kondensere og varme opp igjen eddiksyre-anhydridet.
De endelige solvolyse- eller hydrogenering-solvolyse-trinn utføres under de samme hydrogenerings- og solvolyse-forhold som er detaljert beskrevet ovenfor i forbindelse med Fremgangsmåte C.
1 2
Utgangsmaterialet (V, R =benzyl, R =metyl) er tilgjengelig
i samsvar med Fremgangsmåte C. Den intermediære forbindelse (I) er alternativt tilgjengelig i henhold til Jen og Kaiser som si-tert ovenfor, eller ved andre metoder som er detaljert beskrevet annetsteds her.
Fremgangsmåte D
Overføringen av pyridin-epoksydet (IX) til benzylamin, utføres ved å varme opp epoksydet med minst én ekvivalent N-. tert-butyl-benzylamin, med eller uten nærvær av et reaksjonsinert fortynningsmiddel. Temperaturen må generelt heves (f.eks. 50 - 100°C) for å få fullstendig reaksjon innen et rimelig tids-rom. Egnede fortynningsmidler er (C^-C^) lavere alkanoler, såsom metanol , dioksan,. 1,2-dimetoksyetan og lignende . Metanol er særlig velegnet som•fortynningsmiddel, under trykk ved en temperatur på eller over*det atmosfæriske kokepunkt for metanol (f.eks. 65 - 80°C). ;I ethvert fall, kan benzylamin (X) hydrogeneres under de forhold som er spesifisert ovenfor under fremgangsmåte C, og frembringe forbindelsen I. Når R 1 og R 2 tas sammen, kan benzy-lidiri-gruppen fjernes først ved solvolyse og således danne . ; og benzylgruppen fjernes i det siste trinn av prosessen, igjen i henhold til forhold beskrevet ovenfor. ;Utgangsmaterialet (IV) for Fremgangsmåte D er tilgjengelig i litteraturen som det refereres til ovenfor, eller ved metoder som gis andre steder her. ;Den foreliggende/oppfinnelse er illustrert ved følgende eksempler. Imidlertid må det forstås at oppfinnelsen ikke er begrenset til spesifikasjonene i disse eksemplene. ;EKSEMPEL 1 ;2-fenyl-6-vinyl-4H-l,3-dioksin[5,4-b]pyridin;12 ;( II ,. R og R tatt sammen ) ' .;I en to-llters 3-halset kolbe med rund bunn, utstyrt med en mekanisk rører, et termometer og en tilbakeløpskjøler, ble en heterogen blanding av 2-fenyl-4H-l,3-dioksin[5,4-b]pyridin-6-karbaldehyd (24,1 g, 0,1 mol), natriumhydroksyd (24,0 g, 0,6 mol) og metyltrifenylfosfoniumbromid (71,5 g, 0,2 mol) i toluen (200 ml) og vann (600 ml) rørt ved romtemperatur i 24 timer. Toluenlaget ble skilt fra, og vannlaget ble' vasket med toluen (100 ml). De samlede toluenlag ble tørret over vannfritt magnesiumsulfat. Toluenoppl.øsningen ble så sendt gjennom en 10 mm pute av silikagel som deretter ble vasket med 1 liter av en eter/heksanoppløs-ning (v/v 3 : 2). Ved fordampning av oppløsningsmidlene på en roterende evaporator i vakuum, fremkom det krystallinske 2-fenyl-6-viriyl-4H-l,3-dioksin[5,4-b]pyridin, 14,3 g (59%), smeltepunkt 54 - 57°C, massespek. (7QeV) m/e 211 (M<+>), 134, 133, 132, '106, 105, 104. ;Anal.ber. for C15H13<N>02:C'75,29; H, 5,48; N, 5,86 Funnet : C, 75, 42 ; H, 5,01; N, 6 , 01 ;EKSEMPEL 2 ;6-(1,2-epoksyetyl)-2-fenyl-4H-l,3-.dioksin[5,4-b]pyridin N-oksyd ;12 ;( III , R og R tatt sammen );Fremgangsmåte A;I en 500 ml kolbe med 4 halser og rund bunn, utstyrt med tilbakeløpskjøler, mekanisk rører/magnetisk rørestav og et termometer, ble det fylt 2-fenyl-6-vinyl-4H-l,3-dioksin[5,4-b]pyridin (8,Og, 0,033 mol) i metylehklorid (250 ml). Oppløsningen ble porsjonsvis behandlet med m-klorpérbensoesyre (20,0 g, 0,116 mol). Da all persyren var tilsatt, ble oppløsningen, varmet med tilbake-løp over '.natten. Ved avkjøling krystalliserte m-klorbensoesyre ;ut fra reaksjonsblandingen