DK149059B

DK149059B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af (ergolin-yl)-n',n'-diethylurinstofderivater

Info

Publication number: DK149059B
Application number: DK252680AA
Authority: DK
Inventors: Reinhard Horowski; Wolfgang Kehr; Gerhard Sauer; Ulrich Eder; Hans Peter Lorenz
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1979-06-13
Filing date: 1980-06-12
Publication date: 1986-01-06
Also published as: DK252680A; DK149059C; US4379790A; YU154480A; IL60261A0; IE801210L; DD151449A5; DE3063869D1; AU5913580A; HU184786B; CS223809B2; IE49991B1; ES492400A0; EP0021206A1; SU965356A3; YU41929B; IL60261A; ES8101073A1; AU541679B2; CA1140922A

Description

i 149059

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte (ergolin-yl)-N',N'-diethylurinstofderivater med den almene formel nh-co-n(c2h5)2 iV..

ry

HN.-U

5 eller deres syreadditionssal.te, hvor R" ' er en alkylrest med 2-6 C-atomer eller -(CH^ -CH=CH2, -(CH2)n-C=CH, "(CH2>n“C00R'' (OH,) i * n -(CH«) -CN eller -(CH0) -CET , idet

δ η 2. m 'v,. I

ch2 n = 1 eller 2, m = 0 eller 1 og R' = alkyl med 1-6 C-ato-10 mer, 9 / Y^S.10 er en CC-enkeltbinding eller CC-dobbeltbinding, og den 8-stillede urinstofrest kan være a- eller β-stillet, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man omsætter g en N -alkyleret lysergsyremethylester med den almene formel 2 149059 COOCH, I 3

P

NR"' hvor R"' har den ovennævnte betydning, med hydrazin til hy= drazidet, ved hjælp af salpetersyrling omdanner til azidet, ved opvarmning danner isocyanatet, derpå bringer til reak-5 tion med diethylamin og eventuelt hydrerer 9,10-dobbeltbindingen og om ønsket omdanner de fremkomne forbindelser til deres salte.

De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har vist sig at have en bedre virkning end de beslægtede forbindelser, 10 der kendes fra dansk fremlæggelsesskrift nr. 140500 og tysk fremlæggelsesskrift nr. 2.238.540, således som det er påvist ved sammenlignende forsøg, der omtales i det følgende.

Saltene af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen er syreadditionssalte og afledes af fysiologisk uskadelige syrer. Så-15 danne fysiologisk uskadelige syrer er uorganiske syrer som for eksempel saltsyre, salpetersyre, phosphorsyre, svovlsyre, brombrintesyre, jodbrintesyre, salpetersyrling eller phosphorsyrling, eller organiske syrer som for eksempel alifatiske mono- eller dicarbonsyrer, phenylsubstituerede al-20 kancarbonsyrer, hydroxyalkancarbonsyrer eller alkandicarbon-syrer, aromatiske syrer eller alifatiske eller aromatiske sulfonsyrer. Fysiologisk uskadelige salte af disse syrer er derfor for eksempel sulfatet, pyrosulfatet, bisulfatet, 149059 3 sulfitet, bisulfitet, nitratet, phosphatet, monohydrogen-phosphatet, dihydrogenphosphatet, metaphosphatet, pyrophosphate t, chloridet, bromidet, jodidet, fluoridet, acetatet, propionatet, decanoatet, caprylatet, acrylatet, formiatet, 5 isobutyratet, caproatet, heptanoatet, propiolatet, malonatet, succinatet, suberatet, sebacatet, fumaratet, maleatet, man-delatet, butin-l,4-dioatet, hexin-l,6-dioatet, benzoatet, chlorbenzoatet, methylbenzoatet, dinitrobenzoatet, hydroxy-benzoatet, methoxybenzoatet, phthalatet, terephthalatet, 10 benzolsulfonatet, toluolsulfonatet, chlorbenzolsulfonatet, xylolsulfonatet, phenylacetatet, phenylpropionatet, phenyl-butyratet, citratet, lactatet, β-hydroxybutyratet, glycolatet, malatet, tartratet, methansulfonatet, propansulfonatet, naphthalin-l-sulfonatet eller naphthalin-2-sulfonatet.

15 Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen har en udpræget dopaminergisk virkning og er overraskende bedre end det kendte lisurid-hydrogenmaleat i virkningen.

