JPS6059911B2 - ピルブテロ−ルおよび同族体の製造のための中間体 - Google Patents
ピルブテロ−ルおよび同族体の製造のための中間体Info
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- JPS6059911B2 JPS6059911B2 JP60010723A JP1072385A JPS6059911B2 JP S6059911 B2 JPS6059911 B2 JP S6059911B2 JP 60010723 A JP60010723 A JP 60010723A JP 1072385 A JP1072385 A JP 1072385A JP S6059911 B2 JPS6059911 B2 JP S6059911B2
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- Japan
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- pyridine
- pirbuterol
- hydroxy
- oxide
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、式
N× (I)
(式中、Rは水素、メチル基またはヒドロキシメチル基
である)の化合物である、ビルファロールと同族体のた
めの式Vの中間体に関する。
である)の化合物である、ビルファロールと同族体のた
めの式Vの中間体に関する。
Rρ佇N× (V)
↓ OH
ただし式中、R”はベンジル基であつてR”は水素また
はメチル基であるか:またはR゛およびR2は一緒にな
つて、 L である。
はメチル基であるか:またはR゛およびR2は一緒にな
つて、 L である。
ピルブテロールとその気管支拡張剤活性は、最初、バー
ス(Bayth)によつて一連の米国名(第37006
81号;第3763173号;第3772314号;3
7861(1)号)に記載された、その時は、ピルフロ
ールは次のように合成された:式中のRが水素、メチル
基、またはメタンスルホニルメチル基である式1のピル
ブテロール同族体、およびそれらの気管支拡張剤活性は
、ジエン(Jen)およびカイザー(Kajser)に
よつて、米国特許第3952101号に記載された。
ス(Bayth)によつて一連の米国名(第37006
81号;第3763173号;第3772314号;3
7861(1)号)に記載された、その時は、ピルフロ
ールは次のように合成された:式中のRが水素、メチル
基、またはメタンスルホニルメチル基である式1のピル
ブテロール同族体、およびそれらの気管支拡張剤活性は
、ジエン(Jen)およびカイザー(Kajser)に
よつて、米国特許第3952101号に記載された。
これらの化合物は、それ以前のピルブテロール工程のそ
れと全く類似した反応順序によつて、相当するアルデヒ
ドから製造された。次いで、これに代る好適なピルブテ
ロールの合成方法が中西(米国特許第394891鰐;
第4031108号)によつて記載されたが、これは次
のように例示される:この工程に対する改良および別法
、すなわコマレイン酸塩としてのピルブテロール前駆体
C離〔キヤロール(CarrOIl)外、米国特許40
11231号〕および最終段階として加水分解てなく水
添分解(アルゼンチン国特許第2140054ルクセン
ブルク国特許第79564号)、もまた記増れた。
れと全く類似した反応順序によつて、相当するアルデヒ
ドから製造された。次いで、これに代る好適なピルブテ
ロールの合成方法が中西(米国特許第394891鰐;
第4031108号)によつて記載されたが、これは次
のように例示される:この工程に対する改良および別法
、すなわコマレイン酸塩としてのピルブテロール前駆体
C離〔キヤロール(CarrOIl)外、米国特許40
11231号〕および最終段階として加水分解てなく水
添分解(アルゼンチン国特許第2140054ルクセン
ブルク国特許第79564号)、もまた記増れた。
この後者の方法はやはり、エポキシドの製造に有毒な硫
化物副生成物を発生するという不便ある。
化物副生成物を発生するという不便ある。
最良の条件下でさえ、痕跡量の硫黄は最まで残つて、遊
離塩基の形のピルブテロールがまれる場合の好適な経路
である水添分解によて、保護基が除かれるときの、触媒
水準を増大せる。さらにその上、エポキシドは、Ter
t−ブルアミン試薬に対して比較的非反応性であつ1高
温加圧下でさえ、完全に反応を行なうには大剰の試薬と
比較的長い時間を必要とする。この改良方法の別の不利
な点は、中間体アミノアルコールが極性を有するために
、この中間体を純粋な形で単離するのが困難なことであ
る。
離塩基の形のピルブテロールがまれる場合の好適な経路
である水添分解によて、保護基が除かれるときの、触媒
水準を増大せる。さらにその上、エポキシドは、Ter
t−ブルアミン試薬に対して比較的非反応性であつ1高
温加圧下でさえ、完全に反応を行なうには大剰の試薬と
比較的長い時間を必要とする。この改良方法の別の不利
な点は、中間体アミノアルコールが極性を有するために
、この中間体を純粋な形で単離するのが困難なことであ
る。
最近、ピルブテロールは欝血性心麻痺の治療に対する有
用性も有することが発見された。〔テイラー(Tayl
Or)、米国特許第4175128号〕。ベンダリー(
