SU965356A3 - Способ получени производных /эрголинил/-N,N-диэтилмочевины или их солей - Google Patents
Способ получени производных /эрголинил/-N,N-диэтилмочевины или их солей Download PDFInfo
- Publication number
- SU965356A3 SU965356A3 SU802930703A SU2930703A SU965356A3 SU 965356 A3 SU965356 A3 SU 965356A3 SU 802930703 A SU802930703 A SU 802930703A SU 2930703 A SU2930703 A SU 2930703A SU 965356 A3 SU965356 A3 SU 965356A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- ergolinyl
- acid
- dehydro
- mixture
- diethyl urea
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JONCYHPONVLMBH-RJPUVWTNSA-N 3-[(6ar,10ar)-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound C1=CC([C@@H]2[C@H](NCC(C2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 JONCYHPONVLMBH-RJPUVWTNSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 3
- ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N Isolysergic acid Natural products C1=CC(C2=CC(CN(C2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 2
- ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N lysergic acid Chemical compound C1=CC(C2=C[C@H](CN([C@@H]2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N 0.000 claims description 2
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea group Chemical group NC(=O)N XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- -1 sodium bicarbonate, monosubstituted sodium phosphate Chemical class 0.000 description 19
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 11
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 4
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TUMNHQRORINJKE-UHFFFAOYSA-N 1,1-diethylurea Chemical compound CCN(CC)C(N)=O TUMNHQRORINJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUXLVXOMPKZBOV-CXAGYDPISA-N (6ar,9r)-n,n-diethyl-4,6,6a,7,8,9-hexahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](NC[C@@H](C=2)C(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 SUXLVXOMPKZBOV-CXAGYDPISA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- XXUUZMKRENSSNG-GTDUKUAFSA-N C1CN[C@@H]2C(C3=CNC4=CC=CC([C@H]2C1)=C34)NC(N(CC)CC)=O Chemical compound C1CN[C@@H]2C(C3=CNC4=CC=CC([C@H]2C1)=C34)NC(N(CC)CC)=O XXUUZMKRENSSNG-GTDUKUAFSA-N 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYECOJGRJDOGPP-UHFFFAOYSA-N Ethylurea Chemical compound CCNC(N)=O RYECOJGRJDOGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,1,3-benzoselenadiazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2N=[Se]=NC2=C1 PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QJRVRVSOQHQCBW-LRHAYUFXSA-N methyl (6ar)-7-prop-2-ynyl-6,6a,8,9-tetrahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxylate Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(CC#C)CC(C=2)C(=O)OC)C2)=C3C2=CNC3=C1 QJRVRVSOQHQCBW-LRHAYUFXSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000039 preparative column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- WUUHFRRPHJEEKV-UHFFFAOYSA-N tripotassium borate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]B([O-])[O-] WUUHFRRPHJEEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
- C07D457/12—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
прогидрирована, выдел ют в свободном виде или в виде солей известными методами. Дл осуществлени предлагаемого способа на первой стадии N-алкилированные метиловые эфиры лизергиновой кислоты путем взаимодействи их с безводным гидразином перевод т в .соответствующие гидразиды, не разде л при этом образующиес изомеры. На второй стадии .полученный гидразид путем взаимодействи его с аз тистой кислотой перевод т в азид ки лоты, водный раствор реакционной Ьмеси смешивают с буфером, например гидрокарбонатом натри , однозамещен ным фосфатом натри , ацетатом натри боратом кали или аммиаком- и провод т из него экстракцию толуолом. На третьей стадии толуольную фазу нагревают до температуры от 70°С до температуры кипени реакционной смеси, в результате чего образуетс соответствующий изоцианат. На четвертой стадии полученный изоцианат подвергают взаимодействию при комнатной температуре с диэтиламином . При этом образуетс смесь изомеров производных N ,N -диэтилмо чевины, разделение которой на отдельные изомеры осуществл ют с помо щью хроматографии. В том случае, если хот т получит соединени с насыщенной св зью в 9, 10-положении, то полученныеНа предыдущей стадии продукты гидрируют известным способом. Так,, например, гидрирование можно осуществл ть с помощью водорода в присутствии паллади на угле или другом подход щем носителе, например извести, в присутствии платины, например, в виде платиновой черни, или в присутствии никел , например, в виде никел Рене . После окончани гидрировани . следует очистка полученного продукта или разделение его на отдельные изомеры с помощью хроматографии. Полученные таким образом соединени в виде свободных оснований ил в виде их кислых аддитивных солей. получаемых путем взаимодействи их физиологически приемлемой кислотой, например винной, малеиновой или бен зойной , подвергают очистке с помощь терекристаллизации и/или хроматогра фии. . I Дл получени солей полученное описанным способом соединение раств р ют в небольшом количестве метанол и смешивают затем образующийс раст вор с концентрированным раствором соответствующей органической кислоты в метаноле при комнатной темпера туре. Неизвестные исходные соединени могут быть, например, в общем случа получены .