Virkningen af stofferne fremstillet ifølge opfindelsen blev bestemt radioimmunologisk ved bestemmelse af prolaktinkoncentra-20 tionen i serum hos små gnavere efter i.p.-applikation, og forsøgsdyrenes opførsel blev analyseret. Ifølge undersøgelserne af Andén m.fl. kan optræden af stereotype bevægelsesforløb hos mus og rotte, såsom tygning, gnavning og slikning, selv efter udtømning af monoaminlageret med 25 reserpin (5 mg/kg i.p. 24 timer før afprøvningen) sammen med ophævelsen af den med reserpin fremkaldte immobilitet bedømmes direkte som tegn på dopaminreceptor-stimulerende virkning (N.-E.Andén, U. Strombom og T.H.Svensson: Dopamine and Noradrenaline Receptor Stimulation: Reversal of Reserpine-30 induces Suppression of Motor Activity; Psychopharmacologia 29: 289, 1973).

Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen egner sig derfor for eksempel.til laktationshæmning og til behandling af parkinsonisme.

149059 4

Ved et sammenlignende forsøg blev anvendt følgende forbindelser: I: 3-(9,10-didehydro-6-methyl-8a-ergolinyl-l,l-diethyl- urinstof (DK fremlæggelsesskrift nr. 140500).

5 II: 3-(6-methyl-8a-ergolinyl)-lf1-diethylurinstof (DE

fremlæggelsesskrift nr. 2.238.540).

III: 3-(9,10-didehydro-6-ethyl-8a-ergolinyl) -1,l-diethyl= urinstof.

IV: 3-(6-ethyl-8a-ergolinyl)-l,1-diethylurinstof.

10 Vi 3-(9,10-didehydro-6-n-propyl-8a-ergolinyl)-I,l-di= ethylurinstof.

VI: 3-(6-n-propyl-8a-ergolinyl)-l,1-diethylurinstof.

De i tabellen anførte data fandtes efter intraperitoneal indgift af forbindelserne I - VI til mus på grundlag af deres 15 lokomotoriske aktivitet. Dyrene blev straks efter indgiften af stoffet anbragt enkeltvis i cirkulære fotocelle-motili-tetsbure, og antallet af de i 10 min. intervaller akkumulerede lysgennemgange i 2 timer blev talt.

Værdierne i tabellen viser, at den dopaminerge motorstimu-20 lerende virkning af de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser, både de i 9,10-stilling mættede og de i 9,10-stil-ling umættede forbindelser, er stærkere og/eller mere langvarig end af de kendte 6-methylforbindelser i samme dosis.

Hvor det drejer sig om den kendte umættede 6-methylforbindelse 25 I (lisurid) sammenlignet med den umættede ethylforbindelse III fremstillet ifølge opfindelsen, er begyndelsesvirkningen ganske vist mindre end for den kendte forbindelse, men virkningen varer længere, og aktiviteten er tydeligt højere efter længere tid. Denne relation mellem virkning og tid be-30 tyder en overlegen virkning, da der med en tydeligt mindre 5 149059 stigning af virkningen i begyndelsen følger en meget stærkere stigning af aktiviteten. Dette betyder, at de specifikke receptorer stimuleres mindre, og mulige emetiske reaktioner dermed undertrykkes.

5 Hvor det drejer sig om den kendte mættede methylforbindelse II (tergurid) sammenlignet med den mættede ethylforbindelse IV, er aktiviteten af den kendte forbindelse lavere i alle måleperioder. Virkningen begynder lavt og aftager yderligere med tiden. I modsætning hertil er den tilsvarende mættede 10 forbindelse IV fremstillet ifølge opfindelsen stærkt virksom efter kort tid. Virkningen aftager så monotont med tiden.

Den mættede ethylforbindelse IV er altså karakteriseret ved en hurtigt begyndende virkning med kort varighed.

Værdierne for propylforbindelserne V og VI fremstillet ifølge 15 opfindelsen viser, at den overlegne virkning af ethylforbind-elserne fortsætter i rækken af de analoge 6-alkylforbindelser.

6 149059 η · ; · i ft 5 w σ*

t>- VO

S H 4\l U * *· «· I 44 +, S « s S »fi(

ιΗ «Γ\ CU

^ H

! si ft · s ». R & i

> ,· C IVJ CM

+) & 6 +' 41 41 ' +» Ή 44

P MO £ . JO KN 3 “} »D

H8s^ $3idS> 1 .g _ g a---------- O CD —— II .

Μ T3 2 &«4 · : : : * 5 · --ζ o j- . is. co u\

, a 00 ^ vo i-, w K

^ R r4 r4 ft| Si § e 41 41 Ή··Η 41 4» fo ,-, ,G} O' P~ C'- UN n ^ a $. s g

— -—1 H

•Η V e * ~ « «· £ h » 5$ 3 « c ~ a g +· 44 4, +,, +, +| sl s ft I 2 a ·

r4 ^ ON

o.