Benderly)外〔Can.J.Chem.5巳第
2673−2676ページ(1978)〕は、2−ビニ
ルピリジンにおけるm−クロロ過安息香酸の作用による
、2ービニルピリジンの2−(1●2−エポキシエチル
)ピリジンN−オキシドへの変換を報告した。本発明の
中間体は、下に工程Aとして要約した、ピルブテロール
および同族体の簡単な合成方法において使用される。工
程A この工程は、次の化学段階を含む: ここで、式(1)中、Rは水素、メチル基またはヒドロ
キシメチル基であり、式(■)から(■)中、R1はベ
ンジル基であつてR2は水素またはメチル基であるが;
またはR1およびR2は一緒になつて、 ハ
である。
用性も有することが発見された。〔テイラー(Tayl
Or)、米国特許第4175128号〕。ベンダリー(
Benderly)外〔Can.J.Chem.5巳第
2673−2676ページ(1978)〕は、2−ビニ
ルピリジンにおけるm−クロロ過安息香酸の作用による
、2ービニルピリジンの2−(1●2−エポキシエチル
)ピリジンN−オキシドへの変換を報告した。本発明の
中間体は、下に工程Aとして要約した、ピルブテロール
および同族体の簡単な合成方法において使用される。工
程A この工程は、次の化学段階を含む: ここで、式(1)中、Rは水素、メチル基またはヒドロ
キシメチル基であり、式(■)から(■)中、R1はベ
ンジル基であつてR2は水素またはメチル基であるが;
またはR1およびR2は一緒になつて、 ハ
である。
この改良された工程によれば、エポキシ化段階において
毒性の硫黄化合物の同時生成が避けられ、より穏やかな
条件下でエポキシド開裂がおこり、こうしてより良質の
中間体が得られ、そして水添分解が後の工程段階である
ときより低い触媒水準が一般に許される。
毒性の硫黄化合物の同時生成が避けられ、より穏やかな
条件下でエポキシド開裂がおこり、こうしてより良質の
中間体が得られ、そして水添分解が後の工程段階である
ときより低い触媒水準が一般に許される。
この工程は、これから後に、上のフローシートに関連さ
せて、さらに詳しく記述される。
せて、さらに詳しく記述される。
ピリジンカルバルデヒド(■)の、ビニルピリジン(■
)への変換は、約1モル当量の水酸化ナトリウムの存在
において、0−50℃、都合よくは・環境温度で、トル
エンのような反応に不活性な有機溶媒中で、ヨウ化メチ
ルトリフェニルホスホニウムのようなハロゲン化第四メ
チルホスホニウムのモル過剰(例えば2当量)の作用に
よつて達成される。
)への変換は、約1モル当量の水酸化ナトリウムの存在
において、0−50℃、都合よくは・環境温度で、トル
エンのような反応に不活性な有機溶媒中で、ヨウ化メチ
ルトリフェニルホスホニウムのようなハロゲン化第四メ
チルホスホニウムのモル過剰(例えば2当量)の作用に
よつて達成される。
ノ ビニルピリジン(■)の、エポキシドーN−オキシ
ド(■)への変換は、塩化メチレンのような反応に不活
性な溶媒中、温度10−60C1都合よくは塩化メチレ
ンの還流温度で、少なくとも2モル当量の過酸、都合よ
くはm−クロロ過安息香酸の作用にょって達成される,
エポキント一N−オキソド()はまた、式(ここで、R
”およびR”はこの中て先に定義した通りてある)のエ
ポキノド化合物の過酸酸化によつても製造される,.R
”がベノジル基であり、R2が水素またはメチル基てあ
る化合物の製造は、下に詳細に述へる特定実施例中に記
載される。
ド(■)への変換は、塩化メチレンのような反応に不活
性な溶媒中、温度10−60C1都合よくは塩化メチレ
ンの還流温度で、少なくとも2モル当量の過酸、都合よ
くはm−クロロ過安息香酸の作用にょって達成される,
エポキント一N−オキソド()はまた、式(ここで、R
”およびR”はこの中て先に定義した通りてある)のエ
ポキノド化合物の過酸酸化によつても製造される,.R
”がベノジル基であり、R2が水素またはメチル基てあ
る化合物の製造は、下に詳細に述へる特定実施例中に記
載される。
R1おょびR”か一緒になつている化合物は、上述の中
西への米国特許に記載されている。ェボキノト一 N
−オヰ/ド(フのアミノ(V)−,の変換は、20ない
し7CfCて、任意にメタノールのような不活性希釈剤
の存在において、過剰のTerLブチルアミンを用いて
容易に行なわれる。
西への米国特許に記載されている。ェボキノト一 N
−オヰ/ド(フのアミノ(V)−,の変換は、20ない
し7CfCて、任意にメタノールのような不活性希釈剤
の存在において、過剰のTerLブチルアミンを用いて
容易に行なわれる。
相当する、式()の化合物のTert−ブチルアミノエ
ポキノド開裂に比へて、比較的穏和な条件(より低い温
度、より短い反応時間、より過剰度の少ない試薬量)か
必要とされ、その結果費用がひき下けられそして一般的
により純粋な中間生成物が得られる。どんな場合にも、
工程Aの最終段階てある、アミノ(V)の所望の最終生
成物(])への変換は、反応に不活性な溶媒中、貴金属
触媒上ての水添分解によつて行なわれることがてきる。
ポキノド開裂に比へて、比較的穏和な条件(より低い温
度、より短い反応時間、より過剰度の少ない試薬量)か
必要とされ、その結果費用がひき下けられそして一般的
により純粋な中間生成物が得られる。どんな場合にも、
工程Aの最終段階てある、アミノ(V)の所望の最終生
成物(])への変換は、反応に不活性な溶媒中、貴金属
