DD202544A5

DD202544A5 - Verfahren zur herstellung von pirbuterol und analoga

Info

Publication number: DD202544A5
Application number: DD82237264A
Authority: DD
Inventors: Berkeley W Cue; Stephen S Massett
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1981-02-09
Filing date: 1982-02-08
Publication date: 1983-09-21
Also published as: PH20292A; JPS6059911B2; NO824274L; GR75867B; ES518973A0; PT74397A; ES8403112A1; SU1194273A3; AR229374A1; YU42756B; SU1217253A3; PL130678B1; PL239426A1; ATE21691T1; IE52326B1; FI820396L; PL239427A1; DE3272793D1; IL64954A; ES509430A0

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pirbuterol und Analoga hiervon mit Bronchien erweiternder Aktivitaet fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines verbesserten Verfahrens, mit dem auf einfache und wirtschaftliche Weise Pirbuterol in guter Ausbeute und hoher Reinheit hergestellt werden kann. Erfindungsgemaess werden Verbindungen der Formel 1, worin R Wasserstoff, Methyl oder Hydroxymethyl ist, beispielsweise durch Ausfuehrung folgender Schritte hergestellt: a) Epoxidoeffnung eines Epoxid-N-oxids der Formel 4, worin R&exp2! Benzyl R&exp! Wasserstoff oder Methyl ist, mit tert.-Butylamin zu einem Amin der Formel 5, worin R&exp1! und R&expr! wie zuvor definiert sind, und b) Hydrogenalyse oder Kombination von Solvolyse und Hydrogenolyse des Amins (5) zur Verbindung der Formel (1). Formel 1, 4, 5

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung von Pirbuterol und Analoga, Verbindungen der Formel

(D

worin R Wasserstoff, Methyl oder Hydroxymethyl ist, und Zwischenstufen hierfür, einschließlich Verfahren zur Umwandlung von Verbindungen der Formel (I), worin R Wasserstoff oder Methyl ist, in Pirbuterol (Formel I, worin R Hydroxymethyl ist) .

237264 7

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Pirbuterol und seine Bronchien erweiternde Aktivität wurden ursprünglich von Barth in einer Reihe von US-Patentanmeldungen (3 700 681, 3 763 173, 3 772 314, 3 786 160) beschrieben. Zu jener Zeit wurde Pirbuterol wie folgt synthetisiert:

C₆H₅CH₂O

HOCH

C₆H₅CH₂O

HOCH

HOCH₂''

1.

Essigsäure

2. aq. HCl

^B2^H6

H-

Die Pirbuterol-Analoga der Formel I, worin R Wasserstoff, Methyl oder Methansulfonylmethyl ist, und ihre Bronchien erweiternde Aktivität wurden von Jen und Kaiser in der US-PS 3 952 101 offenbart. Diese Verbindungen wurden aus den entsprechenden Aldehyden durch eine Reaktionsfolge in völliger Analogie zu der des früheren Pirbuterol-Verfahrens hergestellt.

Danach wurde ein anderes, bevorzugtes Verfahren zur Synthese von Pirbuterol von Nakanishi (US-PS 3 948 919 und 4 031 108) beschrieben, z.B. wie folgt:

237264 7

(CH₃)₃ SI

H-

NH.

_^ (I, R=HOCH₂)

Verbesserungen und Alternativen zu diesem Verfahren sind auch beschrieben worden, nämlich die Isolierung der Pirbuterol-Vorstufe als Maleat (Carroll et al., US-PS 4 011 231) und die Hydrogenolyse anstelle der Hydrolyse als Endstufe (Argentinische Patentschrift 214005, Luxemburgische Patentschrift 79564) ·

Das letztere Verfahren hat noch den Nachteil der Bildung schädlicher Sulfid-Nebenprodukte bei der Herstellung des Epoxids. Selbst unter den besten Bedingungen können Schwefelspuren mitgeschleppt werden und erhöhen den Katalysatorgehalt, wenn Schutzgruppen durch Hydrogenolyse abgespalten werden, der bevorzugte Weg, wenn die freie Basenform von Pirbuterol gewünscht ist. Ferner ist das Epoxid verhältnismäßig wenig reaktiv gegenüber dem Reagens tert.-Butylamin, selbst unter Druck bei erhöhten Temperaturen, was einen großen Überschuß an Reagens und eine verhältnismäßig lange Zeit für vollständige Umsetzung erforderlich macht.

237264 7

-A-

Ein weiterer Nachteil des verbesserten Verfahrens ist die polare Natur der Zwischenstufe Aminoalkohol, was die Isolierung dieser Zwischenstufe in Reinform schwierig macht.

In jüngerer Zeit wurde gefunden, daß Pirbuterol auch zur Behandlung von kongestivem Herzversagen brauchbar ist (Taylor, US-PS 4 175 128).

Bei einer chemischen Umwandlung, die verwandt ist zu einer der erfindungsgemäßen Verfahrensstufen, haben BenderIy et al. (Can. J. Chem. 56, S. 2673-2676 (1978)) die Umwandlung von 2-Vinylpyridin in 2-(1,2-Epoxyäthyl)-pyridin-N-oxid durch Einwirkung von m-Chlorperbenzoesäure auf 2-Vinylpyridin berichtet.

Ziel, Darlegung des Wesens und Merkmale der Erfindung

Die Erfindung bietet leichte Verfahren zur Synthese von Pirbuterol und Analoga, nachfolgend als Verfahren A-D zusammengefaßt:

Verfahren A

Bei diesem Verfahren sind die folgenden chemischen Schritte beteiligt:

237264 7

17. 8. 1982 60 383

Verfahren A

Dieses Verfahren umfaßt die folgenden chemischen Schritte:

(II)

(III)

RGOOOH

NH,

Hydrogenolyse oder

Solvolyse und Hydrogenolyse

237264 7

worin in Formel (I) R Wasserstoff, Methyl oder Hydroxymethyl

1 2

ist und in den Formeln (II) bis (V) R Benzyl und R Wasser-

1 2 stoff oder Methyl ist oder R und R zusammengenommen

sind.