!» * * * ft . ft R

81 o o o o c o- 8 g E .· · ·

Ν' O O

V| V| — -- · o· e.

———^ ,—, c · *· "+>·»—. * · “ <1) *H +J ·

s { sS

<u " m w ij w ,H g -h1 _ .π *-’ g hi I 7? _ 7?

g 3 -3 i S -Η$ M

e.3 -η — ^ £ Φ Jn+j S?<i}-

•h w Uj> « «> ril -R £·£ e*-H

a -NÅ 3Ξ £E . £§ Ji 11 sfi 8j 5: Si tj Ϊ j f* '£* Η Η H |d μ \s( 7 149059

For at anvende forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen som lægemidler bringes disse i form af et farmaceutisk præparat, der ved siden af det virksomme stof indeholder et til enteral eller parenteral applikation egnet farmaceutisk organisk el-5 ler uorganisk indifferent bæremateriale, som for eksempel vand, gelatine, gummiarabicum, mælkesukker, stivelse, mag-niumstearat, talk, planteolier, polyalkylenglycoler o.s.v.

De farmaceutiske præparater kan være i fast form, for eksempel som tabletter, drageer, suppositorier, kapsler eller i 10 flydende form, for eksempel som opløsninger, suspensioner eller emulsioner. Eventuelt indeholder de derudover hjælpestoffer såsom konserveringsmidler, stabiliseringsmidler, befugtningsmidler eller emulgatorer, salte til forandring af det osmotiske tryk eller stødpude.

15 For at udføre fremgangsmåden ifølge opfindelsen omsættes de N-alkylerede lysergsyremethylestere i første trin med vandfri hydrazin til de tilsvarende hydrazider, hvorved der dog ikke sker en opdeling af de isomere.

I det andet trin bliver det derved fremkomne hydrazid ved 20 hjælp af salpetersyrling omdannet til syreazidet, og til den vandige reaktionsblanding sættes en stødpude såsom natriumbicarbonat, dinatriumhydrogenphosphat, natriumacetat, kaliumborat eller ammoniak, og der ekstraheres med toluol.

I tredie trin opvarmes toluolfasen til temperaturer over 25 stuetemperatur, fortrinsvis 70°C, indtil reaktionsblandingens kogepunkt, hvorved det tilsvarende isocyanat dannes.

I fjerde reaktionstrin bringes det således dannede isocyanat til reaktion med diethylamin ved stuetemperatur, hvorved der opstår en isomer blanding af N' ,N'-diethylurinstofderivater, 30 som hensigtsmæssigt skilles kromatografisk.

Hvis man eventuelt vil have i 9,10-stilling mættede forbindelser, bliver de først fremstillede produkter hydreret på i og for sig kendt måde. Egnede metoder er hydreringer med hydrogen i nærværelse af palladium på kulstof eller an- 149059 8 dre egnede bærere såsom kalk,i nærværelse af platin, for eksempel i form af platinsort, eller i nærværelse af nikkel som for eksempel i form af Raney-nikkel. Derefter renses kromatografisk eller opspaltes i de isomere.

5 De således fremstillede forbindelser renses ved omkrystallisation og/eller kromatografi,enten som frie baser eller i form af deres syreadditionssalte, der eventuelt kan fås ved omsætning med en fysiologisk anvendelig syre såsom vinsyre, maleinsyre eller benzoesyre.

10 Med henblik på dannelse af salte opløses de fremkomne forbindelser i lidt methanol, og der tilsættes en koncentreret opløsning af den ønskede organiske syre i methanol ved stuetemperatur.

Udgangsstofferne til fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan, 15 forsåvidt de ikke er kendt, fremstilles i analogi med kendte metoder (T.Fehr m.fl., Helv.Chim.Acta 53 (1970) 2.197, eller J.Krepelka m.fl., Coll.Czech.Chem.Commun.42 (1977) 1.209).

De ikke kendte udgangsstoffer kan for eksempel fremstilles 20 ved følgende almene arbejdsforskrift:

Man opløser 1 mmol 6-nor-lysergsyremethylester i 10 ml dime= thylformamid, nitromethan eller acetonitril, tilsætter 420 mg vandfrit kaliumcarbonat (3 mmol) og 1,6 mmol af alkyler ingsmidlet, for eksempel som halogenid R"‘ Hal, og opvar-25 mer 1-8 timer til temperaturer indtil 50°C.Derpå afdestil-lerer man vidtgående opløsningsmidlet i vakuum, fordeler remanensen mellem chloroform og vand og ryster vandfasen flere gange med chloroform. De organiske faser vaskes med vand, tørres med magniumsulfat og inddampes. Råproduktet 30 er for det meste en olieagtig blanding af de 8 isomere, som er tilstrækkelig ren til følgende reaktion. Ved filtrering over kiselgel fjernes mørke bestanddele.