触媒上ての水添分解によつて行なわれることがてきる。
水添分解の温度は臨界的てはなくて、例えば100添C
か用ぃられることがてきるか、しかし、冷却または加熱
の費用を避けて環境温度て都合よく実施される。水素化
の圧力もまた臨界的てはないが(例えは、減圧から20
0pS1またはそれ以上まての圧力を便用することがて
きる)、しかし、比較的低い圧力(例えは20−70p
S1)が〜般に使用される。なぜなら、反応が、高圧水
素化に特有のより精巧な装置を必要とすることなく、合
理的な速度て進行するからてある。本発明において使用
される貫金属触媒としては、担持されているかまたは担
持されていない型の白金、パラジウム、ルテニウムおよ
びロジウム、ならびに酸化物、塩化物なとのようなそれ
らの公知の触媒性化合物が含まれる。適当な触媒担体の
例には、炭素および硫酸バリウム;が含まれる。本発明
の場合には、好適な触媒は、炭素上のパラジウム(重量
てPdlないし10%)てある。水素化溶媒もまた臨界
的てはない。それは、反応体または生成物と反応しては
ならない(すなわち、それは反応に不活性てなくてはな
らない)。適当な溶媒には、(C、−C.)アルコール
、特に、普通の形のピルブテロールてある塩酸塩の形成
に対して溶媒として働くことのてきるメタノール、が含
まれる。
か用ぃられることがてきるか、しかし、冷却または加熱
の費用を避けて環境温度て都合よく実施される。水素化
の圧力もまた臨界的てはないが(例えは、減圧から20
0pS1またはそれ以上まての圧力を便用することがて
きる)、しかし、比較的低い圧力(例えは20−70p
S1)が〜般に使用される。なぜなら、反応が、高圧水
素化に特有のより精巧な装置を必要とすることなく、合
理的な速度て進行するからてある。本発明において使用
される貫金属触媒としては、担持されているかまたは担
持されていない型の白金、パラジウム、ルテニウムおよ
びロジウム、ならびに酸化物、塩化物なとのようなそれ
らの公知の触媒性化合物が含まれる。適当な触媒担体の
例には、炭素および硫酸バリウム;が含まれる。本発明
の場合には、好適な触媒は、炭素上のパラジウム(重量
てPdlないし10%)てある。水素化溶媒もまた臨界
的てはない。それは、反応体または生成物と反応しては
ならない(すなわち、それは反応に不活性てなくてはな
らない)。適当な溶媒には、(C、−C.)アルコール
、特に、普通の形のピルブテロールてある塩酸塩の形成
に対して溶媒として働くことのてきるメタノール、が含
まれる。
テトラヒドロフラノまたはノオヰサンのような他の溶媒
は、もちろん、単独て、またはお互いにおよび/または
上述のアルコール類と組み台わせて、用いられることか
てきる。さらに高沸点の溶媒(例えばエチレングリコー
ル、ジグライム)もまた、使用されることかてきるか、
しかし、反応混合物からそれらを除去するためにより多
いエイルキーを必要とするのて好ましくない。1−ヒド
ロキノ− 2 −Ten−ブチルアミノエチル側鎖か水
添分解されて2 −Tert−ブチルエチル基になるの
を最少限におさえるかまたは避けるために、木分解を少
量の水(例えば1から30モル当量)の存在て実施する
のが好適てある,ビルフテo−ルを製造するという特定
の場合には、理論量の水素が消費されるとき、反応か中
断される。所望ならは、水素化は、次の変換を行なうた
めに、続けられることかてきる(最適には、酸、例えば
HCI、の存在において):R1R2とが一緒になつて
いるとき、アミン(V)の変換は、代わりに、次のよう
な2段階の加溶媒分解および水素化によつて実施される
;(VラR1およびR2は一緒になつている)加溶媒分
解は、補助溶剤を用いるかまたは用いないで、水性また
ばアルコール性媒質中で、通常は酸触媒の存在において
実施される。特に適するのは、メタノールと塩化水素と
の組み合わせ物であり、このものからは中間体が塩酸塩
の形でたやすく単離される。温度は臨界的ではなく;例
えば0−50℃またはそれ以上の温度を使用することが
できるが、しかし反応は、環境温度で都合よく実施され
る。生成物は塩基性条件下で減成する傾向が少しあるの
て、酸触媒加溶媒分解の方が塩基触媒加溶媒分解よりも
好適である。ベンズヒドリル基を除くために加溶媒分解
が用いられるとき、最終段階の水添分解は、6−ヒドロ
キシメチル基が過水素化されてメチル基になるのを避け
るために好適には遊離塩基の形の化合物(X[)につい
て、上に詳記した方法に従つて実施される。本発明は、
次の実施例によつて説明される。
は、もちろん、単独て、またはお互いにおよび/または
上述のアルコール類と組み台わせて、用いられることか
てきる。さらに高沸点の溶媒(例えばエチレングリコー
ル、ジグライム)もまた、使用されることかてきるか、
しかし、反応混合物からそれらを除去するためにより多
いエイルキーを必要とするのて好ましくない。1−ヒド
ロキノ− 2 −Ten−ブチルアミノエチル側鎖か水
添分解されて2 −Tert−ブチルエチル基になるの
を最少限におさえるかまたは避けるために、木分解を少
量の水(例えば1から30モル当量)の存在て実施する
のが好適てある,ビルフテo−ルを製造するという特定
の場合には、理論量の水素が消費されるとき、反応か中
断される。所望ならは、水素化は、次の変換を行なうた
めに、続けられることかてきる(最適には、酸、例えば
HCI、の存在において):R1R2とが一緒になつて