og ble filtrert fra. Filtratet ble vasket med vandig natriumbikarbonat-oppløsning, tørret over. vannfritt magnesiumsulfat og dampet inn i vakuum, og det ga råproduktet (5,1 g) som ble omkrystallisert fra etylacetat og ga 6-(1,2-epoksyetyl)-2-fenyl-4H-l,3-dioksin[5,4-b]pyridin N-oksyd (1,9 g, 21%), smeltepunkt 180 - 181,5°C (dek); NMR (CDCl3), delta 7,28 (m, 5H), 6,82 (q, 2H), 5,82 (s, 1H), 5,05 (s,.2H), 4,40 (d av d, 1H), 3,18 (d av d, 1H), 2,97 (d av d, 1H); massespek. (70 eV) , .'m/e 271 (M+) , 241 (M-0, CH2)., 206, 165, 149, 132 , 107, 105, 101, 82, 80, 79, 77. ;Anal. ber. for C15H13N04:C, 66,41; H, 4,83; N, 5,16 Funnet . : C, 66,36; H, 4,43; N, 4,79 ;Fremgangsmåte B;I en toliters 4-halset kolbe med rund bunn og utstyrt med termometer, en magnetisk r.ørestav/rører og tilbakeløpsk jøler, ;. ble det fylt 6-(1,2-epoksyetyl)2-fenyl-4H-l,3-dioksin 5,4-b - pyridin (125,7 g, 0,49 mol) i metylenklorid (1 liter). m-klor-benzosyre (109 g., 0,63 mol) ble tilsatt i mange porsjoner til oppløsningen under røring. Over en 30 minutters periode ble det observert en eksoterm til 32°C. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer, og i løpet av den tiden ble m-klorben-zosyre felt ut. Etter at syren var fjernet ved filtrering, ble filtratet vasket med vandig natriumbikarbonat, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og dampet inn. Det faste stoff som fremkom ble omkrystallisert fra isopropanol og ga N-oksydet,-65,5 g (49%); smeltepunkt 182 - 184°C (dek.); NMR identisk med ;epoksy N-oksydet fremstilt ved Fremgangsmåte A i dette eksemplet. ;EKSEMPEL 3 ;6-(l-hydroksy-2-tert-butylaminioetyl)-2-fenyl-4H-l,3-dioksin-12 ;[ 5, 4- b] pyridin N- oksyd ( IV, R og R er tatt sammen;Til 15,0 g (0,055 mol) av 6-(1,2-epoksyetyl)-2-fenyl-4H-1,3-dioksin 5,4-b pyridin N-oksyd i 200 ml metanol ble det tilsatt 30ml tert-butylamin, og den resulterende reaksjonsblandingen ble varmét opp til tilbakeløpstemperaturén i 3 timer. Oppløsningsmiddel og overskudd av tert-butylamin ble fjernet i vakuum og det ga 13,4 g (73,6%) av 6-(l-hydroksy-2-tert-butylaminoetyl)-2-feny1-4H-1,3^dioksin[5,4-b]pyridin N-oksyd etter omkrystallisering fra etylacetat; smeltepunkt 165' - 168°C. ;Anal. ber. for C19H24N2°4: C'e6>20' ' H, 6,97; N, 8,13;•Funnet C, 66,12; H, 6,59; N, 8,11 .EKSEMPEL 4 ;3-hydroksy-6-(l-hydroksy-2-tert-butylaminoetyl)-2-hydroksymetyl-pyridin N- oksyd dihydroklorid ;Hydrogenklorid i gassform ble boblet inn i en oppløsning av 5,0 g (0,0145 mol) av 6-(i-hydroksy-2-tert-butylaminoetyl)-2- fenyl-4H-l,3-dioksin[5,4-b]pyridin- N-oksyd i 100 ml metanol ved 10°C. Etter røring over natten, ble oppløsningsmiddelet fjernet i vakuum. Residuet ble gnidd med etylacetat og filtrert ;og det ga 3-hydroksy-6-(l-hydroksy-2-tert-butyl-aminoetyl)-2-hydroksymetylpyridih N-oksyd dihydroklorid (3,9 g, 81%); smeltepunkt 177 - 179°C (dek.). ;Anal.ber. for C12H22W204C12:C, 43,77; H, 6,73; N, 8,51 ;Funnet : C , 43 , 76 ; H, 6 , 53 ; N, 8 , 4.9 ;EKSEMPEL 5 ;3- hydroksy-6-(i-hydroksy-2-tert-butylaminioetyl)-2-metylpyridin dihydroklorid ;I-en 500 ml Parr kolbe ble det fylt 13,4 g (0,04 mol) 3-hydroksy-6-(l-hydroksy-2-tert-butylaminoetyl-2-hydroksymetyl-.pyridin N-oksyd dihydroklorid og 6,5 g, 5% palladium-på-karbon-katalysator i 150 ml metanol. Under et hydrogentrykk på ;3,02 kg/cm 2, ble blandingen ristet ved romtemperatur i to dager. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering under nitrogenatmosfære, ;fulgt av fjerning av oppløsningsmiddelet i vakuum, og det ,ga en olje som ble gnidd med isopropanol for å starte krystallisering. Filtrering av det resulterende faste stoff ga 3-hydroksy-6-(l-hydroksy-2-tert-butylaminoetyl)-2-metylpyridin dihydroklorid 10,0 g (85%); smeltepunkt 226 - 228°C (dek.), NMR (DMSO djbdelta7,80 (q, 2H, pyridyl H), 5,40 (br m, 1H); 3,30 (br m; 2H), 2,60 ;(s, 3H, 2-CH3) og 1,35 (s, 9H, t-Bn);Anal. ber. for C12<H2>2N202C12<*>0,5H20: C, 47,06; H, 7,57; N, 9,11 Funnet : C, 47,20; H, 7,13; N, 9,21