по следуклцей прописи. Раствор ют 1 ммоль метилового эфира 6-нор-лизергиновой кислоты в 10 мл диметилформамида, нитрометана или ацетонитрила, добавл ют к полученному раствору 420 кг безводного карбоната кали (3 ммоль) и 1,6 ммоль алкилирующего средства, например галогенида , и выдерживают смесь в течение 1-8 ч при температуре до 50°С. Затем растворитель отгон ют нацело в вакууме, остаток распредел ют между хлороформом и водой и из водной фазы провод т несколько раз экстракцию хлороформом в делительной воронке. Органические фазы промывают водой, высушивают сульфатом магни и упаривают. Полученный в результате сырой продукт представл ет собой масл нистую смесь 8 изомеров, вполне пригодный дл использовани его на последующей стадии без дополнительной очистки, окрашивающие примеси удал ют из него путем фильтрации через слой кремневой кислоты. ИКгспектры снимались в KBг- УФспектры - в метаноле в качестве растворител , ЯМР-спектры, если это не оговорено, - в CDClj Пример 1. 2,9г метилового эфира 6-нор-6-этил-(изо)-лизергиновой кислоты раствор ют в 100 мл безводного гидразина и выдерживают полученный pacTBojp в течение часа при 50°С. Затем реакционную смесь охлаждают , разбавл ют 300 МП хлороформа и встр хивают еев делительной воронке с насыщенным раствором поваренной соли. Органическую фазу высушивают и упаривают, в результате получают 3,1 г гидразида 6-нор-6-этил- (.изо -лизергиновой кислоты, представл ющего собой смесь изомеров, который, не очища , раствор ют в 50 мл 0,2 н. сол ной кислоты и смешивают при охлаждении льдом с 10 мп 1 н. раствора нитрита натри и 55 мл 0,2 н. сол ной кислоты. Через 5 мин смесь распредел ют между толуолом и раствором карбоната натри , из водной фазы провод т повторную экстракцию толуолом в делительной воронке и высушивают толуольную выт жку сульфатом натри . Затем толуольную фазу выдерживают в течение 15 мин при 80°С и перемешивают в течение часа при комнатной температуре с 10 .мл перегнанного диэтиламина. После упаривани получают 3,8 г 3-(9,10-ди-дегидро-6-этил-8-эрголинил}-1 ,1-диэтилмочевины , представл ющей собой смесь .изомеров. Дл разделени смеси на отдельные изомеры, ее подвергают хроматографии на силикагеле, использу в качестве элюента смесь метанола и хлороформа. Получают 1,2 г более подвижного компонента, представл ю- , щего собой изомер с 8 о1-конфигурацией , а именно 3-(.9 ,10-ди-дегидро-6-этил-8сА-эрголинил ;-1,1-диэтилмочевину .
ИК: 3250, 1638, 1505 см .
,а7(219(157иО) ,225 .U5700) ;
241 (14800); 310 (6150). ЯМР: сГ 1,11 (е,, ЭН),6,51(т 1Н),
6,88 (т, 1Н) 8,52 (S, 1Н),
Полученное соединение раствор ют в небольшом количестве метанола и смешивают раствор с концентрированным раствором 0,6 г малеиновой кислоты в метаноле при комнатной температуре . Из реакционной смеси выдел ют 1,4 г кристаллов кислой соли малеиновой кислоты 3-(9,10-ди-дегидро-6-этил-ВсИ-эрголинил ) -1,1-диэтилмочевины . , . ,
Менее подвижным, компонентом при хроматографическом разделении вл етс соединеннее Вр-конфигурацией (l,lj сырого продукта), аименно 3-(9,10-ДИ -дегидро-6-.этил-8(5-эрголинил) -1,1-диэтилмочевина .
ИК: 3240, 1625, 1510 см . : .
УФ:Лтс х 241 (14200), 310 (6150).
RMP-.cf (m,.1H) , 6,87 (m,1H) , 8,36 (S, 1Н).
Его та.кже раствор ют в небольшом количестве метанола, смешивают с концентрированным раствором 0,6 г малеиновой кислоты и подвергают кристаллизации. В результате получают 1,0 г кислой малеиновокислой 3- (9,10-ди-дегидро-6-этил-8(4-эрголинил )-1,1-диэтилмочевины,
Л р и м .е р 2. Из 3,1 г метилового эфира 6-нор-6-н-пропил-(изо -лизергиновой кислоты в качестве исходного соединени путем вьлдерживани . ее в течение часа при комнатной температуре с 100 мл безводного гидразина и такой же последующей обработки, как и в примере 1, получают 3,2 г гидразида 6-нор-6-н-пропил-(изо)-ли зергиновой кислоты, представл ющего собой смесь изомеров. Полученный гидразид обрабатывают далее так же, как и в примере 1. В результате получают 3,2 г -3-(9,10-ди-дeгидpo-6-н-пpoпил-8-эpгoлинил )-1,1-диэтилмочевины , представл ющей собой смесь изомеров .
Полученную смесь раздел ют на отдельные изомеры с помощью хроматографии на силикагеле, использу в ка- честве элюента смесь метанола и хлороформа . И в этом случае более подвижным компонентом оказываетс 8с1-соединение , а именно 3-(9,10-ди-дегидрр-6-н -пропил-ВсС-эрголинил) -1,1-диэтилмочевина .
ИК: 3420, 1630, 1505 см ,
216 (17900), 240 (16900), 310 (7140).
ЯМР:о 6,54 (т, 1Н), 6,88 (т,1Н), 7,97 (S, 1Н).