149069 9

De følgende eksempler skal belyse fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

IR-spektrene blev målt i KBr, UV-spektrene i methanol som opløsningsmiddel og NMR-spektrene, forsåvidt andet ikke er 5 anført, i CDClg.

EKSEMPEL· 1

Man opløser 2,9 g 6-nor-6-ethyl-(iso)-lysergsyremethylester i 100 ml vandfri hydrazin og opvarmer 1 time til 50°C. Derpå afkøler man, fortynder med 300 ml chloroform og udryster 10 med en mættet kogsaltopløsning. Den organiske fase tørres og inddampes. Man får 3,1 g isomer 6-nor-6-ethyl-(iso)-lysergsyrehydrazid, som uden oparbejdning opløses i 50 ml 0,2 n saltsyre, hvortil der under isafkøling sættes 10 ml 1 n natriumnitritopløsning og 55 ml 0,2 n saltsyre. Efter 15 ca. 5 minutter fordeler man blandingen mellem toluol og natriumbicarbonatopløsning, udryster den vandige fase med mere toluol og tørrer med natriumsulfat. Derpå opvarmes toluolfasen i 15 minutter til 80°C og omrøres 1 time med 10 ml destilleret diethylamin ved stuetemperatur. Efter 20 inddampning fås 3,8 g af det isomere 3-(9,10-didehydro-6-ethyl-8-ergolinyl)-1,1-diéthylurinstof.

For at adskille den isomere blanding kromatograferes på kiselgel med en gradient af methanol og chloroform, og man får 1,2 g hurtigt løbende komponent, som er den 8a-konfigu-25 rerede forbindelse 3-(9,10-didehydro-6-ethyl-8a-ergolinyl)- 1,1-diethylurinstof.

IR: 3.250, 1.638, 1.505 cm-1.

UV: = 219 (15.700), 225 (15.700), 241 (14.800), ΠΐαΧ 310 (6.150).

30 NMR: δ = 1,11 (t, J = 7 Hz, 9H), (m, IH), 6,88 (m, IH), 8,52 (s, IH).

149059 10

Dette opløses i lidt methanol, og der tilsættes en koncentreret opløsning af 0,6 g maleinsyre i methanol ved stuetemperatur. Man isolerer 1,4 g krystallinsk 3-(9,10-didehydro-6-ethyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylurinstof-5 hydrogenmaleat.

Den ved kromatografien langsomt løbende komponent (1,1 g råprodukt som δβ-konfigureret forbindelse 3-(9,10-dide= hydro-6-ethyl - 80-ergolinyl)-1,1-diethylurinstof, IR: 3.240, 1.625, 1.510 cm”1, 10 uv: « 241 (14.200), 310 (6.150),

IuciX

NMR: <5 - 6,30 (m, IH) , 6,87. (m, IH), 8,36 (s, IH), opløses ligeledes i lidt methanol, og der tilsættes en koncentreret opløsning af 0,6 g maleinsyre og krystalliseres. Man får 1,0 g 3-(9,10-didehydro-6-ethyl-8{3-ergol= 15 inyl)-l,l-diethylurinstofhydrogenmaleat.

EKSEMPEL 2

Af 3,1 g 6-nor-6-n-propyl-(iso)-lysergsyremethylester får man ved 1 times henstand ved stuetemperatur i 100 ml vandfri hydrazinhydrat efter en time og en oparbejdning som i 20 eksempel 1 3,2 g isomer 6-nor-6-n-propyl-(iso)-lyserg- syrehydra2id, der omsættes og oparbejdes som beskrevet i eksempel 1, hvorved man får 3,2 g af det isomere 3-(9,10-didehydro-6-n-propyl-8-ergolinyl)-1,1-diethylurinstof.

Denne isomerblanding kromatograferes på kiselgel med meth= 25 anol og chloroform, hvorved igen den hurtigt løbende bestanddel indeholder 8a-forbindelsen 3-(9,10-didehydro-6-n-propyl-8o-ergolinyl)-1,1-diethylurinstof.

11 149059 IR: 3,420, 1.630, 1.505 can"1.

UV: = 216 (17.900), 240 (16.900), 310 (7.140).

ItlciX

NMR: δ* 6,54 (m, IH), 6,88 (m, IH), 7,97 (s, IH).

Den opløses i lidt methanol, der tilsættes en opløsning 5 af 0,5 g L-vinsyre og krystalliseres ved 0°C. Man får 1,2 g (3-(9,10-didehydro-6-n-propyl-8a-ergolinyl)-l,l-diethylurinstoftartrat.