いるとき、アミン(V)の変換は、代わりに、次のよう
な2段階の加溶媒分解および水素化によつて実施される
;(VラR1およびR2は一緒になつている)加溶媒分
解は、補助溶剤を用いるかまたは用いないで、水性また
ばアルコール性媒質中で、通常は酸触媒の存在において
実施される。特に適するのは、メタノールと塩化水素と
の組み合わせ物であり、このものからは中間体が塩酸塩
の形でたやすく単離される。温度は臨界的ではなく;例
えば0−50℃またはそれ以上の温度を使用することが
できるが、しかし反応は、環境温度で都合よく実施され
る。生成物は塩基性条件下で減成する傾向が少しあるの
て、酸触媒加溶媒分解の方が塩基触媒加溶媒分解よりも
好適である。ベンズヒドリル基を除くために加溶媒分解
が用いられるとき、最終段階の水添分解は、6−ヒドロ
キシメチル基が過水素化されてメチル基になるのを避け
るために好適には遊離塩基の形の化合物(X[)につい
て、上に詳記した方法に従つて実施される。本発明は、
次の実施例によつて説明される。
しかしながら、本発明は、これらの実施例の特定の細部
に限定されないことは理解されねばならない。実施例1 (1)2−フェニルー6−ビニルー■−1●3ージオキ
シノ〔4・5−b〕ピリジン(■、R1およびR2は一
緒になつている)機械的な攪拌機、温度計および還流冷
却器をとりつけた、2リットルの3ツ首丸底フラスコ中
で、トルエン(200m1)および水(600m1)中
の2−フェニルー止−13−ジオキシノ〔5・4−b〕
ピリジンー6−カルバルデヒド(24.1f10.1モ
ル)、水酸化ナトリウム(24.0f10.6モル)お
よび臭化メチルトリフェニルホスホニウム(71.5y
10.2モル)の不均質混合物を、室温で24H!f間
かくはんした。
に限定されないことは理解されねばならない。実施例1 (1)2−フェニルー6−ビニルー■−1●3ージオキ
シノ〔4・5−b〕ピリジン(■、R1およびR2は一
緒になつている)機械的な攪拌機、温度計および還流冷
却器をとりつけた、2リットルの3ツ首丸底フラスコ中
で、トルエン(200m1)および水(600m1)中
の2−フェニルー止−13−ジオキシノ〔5・4−b〕
ピリジンー6−カルバルデヒド(24.1f10.1モ
ル)、水酸化ナトリウム(24.0f10.6モル)お
よび臭化メチルトリフェニルホスホニウム(71.5y
10.2モル)の不均質混合物を、室温で24H!f間
かくはんした。
トルエン層を分離して、水性層をトルエン(100m1
)で洗浄した。合わせたトルエン層を無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させた。このトルエン溶液は、その後、1
iのシリカゲルバッドを通した後、それを1リットルの
エーテル/ヘキサン溶液(V/V3:2)で洗浄した。
真空中の回転蒸発によつて溶媒を蒸発させると、結晶性
の2−フェニルー6−ビニルー心−1●3−ジオキシノ
〔5・4−b〕ピリジンが得られた。14.3y.(5
9%);融点M−5rc:質量スペクトル(7(ト)V
)■/1211(M8)、134、133、132、1
0eK1051040分析、Cl5Hl3NO2に対す
る 計算値:Cl75.29;Hl5.48;Nl5.86
実測値:Cl75.42;Hl5.Ol;Nl6.Ol
ノ)6−(1・2−エポキシエチル)−2−フェニルー
d−1・3−ジオキシノ〔5●4一b〕ピリジンN−オ
キシド(■、R1およびR2は一緒になつている)方法
A 還流冷却器、機械的かくはん機/磁気かくはん棒および
温度計をとりつけた4ツ首の500m1丸底フラスコ内
に、塩化メチレン(250m1)中の2−フェニルー6
−ビニルー倶−1●3ージオキシノ〔5・4−b〕ピリ
ジン(8.0y10.033モル)を入れた。
)で洗浄した。合わせたトルエン層を無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させた。このトルエン溶液は、その後、1
iのシリカゲルバッドを通した後、それを1リットルの
エーテル/ヘキサン溶液(V/V3:2)で洗浄した。
真空中の回転蒸発によつて溶媒を蒸発させると、結晶性
の2−フェニルー6−ビニルー心−1●3−ジオキシノ
〔5・4−b〕ピリジンが得られた。14.3y.(5
9%);融点M−5rc:質量スペクトル(7(ト)V
)■/1211(M8)、134、133、132、1
0eK1051040分析、Cl5Hl3NO2に対す
る 計算値:Cl75.29;Hl5.48;Nl5.86
実測値:Cl75.42;Hl5.Ol;Nl6.Ol
ノ)6−(1・2−エポキシエチル)−2−フェニルー
d−1・3−ジオキシノ〔5●4一b〕ピリジンN−オ
キシド(■、R1およびR2は一緒になつている)方法
A 還流冷却器、機械的かくはん機/磁気かくはん棒および
温度計をとりつけた4ツ首の500m1丸底フラスコ内
に、塩化メチレン(250m1)中の2−フェニルー6
−ビニルー倶−1●3ージオキシノ〔5・4−b〕ピリ
ジン(8.0y10.033モル)を入れた。
この溶液を、何回かに分けて工ークロロ過安息香酸(2
0.0y,.0.116モル)で処理した。過酸を全部
加えたとき、溶液を還流温度に一夜加熱した。冷却する
と、■−クロロ安息香酸が反応混合物から結晶するので
このものを枦過して除いた。p液を重炭酸ナトリウム水
溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、