Dieses verbesserte Verfahren vermeidet die gleichzeitige Bildung schädlicher Schwefelverbindungen in der Stufe der Epoxidation, ermöglicht die Epoxidöffnung unter milderen Be dingungen, liefert somit eine qualitativ bessere Zwischenstufe und ermöglicht allgemein geringere Katalysatormengen, wenn Hydrogenolyse eine spätere Verfahrensstufe ist.

Verfahren B

Dieses Verfahren umfaßt die folgende Hydroxymethylierung:

aq H-CO

schwache -Base Δ

= H)

N^^

(I, R = HOCH₂-)

237264 7

Dieses Verfahren ermöglicht eine einstufige Synthese von einer Vorstufe, die aufgrund ihrer eigenen biologischen Aktivität möglicherweise im Handel erhältlich ist.

Verfahren C

Dieses Verfahren umfaßt die folgenden alternativen chemischen Schritte:

237264 7

Verfahren C

'OH H

(V, R^Benzyl, R²=CH₃)

Hydrierung

HO

CH.

Acetylierung

H H

(I, R=CH₃)

Acetylierung

(VIII)

Hydrierung Solvolyse

Solvolyse HO

HOCH,

OH H

(I, R=HOCH₂-)

237264 7

worin in den Formeln (VI) und (VIII) Y Benzyl oder Acetyl ist,

Dieses Verfahren erlaubt auch die leichte Synthese von Pirbuterol aus einer möglicherweise im Handel erhältlichen Verbindung oder alternativ unter Ausnutzung der Zwischenstufe (V, R¹=Benzyl, R²=CH₃) des Verfahrens A, die leicht aus leicht zugänglichem Pyridincarbaldehyd (II, R =Benzyl, R²=CH₃) herstellbar ist.

Verfahren D

Dieses Verfahren umfaßt die folgenden einfachen chemischen Schritte:

Hydrogenolyse

Solvolyse und Hydrogenolyse

N/K

(I)

237264 7

- ίο -

1 2 worin R und R wie oben definiert sind.

Dieses Verfahren liefert eine weniger polare Zwischenstufe (X), die leichter zu isolieren und zu reinigen ist durch Standard-Techniken der Verteilung, Extraktion und Kristallisation als die entsprechende Zwischenstufe, der die Benzylgruppe oder die Aminoalkohol-Seitenkette fehlt.

Die erfindungsgemäßen Verfahren sind vorstehend in Form von Reaktionsschemata zusammengefaßt. Sie werden nachfolgend ausführlicher beschrieben, wobei auf die obigen Reaktionsschemata Bezug genommen wird.

Verfahren A

Die Umwandlung von Pyridincarbaldehyd (II) in das Vinylpyridin (III) erfolgt durch Einwirkung eines molaren Überschusses (z.B. 2 Äquivalenten) eines quaternären Methylphosphoniumhalogenids, wie Methyltriphenylphosphoniumjodid, in einem reaktionsinerten organischen Lösungsmittel, wie Toluol, in Gegenwart von etwa einem Mol-Äquivalent Natriumhydroxid bei 0 bis 50°C, bequemerweise bei Raumtemperatur.

Die Umwandlung des Vinylpyridins (III) in das Epoxid-N-oxid (IV) erfolgt durch Einwirkung von wenigstens 2 Mol-Äquivalenten Persäure, bequemerweise m-Chlorperbenzoesäure, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, bei einer Temperatur von 10 bis 60°C, bequemerweise bei Rückflußtemperatur von Methylenchlorid. Das Epoxid-N-oxid (IV) wird auch durch Persäure-Oxidation von Epoxid-Verbindungen der Formel

237264 7

(IX)

1 2

worin R und R wie zuvor definiert sind, hergestellt. Die Herstellung von Verbindungen, in denen R Benzyl und

R Wasserstoff oder Methyl ist, wird in den späteren speziellen Beispielen im einzelnen beschrieben. Die Verbindung,

1 2

bei der R und R zusammengenommen sind, wird in den obigen US-Patentschriften von Nakanishi beschrieben.

Die Umwandlung des Epoxid-N-oxids (IV) in das Amin (V) erfolgt leicht unter Verwendung eines Überschusses an tert.-Butylamin, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Verdünnungsmittels, wie Methanol, bei 20 bis 70°C. Im Vergleich zu der entsprechenden tert.-Butylamin-epoxid-Öffnung einer Verbindung der Formel (IX) sind relativ milde Bedingungen (niedrigere Temperaturen, kürzere Reaktionszeit, geringerer Überschuß an Reagens) erforderlich, was zu geringeren Kosten und einem allgemein reineren Zwischenstufenprodukt führt.

In jedem Falle kann die Endstufe des Verfahrens A, die Umwandlung des Amins (V) in die gewünschten Endprodukte (I), durch Hydrogenolyse über einem Edelmetallkatalysator in einem reaktionsinerten Lösungsmittel erfolgen. Die Temperatur der Hydrogenolyse ist unkritisch, z.B. können 0 bis 100 C angewandt werden, sie erfolgt aber bequemerweise bei Raumtemperatur, womit die Kosten für Kühlung oder Erhitzen vermieden werdenο Auch der Hydrierdruck ist unkritisch (z.B. können unteratmosphärische Drücke bis zu etwa 14 bar (200 psi) oder darüber angewandt werden), im allgemeinen aber werden verhältnismäßig geringe Drücke (z.B. 1,4 bis 4,9 bar bzw. 20 bis 70 psi) angewandt, da die Umsetzung mit vernünf-