. EKSEMPEL 6
Pirbuterol Hydoklorid
[3-hydroksy-6(l-hydroksy-2-tert-butylaminoetyl)-w-hydroksymetyl-pyridin dihydroklorid]
I.en 500 ml Parr kolbe ble det fylt 970 mg (0,0028 mol) 6-(l-hydroksy-2-tert-butylaminoetyl)-2-fenyl-4H-l,3-dioksin-[5,4-b]pyridin.N-oksyd og 450 mg 5% palladium-på-karbon-katalysator i 25 ml metanol. Under et hydrogentrykk på 2,81 kg/cm 2, ble blandingen ristet ved romtemperatur i 17 timer. Katalysatoren ble. f jernet ved filtrering under nitrogenatmosfære, metanol-oppløsningen ble fortynnet med samme volum etylacetat, og hydrogenkloridgass ble ført: inn i oppløsningen. Uten oppvarming ble den resulterende oppløsningen konsentrert i vakuum til produktet begynte å felles ut. Etter røring ved romtemperatur i
mange timer, ble det hvite faste stoffet samlet ved filtrering
og tørket i luft, og det ga pirbuterol hydroklorid (450 mg, 51%),
smeltepunkt 180 - 184°C (dek.), som er identisk ved tynnskiktkro-matografi (etylacetat)metanol)dietylamin 30 : 15 : 5 (v/v)) og NMR-spektroskopi med produktet i US-patent nr. 3 700 681.
EKSEMPEL 7
5- benzyloksy- 2- vinylpyridin
I en to^-liters 3-halset kolbe med rund bunn og utstyrt
med en mekanisk rører, termometer og en vannavkjølt tilbakeløps-kjøler, ble det fylt 23,4 g (0,11 mol) 5-benzyloksypyridin-2-karbaldehyd, 78,5 g (0,22 mol) metyltrifénylfosfoniumbromid.og .
26,5 g (0,66 mol) natriumhydroksydperler i 250 ml toluen og 665 ml vann. Reaksjonsblandingen ble rørt -ved romtemperatur i'15 timer. Toluenlaget ble skilt fra og gjemt. Vannlaget ble vasket med toluen, og de. samlede toluenlag ble filtrert gjennom en 10 cm . 15 cm pute av silikagel for å fjerne trifénylfosfat. Puten ble suksessivt vasket med toluen, deretter eter)heksan.
(3 : 2) for å fjerne det ønskede produkt. De organiske oppløs-ningene ble samlet, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og dampet inn i vakuum for å gi 5-berizyloksy-2-vinylpyridin som en gul olje, (20,5 g,73,7%); NMR (CDC13) 8,15 (m, 1H, Hg), 7,16 (s, 5H, CgH5-), 7,00 (m, 2H, H3og H4), 6,67 (d av d, 1H, oletin H) , 5,9'5 (d av d, 1H, oletin H) , 5,15 (d av d, 1H,
oletin H) og 4,90 (3, 2H, CH2).
EKSEMPEL 8
5- benzyloksy- 2-( 1, 2- epoksyetyl) pyridin N- oksyd
i en-3-halset 100 ml kolbe med rund bunn utstyrt med termometer, magnetisk rører/rørestav og tilbakeløpskjøler fylles 1,00 g (0,005 mol) 5-benzyloksy-2-vinylpyridin i 30 ml metylenklorid. Oppløsningen røres kraftig, og m-klorperoksybenzoesyre (2,00 g, 0,01 mol) ble tilsatt i én porsjon. Oppløsningen som fremkom ble varmet opp til tilbakeløp i 12 timer. Videre arbeid
som i Eksempel 2, ga 5-benzyloksy-2-(1,2-epolsyetyl)pyridin N-oksyd 0,50 gy (42%); smeltepunkt 108 - 110°G (dek.); NMR (CDC13)-.
delta 8,00 (d, 1H, Hg), 7,33 (m, 5H, fenyl H), 7,30 - 7,10 (m, 2H, H3og H4), 5,05 (s, 2H, CH_2fra benzyl, 4,47 (m, 1H, epoksyd CH) , 3, .23 (d av d, 1H, epoksyd CH) , og 2,67 (m, 1H, epoksyd H) , massespekter (70 eV) m/e 243 (M+), .152 (M<+->CH2CgH5), 91 ( C7H7<+>).