Полученное соединение раствор ют в небольшом количестве метанола, смешивают полученный раствор с раствором 0,5 г ct-винной кислоты и провод т кристаллизацию при 0°С. В результате получают 1,2 г тартрата 3-(9,10-ди-дегидро-6-н-пропил-8 А-эрголинил )-1 ,1-диэтилмочевины,
Менее подвижный компонент, представл ющий собой 3-(9,10-ди-дегидро0 -6-н-пропил-8 ь-эрголинил) -1,1-диэтилмочевину , таким же образом,а именно путем взаимодействи с 0,5 г винной кислоты перевод т в тартрат 3-(9,10-ди-дегидро-6-н-пропил-8/5-эрголинил ) 5 -1,1-диэтилмочевины,
ИК: 1614, 1525 см .
ЯМР: (d -МеОН), ,02 (т, 1Н),
4,43 (т, 1Н), 6,40 (т, 1Н), . 7,03 (т, 1Н).
0 Пример 3. Таким же образом, как это описано в примере 1, из 310 мг метилового эфира 6-нор-6-изопропил- (изо)-лизергиновой кислоты получают соответствующий гидразид 6-нор-6-изо5 -пропил-(изо)-лизергиновой кислоты, представл ющий собой смесь изомеров, с выходом 290 мг, который так же, как и в примере 1, подвергают Последующим превращени м и переработке, примен Q при этом 1/10 указанных в примере 1 количеств реагентов. Полученные 335 мг неочищенной 3-(9,10-ди-дегидро-6-из пропил-8-эрголинил )-1,1-диэтилмочевины раздел ют с помощью препаративной хроматографии на колонке. Более 5 подвижный компонент (98 мг) путем взаимодействи с 50 мг малеиновой кислоты перевод т в кислую малеиновокислую 3-(9,10-ди-дегидро-6-изопропил-8 (Л-эрголинил) -1,1-диэтилмоче0 вину, которую после кристаллизации вЕадел ют в виде кристаллов.
Менее подвижный компонент, представл ющий собой 3-(9,10-дй-дегидро-6-изопропил-8/ь-эрголинил ) -1,1-ди5 этилмочевину/ путем взаимодействи с метансульфокислотой перевод т в соль метансульфокислотЕл 3-(9,10-ди-дегидро-6-изопропил-8/Ь-эрголинил )-1,1-диэтилмочевины и вьодел ют ее в виде Q кристаллов.
Пример 4, Из 324 мг метило-, вого эфира 6-нор-б-н-бутил-(изо)-лизергиновой кислоты в качестве исходного соединени по способу, описанс ному в примере 3, получают смесь изомерных гидразидов. 330 мг неочищенного гидразида б-нор-б-н-бутил-(изо)-лизергиновой кислоты перевод т затем , как это описано в примере 3, в смесь изомеров 3-(9,10-ди-дегидро-60 -н-бутил-8-эрголинил)-1,1-ди тилмочевины , которую затем раздел ют на отдельные изомеры с помощью хроматографии . Путем взаимодействи с 50 мг малеиновой кислоты из более подвижного компонента 3-(9,10-ди-дегидро-6-н-бутил-8о1-эрголинил )- 1,1-диэтил мочевины получают кислую соль малеиновой кислоты 3-(9,10-ди дегидро-б-и -бутил- 8о1-эрголинил) -1 / 1-диэтилмочевины (103 мг). ИК: 3250, 1650, 1505 . УФ: Avnax 241 (17100), 310 (7130). ЯМР:.,08 (t, Гц, 6Н), 1,17 Tt, Гц, ЗН) , (Ш 1Н), 6,93 (п, 1Н), 8,28 (т, 1Н). Менее подвижный при хроматографии компонент, представл к ций собой 3-(9 1р-ди-дегидро-6-н-бутил-8/з-эрголинил -1,1-диэтилм чевину. ИК: 3270, 1660, 1505 см- , УФ:Дгпах 219 (21300), 225 (21200), 241 (19500), 310 (8390) ЯМР:сО 6,36 (т, 1Н), 6,93 (т, 1Н), 8,20 (S, 1Н), при взаимодействии рас вора его в метаноле с винной кислото дает 120 мг3-(9,10-ди-дeгидpo-6- - -Gyтил-8(-эpгoлинил) -1,1-диэтилмочевины . Пример 5. 1,0 г 3-(-9,10-ди-дегидро-6-этил-8 (Ь-эрголинил)-1,1-ди этилмочевины раствор ют в 20 мл метанола , добавл ют к полученному раст вору 100 мл паллади на угле.и провод т гидрирование при комнатной тем пературе и нормальном давлении до по глощени расчетного количества водорода . Катализатор затем отфильтровывают , раствор концентрируют и добавл ют к нему 2 н.раствор фосфорной кислоты до вно кислой реакции. Прсле перекристаллизации из метанола по лучают 0,9 г фосфата 3-(6-этил-8 -эр голин-1-ил)-1,1-диэтилмочевины. ИК: 1620 см- . УФгАтах 225(27000) , 285 (6200). Пример 6. 1,0 г 3-(9,10-дигидро-6-этил-8о (.