真空蒸発させると、粗生成物(5.1y)が得られ、こ
のものを、酢酸エチルから再結晶させると、6−(1・
2−エポキシエチル)−2−フェニルー心−1●3−ジ
オキシノ〔5・4−b〕ピリジンN−オキシド(1.9
f121%)が得られた。融点180−18rC(分解
);NMR(CDCl3)デルタ7.28(m、5H)
、6.82(Q..2H)、5.82(SllH)、5
.05(S..2H)、4.40(d(7)DllH)
、3.18(dのDllH)、2.97(d(:r)D
llH) ;質量スペクトル(70eV)、工/旦27
1(Mつ、241(M−0、CH2)、206N165
N149、132、107、105、101、82、8
へ7gs77。分析、Cl5Hl3NO4に対する 計算値:Cl66.4l:Hl4.83:Nl5.l6
実測値:Cl66.36;Hl4.43;Nl4.79
方法B温度計、磁気かくはん棒/かくはん機および還流
冷却器をとりつけた2リットルの4ツ首丸底フラスコ中
に、塩化メチレン(1リットル)中の6−(1●2−エ
ポキシエチル)−2−フェニルー化−1・3−ジオキシ
ノ〔5・4−.b〕ピリジン(125.7y10.49
モル)を入れた。
0.0y,.0.116モル)で処理した。過酸を全部
加えたとき、溶液を還流温度に一夜加熱した。冷却する
と、■−クロロ安息香酸が反応混合物から結晶するので
このものを枦過して除いた。p液を重炭酸ナトリウム水
溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、
真空蒸発させると、粗生成物(5.1y)が得られ、こ
のものを、酢酸エチルから再結晶させると、6−(1・
2−エポキシエチル)−2−フェニルー心−1●3−ジ
オキシノ〔5・4−b〕ピリジンN−オキシド(1.9
f121%)が得られた。融点180−18rC(分解
);NMR(CDCl3)デルタ7.28(m、5H)
、6.82(Q..2H)、5.82(SllH)、5
.05(S..2H)、4.40(d(7)DllH)
、3.18(dのDllH)、2.97(d(:r)D
llH) ;質量スペクトル(70eV)、工/旦27
1(Mつ、241(M−0、CH2)、206N165
N149、132、107、105、101、82、8
へ7gs77。分析、Cl5Hl3NO4に対する 計算値:Cl66.4l:Hl4.83:Nl5.l6
実測値:Cl66.36;Hl4.43;Nl4.79
方法B温度計、磁気かくはん棒/かくはん機および還流
冷却器をとりつけた2リットルの4ツ首丸底フラスコ中
に、塩化メチレン(1リットル)中の6−(1●2−エ
ポキシエチル)−2−フェニルー化−1・3−ジオキシ
ノ〔5・4−.b〕ピリジン(125.7y10.49
モル)を入れた。
数部に分けて、里−クロロ安息香酸(109y,.0.
63モルを、かくはんした溶液に加えた。3紛にわたつ
て、37Cまでの発熱が見られた。
63モルを、かくはんした溶液に加えた。3紛にわたつ
て、37Cまでの発熱が見られた。
反応混合物を、室温で2橢間かくはんしたまま−にする
と、その間に凪−クロロ安息香酸が沈でんした。この酸
をp過によつて除いた後、枦液を重炭酸ナトリウム水溶
液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、枦過
しそして蒸発させた。残留固体イソプロパノールから再
1もさせると、N−オキシド65.5y(49%)が
;しれた;融点、182−184.C(分解);NMI
上記方法Aによつて製造されたエポキシNオキシドと同
一である。(3)6−(1−ヒドロキシー2−Tel−
ブチ )″ミノエチル)−2−フェニルー4H−1●
ージオキシノ〔5・4−b〕ピリジンN−オ ンド(■
、R1およびR2は一緒になつている)メタノール20
0m1中の6−(1・2−工1―ジエチル)−2−フェ
ニルー倶−1●3 ノオキシノ〔5・4−b〕ピリジン
N−オキ ド15.0f(0.055モル)に、30m
1(7)Tert−ブチJ゜ミンを加え、こうして得た
反応混合物を還 !1度に3時間加熱した。
と、その間に凪−クロロ安息香酸が沈でんした。この酸
をp過によつて除いた後、枦液を重炭酸ナトリウム水溶
液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、枦過
しそして蒸発させた。残留固体イソプロパノールから再
1もさせると、N−オキシド65.5y(49%)が
;しれた;融点、182−184.C(分解);NMI
上記方法Aによつて製造されたエポキシNオキシドと同
一である。(3)6−(1−ヒドロキシー2−Tel−
ブチ )″ミノエチル)−2−フェニルー4H−1●
ージオキシノ〔5・4−b〕ピリジンN−オ ンド(■
、R1およびR2は一緒になつている)メタノール20
0m1中の6−(1・2−工1―ジエチル)−2−フェ
ニルー倶−1●3 ノオキシノ〔5・4−b〕ピリジン
N−オキ ド15.0f(0.055モル)に、30m
1(7)Tert−ブチJ゜ミンを加え、こうして得た
反応混合物を還 !1度に3時間加熱した。
溶媒と過剰のTert−J:ルアミンを真空で除去して
、酢酸エチルか 耳結晶後に、13.4y(73.6%
)の6−(1− 卜!ロキシー2−Tert−ブチルア
ミノエチル) ;:ーフエニルー■−1●3−ジオキ
シノ〔4−b〕ピリジンN−オキシドを得た:11$.