EKSEMPEL 9
5- benzyloksy- 2-( l- hydroksy- 2- tert- butylaminoetyl) pyridin N- oksyd
Til 0,50 g (0,0042 mol) [5-benzyloksy-2-(1,2-époksyetyl)-pyridin N-oksyd] i 20 ml metanol ble det tilsatt 0,5 ml tert-butylamin og den resulterende, blandingen ble varmet opp til til-bakeløpstemperatur i 4 timer. Oppløsningsmiddel og- overskudd av
tert-butylamin ble fjernet i vakuum og det ga 280 mg (43%) av det ønskede produkt etter omkrystallisering fra eter/etylacetat;
smeltepunkt 148 - 150°C (dek.). Massespekter (70 eV) m/e 300 (M-16), m/e 243 M-H2NC(CH3)3; NMR (CMSO dg) delta 7,90 (d, 1H,
Hg), 7,30 (m, 6H, benzyl CgH5 ogH4), 7,00 (m, 1H, H3), 5,07 (m, 3H, <|> CH2og CHCH2) ; 4,33 (m, 2H, -CH-CH_2N) og 1,13 [s, 9H,
OH • OH
C(CH3)3]; ir (KBr) 1171 (N<+->0~).
EKSEMPEL 10
5- hydroksy- 2-( l- hydroksy- 2- tert- butylaminoetyl)- pyridin
I en 250 ml Parr-kolbe ble.det fylt 250 mg (0,79 mmol) 5-benzyloksy-2-(l-hydroksy-2-tert-butylaminoetyl)pyridin N-oksyd og 125 mg 5% palladium-på-karbon-katalysator i 25 ml metanol under et hydrogentrykk på 3,16 kg/cm 2.. Blandingen ble ristet ved romtemperatur i 6 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering under nitrogenatmosfære, fulgt av at oppløsningsmiddelet ble fjernet i vakuum, og det ga produktet,- som ble gnidd med isopropanol og filtrert. På denne måten ble det fremstilt 175 mg (75%). av 5-hydroksy-2-(l-hydroksy-2-tert-butylaminoetyl)-pyridin, som hvite krystaller med smeltepunkt 165 - 168°C (de-komp.).
EKSEMPEL 11.
5- benzyloksy- 2-( 1, 2- epoksyetyl) pyridin .
I en 500 ml 3-halset kolbe med rund bunn, utstyrt med et termometer og mekanisk rører, ble det fylt 2 6,7 g (0,13 mol) trimetylsulfoniumjodid i 175 ml N,N-dimetylformamid.. Den rørte oppløsningen ble avkjølt til 0 - 5°C i isbad og 21,3 g (0,39 mol) natriummetoksyd ble tilsatt i én porsjon. Etter at reaksjons-' blandingen var rørt i 10 minutter ved 0° ble det tilsatt porsjonsvis over en 15 minutters periode, 21,3 g (0,1 mol) 5-benzyloksy-pyridin-2-karbaldehyd. Da tilsetningen var fullstendig, ble reaksjonsblandingen rørt ved 0°C i 15 minutter, og deretter helt i iskaldt vann (1 liter). Den vandige oppløsningen ble,ekstra-hert med to 250 ml porsjoner eter. Eterlagene ble skilt fra, samlet og vasket med to 250 ml porsjoner vann, deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og dampet inn i vakuum, og det ga en olje som raskt krystalliserte og ga 20,7 g' (91%) 5-benzyloksy-2-(1,2-epoksyetyl)pyridin, smeltepunkt 45 - 47°C, (omkrystallisert fra heksan).
EKSEMPEL 12
5- benzyloksy- 2-( l- hydroksy- 2- tert- butylaminoetyl) pyridin
Til.eri oppløsning av 20,7 g (0,091 mol) 5-benzyloksy-2-
(1,2-epoksyetyl)pyridin i 250 ml metanol, ble det tilsatt 25 ml
tert-butylamin, og den resulterende oppløsningen ble varmet ved tilbakeløpstemperaturen i 2,5 timer. Oppløsningsmiddelet og overskuddet av tert-butylamin ble dampet bort i vakuum og det ga etter omkrystallisering fra heksan-, 17, 3 "g (61%) av 5-benzyloksy-2-(l-hydroksy-2-tert-butylaminoetyl)pyridin med smeltepunkt 69 - 73°C.