-эрголинил) -1,1-диэтилмочевины раствор ют в 30 мл метанола , добавл ют к полученному раст вору около 1 г никел Рене и провод т гидрирование при комнатной температуре и давлении водорода 35 ати. Катализатор отфильтровывают, раствор концентрируют и после очистки сырого продукта с помощью хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюёнта смеси хлороформа и ме танола получают 0,5 г 3-(6-этил-8о1-эрголин-1-ил )-1,1-диэтйлмочевины, {соторую путем взаимодействи с фосфорной кислотой перевод т в соответстгвуюцую кристаллическую соль. После перекристаллизации из метанола получ1ют 0,4 г фосфата 3-(6-этил-8|А-эрго лин-1-ил)-1,1-диэтилмочейины. ИК: 1620 см- . 223 (28000), 281 (6100), 292 (5450). П ри м-ё р 7.1,0 гЗ-(9,ГО-ди-дегидро-6-н-пропил-8 (Ь-эрголинил) -1,1-диэтилмочевины так же, как это описано в примере 5, гидрируют в среде диоксана и подвергают последующей об работке, в результате чего получают 0,8 г тартрата 3-(6-и-пропил-8/а-эрголин-1-ил )-1,1-диэтилмочевины. ИК: 1620 см- . 225 (27000) , 285 (6200). Пример 8. 2,0г 3-(9,10-ди-дегидро-6-н-пропил-8с1-эрголинил ) -1, 1-диэтилмочевины, так же, как это описано в примере 6 подвергают гидрированию и последугацей переработке, выдел конечный продукт в виде соли фосфорной кислоты. В результате получают 0,8 г фосфата 3-(6-н-пропил-8ct-эрголин-1-ил )-1,1-диэтилмочевины. При использовании винной кислоты получают соответственно тартрат 3-(6.-н-пропил-8с|1-эрголинил )-1,1-диэтилмочевины . ИК: 1620 см- . УФ: №ах 223 (28900), 281 (6400), 292 (5390). ЯМР: (d-Py) : 0,88(t, 3 7 Гц, ЗН) , 1 ,12 (t, Гц, 6Н) . 5,41 (т, 1Н). 11,55 (S, 1Н). П р и м е р 9. 1,0 г 3-(9,10-дидегидро-б-изопропил-8/5-эрголинил ) -1, 1-диэтилмочевины гидрируют, как это описано в примере 5, и при взаимодействии продукта гидрировани с малеиновой кислотой получают 0,8 г кислой соли малеиновой кислоты 3-(6-изопропил-8 Ь-эрголин-1-ил )-1,1-диэтилмочевины . Пример 10. Провод т гидрирование 1, 5 г 3-(9,10-ди-дегидро-6-изопропил-8о1-эрголинил ) -1,1-диэтилмочевины так же, как это описано в примере 6, и образующуюс в результате после хроматографии 3-(6-изопропил-8в .-эрголин-1-ил )-1,1-диэтилмочевину путем взаимодействи с фосфорной кислотой перевод т в фосфат 3-(6-изoпpoпиJl-8oL-эpгoлин-l-ил -1,1-диэтилмочевины . Выход 0,5 г. Пример 11. 0,5 г 3-(9,10-дегидро-6-н-бутил-8 (-эрголинил) -1, 1-диэтилмочевины гидрируют и перевод т в соль по способу, описанному в примере 5. Выход 0,5 г 3-(6-н-бутил-8 (Ь-эрголин-1-ил) -1,1-диэтилмочевины. ИК: 1625 см-Ч . УФ: 1625 см- ,Атах 225 (26500), 286 (6100) . Пример 12. 1,5 г 3-(9,10-ди-дегидро-6-н-бутил-8о -эрголинил )-1, 1-диэтилмочевины подвергают гидрированию и затем получают кристаллическую соль по способу, описанному в примере 6. Выход 0,6 г фосфата 3-(и-бутил-8о1 .-эрголин-1-ил)-1,1-диэтилмочевины . ИК: 1620 см . УФ:Лтс1х 223 (28000), 280 (6200), 292 (5400 ). Пример 13. Соединени получают в общем случае по следующей прописи . 10 ммоль-метилового эфира м-алкил-лизергиновой кислоты (смеси изомеров ) в качестве исходного вещества раствор ют в 100 мл безводного гидра зина и выдерживают раствор в течение 16 ч при . Затем реакционную смес охлаждают, разбавл ют 300 мл хлороформа и провод т из нее экстракцию в делительной воронке насыщенным раствором поваренной соли. Органическую фазу и упйривают. Получен ный в результате гидразид представл ет собой смесь изомеров. Он может быть без дополнительной очистки использован в качестве исходного продукта на следующей стадии. , , 1 г полученного указанным способом гидразида р.