Den langsomt løbende bestanddel, som udgør 3-(9,10-dide= hydro-6-n-propyΙ-δβ-ergolinyl)-1,1-diethylurinstof, om-10 danræs ligeledes med 0,5 g L-vinsyre i methanolisk opløsning til 3-(9,10-didehydro-6-n-propyl-8 β-ergolinyl)-1,1-diethylurinstoftartrat.

IR: 1.614, 1.525 cm-1.

NMR: (d-MeOH) δ = 4,02 (m, IH) , 4,43 (m, IH), '6,40 (m, IH) , 7,03 (m, IH).

15 EKSEMPEL 3 På samme måde som beskrevet i eksempel 1 får man af 310 mg 6-nor-6-isopropyl- (iso)-lysergsyremethylester den ønskede isomere 6-nor-6-iso-propyl-(iso)-lysergsyrehydrazid i et udbytte på 290 mg, som omsættes og oparbejdes som beskre-20 vet i eksempel 1, idet man anvender 1/10 af de i eksempel 1 anførte reagenser. Råproduktet af 335 mg 3-(9,10-di= dehydro-6-isopropyl-8-ergolinyl)-1,1-diethylurinstof op-spaltes ved præparativ lagkromatografi. Den hurtigt løbende bestanddel (98 mg) krystalliseres med 50 mg malein-25 syre som 3-(9,10-didehydro-6-isopropyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylurinstofhydrogenmaleat.

Det langsomt løbende stof 3-(9,10-didehydro-6-isopropyl-88-ergolinyl)-1,1-diethylurinstof krystalliserer med meth= ansulfonsyre som 3-(9,10-didehydro-6-isopropyl-83-ergoli= 30 nyl)-1,1-urinstofmethansulfonat.

12 U9059 EKSEMPEL 4

Som beskrevet i eksempel 3 omsætter man 324 mg 6-nor-6-n-butyl-(iso)-lysergsyremethylester til den isomere blanding af hydraziderne og får et råt udbytte på 330 mg 5 6-nor-6-n-butyl-(iso)-lysergsyrehydrazid, der som beskrevet i eksempel 3 omdannes til blandingen af 3-(9,10-di= dehydro-6-n-butyl-8 -ergolinyl)-1,1-diethylurinstoffer og skilles kromatografisk. Med 50 mg maleinsyre får man af de hurtigt løbende komponenter, der udgør 3-(9/10-dide= 10 hydro-6-n-butyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylurinstof, IR: 3.250, 1.650, 1.505 cm-1, UV: λ „ = 241 (17.100), 310 (7.130),

ItlclX

NMR: δ = 1,08 (t, J = 7 Hz, 6H), 1,17 (t, J = 7 Hz, 3H), 6,58 (m, IH), 6,93 (m, IH), 8,28 (s, IH), 15 103 mg 3-(9,10-didehydro-6-n-butyl-8a-ergolinyl)-l,l-di= ethylurinstofhydrogenmaleat.

De langsomt løbende komponenter ved kromatografien, som udgør 3- (9,10-didehydro-6-n-butyl-8|3-ergolinyl)-l,l-diethyl= urinstof, 20 ir: 3.270, 1.660, 1.505 cm"1, UV: Xmax = 219 (21,300), 225 (21.200), 241 (19.500), 310 (8.390), NMR: δ = 6,36 (m, IH), 6,93 (m, IH), 8,20 (s, IH), giver med vinsyre i methanol 120 mg 3-(9,10-didehydro-6-n-25 butyl-83-ergolinyl)-1,1-diethylurinstoftartrat.

EKSEMPEL 5

Man opløser 1,0 g 3-(9,10-didehydro-6-ethyl-3P-ergolinyl)- 1,1-diethylurinstof i 20 ml methanol, tilsætter 100 mg pal-ladium/kulstof og hydrerer ved stuetemperatur og normal- 13 149059 tryk, indtil den beregnede mængde hydrogen er optaget.

Man frafiltrerer katalysatoren, inddamper og tilsætter 2 n phosphorsyre indtil tydelig sur reaktion. Efter omkrystallisation af methanol får man 0,9 g 3-(6-ethyl-8β-5 ergolin-I-yl)-1,1-diethylurinstofphosphat.

IR: 1.620 cm"1.

UV: λ = 225 (27.000), 285 (6.200).