165−168℃。
、酢酸エチルか 耳結晶後に、13.4y(73.6%
)の6−(1− 卜!ロキシー2−Tert−ブチルア
ミノエチル) ;:ーフエニルー■−1●3−ジオキ
シノ〔4−b〕ピリジンN−オキシドを得た:11$.
165−168℃。
分析、Cl9H24N2O4に対する
計算値:Cl66.2O;Hl6.97;Nl8.l3
実測値:Cl66.l2;Hl6.59;Nl8.ll
参考例13−ヒドロキシー6−(1−ヒドロキシー −
ーTert−ブチルアミノエチル)−2−ヒドロ2′メ
チルピリジンN−オキシドニ塩酸塩気体の塩化水素を、
10℃で、メタノール1(!t中の6−(1−ヒドロキ
シー2−Tel−ブチ ピ゜ミノエチル)−2−フェニ
ルー止−1●3 /2オキシノ〔5・4−b〕ピリジン
N−オキ5.0y(0.0145モル)の溶液内に泡立
たせた, −夜かくはんした後、溶媒を真空で除去した
。
実測値:Cl66.l2;Hl6.59;Nl8.ll
参考例13−ヒドロキシー6−(1−ヒドロキシー −
ーTert−ブチルアミノエチル)−2−ヒドロ2′メ
チルピリジンN−オキシドニ塩酸塩気体の塩化水素を、
10℃で、メタノール1(!t中の6−(1−ヒドロキ
シー2−Tel−ブチ ピ゜ミノエチル)−2−フェニ
ルー止−1●3 /2オキシノ〔5・4−b〕ピリジン
N−オキ5.0y(0.0145モル)の溶液内に泡立
たせた, −夜かくはんした後、溶媒を真空で除去した
。
・ !1物を酢酸エチルで研和し、淵過すると、3ーロ
キシー6−(1−ヒドロキシー2−Tel−”F・ルア
ミノエチル)−2−ヒドロキシメチルピ22ンN−オキ
シドニ塩酸塩(3.9V181%)が( 〕.れた;融
点177−179℃(分解)。分析、Cl2H22N2
O4Cl2に対する計算値:Cl43.77;Hl6.
73;Nl8.5l実測値:Cl43.76;Hl6.
53;Nl8.49参考例23−ヒドロキシー6−(1
−ヒドロキシー −・Tert−ブチルアミノエチル)
−2−メチルピリジンニ塩酸塩500m1のパーびん(
ParrbOtUe)中に、メタノール150m1中の
、3−ヒドロキシー6−(1−ヒドロキシー2−Ter
t−ブチルアミノエチル)−2ーヒドロキシメチルピリ
ジンN−オキシドニ塩酸塩13.4f(0.04モル)
および炭素上の5%パラジウム触媒6.5Vを導入した
。
キシー6−(1−ヒドロキシー2−Tel−”F・ルア
ミノエチル)−2−ヒドロキシメチルピ22ンN−オキ
シドニ塩酸塩(3.9V181%)が( 〕.れた;融
点177−179℃(分解)。分析、Cl2H22N2
O4Cl2に対する計算値:Cl43.77;Hl6.
73;Nl8.5l実測値:Cl43.76;Hl6.
53;Nl8.49参考例23−ヒドロキシー6−(1
−ヒドロキシー −・Tert−ブチルアミノエチル)
−2−メチルピリジンニ塩酸塩500m1のパーびん(
ParrbOtUe)中に、メタノール150m1中の
、3−ヒドロキシー6−(1−ヒドロキシー2−Ter
t−ブチルアミノエチル)−2ーヒドロキシメチルピリ
ジンN−オキシドニ塩酸塩13.4f(0.04モル)
および炭素上の5%パラジウム触媒6.5Vを導入した
。
水素圧43pSi下で、混合物を、室温で2日間振盪し
た。触媒を、窒素雰囲気下で■過して除いた後真空で溶
媒を除去すると、油が得られるので、このものをイソプ
ロパノールで研和すると結晶化がおこつた。こうして得
た固体をろ過すると、3−ヒドロキシー6−(1一ヒド
ロキシー2−Tert−ブチルアミノエチル)一2−メ
チルピリジンニ塩酸塩、10.0y(85%)が得られ
た:融点226−228.5℃(分解);NIl!4R
(DMSOd6)デルタ7.80(Q,.2Hlピリジ
ンH)、5.40(広幅MllH);3.30(広幅M
,.2H)、2.60(S..3Hl2−CH3)およ
び1.35(S,.9H,.t−Bn)。分析、Cl2
H22N2O2Cl2・0.5H20に対する計算値:
Cl47.O6;Hl7.57;Nl9.ll実測値:
Cl47.2O;Hl7.l3;Nl9.2l参考例3
ピルブテロール塩酸塩 〔3−ヒドロキシー6−(1−ヒドロキシー2一Ter
t−ブチルアミノエチル)−2−ヒドロキシメチルピリ
ジンニ塩酸塩〕500m1のパーびん内に、メタノール
25m1中の、6−(1−ヒドロキシー2−Tert−
ブチルアミノエチル)−2−フェニルー化−1●3−ジ
オキシノ〔5●4−b〕ピリジンN−オキシド970m
9(イ).0028モル)および炭素上の5%パラジウ
ム触媒450m9を導入した。
た。触媒を、窒素雰囲気下で■過して除いた後真空で溶
媒を除去すると、油が得られるので、このものをイソプ
ロパノールで研和すると結晶化がおこつた。こうして得
た固体をろ過すると、3−ヒドロキシー6−(1一ヒド
ロキシー2−Tert−ブチルアミノエチル)一2−メ
チルピリジンニ塩酸塩、10.0y(85%)が得られ
た:融点226−228.5℃(分解);NIl!4R
(DMSOd6)デルタ7.80(Q,.2Hlピリジ
ンH)、5.40(広幅MllH);3.30(広幅M
,.2H)、2.60(S..3Hl2−CH3)およ
び1.35(S,.9H,.t−Bn)。分析、Cl2
H22N2O2Cl2・0.5H20に対する計算値:
Cl47.O6;Hl7.57;Nl9.ll実測値:
Cl47.2O;Hl7.l3;Nl9.2l参考例3
ピルブテロール塩酸塩 〔3−ヒドロキシー6−(1−ヒドロキシー2一Ter
t−ブチルアミノエチル)−2−ヒドロキシメチルピリ
ジンニ塩酸塩〕500m1のパーびん内に、メタノール