237264 7

tiger Geschwindigkeit abläuft, ohne die aufwendigere Anlage, wie sie für Hochdruckhydrierungen charakteristisch ist, zu benötigen. Die erfindungsgemäß eingesetzten Edelmetallkatalysatoren umfassen Platin, Palladium, Ruthenium und Rhodium, entweder mit oder ohne Träger, sowie die bekannten katalytischen Verbindungen von ihnen, wie Oxide, Chloride usw. Beispiele für geeignete Katalysatorträger umfassen Kohlenstoff und Bariumsulfat. Im vorliegenden Falle ist ein bevorzugter Katalysator Pd/C (1 bis 10 Gew.-% Pd). Das Lösungsmittel für die Hydrierung ist auch nicht kritisch. Es sollte mit Reaktionskomponenten oder Produkt nicht reagieren (d.h. es sollte reaktionsinert sein). Geeignete Lösungsmittel umfassen (C--C^)-Alkohole, insbesondere Methanol, das als Lösungsmittel für die Bildung des Hydrochlorids dienen kann, das eine übliche Form von Pirbuterol ist. Andere Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, können natürlich entweder allein oder in Kombination miteinander und/oder den oben erwähnten Alkoholen verwendet werden. Höher-siedende Lösungsmittel (z.B. Äthylenglykol, Diglyme oder Diglykoldimethyläther) können auch verwendet werden, sind aber nicht bevorzugt, da mehr Energie erforderlich ist, um sie aus dem Reaktionsgemisch zu entfernen. Um die Hydrogenolyse der i-Hydroxy-2-tert.-butylaminoäthyl-Seitenkette zu einer 2-tert.-Butyläthylgruppe minimal zu halten oder zu vermeiden, wird die Hydrogenolyse bevorzugt in Gegenwart einer geringen Menge Wasser (z.B. 1 bis 30 Mol-Äquivalente) durchgeführt. Im speziellen Fall der Herstellung von Pirbuterol wird die Reaktion unterbrochen, wenn die theoretische Wasserstoffmenge verbraucht ist. Wenn gewünscht, kann die Hydrierung fortgesetzt werden (optimal in Gegenwart von Säure, z.B. HCl), um die folgende Umwandlung vorzunehmen:

237264 7

(I, R=HOCH₂)

H '

(I, R=CH₃)

1 2 Wenn R und R zusammengenommen sind, erfolgt die Umwandlung des Amins (V) alternativ durch zweistufige Solvolyse und Hydrierung wie folgt:

(V, R und R zusammengenommen)

OH

(I, R=HOCH₂)

(XI)

Die Solvolyse erfolgt in wässrigen oder alkoholischen Medien mit oder ohne Cosolventien, gewöhnlich in Gegenwart eines sauren Katalysators. Besonders geeignet ist eine Kombination von Methanol und Chlorwasserstoff, worauf die Zwischenstufe sofort in Form des Hydrochlorids isoliert wird. Die Temperatur ist unkritisch, z.B. kann eine Temperatur von 0 bis 50 C oder darüber angewandt werden, aber die Umsetzung erfolgt bequemerweise bei Raumtemperatur. Die säurekatalysierte Solvolyse ist gegenüber der basenkataly-

237264 7

sierten Solvolyse bevorzugt, da die Produkte unter basischen Bedingungen eine gewisse Tendenz zur Zersetzung haben. Wenn die Solvolyse dazu herangezogen wird, die Benzhydrylgruppe abzuspalten, erfolgt die Endstufen-Hydrogenolyse nach den oben im einzelnen angegebenen Methoden, vorzugsweise an der Verbindung (XI) in freier Basenform, um eine Überhydrierung der 6-Hydroxymethy!gruppe zu Methyl zu vermeiden.

Verfahren B

Die Hydroxymethylierung der Verbindung (I, R=H) zu Pirbuterol (I, R=HOCH₂) erfolgt leicht durch Erwärmen der ersteren in überschüssigem wässrigem Formaldehyd in Gegenwart eines Überschusses einer schwachen Base. Im allgemeinen werden Reaktionstemperaturen im Bereich von 85 bis 105°C angewandt, wobei sich die Rückflußtemperatur des Reaktionsgemischs gut eignet. Die schwache Base sollte eine solche sein, die nicht in wesentlichem Umfang mit Ausgangsmaterialien oder Produkt reagiert oder einen hohen Polymerisationsgrad des Formaldehyds verursacht. Tertiäre aliphatische Amine, üblicherweise leicht zugängliches und billiges Triäthylamin, eignen sich gut als schwacher Basen-Katalysator für die Reaktion.

Das Ausgangsmaterial ist nach im einzelnen in der oben zitierten US-PS von Jen und Kaiser beschriebenen Methoden verfügbar oder vorzugsweise nach hier sonst im einzelnen angegebenen Methoden.

Verfahren C

1 2

Die Hydrierung des Amins (V, R =Benzyl, R =Methyl) zur Verbindung (I, R=Methyl) ist oben beschrieben.

237254 7

Die Acetylierungen zu Verbindungen der Formeln (VI) und (VII) erfolgen unter milden Bedingungen mit wenigstens 2 bis 3 Mol-Äquivalenten eines Acetylierungsmittels (z.B. Acetylchlorid, Essigsäureanhydrid) in Gegenwart eines tert.-Amins, wie Triäthylamin, in einer Menge, die üblicherweise wenigstens 1 Mol-Äquivalent zum Acetylierungsmittel ist.Die Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Äthylacetat oder dgl. Die Temperatur ist unkritisch im Falle der Acetylierung von (I, R=Methyl), und kann im Bereich von 0 bis 100 C liegen. Wenn Äthylacetat als Lösungsmittel verwendet wird, ist es angebracht, die Rückflußtemperatur des Reaktionsgemischs anzuwenden. Im Falle der Acety-

1 2

lierung von (V, R =Benzyl, R =Methyl) jedoch werden tiefere Temperaturen, z.B. 0 bis 30°C, bevorzugt, um Nebenreaktionen mit der N-Oxid-Gruppe zu vermeiden oder minimal zu halten.

Die Oxidation der Pyridinverbindung (VII) zu dem Pyridin-N-oxid (VI) erfolgt durch Einwirkung einer Persäure, wobei die oben im einzelnen angegebene Methodik der Persäure-Oxidation angewandt wird. Die Schlüsselreaktion in der Folge, die Umlagerung des Pyridin-N-oxids (VI) in das Acetoxymethylpyridin (VIII), erfolgt leicht durch Erwärmen in überschüssigem Essigsäureanhydrid. Die angewandte Temperatur liegt im Bereich von 120 bis 160°C, bequemerweise die Rückflußtemperatur des Reaktionsgemischs (etwa 140°C), vorzugsweise aber unter erhöhtem Druck, wenn die Umsetzung bei oder über dem atmosphärischen Siedepunkt des Reaktionsgemischs erfolgt und die unnötigen Kosten für Kondensation und Wiedererhitzen des Essigsäureanhydrids vermieden werden.

