DE2924102A1 - Neue (ergolin-yl)-n'.n'-diaethylharnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel - Google Patents

Neue (ergolin-yl)-n'.n'-diaethylharnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel

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DE2924102A1 DE19792924102 DE2924102A DE2924102A1 DE 2924102 A1 DE2924102 A1 DE 2924102A1 DE 19792924102 DE19792924102 DE 19792924102 DE 2924102 A DE2924102 A DE 2924102A DE 2924102 A1 DE2924102 A1 DE 2924102A1
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
    • C07D457/12—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
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Description

  • Neue (Ergolin-yl)-N'.N'-diäthylharnstoff-
  • derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel Die Erfindung betrifft neue (Ergolin-yl)-N'.N1-diäthylharnstoffderivate der allgemeinen Formel und deren Salze, worin R einen Alkylrest mit 2-6 C-Atomen, eine CC-Einfach- oder CC-Doppelbindung bedeuten und der 8-ständige Harnstoffrest a- oder ß-ständig sein kann> deren Herstellung nach an sich bekannten Methoden und Arzneimittel auf Basis dieser Verbindungen.
  • Die Alkylreste R mit 2-6 C-Atomen sind solche, die sich von den aliphatischen Kohlenwasserstoffen ableiten, wie z.B. Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl usw.
  • Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Säureadditionssalze und leiten sich von physiologisch unbedenklichen Säuren ab. Solche physiologisch unbedenklichen Säuren sind anorganische Säuren, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, salpetrige Säure oder phosphorige Säure, oder organische Säuren, wie beispielsweise aliphatische Mono- oder Dicarbonsäuren, phenylsubstituierte Alkancarbonsäuren, Hyd?oxyalkancarbonsäuren oder Alkandicarbonsäuren, aromatische Säuren oder aliphatische oder aromatische Sulfonsäuren, Physiologisch unbedenkliche Salze dieser Säuren sind daher z.B. das Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfit, Bisulfit, Nitrat, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, PyrophosphaS., Chlorid, Bromid, Jodid, Fluorid, Acetat, Propionat, Decanoat, Caprylat, Acrylat, Formiat, Isobutyrat, Caproat,Heptanoat, Propiolat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Maleat, Mandelat, Butin-1.4-dioat, Hexin-1.6-dioat, Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat, Nethoxybenzoat, Phthalat, Terephthalat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, Chlorbenzolsulfonat, Xylolsulfonat, Phenylacetat, Phenylpropionat, Phenylbutyrat, Citrat, Lactat, ß-Hydroxybutyrat, Glycollat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Propansulfonat, Naphthalinl-sulfonat oder Naphthalin-2-sulfonat.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine ausgeprägte dopaminerge Wirksamkeit und sind überraschenderweise dem bekannten Lisurid-hydrogenmaleat in ihrer Wirkung überlegen.
  • Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Substanzen wurde durch Bestimmung der Prolaktinkonzentration im Serum von Kleinnagern nach i.p.-Applikation radioimmunologisch bestimmt und das Verhalten der Versuchstiere analysiert.
  • Nach den Untersuchungen von Anden et al. kann das Auftreten von stereotypen Bewegungsabläufen bei Maus und Ratte wie Kauen, Nagen und Lecken, auch nach Depletion der onoaminspeicher mit Reserpin (5 mg/kg i.p. 24 Stunden vor Prüfung), zusammen mit der Aufhebung der durch Reserpin hervorgerufenen Immobilität direkt als Zeichen der Dopaminrezeptor-stimulierenden Wirkung gewertet werden (Anden, N.-E., Strömbom, U. und Svensson, T.H.: Dopamine and noradrenaline receptor stimulation: reversal of reserpine-induced suppression of motor activity, Psychopharmacologia 29: 289, 1973).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich somit beispielsweise zur Laktationshemmung und zur Behandlung des Parkinsonismus.
  • Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als h-zJIeimittel werden diese in die Form eines pharmazeiitischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff ein fiir die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält.