Anal. ber. for C18H24°2N2: C/71'97; H'8,05; N,.9,33
Funnet : C, 71,86; H, 7,96; N, 9,26
EKSEMPEL 13
Pirbuterol hydroklorid
En oppløsning av 5-hydroksy-2-(l-hydroksy-2-tert-butyl-amino-etyl)pyridin (0,500 g, 0,00238 mol) i 5 ml vandig 38% for-maldehydoppløsning og 1 ml trietylamin, ble varmet ved tilbake-løpstemperaturen over natten. Nok 5 ml vandig formaldehyd-opp-løsning ble tilsatt og oppvarming ved tilbakeløpstemperaturen fortsatte i 6 timer. OppTøsningsmidlene ble dampet bort i vakuum og det ga råproduktet, som ble isolert ved å løse det opp i et minimum-volum av kald metanol, og mette den kalde oppløsningen med tørr hydrogenklorid. Dette ga 0,52 g (70%) pirbuterol hydroklorid med smeltepunkt 174 - 176°C, (dek).
EKSEMPEL 14
3-acetoksy-2-metyl-6-[l-acetoksy-2-(N-tert-butylacetamid)etyl]-pyridin
Til en suspensjon av 2-(l-hydroksy-2-tert-butylaminoetyl)-5-hydroksy-6-metylpyridin dihydroklorid (7,70 g, 0,026 mol) i 300 ml etylacetat og 7,7 ml trietylamin, ble 10,8 ml eddiksyreanhydrid tilsatt, og oppløsningen ble varmet ved tilbakeløps-temperaturen i 30 timer. Nok 5 ml eddiksyreanhydrid ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og oppvarmingen fortsatte i 24 timer, deretter fikk det avkjøles til romtemperatur.. Reaksjonsblandingen ble helt i vandig natriumbikarbohat-oppløsning (100 g NaHCO^ i 700 ml H^O) , og den resulterende blandingen ble rørt i én time. Etylacetat-laget ble fraskilt, vasket med vandig natriumbikarbonat og deretter vann, og tørket over magnesiumsulfat. Inndamping av den tørkede etylacetat-oppløsningen i vakuum ga 3-acetoksy-2-iTietyl-6- [ l-acetoksy-2- (N-tert-butylacetamid) etyl ] - pyridin,. 6,0. g av produktet (66%); smeltepunkt 124,5 - 127,5 C. Anal. ber. for c18H26-N205: C, .61,70; H, 7,48; N, 8,00
Funnet : C, 61,93; H, 7,39; N, 8,44
EKSEMPEL 15
3-acetoksy-2-metyl-6- [ l-ac.etoksy-2- (N-tert-butylacetamid) etyl ] - pyridin N- oksyd
En oppløsning av 3-acetoksy-2-metyl-6-[l-acetoksy-2-(N-tert-butylacetamid)etyl]pyridin (5,50 g, 0,0157 mol) og. m-klorperbensoesyre (85% teknisk kvalitet, 3,90 g, 0,0192 mol) i 150 ml kloroform, ble rørt ved romtemperatur i 2 4 timer. Etter at reaksjonsblandingen var vasket med to porsjoner vandig natriumbikarbonat-oppløsning, ble den tørkede (MgS04) kloroform-oppløs-ningen dampet inn, og det ga 2,9 g (50%) 3-acetoksy-2-metyl-6-[l-acetoksy-2-(N-tert-butylacetamid)etyl]pyridin N-oksyd med smeltepunkt 113 - 116,5°C etter omkrystallisering fra eter.
Anal. ber. for c1sH26N206: C'59'00' H' 7'15' N'7'65
Funnet : C, 59,25; H, 7,08; N, 8,14
EKSEMPEL 16
3-acetoksy-2-acetoksymetyl-6- [ l-acetoksy-2- (N-tert-butylaceta- :.
mid) etyl] pyridin■
En oppløsning av 1,0 g (0,0027 mol) 3-acetoksy-2-metyl-6-[l-acetoksy-2-(N-tert-butylacetamid)etyl]pyridin N-oksyd i 10 ml eddiksyreanhydrid ble varmet opp til tilbakeløpstempera-turen i 2,5 timer, fikk deretter avkjøles til romtemperatur og ble rørt ved denne temperaturen over natten. Reaksjonsblandingen ble helt ned i en tofaseblanding.av etylacetat og vandig natriumbikarbonat og rørt i én time. Det organiske laget ble skilt fra, tørket over vannfritt magnesiumsylfat, filtrert og dampet inn til tørrhet i vakuum, og det ga en brun olje som ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel med eter som elue-ringsmiddel; det ga 300 mg (27%) av det ønskede produkt med smeltepunkt 6 0 - 64°C.