Die abschließende Solvolyse oder Hydrogenolyse-Solvolyse-Stufen erfolgen unter den gleichen Hydrogenolyse- und Solvolyse-Bedingungen, wie oben im einzelnen im Zusammenhang mit dem Verfahren C angegeben.

1 2

Das Ausgangsmaterial (V, R =Benzyl, R =Methyl) ist nach dem

237ZbA /

Verfahren C zugänglich. Die Zwischenstufenverbindung (I) ist alternativ nach Jen und Kaiser, wie oben zitiert, oder nach anderen sonst hier angegebenen Methoden zugänglich.

Verfahren D

Die Umwandlung des Pyridin-epoxids (IX) in Benzylamin (X) erfolgt durch Erwärmen des Epoxids mit wenigstens 1 Äquivalent N-tert.-Butylbenzylamin mit oder ohne Gegenwart eines reaktionsinerten Verdünnungsmittels. Die Temperatur ist im allgemeinen erhöht (z.B. 50 bis TOO⁰C), um die Reaktion in vernünftiger Zeit zu beenden. Geeignete Verdünnungsmittel sind (C₁-C₄)-Niederalkanole, wie Methanol, Dioxan, 1,2-Dimethoxyäthan und dgl. Methanol eignet sich besonders gut als Verdünnungsmittel unter Druck bei einer Temperatur von oder über dem atmosphärischen Siedepunkt von Methanol (z.B. 65 bis 8O⁰C).

In jedem Falle kann das Benzylamin (X) unter den oben unter Verfahren C im einzelnen angegebenen Bedingungen zu der Ver-

1 2

bindung I hydrogenolysiert werden. Wenn R und R zusammengenommen sind, kann die Benzylidengruppe zuerst durch Solvplyse entfernt werden, was zu der Verbindung

OB ^CS2^C6^H5

führt, und die Benzylgruppe in der Endstufe des Verfahrens, wiederum nach oben im einzelnen angegebenen Bedingungen, kann abgespalten werden.

Das Ausgangsmateriäl (IV) für das Verfahren D ist nach der oben im einzelnen angegebenen Literatur oder nach sonst hier

£0 / LO 4 / - 17 -

angegebenen Methoden erhältlich.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht. Es sollte jedoch klar sein, daß sie nicht auf die speziellen Einzelheiten dieser Beispiele beschränkt ist.

Beispiel 1

2-Phenyl-6-vinyl-4H-1,3-dioxino-/ 5,4-b_7~pyridin

12 - -

(II, R und R zusammengenommen)

In einem 21-Dreihalsrundkolben mit mechanischem Rührer, Thermometer und Rückflußkühler wurde ein heterogenes Gemisch aus 2-Phenyl-4H-1,3-dioxino-/~5,4-b_7-pyridin-6-carbaldehyd (24,1 g, 0,1 Mol), Natriumhydroxid (24,0 g, 0,6 Mol) und Methyltriphenylphosphoniumbromid (71,5 g, 0,2 Mol) in Toluol (200 ml) und Wasser (600 ml) bei Raumtemperatur 24 h gerührt. Die Toluolschicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit Toluol (100 ml) gewaschen. Die vereinigten Toluolschichten wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Toluollösung wurde dann durch ein 10 mm-Polster aus Kieselgel geführt, das dann mit 1 1 Äther/Hexan-Lösung (3:2 VoI) gewaschen wurde. Abziehen der Lösungsmittel an einem Rotationsverdampfer im Vakuum ergab das kristalline 2-Phenyl-6-vinyl-4H-1,3-dioxino-/~5,4-b_7-pyridin, 14,3 g (59 %) ;; Schmp. 54-57°C, Massenspektrum (70 eV) m/e 211 (M⁺), 134, 133, 132, 106, 105, 104.

Analyse:

ber. für C₁₅H₁₃NO₂: c 75,29, H 5,48, N 5,86

gef.: . C 75,42, H 5,01, N 6,01

237264 7

Beispiel 2

6-(1,2-Epoxyäthyl)-2-phenyl-4H-1,3-dioxino-/ 5,4-b_7~pyridin-N-oxid

1 2

(III, R und R zusammengenommen)

Methode A

In einen 500 ml-Vierhalsrundkolben mit einem Rückflußkühler, einem mechanischen Rührer/Magnetrührer-Stab und einem Thermometer wurde 2-Phenyl-6-vinyl-4H-1,3-dioxino-/~5,4-b_7-pyridin (8,0 g, 0,033 Mol) in Methylenchlorid (250 ml) gebracht. Die Lösung wurde portionsweise mit m-Chlorperbenzoesäure (20,0.g, 0,116 Mol) behandelt. Wenn die gesamte Persäure zugesetzt war, wurde die Lösung über Nacht auf Rückfluß erwärmt. Nach dem Kühlen kristallisierte aus dem Reaktionsgemisch m-Chlorbenzoesäure aus und wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zum Rohprodukt (5,1 g) eingeengt, das aus Äthylacetat umkristallisiert wurde, um 6-(1,2-Epoxyäthy1)-2-phenyl-4H-1,3-dioxino-/~5,4-b_7~ pyridin-N-oxid zu ergeben (1,9 g, 21 %), Schmp. 180-181,5°C

), NMR (CDCl₃) S 7,28 (m, 5H), 6,82 (q, 2H), 5,82 (s, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,40 (dd, 1H), 3,18 (dd, 1H), 2,97 (dd, 1H), Massenspektrum (70 eV), m/e 271 (M⁺), 241 (M-O, CH-), 206, 165, 149, 132, 107, 105, 101, 82, 80, 79, 77.