25m1中の、6−(1−ヒドロキシー2−Tert−
ブチルアミノエチル)−2−フェニルー化−1●3−ジ
オキシノ〔5●4−b〕ピリジンN−オキシド970m
9(イ).0028モル)および炭素上の5%パラジウ
ム触媒450m9を導入した。
40PSiの水素圧下で混合物を室温で17時間振盪し
た。
た。
触媒を、窒素雰囲気下で沖過によつて除去し、このメタ
ノール溶液を等容量の酢酸エチルで希釈して、この溶液
中に塩化水素ガスを導いた。加熱することなく、得られ
る溶液を、生成物が沈でんしはじめるまで、真空で濃縮
した。室温で数時間かくはんした後、白色固体を枦過に
よつて集め、空気乾燥させると、ピルブテロール塩酸塩
(450m9、51%)が得られた;融点180−18
4℃(分解)。このものは、薄層クロマトグラフィー(
酢酸エチル/メタノール/ジエチルアミン〔30:15
:5(V/V)〕)、および該磁気共鳴分光分析法によ
れば、米国特許第3700681号中の生成物と同一で
ある。実施例4 5−ベンジルオキシー2−ビニルピリジン機械的かくは
ん機、温度計および水冷式還流冷却器をとりつけた、2
リットルの3ツ首丸底フラスコ中に、トルエン250m
1および水665m1中の5ーベンジルオキシピリジン
ー2−カルバルデヒド23.4y(イ)泪モル)、臭化
メチルトリフェニルホスホニウム7&5y(0.22モ
ル)および水酸化ナトリウムペレット26.5y(0.
66モル)を入れた。
ノール溶液を等容量の酢酸エチルで希釈して、この溶液
中に塩化水素ガスを導いた。加熱することなく、得られ
る溶液を、生成物が沈でんしはじめるまで、真空で濃縮
した。室温で数時間かくはんした後、白色固体を枦過に
よつて集め、空気乾燥させると、ピルブテロール塩酸塩
(450m9、51%)が得られた;融点180−18
4℃(分解)。このものは、薄層クロマトグラフィー(
酢酸エチル/メタノール/ジエチルアミン〔30:15
:5(V/V)〕)、および該磁気共鳴分光分析法によ
れば、米国特許第3700681号中の生成物と同一で
ある。実施例4 5−ベンジルオキシー2−ビニルピリジン機械的かくは
ん機、温度計および水冷式還流冷却器をとりつけた、2
リットルの3ツ首丸底フラスコ中に、トルエン250m
1および水665m1中の5ーベンジルオキシピリジン
ー2−カルバルデヒド23.4y(イ)泪モル)、臭化
メチルトリフェニルホスホニウム7&5y(0.22モ
ル)および水酸化ナトリウムペレット26.5y(0.
66モル)を入れた。
この反応混合物を、室温で1時間かくはんした。トルエ
ン層を分離してとつておいた。水性層をトルエンで洗浄
し、あわせたトルエン層を4″″×6″″のシリカゲル
のバッドを通して沖過してリン酸トリフェニルを除去し
た。このバッドを、トルエン、次いでエーテル/ヘキサ
ン(3:2)で連続して洗浄し、所望の生成物を除いた
。有機溶液を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、枦過し、真空蒸発させると、5−ベンジルオキシー
2ービニルピリジンが黄色油(20.5y173.7%
)として得られた:NMR(CDCl3)8.15(M
llHlN6)、7.16(S..5H..C6H5−
)、7.00(m1?、?およびH4)、6.67(d
(7)D..lHlオレテインH)、5.95(d(7
)DllHlオレテインH)、5.15(dのDllH
lオレテインH)および4.90(3、?、CH2)。
実施例5 5−ベンジルオキシー2−(1●2−エポキシエチル)
ピリジンN−オキシド温度計、磁気かくはん機/かくは
ん棒および還流冷却器をとりつけた3ツ首100mt丸
底フラスコ中に、塩化メチレン30m1中の5−ベンジ
ルオキシー2−ビニルピリジン1.00f(0.005
モル)を入れた。
ン層を分離してとつておいた。水性層をトルエンで洗浄
し、あわせたトルエン層を4″″×6″″のシリカゲル
のバッドを通して沖過してリン酸トリフェニルを除去し
た。このバッドを、トルエン、次いでエーテル/ヘキサ
ン(3:2)で連続して洗浄し、所望の生成物を除いた
。有機溶液を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、枦過し、真空蒸発させると、5−ベンジルオキシー
2ービニルピリジンが黄色油(20.5y173.7%
)として得られた:NMR(CDCl3)8.15(M
llHlN6)、7.16(S..5H..C6H5−
)、7.00(m1?、?およびH4)、6.67(d
(7)D..lHlオレテインH)、5.95(d(7
)DllHlオレテインH)、5.15(dのDllH
lオレテインH)および4.90(3、?、CH2)。
実施例5 5−ベンジルオキシー2−(1●2−エポキシエチル)
ピリジンN−オキシド温度計、磁気かくはん機/かくは
ん棒および還流冷却器をとりつけた3ツ首100mt丸
底フラスコ中に、塩化メチレン30m1中の5−ベンジ
ルオキシー2−ビニルピリジン1.00f(0.005
モル)を入れた。
このはげしくかくはんしている溶液に、m−クロロペル
オキシ安息香酸(2.00f10.01モル)を一度に
加えた。得られる溶液を、1満間加熱還流させた。実施
例2と同じように処理する”と、5−ベンジルオキシー
2−(1●2−エポキシエチル)ピリジンN−オキシド
〔0.50y1(42%)〕が得られた;融点108−
110℃(分解)NMR(CDCl3)デルタ8.00
(DllH..H6)、7.33(M..5Hlフェニ
ルH)、7.30−7.10(M,.2HlルおよびH
4)、5.05(s)州、ベンジル基のCH2)、4.