XElclX

EKSEMPEL 6 1,0 g 3-(9,10-didehydro-6-ethyl-8a-ergolinyl)-l,l-diethyl-10 urinstof opløses i 30 ml methanol, der tilsættes ca. 1 g

Raney-nikkel og hydreres ved stuetemperatur og et hydrogentryk på 35 ato. Man filtrerer fra katalysatoren, inddamper og får efter kromatografi af råproduktet på kiselgel med en gradient af chloroform og methanol 0,5 g 3-(6-ethyl-15 8a-ergolin-I-yl)-1,1-diethylurinstof, som med phosphorsyre omdannes til det krystallinske salt. Efter omkrystallisation af methanol får man 0,4 g 3-(6-ethyl-8a-ergolin-I-yl)- 1,1-diethylurinstofphosphat.

IR: 1.620 cm"1.

20 UV: λ „ = 223 (28.000), 281 (6.100), 292 (5.450).

IUClA

EKSEMPEL 7

Som beskrevet i eksempel 5 bliver 1,0 g 3-(9,10-didehydro-6-n-propyl-83-ergolinyl)-1,1-diethylurinstof hydreret i dioxan og oparbejdet, hvorved man efter omsætning ned vinsyre isolerer 25 0,8 g 3-(6-n-propyl-8β-ergolin-I-yl)-1,1-diethylurinstoftartrat.

IR: 1.620 cm"1.

UV: λ = 225 (27.000), 285 (6.200).

ITlciX

149059 14 EKSEMPEL 8

Som beskrevet i eksempel 6 hydreres 2,0 g 3-(9,10-didehydro-6-n-propyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylurinstof og oparbejdes og isoleres som salt af phosphorsyre. Man får 0,8 g 3-5 (6-n-propyl-8a-ergolin-l-yl)-1,1-diethylurinstofphosphat.

Med vinsyre får man det tilsvarende tartrat 3-(6-n-propyl-8a-ergolin-I-yl J.-l, 1-diethylurinstof tartrat, IR: 1.620 cm”1.

UV5 λ = 223 (28.900), 281 (6.400), 292 (5.390).

IuaX

10 NMR: (d-Py): δ = 0,88 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,12 (t, J = 7 Hz, 6H), 5,41 (m, IH), 11,55 (s, IH).

EKSEMPEL 9

Man hydrerer som beskrevet i eksempel 5 1,0 g 3-(9,10-di= dehydro-6-isopropyl-88-ergolinyl)-1,1-diethylurinstof og 15 får med maleinsyre 3-(6-isopropyl-88-ergolin-l-yl)-l,l-diethylurinstofhydrogenmaleat i et udbytte på 0,8 g.

EKSEMPEL 10

Hydrering af 1,5 g 3-(9,10-didehydro-6-isopropyl)-8a-ergo= liny1)-1,1-diethylurinstof som beskrevet i eksempel 6 giver 20 efter kromatografi 3-(6-isopropyl-8a-ergolin-I-yl)-1,1- diethylurinstof, og man får efter krystallisation med phos= phorsyre 0,5 g 3-(6-isopropyl-8a-ergolin-I-yl)-l,l-diethyl= urinstofphosphat.

EKSEMPEL 11 25 0,5 g 3-(9,10-didehydro-6-n-butyl-88-ergolinyl)-1,1-diethyl urinstof bliver som beskrevet i eksempel 5 hydreret og krystalliseret. Udbytte: 0,5 g 3-(6-n-butyl-88-ergolin- I-yl)-1,1-diethylurinstofphosphat.

15 149059 IR: 1.625 cm-1.

UV: λ av = 225 (26.500), 286 (6.100).

ΠΙαΧ EKSEMPEL 12

Som beskrevet i eksempel 6 bliver 1,5 g 3-(9,10-didehydro-5 6-n-butyl-8a-ergolinyl)-1,1-diethylurinstof hydreret og krystalliseret, hvorved fås 0,6 g 3-(6-n-butyl-8a-ergolin- I-yl)-1,1-diethylurinstofphosphat.

IR: 1.620 cm UV: 223 (28.000), 280 (6.200), 292 (5.400).

10 EKSEMPEL 13

Forbindelserne fremstilles efter følgende almene forskrift:

Man opløser 10 mmol af den som udgangsmateriale anvendte N^-alkyl-lysergsyremethylester (isomerblanding) i 100 ml vandfri hydrazin og opvarmer i 16 timer til 50°C. Derpå 15 afkøler man, fortynder med 300 ml chloroform og udryster med en mættet kogsaltopløsning. Den organiske fase tørres og inddampes. Det fremkomne hydrazid er en isomerblanding og bliver uden rensning anvendt i næste trin.