Analyse:

ber. für C₁₅H₁₃NO₄: C 66,41, H 4,83, N 5,16

gef.: C 66,36, H 4,43, N 4,79

Methode B

In einen 2 1-Vierhalsrundkolben mit Thermometer, Magnetrührstab/Rührer und Rückflußkühler wurde 6-(1,2-Epoxyäthyl)-2-

237264 7

phenyl-4H-1_/3-dioxino-_i/~5,4-b_7-pYridin (125,7 g, 0,49 MoI) in Methylenchlorid (1 1) gebracht. In mehreren Portionen wurde m-Chlorperbenzoesäure (109 g, 0,6 3 Mol) zur gerührten Lösung gegeben. Über einen 30 min-Zeitraum wurde eine exotherme Reaktion bis zu 32 C beobachtet. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 24 h gerührt, wobei sich m-Chlorbenzoesäure abschied. Nach dem Abfiltrieren der Säure wurde das Filtrat mit wässriger Natriumcarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, der zurückgebliebene Feststoff wurde aus Isopropanol umkristallisiert, um das N-Oxid zu ergeben, 65,5 g (49 %), Schmp. 182-184°C (Zers.), NMR identisch mit Epoxy-N-oxid, hergestellt nach Methode A dieses Beispiels.

Beispiel 3

6- (i-Hydroxy-2-tert.-butylaminoäthyl)-2-phenyl-4-H-1 ,3-dioxino-^ 5,4-b /-pyridin-N-oxid

1 2 ~

(IV, R und R zusammengenommen)

Zu 15,0 g (0,055 Mol) 6-(1,2-Epoxyäthyl)-2-phenyl-4H-1,3-dioxino-/~5,4-b_7-pyridin-N-oxid in 200 ml Methanol wurden 30 ml tert.-Butylamin gegeben und das erhaltene Reaktionsgemisch 3 h auf Rückflußtemperatur erwärmt. Lösungsmittel und überschüssiges tert.-Butylamin wurden im Vakuum abgezogen, um 13,4 g (73,6 %) 6-(1-Hydroxy-2-tert.-butylaminoäthyl)-2-phenyl-4-H-1,3-dioxino-</~5,4-b_7~pyridin-N-oxid nach Umkristallisieren aus Äthylacetat zu ergeben: Schmp. 165-168°C.

Analyses

ber. für C₁₉H₂₄N₂O₄: C 66,20, H 6,97, N 8,13

gef.: C 66,12, H 6,59, N 8,11

237264 7

Beispiel4

3-Hydroxy-6- (1-hydroxy.-2-tert. -butylaminoäthyl) -2-.

hydroxymethylpyridin-N-oxid-Dihydrochlorid

Gasförmiger Chlorwasserstoff wurde in eine Lösung von 5,0 g (0,0145 Mol) 6-(1-Hydroxy-2-tert.-butylaminoäthyl)-2-phenyl-4H-1,3-dioxino-/~5,4-b_7-pyridin-N-oxid in 100 ml Methanol bei 10°C geperlt. Nach dem Rühren über Nacht wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Äthylacetat verrieben und filtriert, um 3-Hydroxy-6-(1-hydroxy-2-tert. -butylaminoäthyl) -2-hydroxymethylpyridin-N-oxid-Dihydro-Chlorid (3,9 g, 81 %) zu ergeben, Schmp. 177-179°C (Zers.).

Anlayse:

ber. für C₁₂H₂₂N₂O₄Cl₂: C 43,77, H 6,73, N 8,51

gef.: C 43,76, H 6,53, N 8,49

Beispiel 5

3-Hydroxy-6-(1-hydroxy-2-tert.-butylaminoäthyl)-2-methylpyridin-Dihydrochlorid

In eine 500 ml-Parr-Flasche wurden 13,4 g (0,04 Mol) 3-Hydroxy-6- (1-hydroxy-2-tert. -butylaminoäthyl) -2-hydroxymethylpyridin-N-oxid-Dihydrochlorid und 6,5 g 5 % Pd/C-Katalysator in 150 ml Methanol gebracht. Unter einem Wasserstoffdruck von 3 bar (43 psi) wurde das Gemisch 2 Tage bei Raumtemperatur geschüttelt. Der Katalysator wurde unter Stickstoffatmosphäre abfiltriert, dann das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, um ein Öl zu ergeben, das mit Isopropanol verrieben wurde, um die Kristallisation zu induzieren. Filtration des anfallenden Feststoffs lieferte 3-Hydroxy-6-(1-hydroxy-2-tert.-butylaminoäthyl)-2-methylpyridin-Dihydrochlorid, 10,0 g (85 %), Schmp. 226-228,5°C (Zers.), NMR (DMSO-dg)

L O / L Ό Q i

<f 7,80 (q, 2H, Pyridyl-H), 5,40 (breites m, 1H); 3,30 (breites m, 2H), 2,60 (s, 3H, 2-CH₃) und .1,35 (s, 9H, t-B.u) .

Analyse:

ber. für C₁₂H₂₂N₂O₂C1₂.O,5H₂O: C 47,06, H 7,57, N 9,11

gef.: C 47,20, H 7 ,13, N 9,21

Beispiel 6

Pirbuterol-Hydrochlorid

(_ 3-Hydroxy-6- d-hydroxy-2-tert.-butylaminoäthyl) -2-hydroxymethylpyridin-Dihydrochlorid_7

In eine 500 ml-Parr-Flasche wurden 970 mg (0,0028 MoI) 6- d-Hydroxy-2-tert.-butylaminoäthyl)-2-phenyl-4H-1,3-dioxino-/~5,4-b_7-pyridin-N-oxid und 450 mg 5 % Pd/C-Katalysator in 25 ml Methanol gebracht. Unter einem Wasserstoffdruck von 2,8 bar (40 psi) wurde das Gemisch bei Raumtemperatur 17 h geschüttelt. Der Katalysator wurde unter Stickstoffatmosphäre abfiltriert, die Methanollösung mit einem gleichen Volumen Äthylacetat verdünnt und Chlorwasserstoffgas in die Lösung eingeleitet. Ohne Erwärmen wurde die anfallende Lösung im Vakuum eingeengt, bis das Produkt sich abzuscheiden begann. Nach mehrstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde der weiße Feststoff durch Filtrieren gesammelt und an der Luft getrocknet, um Pirbuterol-Hydrochlorid (450 mg, 51%), Schmp. 180 - 184°C (Z.ers.) zu ergeben, laut Dünnschichtchromatographie (Äthylacetat/Methanol/Diäthylamin, 30:15:5 VoI) und kernmagnetischem Resonanzspektrum identisch mit dem Produkt der US-PS 3 700 681.