47(m)IH)エポキシドCH)、3.23(d(7
)d)IH)エポキシドCH)および2.67(m)I
H)エポキシドH)、質量スペクトル(7V)m−/L
243(M゛)、152(M゛一CH.C6H,)、9
1(C,H,+)。実施例6 5−ベンジルオキシー2−(1−ヒドロキシー2−Te
rt−ブチルアミノエチル)ピリジンN−オキシドエタ
ノール20m1中の〔5−ベンジルオキシー2−(1・
2−エポキシエチル)ピリジンN−オキシド〕0.50
y(0.0042モル)に、0.5mιのTert−ブ
チルアミンを加え、得られる混合物を、4時間還流温度
に加熱した。
オキシ安息香酸(2.00f10.01モル)を一度に
加えた。得られる溶液を、1満間加熱還流させた。実施
例2と同じように処理する”と、5−ベンジルオキシー
2−(1●2−エポキシエチル)ピリジンN−オキシド
〔0.50y1(42%)〕が得られた;融点108−
110℃(分解)NMR(CDCl3)デルタ8.00
(DllH..H6)、7.33(M..5Hlフェニ
ルH)、7.30−7.10(M,.2HlルおよびH
4)、5.05(s)州、ベンジル基のCH2)、4.
47(m)IH)エポキシドCH)、3.23(d(7
)d)IH)エポキシドCH)および2.67(m)I
H)エポキシドH)、質量スペクトル(7V)m−/L
243(M゛)、152(M゛一CH.C6H,)、9
1(C,H,+)。実施例6 5−ベンジルオキシー2−(1−ヒドロキシー2−Te
rt−ブチルアミノエチル)ピリジンN−オキシドエタ
ノール20m1中の〔5−ベンジルオキシー2−(1・
2−エポキシエチル)ピリジンN−オキシド〕0.50
y(0.0042モル)に、0.5mιのTert−ブ
チルアミンを加え、得られる混合物を、4時間還流温度
に加熱した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式 ▲数式、化学式、表等があります▼(V)(式中、R^
1はベンジル基であつてR^2は水素またはメチル基で
あるか;またはR^1およびR^2は一緒になって▲数
式、化学式、表等があります▼である)の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US23292381A | 1981-02-09 | 1981-02-09 | |
US232923 | 1988-08-18 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS60208964A JPS60208964A (ja) | 1985-10-21 |
JPS6059911B2 true JPS6059911B2 (ja) | 1985-12-27 |
Family
ID=22875140
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP57018693A Granted JPS57150665A (en) | 1981-02-09 | 1982-02-08 | Manufacture of pyruvterol and homologue and intermediate therefor |
JP60010724A Expired JPS6059231B2 (ja) | 1981-02-09 | 1985-01-23 | ピルブテロ−ルおよび同族体の製造のための中間体 |
JP60010723A Expired JPS6059911B2 (ja) | 1981-02-09 | 1985-01-23 | ピルブテロ−ルおよび同族体の製造のための中間体 |
JP60225922A Granted JPS6193164A (ja) | 1981-02-09 | 1985-10-09 | ピルブテロールおよび同族体の製造方法および中間体 |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP57018693A Granted JPS57150665A (en) | 1981-02-09 | 1982-02-08 | Manufacture of pyruvterol and homologue and intermediate therefor |
JP60010724A Expired JPS6059231B2 (ja) | 1981-02-09 | 1985-01-23 | ピルブテロ−ルおよび同族体の製造のための中間体 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP60225922A Granted JPS6193164A (ja) | 1981-02-09 | 1985-10-09 | ピルブテロールおよび同族体の製造方法および中間体 |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
EP (4) | EP0058069B1 (ja) |
JP (4) | JPS57150665A (ja) |
KR (1) | KR860000623B1 (ja) |
AR (4) | AR231439A1 (ja) |
AT (2) | ATE20882T1 (ja) |
AU (1) | AU530826B2 (ja) |
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