Man opløser 1 g hydrazid i 10 ml tetrahydrofuran, tilsæt-20 ter under isafkøling 12 ml 1 n saltsyre og tilsætter efter 10 minutters omrøring 3,6 ml 1 m natriumnitritopløsning og 7,2 ml 1 n saltsyre og omrører videre i 10 minutter i isbad. Man overhælder et lag på 100 ml toluol, tildrypper under stærk omrøring 50 ml mættet natriumbi= 25 carbonat-opløsning og fraskiller den organiske fase. Vandfasen udrystes to gange med 50 ml toluol, alle organiske faser tørres, forenes og opvarmes under Argon i 15 minutter i et bad på 100°C. Derefter afkøler man opløsningen til stuetemperatur, tilsætter 3 ml diethylamin og omrører 30 i en time ved stuetemperatur. Efter inddampning fås de 149059 16 isomere 3-(9,10-didehydro-6-alkyl-8-ergolinyl)-1,l-die= thylurinstoffer. For at adskille isomerblandingen kroma-tograferes på kiselgel med en gradient af methanol og tetrachlormethan, hvorved den hurtigt løbende komponent 5 er 8a-forbindelsen og den langsomt løbende Sø-forbindelsen.

De i 9,10-stilling mættede forbindelser fremstilles ved hy-drering af de opnåede i 9,10-stilling umættede forbindelser som angivet i eksempel 5 og 6.

10 I enkeltheder fremstilles: 3-(9,10-didehydro-6-(2-propen-l-yl)-8a-ergolinyl-l,l-die= thylurinstof; udbytte: 52% af det teoretiske; IR: 3.300, 1.630, 1.505 cm"1, W: = 216 (17.000), 241 (15.100), 310 (6.900), 15 NMR: 6= 6,55 (m, IH), 6,90 (m, IH), 8,20 (s, IH), og 3-(9,10-didehydro-6-(2-propen-l-yl)-δβ-ergolinyl)-l,l-die= thylurinstof; udbytte: 15% af det teoretiske; IR: 3.300, 1.625, 1.505 cm-1, 20 UV: \nay = 241 (16.500), 310 (6.500), NMR: 6= 6,43 (m, IH), 6,92 (m, IH), 805 (s, IH), af 9,10-didehydro-6-(2-propen-l-yl)-ergolin-8-carbonsyremeth= ylester; 25 IR: 3.405, 1.730 cm"1, NMR: <S= 3,78 (s, 3H) henholdsvis 3,85 (s, 3H) , 6,61 (m, IH), 6,92 (m, IH), 8,07 (s, IH).

17 149059 3-(9,10-didehydro-6-(2-propin-1-yl)-8a-ergolinyl)-1,1-diethylurinstof; udbytte: 48%; IR: 3.250, 1,638, 1.505 cm'1, UV: * v = 240 (14.000), 310 (5.900),

UluX

5 NMR: δ = 6,50 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), og 3-(9,10-didehydro-6-(2-propin-l-yl)-8P-ergolinyl-l,l-diethylurinstof; udbytte: 15%; IR: 3.250, 1.650, 1.510 cm-1, 10 UV: λ = 219 (21.000), 225 (20.800), 241 (18.800), max 310 (8.100) , af 9,10-didehydro-6-(2-propin-l-yl)-ergolin-8-carbonsyremeth= ylester; 15 IR: 3.410, 1.725 cm-1, NMR: δ = 3,73 (s, 3H) henholdsvis 3,81 (s, 3H), 6,57 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 7,98 (m, 1H) .

3-(9,10-didehydro-8a-(3,3-diethylureido)-6-ergolin)-pro= pionsyreethylester; udbytte: 36%; 20 ir: 3.290, 1.655, 1.505 cm"1, UV: λ = 240 (18.000), 310 (7.500), max og 3-(9,lO-didehydro-δβ-(3,3-diethylureido)-6-ergolin)-pro= pionsyreethylester; udbytte: 15%; 149059 18 IR: 3.270/ 1.650, 1.510 cirf1, DV: = 241 (16.900), 310 (6.000),

ITlciX

af 3-(9,10-didehydro-8-methoxycarbonyl-6-ergolin)-propion= 5 syreethylesterj IR: 3.405, 1.730 cm UV: ^ « 222 (20.600), 309 (6.700), NMR: δ = 1,33 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,75 (s, 3H) henholdsvis 3,82 (s, 3H), 6,57 (m, IH), 6,92 (m, IH), 10 7,97 (s, IH).