237264 7 .₂₂.

Beispiel 7

5-Benzyloxy-2-vinylpyridin

In einen 2 1-Dreihalsrundkolben mit mechanischem Rührer, Thermometer und einem wassergekühlten Rückflußkühler wurden 23,4 g (0,11 Mol) 5-Benzyloxypyridin-2-carbaldehyd, 78,5 g (0,22 Mol) Methyltriphenylphosphoniumbromid und 26,5 g. (0,66 Mol) Natriumhydroxid-Tabletten in 250 ml Toluol und 665 ml Wasser gebracht. Das Reaktionsgemisch wurde 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Toluolschicht wurde abgetrennt und aufbewahrt. Die wässrige Schicht wurde mit Toluol gewaschen und die vereinigten Toluolschichten durch ein 10x15 cm (4x6 Zoll) Kieselgelpolster filtriert, um Triphenylphosphat zu entfernen. Das Polster wurde nacheinander mit Toluol, dann Äther/Hexan (3:2) gewaschen, um das gewünschte Produkt zu entfernen. Die organischen Lösungen wurden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um 5-Benzyloxy-2-vinylpyridin als gelbes Öl zu ergeben (20,5 g, 73,7%), NMR (CDCl₃) 8,15 (m, 1H, H₆), 7,16 (s, 5H, C₆ H₅-), 7,00 (m, 2H, H₃ und H₄), 6,67 (dd, 1H, Olefin-H), 5,95 (dd, 1H, Olefin-H), 5,15 (dd, 1H, Olefin-H) und 4,90 (3, 2H,

Beispiel 8

5-Benzyloxy-2-(1,2-epoxyäthyl)-pyridin-N-oxid

In einen 100 ml-Dreihalsrundkolben mit Thermometer, Magnetrührer/Rührstab und Rückflußkühler wird 1,00 g (0,005 Mol) 5-Benzyloxy-2-vinylpyridin in 30 ml Methylenchlorid gebracht. Zu dieser kräftig gerührten Lösung wurde m-Chlorperoxybenzoesäure (2,00 g, 0,01 Mol) in einer Portion gegeben. Die anfallende Lösung wurde 12h auf Rückfluß erwärmt. Aufarbeiten in gleicher Weise wie im Beispiel 2 ergab 5-Benzyloxy-2-(1,2-

237264 /

epoxyäthyl)-pyridin-N-oxid (0,50 g, 42 %) , Schmp. 108-110°C_f (Zers.), NMR (CDCl₃) i" 8,00 (d, 1H, Hg), 7,33 (m, 5H, Phenyl-H), 7,30-7,10 (m, 2H, H₃ und H₄), 5,05 (s, 2H, CH₃ von Benzyl), 4,47 (m, 1H, Epoxid-CH), 3,23 (dd, 1H, Epoxid-CH) und 2,67 (m, 1H, Epoxid-H), Massenspektrum (70 eV) m/e 243 (M⁺), 152 (M⁺-CH₂C₆H₅), 91 (C₇H₇ ⁺).

Beispiel 9

5-Benzyloxy-2-(i-hydroxy-2-tert.-butylaminoäthyl)-

pyridin-N-oxid

Zu 0,50 g (0/0042 Mol) ^~"5-Benzyloxy-2- (1 ,2-epoxyäthyl) pyridin-N-oxid_7 in 20 ml Methanol wurden 0,5 ml tert.-Butylamin gegeben und das erhaltene Gemisch 4 h auf Rückflußtemperatur erwärmt. Lösungsmittel und überschüssiges tert.-Butylamin wurden im Vakuum abgezogen, um 280 mg (43 %) des gewünschten Produkts nach Umkristallisieren aus Äther/Äthylacetat zu ergeben, Schmp. 148-150 (Zers.). Massenspektrum (70 eV) m/e 300 (M-16), m/e 243£~M-H₂NC(CH₃)₃_7, NMR (DMSO-dg) δ 7,90 (d, 1H, Hg), 7,30 (m, 6H, Benzyl-CgH₅ und H₄), 7,00 (m, 1H, H-), 5,07 (m, 3H, <z$CH_o und CHCH„) , 4,33 (m, 2H,

OH

-CH-CH₂N) und 1,13 /~s, 9H, C(CH₃)₃_7, IR (KBr) 1171 (N⁺-O"). OH

Bei spiel 10

5-Hydroxy-2-(1-hydroxy-2-tert.-butylaminoäthyl)-pyridin

In eine 250 ml-Parr-Elasche wurden 250 mg (0,79 mMol) 5-Benzyl oxy-2-(1-hydroxy-2~tert.-butylaminoäthyl)-pyridin-N-oxid und 125 mg 5 % Pd/C bei 3,1 bar (45 psi) gegeben. Das Gemisch

237264 7

wurde 6 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Der Katalysator wurde unter Stickstoffatmosphäre abfiltriert, worauf das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen wurde, um das Produkt zu ergeben, das mit Isopropanol verrieben und filtriert wurde. So wurden 175 mg (75 %) 5-Hydroxy-2-(1-hydroxy-2-tert.-butylaminoäthyl)-pyridin als weiße Kristalle erhalten, Schmp. 165-168 C (Zers.).

Beispiel 11

5-Benzyloxy-2-(1,2-epoxyäthyl)-pyridin

In einen 500 ml-Dreihalsrundkolben mit Thermometer und mechanischem Rührer wurden 26,7 g (0,13 Mol) Trimethylsulfoniumjodid in 175 ml Ν,Ν-Dimethylformamid gebracht. Die gerührte Lösung wurde auf 0 bis 5 C in einem Eisbad gekühlt, und 21,3 g (0,39 Mol) Natriummethylat wurden in einer Portion zugesetzt. Nach dem Rühren des Reaktionsgemischs für 10 min bei 0° würden portionsweise über 15 min 21,3 g (0,1 Mol) 5-Benzyloxypyridin-2-carbaldehyd zugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 15 min bei O⁰C gerührt, dann in eiskaltes Wasser (1 1) gegossen. Die wässrige Lösung wurde mit zwei 250 ml-Portionen Äther extrahiert. Die Ätherschichten wurden abgetrennt, vereinigt und mit zwei 250 ml-Portionen Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Öl eingeengt, das rasch kristallisierte, um 20,7 g (91 %) 5-Benzyloxy-2-(1 ,2-epoxyäthyl)-pyridin zu ergeben, Schmp. 45 - 47,5°C (umkristallisiert aus Hexan).