аствор ют в 10 -мл тетрагидрофурана , смешивают полученный раствор при охлаждении льдом с 12 мл 1 н. раствора сол ной кислоты, после перемешивани в течение 10 мин добавл ют к реакционной смеси 3,6 мл 1 М раствора нитрита натри и 7,2 мл 1 н. сол ной кислоты и продолжают пе ремешивание на лед ной бане еще в течение 10 мин. К смеси добавл ют 100 м толуола, прибавл ют при интенсивном перемешивании по капл м 50 мл насыщенного раствора карбоната натри и отдел ют органическую фазу. Из водной фазы дважды провод т экстракцию в делительной воронке толуолом порци ми по 50 мл, всё органические выт жки высушивают, объедин ют и выдерживают в течение 15 мин в атмосфере аргона на бане при 100°С. Затем раствор охлаждают до комнатной температуры,смешивают с 3 мл диэтиламина и перемешивают образующуюс смесь в течение часа при комнатной температуре. После упаривани реакционной смеси получают 3- (9,10-ди-дегидро-6-с1Лкил-8-эрголинил )-,1-диэтилмочёвину в виде смеси изомеров. Дл разделени ее на отдельные изомеры используют хроматографию на силикагеле. В качестве элюента примен ют смесь метанола и тетрахлорметана; . Более подвижным компонентом вл етс 8oL-соединение, менее подвижным - 8р -соединение. По описанной методике получают следующие соединени . 3-(9,10-ди-дегидро-6-)2-пропен-1-ил (-вЫ-эрголинил- 1,1-диэтилмочевина , ВЫХОД 52% от теоретического. ИК: 3300,1630, 1505 см .. УФ:Ят„с.ч 216 (17000V 241 (15100), 310 (6900) . ЯМР:(,55 (т, 1Н), 6,90 (т, 1Н), 8,20 (S, 1Н). 3-(9,10-ди-дегидро-6)2-пропен-1-ил/-8р-эрголинил ) -1,1-диэтилмочевина , выход 15% от теоретического. ИК: 3300, 1625, 1505 см. УФ:Ап1с1Х 241 (16500), 310 1(6500). ЯМР:о 6,43 (т, 1Н), 6,92 (т, 1Н), 8,05 (S, 1Н). При использовании в качестве исходного соединени метилового эфира 9,10-ди-дегидро-6-(2-пропен-1-ил)-эрголин-8-карбоновой кислоты. ИК: 3405, 1730 . ЯМР:о«33,78 (S, ЗН/, соответственно 3,85/S, ЗН), 6,61 (т,HI), 6,92 (m, 1Н), 8,07 / S, IN). 3-(9,10-ди-дегидро-6-(2-пропин-1-ил )-8в1-эрголинил)-1,1-диэтилмочевина , выход 48%. ИК: 3250, 1638, 1505 см . , УФ: А max 24-0 (14000), 310(5900), ЯМР: (/ 6,50 (т, 1Н), 6,90 (т,1Н), 8,10 (S, 1Н) и д-/9,10-ди-дегидро-6-/2-пропил-1-ил/8 (3-эрголинил/-1,1-диэтилмочевина , выход 15%. ИК: 3250, 1650, 1510 . УФ:Лп,ах 219 (21000)., 225 (20800), 241 (18800)-, 310 (8100) (при использовании в качестве исходного соединени метилового эфира 9,10-ди-дегидро-6- (2-пропин-1-ил)-эрголин-8-карбоновой кислоты). ИК: 3410, 1725 см . ЯKP.d 3, 73 (S,3H), соответственно 3,81 (S, 3fl),6,57 (т, 1Н), 6,90 (т, 1Н), 7,98 (т, 1Н): этиловый эфир 3-(9,10-ди-дегидро-8с1- (3,3-диэтилуреидо)-6-эрголин)-пропиойовой кислоты, выход 36%. ИК: 3290, 1655, 1505 см . 240 (18000), 310 (7500) ЭТИЛОВЫЙ эфир 3-/9,10-ди-дегидро-8d-/3 ,3-диэтилуреидо/-6-эрголин/-пропионовой кислоты, выход 15%. ИК: 3270, 1650, 1510 см . 241 (16900), 310 (6000). (при использовании в качестве исходного соединени этилового эфира 3-/9, 10-ди-дегидро-8-метоксикарбонил-6-эрГОЛИН/-ПРОПИОНОВОЙ кислоты . ИК: 3405, 1780 см-. УФ:Атаи 222 (20600); 309 (6700). Я.,33 (t, Гц, ЗН), 3,75 (S, ЗН), соответственно 3,82« (S, ЗН), 6,75 (т, 1Н), 6,92 (т,1Н), 7,97 (S, 1Н) этиловый эфир 3-(8оО-/3, 3-диэтилуреидо/-6т-эрголин/-пропионовой кислоты, выход - 45%. ИК: 16.25 cM-t . 225 (26500), 281 (5500), 290 (5200). ЯМР: f 6,92 (m, 1Н), 8., 30 (S,1H) И этиловый эфир 3-l8(i-(3,3-диэтилуреидо/-6-эрголин-пропионовой кислоты, выход.72%. ИК: 3300, 1630- см- . УФ:Яг,ах 224 (25000), 285 (5800), 3-/9,10г-ди-дегидро-8о1-3/3, 3-диэтилуреидо/-6-эрголи н-пропионитрил, выход 43%. ИК: 3420, 2245, 1630, 1505 см . УФсЛтатс 220 (21000), 307 (7100). ЯМР:оА- 6,54 (т, 1Н), 6,95 (т, 1Н), 8,10 (S, 1Н) и 3-/9,10-ди-дегидро-8{ -/3 ,3-диэтилуреидо/-6-эрголин/-проnHOHHTpnnj выход 19%.
ИК: 3400,.2250, 1640, 1505 см-.
УФ:Дпла 223 (20100), 310 (7000) (при использовании в качестве исходного соединени метилового эфира 6- (2-цианэтил)-9,10-ди-дегидро-эрголин-8-карбоновой кислоты).
ИК: 3410, 2250, 1730 СМ .
УФ:Д№С17С 223 (22000), 307 (7350)
ЯМР: / 3,72 (S, ЗН), соответственно 3,80 (S,3H), 6,51 (m, 1Н), 6,87 (m, 1Н), 7,95 (S, 1Н); Зг/6-циклопропил-9, Ю-ди-дегидро-ЗоС-:эрголинил/-1 ,1-диэтилмочевина, выход 35%.