3-(8a-(3,3-diethylureido)-6-ergolin)-propionsyreethylester? udbytte: 45%; IR: 1.625 om UV: λ = 225 (26.500), 281 (5.500), 290 (5.200), max 15 NMR:δ = 6,92 (m, IH), 8,30 (s, IH), og 3-(80-(3,3-diethylureido)-6-ergolin)-propionsyreethylester; udbytte: 72%; IR: 3.300, 1.630 cm"1, 20 \iax = 224 (25·000)' 285 (5.800); 3-(9,10-didehydro-8a-(3,3-diethylureido)-6-ergolin)-pro= pionitril; udbytte: 43%; IR: 3.420, 2.245, 1.630, 1.505 cm"1, UV: λ = 220 (21.000), 307 (7.100), max 25 NMR: δ= 6,54 (m, IH), 6,95 (m, IH), 8,10 (s, IH), og 19 149059 3- (9,10-didehydro-83- (3,3-diethylureido) -6-ergolin) -pro= pionitril; udbytte: 19%; IR: 3.400, 2.250, 1.640, 1.505 cm”1, UV: λ a - 223 (20.100), 310 (7.000), ΪΙΙαΧ 5 af 6-(2-cyanethyl)-9,10-didehydro-ergolin-8-carbonsyremeth= ylester; IR: 3.410, 2.250, 1.730 cm'1, UV: λ = 223 (22.000), 307 (7.350), ΪΤ13.Χ 101 NMR: δ = 3,72 (s, 3H) henholdsvis 3,80 (s, 3H) , 6,51(m, IH) , 6,87 (m, IH), 7,95 (s, IH); 3- (6-cyklopropyl-9,10-didehydro-8a-ergolinyl)-1,l-diethyl= urinstof; udbytte: 35%; IR: 3.250, 1.635, 1.505 cm"1, 15 UV: λ « 218 (18.300), 241 (16.900), 310 (6.500), ΙΠαλ og 3-(6-cyklopropyl-9,10-didehydro-83-ergolinyl)-l,l-diethyl= urinstof; udbytte: 18%; IR: 3.250, 1.630, 1.505 cm"1, 20 UV: = 242 (17.000), 310 (6.300),

ITlctX

af 6-cyklopropyl-9,10-didehydro-ergolin-8-carbonsyremethylester; IR: 3.400, 1.735 cm"1, UV: λ s 225 (20.500), 230 (19.100), 310 (7.900), max 25 NMR: 6= 3,79 (s, 3H), 6,55 (m, IH), 6,90 (m, IH),8,10 (s, IH); 149059 20 3-(6-cyklopropyl)-8a-ergolinyl)-1,1-diethylurinstof; udbytte: 40%; IR: 3.350, 1.620 cm”1, UV: λ = 224 (26.000), 281 (6.200), 292 (5.200), ΐΏ3Χ 5 og 3- (6-cyklopropyl-83-ergoliny 1)-1,1-diethylurinstof; udbytte: 68%; IR: 3.300, 1.615 cm-1, OV: λ =225 (27.000), 283 (5.800), 295 (5.100);

lllclX

10 3- (6-cyklobutyl-9,10-didehydro-8a-ergolinyl)-1,l-diethyl= urinstof; udbytte: 39%; IR: 3.350, 1.640, 1.505 cm"1, UV: = 219 (19.400), 241 (17.000), 310 (7.050),

lucLX

og 15 3-(6-cyklobutyl-9,10-didehydro-80-ergolinyl)-1,l-diethyl= urins tof; udbytte: 13 %; IR: 3.250, 1.640, 1.510 cm"1, UV: Xmax = 241 (14.300), 310 (6.150), af 20 6-cyklobutyl-9,10-didehydro-ergolin-8-carbonsyremethylester; IR: 3.300, 1.740, UV: λ = 227 (21.000), 240 (17.300), 310 (6.900), max NMR: δ = 3,70 (s, 3H) henholdsvis 3,78 (s, 3H), 6,57 (m, IH), 6,87 (m, IH), 8,05 (s, IH);

Claims

143059 3- ((6-cyklopropylmethyl)-9,10-didehydro-8a-ergolinyl)-1,1-diethylurinstof; udbytte: 40%; IR: 3.220, 1.630, 1.505 cm"1, UV: * v = 216 (17.800), 240 (16.900), 310 (7.040), ΠΙαΧ 5 og 3- ((6-cyklopropyl) -methyl)-9,10-didehydro-8p-ergolinyl) -1,1-diethylurinstof; IR: 3.280, 1.630, 1.505 cm"1, UV: λ = 219 (21.200), 225 (21.100), 241 (19.500), IRclX 10 310 (8.100), af 6- (cyklopropylmethyl)-9,10-didehydro-ergolin-8-carbonsyre= methylester; IR: 3.270, 1.740 cm-1,

15 UV: λ = 226 (19.500), 240 (17.100), 310 (7.050). max Patentkrav. Analogifremgangsmåde til fremstilling af (ergolin-yl)-N',Ν'-diethylurinstofderivater med den almene formel nh-co-n(c2h5)2 rrO- ry HN-1