23 7ZbA I

- .25 -

Beispiel 12

5-Benzyloxy-2-(1-hydroxy-2-tert.-butylaminoäthyl)-pyridin

Zu einer Lösung von 20,7 g (0,091 Mol) 5-Benzyloxy-2-(1,2-epoxyäthyl)-pyridin in 250 ml Methanol wurden 25 ml tert.-Butylamin gegeben und die erhaltene Lösung 2,5 h auf Rückflußtemperatur erwärmt.Das Lösungsmittel und das überschüssige tert.-Butylamin wurden im Vakuum abgezogen, um nach dem Umkristallisieren aus Hexan 17,3 g (61 %) 5-Benzyloxy-2-(1-hydroxy-2-tert.-butylaminoäthyl)-pyridin, Schmp. 69-73°C, zu ergeben.

Analyse:

ber. für ^C ₁₈ ^H ₂4°2^N2^{: C 71}'⁹⁷' ^{H 8}'⁰⁵' ^{N 9}'³³ gef.: C 71,86, H 7,96, N 9,26

Beispiel13 Pirbuterol-Hydrochlorid

Eine Lösung von 5-Hydroxy-2-(i-hydroxy-2-tert.-butylaminoäthyl) -pyridin (0,500 g, 0,00238 Mol) in 5 ml wässriger, 38 %iger Formaldehydlösung und T ml Triäthylamin wurde über Nacht auf Rückflußtemperatur erwärmt. Weitere 5 ml wässriger Formaldehydlösung wurden zugesetzt und weitere 6 h auf Rückflußtemperatur erwärmt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum abgezogen, um das Rohprodukt zu ergeben, das durch Lösen in einem Mindestvolumen kalten Methanols und Sättigen der kalten Lösung mit trockenem Chlorwasserstoffgas isoliert wurde, um 0,52 g (70 %) Pirbuterol-Hydrochlorid zu ergeben, Schmp. 174-176°C (Zers.).

Ii IZD4 /

Beispiel 14

3-Acetoxy-2-methyl-6-/ i-acetoxy-2-(N-tert.-butylacetamido)

Zu einer Suspension von 2-(i-Hydroxy-2-tert.-butylaminoäthyl)-S-hydroxy-o-methylpyridin-Dihydrochlorid (7,70 g, 0,026 Mol) in 300 ml Äthylacetat und 7,7 ml Triäthylamin wurden 10,8 ml Essigsäureanhydrid gegeben und die Lösung 30 h auf Rückflußtemperatur erwärmt. Weitere 5 ml Essigsäureanhydrid wurden dem Reaktionsgemisch zugesetzt und weitere 24 h erwärmt, dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde in wässrige Natriumbicarbonatlösung (100 g NaHCO₃ in 700 ml H-O) gegossen und das erhaltene Gemisch 1 h gerührt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit wässriger Natriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Einengen der getrockneten Äthylacetatlösung im Vakuum ergab 3-Acetoxy-2-methyl-6-/ 1-acetoxy-2-(N-^tert.-buty !acetamido) -äthyl_7-pyridin, das Produkt, 6,0 g (66 %) , Schmp. 124,5- 127,5⁰C.

Analyse:

ber. für ^C ₁₈ ^H ₂6^N2°5^{: C 61}'⁷⁰' ^{H 7}'⁴⁸' ^{N 8}'⁰⁰ gef.: C 61,93, H 7,39, N 8,44

Beispiel 15

3-Acetoxy-2-methyl-6-^~1-acetoxy-2-(N-tert.-butylacetamido)-

äthyl_/-pyridin-N-oxid

Eine Lösung von 3-Acetoxy-2-methyl-6-_i/ 1-acetoxy-2-(N-tert.-butylacetamido) -äthyl_7-pyridin (5,50 g, 0,0157 Mol) und m-Chlorperbenzoesäure (85 %ig, technische Qualität, 3,90 g, 0,0192 Mol) in 150 ml Chloroform wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Waschen des Reaktionsgemischs mit zwei

L J / L Ό ** / - 27 -

Portionen wässriger Natriumbicarbonatlösung wurde die (über MgSO.) getrocknete Chloroformlösung zu 2,9 g (50 %) 3-Acetoxy-2-methyl-6-^ 1-acetoxy-2-(N-tert.-butyl-acetamido)-äthyl_7~ pyridin-N-oxid, Schmp. 113-116,5 C nach Umkristallisieren aus, Äther,eingeengt.

Analyse:

ber. für C₁₈H₂₆N₃O₆: C 59,00, H 7,15, N 7,65

gef.: C 59,25, H 7,08, N 8,14

Beispiel 16

S-Acetoxy^-acetoxymethyl-ö-/ 1-acetoxy-2-(N-tert.-butylacetamido) -äthyl_7-pyridin

Eine Lösung von 1,0 g (0,0027 Mol) 3-Acetoxy-2-methyl-6-/~1-acetoxy-2-(N-tert.-butylacetamido)-äthyl_7^pyridin-N-oxid in 10 ml Essigsäureanhydrid wurde 2,5 h auf Rückflußtemperatur erwärmt, dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und bei dieser Temperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Zweiphasengemisch aus Äthylacetat und wässriger Natriumbicarbonatlösung gegossen und 1 h gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingeengt, um ein braunes öl zu ergeben, das säulenchromatographisch an Kieselgel mit Äther als Elutionsmittel gereinigt wurde, um 300 mg (27 %) des gewünschten Produkts zu ergeben (Schmp. 60 - 64°C).