ИК: 3250, 1635, 1505 .
218 (18300), 241 (16900 310 (6500) и 3-/6-циклопропил-9,10-ди-дегидро-8 (Ь-эрголинил/-1,1 диэтилмочеви на, выход 18%.
ИК: 3250, 1630, 1505 см . УФ:Лтс (Х 242 (17000) 310 (6300) (при использовании в качестве исходного соединени метилового эфира 6-циклопропил-9 ,10-ди-дегидро-эрголин-8-карбоновой кислоты)
ИК: 3400, 1735 см .
УФ:Атах 225 (20500), 230(19100 310 -(7900),
ЯМР: о 3,79 (S, ЗН), 6,55 (т,1Н) 6,90 (т, 1Н), 8,10 (S, 1Н); 3-/6-циклопропил/-8с -эрголинил/-1,1-диэтилмочевина , выход 40%.
ИК: 3350, 1620 см-- .
УФ:Лтос(Х 224 (26000), 281 (6200) 292 (5200) и 3-(6-циклопропил-8 Ь-эрГОЛИНИЛ/-1 ,1-диэтилмочевина, выход 68%.
ИК: 3300, 1615 см- .
УФ:Атс(к 225 (27000), 283(5800), 295 (5100);
3-/6-циклобутил-9,10-ди-дегидро-8с --эрголинил/- ,1-диэтилмочевина, вы5сод 39%.
ИК: 3350, 1640, 1505 см-1.
УФ:Дтс.х 219 (19400),241 (17000) 310 (7050) и 3-/6-циклобутил-:9,10-ди-дегидро-8 1-эрголинил/-1 ,1-диэтилмочевина , выход 13%.
ИК: 3250, 1640, 1510 см-г
УФ:Лтс л 241 (14300), 310 (6150) (при использовании в качестве исходного соединени метилового эфира 6-циклобутил-9 ,10-ди-дегидро-эрголин- -карбоновой кислоты).
i ИК: 3300, 1740 см-.
УФ:Лтах 227 (21000), 240 (17300) 310 (6900) .
ЯМР: c/ 3,70 (S, ЗН), соответственно 3,78 (5, ЗН), 6,57 (т, 1Н), 6,87 (т, 1Н), 8,05 (S, 1Н); , . 3-/6-циклопропил-метил/-9,10-ди-дегидрог8 (1-эрголинил/-1,1-диэтилмочевина , выход.40%. .
ИК: 3220, 1630, 1505 .
УФ:ЛПШХ 216 (17800), 240 (16900), 310 (7040).
3-/6-циклопропил/-метил/9,10-ди-дегидро-8 -эрголинил/-1 ,1-диэтилмочевина .
ИК: 3280, 1630, 1505 см .
УФ:Лтар 219 (21200;,225 (21100) 241 а9500), 310 (8100) при Использовании в качестве исходного соединени метилового эфира 6-/циклопропил-метил/-9 ,10-ди-дегидро-эрголин-8-карбоновой кислоты). .ИК: 3270, 1740 .
226 (19500J, 240 tt7100) 310 (7050).
Соединени общей формулы I обладают рко выраженной допаминирующей активностью. При этом по своему действию они превосход т гидромалеат лузирида.
Claims (1)
1. Способ получени производных (эрголинил)- N, N-диэтилмочевины общей формулы I
Н-СО-Н()г
III
N-R
где R - алкил С2-С4 или -СН -СН-СН,; -CHj-C CH, (СН)-СООС Н,
(СН„)
(сн2)„-снс:; /
сна где m -О или 1, а п 1 или 2,
- означает простую или двойную углерод-углеродную св зь, а наход щийс в 8-м положении остаток мочевины может заниматьс - или/j-положение или их солей, отличающийс тем, что, N - алкилированный метиловый эфир лизергиновой кислоты перевод т в гидразид путем взаимодействи с гидразином, после чего полученный гидразид обрабатывают азотистой кислотой с получением азида, который затем путем нагревани перевод т в изоцианат, с последующей обработкой диэтиламином и полученный целевой продукт, 9,10-двойна св зь которого может быть прогидрирована, выдел ют в свободном виде или в виде солей.