Anal. ber. for C2Q<n>2QN201: C, 58,81; H, 6,91; N, 6,86
Funnet : C, 59 , 02 ; H, 6,83; N, 7 ,30
EKSEMPEL 17
Pirbuterol hydroklorid
En oppløsning av 2,0 g (0,005 mol) 2-acetoksymetyl-3-ace-toksy-6-(l-acetoksy-2-N-acetyl-tert-butyl-aminoetyl)pyridin i 50 ml metanol som inneholdt 1 ml konsentrert saltsyre, ble var-, met til tilbakeløp i 12 timer. Oppiøsningsmidlene ble fjernet i vakuum og .residuet omkrystallisert fra etylacetat, og det. ga pirbuterol hydroklorid (900 mg, 58%) med smeltepunkt 172 - 175°C (dek). NMR og tic i 6 : 3 : 1 EtOAz: CH3OH: EtNH var identisk med pirbuterol. Forlenget oppvarming resulterer i dannelse av 2-hydroksymetyl-3-hydroksy-6-(l-hydroksy-2-aminoetyl)pyridin med smeltepunkt 184 - 186°C (dek).
EKSEMPEL 18
6-[l-hydroksy-2^(N-tert-butylbénzylamino)etyl]-2-fenyl-4H-1, 3- dioksin [ 5, 4- b]- pyridin
En oppløsning av 33,0 g (0,13 mol) 6-(1,2-epoksyetyl)-2-fenyl-4H-l,3-dioksin[5,4-b]pyridin og 22,0 g (0,135 mol) N-tert-butylbenzyl-amin i 200 ml metanol ble varmet til tilbakeløps-temperatur over natten. Ved avkjøling feltes ut 6-[1-hydroksy-2-(N-tert-butylbenzylamino)etyl]pyridin som ble omkrystallisert fra isopropanol og ga 29,4 g (54%). av aminoalkoholen med smeltepunkt 126 - 130°C.
Anal. ber. for C26H30N2°3<:><C/>74'61>H'7 >23'' N'5'69
Funnet : C, 75,04; H, 7,21; N, 7 ,15
EKSEMPEL 19
2-hydroksymetyl-3-hydroksy-6-[l-hydroksy-2-(N-tert-butylbenzyl-amino) etyl]- pyridin dihydroklorid
En oppløsning av 8,40 g (0,02 mol) 6-[l-hydroksy-2-(N-tert-butylbenzylamino)etyl]-2-fenyl-4H-l,3-dioksin[5,4-b]pyridin i 75 ml metanol som inneholdt 10 ml konsentrert saltsyre, ble rørt ved romtemperatur i 4 timer, deretter ble oppiøsnings-midlene avdampet i vakuum så det fremkom et fast stoff. Omkrystallisering fra isopropanol/metanol ga 6,30 g (74%) av 2-hydroksy-etyl-3-hydroksy-6[l-hydroksy-2-(N-tert-butylbenzylamino)etyl]-pyridin dihydroklorid med smeltepunkt 173 1.75°C (dec) . Anal. ber. for C19H26<N>2°3-<2>HC1.%H20:C, 55,34; H, 7,09; N, 6,80
Funnet : C , 55 , 73 ;. H , 7 , 28 ; N, 6 , 90
EKSEMPEL 2 0
Pirbuterol hydroklorid
I en Parr-kolbe (250 ml) ble det fylt 0,50.g (0,0012 mol) 6-[l-hydroksy-2-(N-tert-butylbenzylamino)etyl]-2-fenyl-4H-l,3-dioksin[5,4-b]pyridin og. 500 mg 5% palladium-på-karbon i 20 ml
2
metanol. Under et hydrogentrykk på 3,52 kg/cm , reagerte blandingen ved romtemperatur i 2 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering under nitrogenatmosfære og oppløsningen ble mettet med tørr hydrogenklorid for å danne pirbuterol hydroklorid,
250 mg (67%); smeltepunkt 174 - 176°C.(dek).

Claims (3)

1. Ny forbindelse, karakterisert ved formelen
1 2 1 hvor R . er benzyl og R er hydrogen eller metyl; eller R og R sammen er
2. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel VIII, karakterisert véd at N-tert-butylbenzylamin omsettes med et epoksyd med formel
3. Anvendelse av en forbindelse med formel VIII for frem stilling av en forbindelse med formel *
hvor R er hydrogen, metyl eller hydroksymetyl, ved hydrogenering eller eri kombinasjon av solvolyse og hydrogenering.