Analyse:

ber. für C₂₀H₃₈N₂O₇: C 58,81, N 6,91, N 6,86

gef.: C 59,02, H 6,83, N 7,30

237264 7 -2β-

Beispiel 17 Pirbuterol-Hydrochlorid

Eine Lösung von 2,0 g (0,005 Mol) 2-Acetoxymethyl-3-acetoxy-6-(i-acetoxy-2-N-acetyl-tert.-butylaminoäthyl)-pyridin in 50 ml Methanol mit 1 ml konz. Salzsäure wurde 12h auf Rückfluß erwärmt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum abgezogen und der Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert, um Pirbuterol-Hydrochlorid (900 mg, 58 %) zu ergeben, Schmp. 172-175°C (Zers.)/ NMR und DC in 6:3:1 EtOAz: CH₃OHiEt₂NH identisch mit Pirbuterol. Längeres Erwärmen führt zur Bildung von 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(i-hydroxy-2-aminoäthyl)-pyridin, Schmp. 184-186° (Zers.).

Beispiel 18

6-/ 1-Hydroxy-2-(N-tert.-butylbenzylamino)-äthyl_7~2-phenyl-4H-1,3-dioxino-^~5,4-b_?-pyridin

Eine Lösung von 33,0 g (0,13 Mol) 6-(1,2-Epoxyäthyl)-2-phenyl-4H-1,3-dioxino-/~5,4-b_7-pyridin und 22,0 g (0,135 Mol) N-tert.-Butylbenzylamin in 200 ml Methanol wurde über Nacht auf Rückflußtemperatur erwärmt. Nach dem Kühlen schied sich 6-^ 1-Hydroxy-2-(N-tert.-butylbenzylamino)-äthyl_7-pyridin ab, das aus Isopropanol umkristallisiert wurde, um 29,4 g (54 %) des Aminoalkohols zu ergeben, Schmp. 126-13O°C.

Analyse:

ber. für ^c ₂6^H3O^N2°3^{: C 74}'⁶¹' ^{H 7}'²³' ^{N 6}/⁶⁹ gef.i C 75,04, H 7,21, N 7,15

I J / L b 4 / - ²⁹ -

Beispiel 19

2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-/[~1-hydroxy-2-(N-tert.-butylbenzylamino)-äthyl_7-pyridin-Dihydrochlorid

Eine Lösung von 8,40 g (0,02 Mol)6-/~1-Hydroxy-2-(N-tert.-butylbenzylamino)-äthyl_7-2-phenyl-4H-1,3-dixoino-/ 5,4-b_7-pyridin in 75 ml Methanol mit 10 ml konz. Salzsäure wurde bei Raumtemperatur 4 h gerührt, dann wurden die Lösungsmittel im Vakuum zu einem Feststoff eingeengt. Umkristallisieren aus Isopropanol/Methanol ergab 6,30 g (74 %) 2-Hydroxyäthyl-3-hydroxy-6-£ 1-hydroxy-2-(N-tert.-butylbenzylamino)-äthyl_7-pyridin-Dihydrochlorid, Schmp. 173-175°C (Zers.)·

Analyse: ber. für gef.i C 55,73, H 7,28, N 6,90

ber. für C₁₉H₂₆N₃O₃.2HCl.1/2H₃O: C 55,34, H 7,09, N 6,80

Beispiel 20 Pirbuterol-Hydrochlorid

In eine Parr-Flasche (250 ml) wurden 0,50 g (0,0012 Mol) 6-/ 1-Hydroxy-2-(N-tert.-butylbenzylamino)-äthyl_7-2-phenyl-4H-1,3-dioxino-^~5,4-b_7-pyridin und 500 mg 5 % Pd/C in 20 ml Methanol gegeben. Unter einem Wasserstoffdruck von 3,5 bar (50 psi) wurde das Gemisch bei Raumtemperatur 2 h umgesetzt. Der Katalysator wurde unter einer Stickstoffatmosphäre abfiltriert und das Lösungsmittel mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt, um Pirbuterol-Hydrochlorid zu ergeben, 250 mg (67 %), Schmp. 174-176° (Zers.).

Claims

237264 7

Erfindungsanspruch

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

HO

U)₁

worin R Wasserstoff, Methyl oder Hydroxymethyl ist, dadurch gekennzeichnet, ctaß nan

a) in einem Epoxid-N-oxid der Formel

R¹O.

(IV),

1

worin R Benzyl und R Wasserstoff oder Methyl ist

1 2 oder R und R zusammengenommen

sind,

-7.FEB19d3*üb-73OX:

ZbA 7

mit tert.-Butylamin den Epoxidring öffnet, wobei
ein Amin der Formel

(VI),

1 2

worm R und R wie zuvor definiert sind, erhalten wird, worauf durch

Hydrogenolyse oder eine Kombination von Solvolyse und Hydrogenolyse das .Amin (VI) in eine Verbindung der Formel (I) überführt wird, oder

b) N-tert.-Butylbenzylamin mit einem Epoxid der Formel

(VII)

zu einem Amin der Formel

2^C6^H5

(VIII)

1 2

wobei in den Formeln R Benzyl und R Wasserstoff

1 2

oder Methyl ist oder R und R zusammen

ν.

237264 7

sind, umsetzt und durch

Hydrogenolyse oder eine Kombination von Solvolyse und Hydrogenolyse das Amin (VIII) in eine Verbindung der Formel (I) überführt.
2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet/ daß man ein Epoxid-N-oxid der Formel (IV) einsetzt, welches durch Oxidieren eines Vinylpyridins der Formel

.(III)

1 2

worin R und R wie oben definiert sind, mit einer Persäure hergestellt worden ist.
3. Verfahren nach Punkt 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Vinylpyridin der Formel (III) einsetzt, welches durch Umsetzen eines Pyridincarbaldehyds der Formel

(II)

1 2

worm R und R wie oben definiert sind, mit einem quaternären Methylphosphoniumhalogenid hergestellt worden ist.

237 264 7

-A-
4. Verfahren nach Punkt 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet,

1 2

daß R Hydroxymethyl und R und R zusammen · ·

^C6^H5

bedeuten.
5. Verfahren nach Punkt 1, 2, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R Hydroxymethyl bedeutet, eine Verbindung der Formel (I), worin R Wasserstoff bedeutet, in wässrigem Formaldehyd in Gegenwart einer schwachen Base erwärmt wird.
6. Verfahren nach Punkt 5, dadurch gekennzeichnet, daß als schwache Base Triäthylamin verwendet wird.