Приоритет по признакам: 13.06.79 при R -алкил С2-С4 . 28.04.80 при 13965356 14 (СН)СООС2Н5,где m-0 или 1 или 2. rCHj-CH CHj,Источники информации, -CHj-CsCH,прин тые во внимание при экспертизе -{CH2), 1. Патент ФРГ 2238540, ЧСН)„- CH,s / . кл. С 07 Ь 457/12, бпублик. СН7,1977.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19792924102 DE2924102A1 (de) | 1979-06-13 | 1979-06-13 | Neue (ergolin-yl)-n'.n'-diaethylharnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| DE19803016691 DE3016691A1 (de) | 1980-04-28 | 1980-04-28 | Neue (ergolin-yl)-n' .n'diaethylharnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel ii. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU965356A3 true SU965356A3 (ru) | 1982-10-07 |
Family
ID=25779537
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU802930703A SU965356A3 (ru) | 1979-06-13 | 1980-06-12 | Способ получени производных /эрголинил/-N,N-диэтилмочевины или их солей |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4379790A (ru) |
| EP (1) | EP0021206B1 (ru) |
| AU (1) | AU541679B2 (ru) |
| CA (1) | CA1140922A (ru) |
| CS (1) | CS223809B2 (ru) |
| DD (1) | DD151449A5 (ru) |
| DE (1) | DE3063869D1 (ru) |
| DK (1) | DK149059C (ru) |
| ES (1) | ES492400A0 (ru) |
| HU (1) | HU184786B (ru) |
| IE (1) | IE49991B1 (ru) |
| IL (1) | IL60261A (ru) |
| SU (1) | SU965356A3 (ru) |
| YU (1) | YU41929B (ru) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1982000463A1 (en) * | 1980-07-25 | 1982-02-18 | Ag Sandoz | Ergoline derivatives,method for their preparation,pharmaceutical compositions containing them and their therapeutic application |
| CH644606A5 (de) * | 1980-09-23 | 1984-08-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur isomerisierung von 9,10-dihydrolysergsaeurederivaten. |
| DE3101535A1 (de) * | 1981-01-14 | 1982-08-12 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue (2-halogen-ergolinyl)-n'.n'-diethyl-harnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| DE3135305C2 (de) * | 1981-09-03 | 1983-07-21 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Verfahren zur Herstellung von 8-Ergolinyl-harnstoffen |
| DE3151912A1 (de) * | 1981-12-23 | 1983-06-30 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue ergolin-aminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| CS231214B1 (en) * | 1982-03-12 | 1984-10-15 | Antonin Cerny | Processing method of 1-substituted n+l8alpha-ergoline+p-n,diethyl urea |
| DE3216870A1 (de) * | 1982-05-03 | 1983-11-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Pharmazeutische zubereitungen mit zytostatischer wirkung |
| DE3309493A1 (de) * | 1983-03-14 | 1984-09-20 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue ergolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie verwendung als arzneimittel |
| DE3445784A1 (de) * | 1984-12-13 | 1986-06-26 | Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin | Verfahren zur herstellung von ergolin-derivaten |
| CH666035A5 (de) * | 1984-12-24 | 1988-06-30 | Sandoz Ag | 8-alpha-acylaminoergolene. |
| EP0208417A3 (en) * | 1985-06-12 | 1989-09-06 | SPOFA Spojené Podniky Pro Zdravotnickou Vyrobu | Use of 1-(8-alpha-ergolinyl)-3,3-diethyl urea derivatives in the treatment of endometritis |
| DE3522894A1 (de) * | 1985-06-24 | 1987-01-02 | Schering Ag | Verwendung von tergurid als geriatrikum |
| DE3528576A1 (de) * | 1985-08-06 | 1987-02-19 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von ergolin-thioharnstoffen |
| DE3533675A1 (de) * | 1985-09-19 | 1987-03-26 | Schering Ag | Neue 12- und 13-brom-ergolinderivate |
| DE3533672A1 (de) * | 1985-09-19 | 1987-03-26 | Schering Ag | Neue 12- und 13-substituierte ergolinderivate |
| DK338789A (da) * | 1988-07-15 | 1990-01-16 | Schering Ag | 2-substituerede ergolinylurinstofderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf, deres anvendelse som laegemidler samt mellemprodukter til fremstilling deraf |
| DE10066158B4 (de) | 2000-08-24 | 2007-08-09 | Neurobiotec Gmbh | Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems zur Behandlung des Restless-Legs-Syndroms |
| US20070243240A9 (en) * | 2000-08-24 | 2007-10-18 | Fred Windt-Hanke | Transdermal therapeutic system |
| DE10053397A1 (de) * | 2000-10-20 | 2002-05-02 | Schering Ag | Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen |
| DE10064453A1 (de) * | 2000-12-16 | 2002-07-04 | Schering Ag | Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen |
| DE10226459A1 (de) * | 2002-06-13 | 2004-01-08 | Neurobiotec Gmbh | Verwendung von Dopamin-Partialagonisten zur Behandlung des Restless Legs Syndroms |
| GB0307377D0 (en) * | 2003-03-31 | 2003-05-07 | Merad Pharmaceuticals Ltd | Ergoline derivatives |
| EP2067780A1 (en) * | 2007-12-07 | 2009-06-10 | Axxonis Pharma AG | Ergoline derivatives as selective radical scavengers for neurons |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH430738A (de) * | 1962-09-05 | 1967-02-28 | Spofa Vereinigte Pharma Werke | Verfahren zur Herstellung von N-(D-1,6-Dimethyl-isoergolenyl-8)-N',N'-dialkyl-harnstoffen |