NO824275A 1981-02-09 1982-12-20 6-(1-hydroksy-2(n-t-butylbenzylamino)etyl) pyridin-derivater og fremgangsmaate for fremstilling og anvendelse derav NO824275L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23292381A 1981-02-09 1981-02-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO824275L true NO824275L (no) 1982-08-10

Family

ID=22875140

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO820371A NO820371L (no) 1981-02-09 1982-02-08 Fremgangsmaate for fremstilling av pirbuterol og analoger derav
NO824273A NO824273L (no) 1981-02-09 1982-12-20 6-(1-hydroksy-2-t-butylaminp-etyl)-pyridin-n-oksyd-derivater og fremgangsmaate for fremstilling og anvendelse derav
NO824275A NO824275L (no) 1981-02-09 1982-12-20 6-(1-hydroksy-2(n-t-butylbenzylamino)etyl) pyridin-derivater og fremgangsmaate for fremstilling og anvendelse derav
NO824274A NO824274L (no) 1981-02-09 1982-12-20 2-acetoksymetyl-6-(1-acetoksy-2-(n-t-butylacetamid)-etyl) -pyridin-derivater og fremgangsmaate for fremstilling og anvendelse derav

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO820371A NO820371L (no) 1981-02-09 1982-02-08 Fremgangsmaate for fremstilling av pirbuterol og analoger derav
NO824273A NO824273L (no) 1981-02-09 1982-12-20 6-(1-hydroksy-2-t-butylaminp-etyl)-pyridin-n-oksyd-derivater og fremgangsmaate for fremstilling og anvendelse derav

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO824274A NO824274L (no) 1981-02-09 1982-12-20 2-acetoksymetyl-6-(1-acetoksy-2-(n-t-butylacetamid)-etyl) -pyridin-derivater og fremgangsmaate for fremstilling og anvendelse derav

Country Status (26)

Country Link
EP (4) EP0058070A3 (no)
JP (4) JPS57150665A (no)
KR (1) KR860000623B1 (no)
AR (4) AR231439A1 (no)
AT (2) ATE20882T1 (no)
AU (1) AU530826B2 (no)
CA (1) CA1179677A (no)
CS (1) CS229678B2 (no)
DD (2) DD202544A5 (no)
DE (2) DE3272061D1 (no)
DK (1) DK157541C (no)
EG (1) EG16242A (no)
ES (4) ES509430A0 (no)
FI (1) FI820396L (no)
GR (1) GR75867B (no)
GT (1) GT198273686A (no)
IE (2) IE52326B1 (no)
IL (1) IL64954A (no)
NO (4) NO820371L (no)
NZ (1) NZ199646A (no)
PH (4) PH20622A (no)
PL (4) PL130917B1 (no)
PT (1) PT74397B (no)
SU (4) SU1194273A3 (no)
YU (3) YU42756B (no)
ZA (1) ZA82778B (no)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3615293A1 (de) * 1986-05-06 1987-11-12 Bayer Ag Verwendung von heteroarylethylaminen zur leistungsfoerderung bei tieren, heteroarylethylamine und verfahren zu ihrer herstellung

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3700681A (en) * 1971-02-16 1972-10-24 Pfizer 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-aminoethyl)pyridines
BE795937A (fr) * 1972-03-01 1973-08-27 Pepro Procede d'hydroxymethylation d'une 3-hydroxy-pyridine substituee
AR207639A1 (es) * 1973-12-26 1976-10-22 Pfizer Un procedimiento para preparar pirido (3,2-d)1,3-dioxin-6-epoxietanos y compuestos intermediarios desprovistos de actividad terapeutica
US4031108A (en) * 1974-10-09 1977-06-21 Pfizer Inc. 2-Hydroxymethyl-3-benzyloxypyridine-6-epoxyethane
US3952101A (en) * 1975-04-14 1976-04-20 Smithkline Corporation α-Amino methyl-5-hydroxy-2-pyridinemethanols

Also Published As

Publication number Publication date
DE3272061D1 (en) 1986-08-28
SU1217253A3 (ru) 1986-03-07
JPS6059231B2 (ja) 1985-12-24
JPS6059911B2 (ja) 1985-12-27
YU201884A (en) 1985-04-30
AU8027182A (en) 1982-08-19
PH19164A (en) 1986-01-16
PL130580B1 (en) 1984-08-31
ES8403110A1 (es) 1984-03-01
EP0058069B1 (en) 1986-08-27
NO820371L (no) 1982-08-10
YU26682A (en) 1985-04-30
EP0058071B1 (en) 1986-07-23
EP0058072A3 (en) 1982-08-25
DK157541C (da) 1990-06-11
PL235000A1 (en) 1983-04-11
IL64954A0 (en) 1982-04-30
PT74397A (en) 1982-03-01
KR830009028A (ko) 1983-12-17
PL130678B1 (en) 1984-08-31
EP0058070A2 (en) 1982-08-18
ATE21691T1 (de) 1986-09-15
KR860000623B1 (ko) 1986-05-24
SU1250170A3 (ru) 1986-08-07
NO824274L (no) 1982-08-10
IE820275L (en) 1982-08-09
JPS60208964A (ja) 1985-10-21
PH20292A (en) 1986-11-18
AU530826B2 (en) 1983-07-28
DK157541B (da) 1990-01-22
DD210034A5 (de) 1984-05-30
PL130917B1 (en) 1984-09-29
JPS6135184B2 (no) 1986-08-12
YU201984A (en) 1985-04-30
ES518972A0 (es) 1984-03-01
DK52182A (da) 1982-09-17
EG16242A (en) 1989-01-30
AR231439A1 (es) 1984-11-30
YU42756B (en) 1988-12-31
JPS57150665A (en) 1982-09-17
PL239428A1 (en) 1983-04-25
EP0058072A2 (en) 1982-08-18
AR229374A1 (es) 1983-07-29
ES518971A0 (es) 1984-03-01
GT198273686A (es) 1983-07-30
NZ199646A (en) 1985-11-08
IE820273L (en) 1982-08-09
ATE20882T1 (de) 1986-08-15
EP0058071A3 (en) 1982-08-25
PL239427A1 (en) 1983-04-25
ES8305721A1 (es) 1983-04-16
PH19167A (en) 1986-01-16
IL64954A (en) 1986-03-31
DD202544A5 (de) 1983-09-21
GR75867B (no) 1984-08-02
SU1194273A3 (ru) 1985-11-23
DE3272793D1 (en) 1986-10-02
PL239426A1 (en) 1983-04-25
YU42908B (en) 1988-12-31
YU43389B (en) 1989-06-30
ZA82778B (en) 1983-01-26
EP0058069A3 (en) 1982-09-01
JPS6193164A (ja) 1986-05-12
ES518973A0 (es) 1984-03-01
FI820396L (fi) 1982-08-10
AR229373A1 (es) 1983-07-29
ES8403111A1 (es) 1984-03-01
AR229712A1 (es) 1983-10-31
CA1179677A (en) 1984-12-18
EP0058070A3 (en) 1982-08-25
SU1240354A3 (ru) 1986-06-23
IE52326B1 (en) 1987-09-16
JPS6119624B2 (no) 1986-05-17
CS229678B2 (en) 1984-06-18
PL130918B1 (en) 1984-09-29
ES8403112A1 (es) 1984-03-01
EP0058069A2 (en) 1982-08-18
PT74397B (en) 1984-10-09
NO824273L (no) 1982-08-10
EP0058071A2 (en) 1982-08-18
PH20622A (en) 1987-03-06
JPS60208962A (ja) 1985-10-21
ES509430A0 (es) 1983-04-16
IE52325B1 (en) 1987-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101025528B1 (ko) 5-(2&#39;-피리딜)-2-피리돈 유도체의 제조 방법
KR20030011309A (ko) 피리딘-1-옥시드 유도체 및 이의 약제학적으로 유효한화합물로의 변환방법
CS226444B2 (en) Method of preparing 2,3-dichloro-5-trichloromethylpyridine
NO172846B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 7,8-dihalogen-3-metyl-2,3-dihydro-2m-benzoksazinderivater og propoksybenzenderivater for utoevelse av fremgangsmaaten.
KR20180116371A (ko) 4-알콕시-3-히드록시피콜린산의 제조 방법
NO824275L (no) 6-(1-hydroksy-2(n-t-butylbenzylamino)etyl) pyridin-derivater og fremgangsmaate for fremstilling og anvendelse derav
US5107057A (en) Cyano-dienes, halopyridines, intermediates and a process for their preparation
US4477671A (en) 3-Acetoxy or benzyloxy-2-acetoxymethyl-6-[1-acetoxy-2-(N-tert-butylacetamido)ethyl]pyridine intermediates
US4632992A (en) Intermediates for preparing pirbuterol and analogs
JPH0570432A (ja) 新規な４−メトキシ−２−（２−テトラヒドロピラニルオキシメチル）ピリジン化合物及びその製造中間体ならびにそれらの製造方法
KR860000624B1 (ko) 피르부테롤의 제조 방법
KR860000625B1 (ko) 피르부테롤 및 그의 유도체의 제조 방법
US4033975A (en) Process for the production of 2-amino-3-hydroxypyridine derivatives
HU205075B (en) Process for producing substituted vinyl pyridines
JPH0559004A (ja) 新規なメトキシ基導入法による２−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジンの製造法
US6136972A (en) Preparation of a mannich base intermediate for 2-[(4-heterocyclic-phenoxymethyl)-phenoxy]-alkanoates
EP0101003B1 (en) Process for preparing 4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzofuran derivative
CN117069761A (zh) 一种（z）-偕氟磷烯化合物及其制备方法和应用
JPH01199941A (ja) システアミン−酸付加塩の製法
Ninagawa et al. Formaldehyde polymers. 22. Reaction products of 6, 8-dimethyl-4-chromanone with formaldehyde-On the dimeric products.
EP0383613A2 (en) Optically active lactate, derivatives thereof and processes of producing same
AU2946889A (en) Cyano-dienes, halopyridines, intermediates and a process for their preparation
JPS617271A (ja) １，３−ジオキソラン−４−イルカルビノ−ル類の製造法
JPS6124392B2 (no)
CS218536B1 (cs) Způsob přípravy D-6-methyl-8/H2-kyanethyl)ergolinu-I