| DE1212097B (de) * | 1962-09-05 | 1966-03-10 | Sdruzeni Podnikuu Pro Zdravotn | Verfahren zur Herstellung von N-[D-1, 6-Dimethylisoergolenyl-(8)]-N', N'-dialkylharnstoffen |
| US3681497A (en) * | 1966-06-07 | 1972-08-01 | Spofa Vereinigte Pharma Werke | Therapeutic methods of employing hydrogen maleate salt of n-(d-6-methyl-8-isoergolenyl)-n{40 ,n{40 -diethyl-carbamide |
| FR1536759A (fr) * | 1966-09-14 | 1968-08-16 | Spofa Vereinigte Pharma Werke | Procédé de préparation de la n-/d-6-méthyl-8-isoergolényl/-n', n'-diéthyl-urée |
| CH573937A5 (ru) * | 1971-08-05 | 1976-03-31 | Spofa Vereinigte Pharma Werke | |
| US3920664A (en) * | 1972-07-21 | 1975-11-18 | Lilly Co Eli | D-2-halo-6-alkyl-8-substituted ergolines and related compounds |
| JPS5448880A (en) * | 1977-09-02 | 1979-04-17 | Tetra Pak Int | Method of designing packaging laminate and packaging laminate |
-
1980
- 1980-06-07 DE DE8080103177T patent/DE3063869D1/de not_active Expired
- 1980-06-07 EP EP80103177A patent/EP0021206B1/de not_active Expired
- 1980-06-09 AU AU59135/80A patent/AU541679B2/en not_active Ceased
- 1980-06-09 IL IL60261A patent/IL60261A/xx unknown
- 1980-06-10 YU YU1544/80A patent/YU41929B/xx unknown
- 1980-06-11 DD DD80221757A patent/DD151449A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-06-12 DK DK252680A patent/DK149059C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-06-12 CA CA000353888A patent/CA1140922A/en not_active Expired
- 1980-06-12 IE IE1210/80A patent/IE49991B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-06-12 SU SU802930703A patent/SU965356A3/ru active
- 1980-06-12 HU HU801488A patent/HU184786B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-06-12 CS CS804168A patent/CS223809B2/cs unknown
- 1980-06-13 ES ES492400A patent/ES492400A0/es active Granted
-
1982
- 1982-01-06 US US06/337,355 patent/US4379790A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK149059C (da) | 1986-07-14 |
| IL60261A0 (en) | 1980-09-16 |
| DD151449A5 (de) | 1981-10-21 |
| HU184786B (en) | 1984-10-29 |
| IE49991B1 (en) | 1986-01-22 |
| CA1140922A (en) | 1983-02-08 |
| DE3063869D1 (en) | 1983-07-28 |
| AU5913580A (en) | 1980-12-18 |
| AU541679B2 (en) | 1985-01-17 |
| CS223809B2 (en) | 1983-11-25 |
| YU154480A (en) | 1983-09-30 |
| IE801210L (en) | 1980-12-13 |
| EP0021206B1 (de) | 1983-06-22 |
| DK149059B (da) | 1986-01-06 |
| IL60261A (en) | 1983-10-31 |
| US4379790A (en) | 1983-04-12 |
| EP0021206A1 (de) | 1981-01-07 |
| ES8101073A1 (es) | 1980-12-16 |
| DK252680A (da) | 1980-12-14 |
| YU41929B (en) | 1988-02-29 |
| ES492400A0 (es) | 1980-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU965356A3 (ru) | Способ получени производных /эрголинил/-N,N-диэтилмочевины или их солей | |
| SU691089A3 (ru) | Способ получени карбонилзамещенных 1-сульфонилбензимидазолов | |
| JPS5827276B2 (ja) | ビンカミンおよびその関連化合物の製法 | |
| US4895943A (en) | Preparation of 1,4-diazabicyclo(3.2.2)nonane | |
| US4283401A (en) | Process for the preparation of 11-bromo-vincaminic acid ester derivatives and their use in protecting animals against cerebral hypoxy | |
| JPS626718B2 (ru) | ||
| US6417403B1 (en) | Process for preparing chiral (s)-2,3-disubstituted-1-propylamine derivatives | |
| NO128533B (ru) | ||
| KR100563894B1 (ko) | 가바펜틴 동족체의 신규 입체선택적 제조 방법 | |
| EP0285270B1 (en) | A method for producing 1-propargyl-2,4-dioxoimidazolidine | |
| US4314939A (en) | Process for the preparation of 15-hydroxyimino-E-homoeburnane and intermediates therefor | |
| GB2036744A (en) | Eburnane derivatives | |
| HU194272B (en) | Process for producing 7,16-dioxa-2-aza-10-0-kladinosyl-12-0-dezozaminyl-4,5-dihydroxy-6-ethyl-3,5,9,11,13,15-hexamethyl-bicyclo-square bracket opened-11,2,1-square bracket closed-hexadeca-1/2/-en-8-one | |
| US4087438A (en) | Thieno[3,4-d]furoxan and process for its preparation | |
| HU181503B (en) | Process for producing 3,3-ethylenedioxy-4,5-seco-19-nor-androst-9-ene-5,17-dione | |
| KR950008971B1 (ko) | α-N-[(히포크산틴-9-일)펜틸옥시카르보닐]알기닌의 제조방법 | |
| US4029647A (en) | Synthesis of biotin | |
| EP0050492B1 (en) | 1,1-disubstituted-hexahydro-indolo(2,3-a)quinolizine derivatives and their use in the enantioselective synthesis of optically active 14-oxo-e-homo-eburnane derivatives | |
| JPS6148839B2 (ru) | ||
| CA2287566A1 (en) | 9,10-diazatricyclo¬4.2.1.12,5|decane and 9,10-diazatricyclo¬3.3.1.12,6|decane derivatives having analgesic activity | |
| SU1189351A3 (ru) | Способ получени 5 @ -/2 @ -бутил/-пептидэрготалкалоида или его аддитивных солей с кислотами | |
| US5026845A (en) | 1,4-diazabicyclo[3.2.2.]nonane and intermediates for the preparation thereof | |
| JPS6126786B2 (ru) | ||
| SU1409122A3 (ru) | Способ получени винкубина | |
| EP0837066B1 (en) | Improved process for producing penicillin g phenyl ester |