  • Die pharmazeutischen Präparat können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen, Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise N-alkylierte Lysergsäuremethylester mit Hydrazin zum Hydrazid umsetzt, mit salpetriger Säure in das Azid überführt, durch Erhitzen das Isocyanat bildet, anschließend mit Diäthylamin zur Reaktion bringt und gegebenenfalls die 9.10-Doppelbindung hydriert und gewünschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen in ihre Salze überführt.
  • Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden in der ersten Stufe die N-alkylierten Lysergsäuremethylester mit wasserfreiem Hydrazin zu den entsprechenden Hydraziden umgesetzt, wobei jedoch eine Auftrennung der Isomeren unterbleibt.
  • In der zweiten Stufe wird das so erhaltene Hydrazid mit salpetriger Säure in das Säureazid überführt und das wässrige Reaktionsgemisch mit einem Puffer wie Natriumhydrocarbonatl Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumacetat, Kaliumborat oder Ammoniak versetzt und mit Toluol extrainiert, In der dritten Stufe wird die Toluolphase auf Temperaturen oberhalb Raumtemperatur, vorzugsweise 70 0 bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, erwärmt, wobei sich das entsprechende Isocyanat bildet.
  • In der vierten Reaktionsstufe wird das so gebildete Isocyanat mit Diäthylamin bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht, wobei ein isomeres Gemisch von N' .N'-Diäthylharnstoffderivaten entsteht, die zweckmäßigerweise chromatographisch getrennt werden.
  • Will man gegebenenfalls zu in 9.10-Stellung gesättigten Verbindungen gelangen, werden die zuvor erhaltenen Verfahrensprodukte in an sich bekannter Weise hydriert.
  • Geeignete Methoden sind Hydrierungen mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium auf Kohle oder anderen geeigneten Trägern wie Kalk, in Gegenwart von Platin z.B. in Form von Platinmohr oder in Gegenwart von Nickel wie z.B. in Form von Raney-Nickel. Anschließend wird chromatographisch gereinigt bzw. in die Isomeren aufgetrennt.
  • Diese so erhaltenen Verbindungen werden entweder als freie Basen oder in Form ihrer Säureadditionssalze, die gewünschtenfalls durch Umsetzung mit einer physiologisch verträglichen Säure, wie z.B. Weinsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure, erhalten werden, durch Umkristallisation und/oder Chromatographie gereinigt.
  • Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren können, soweit sie nicht bekannt sind, in Analogie zu bekannten Methoden hergestellt werden (T. Fehr et al., Helv. Chim. Acta 53 (1970) 2197 bzw. J. Krepelka et al., Coll. Czech. Chem. Commun. 42 (1977) 1209).
  • Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern.
  • Beispiel 1 Man löst 2,9 g 6-Nor-6-äthyl-(iso)-lysergsäuremethylester in 100 ml wasserfreiem Hydrazin und erwärmt eine Stunde auf 50 00. Dann kühlt man ab, verdünnt mit 300 ml Chloroform und schüttelt mit einer gesättigten Kochsalzlösung aus. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Man erhält 3,1 g isomeres 6-Nor-6-äthyl-(iso)-lysergsäure-hydrazid, das ohne Aufarbeitung in 50 ml 0,2 n Salzsäure gelöst unter Eiskühlung mit 10 ml 1 n Natriumnitritlösung und 55 ml 0,2 n Salzsäure versetzt wird. Nach ctwa 5 Minuten verteilt man die Mischung zwischen Toluol und Natriumbicarbonatlösung, schüttelt die wässrige Phase mit weiterem Toluol aus und trocknet mit Natriumsulfat. Dann wird die Toluolphase 15 Minuten-auf 80 oC erwärmt und mit 10 ml destilliertem Diethylamin bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt. Nach Eindampfen verbleiben 3,8 g des isomeren 3-(9.10-Didehydro-6-äthyl-8-ergolinyl3-1. l-diäthyl-harnstoffs.
  • Zur Trennung des Isomerengemisches wird an Kieselgel mit einem Gradienten von Methanol und Chloroform chromatograplliert und man erhält 1,2 g schneller laufende Komponente, die die 8a-konfigurierte Verbindung ist. Diese wird in wenig Methanol gelöst und mit einer konzentrierten Lösung von 0,6 g Maleinsäure in Methanol bei Raumtemperatur versetzt. Man isoliert 1,4 g kristallines 3-(9.10-Didehydro-6-äthyl-8a-ergolinyl)-1.1-diäthylharnstoffhydrogenmaleat.
  • Die bei der Chromatographie langsamer laufende Komponente (1,1 g Rohprodukt als 8ß-konfigurierte Verbindung) wird ebenfalls in wenig Methanol gelöst, mit einer konzentrierten Lösung von 0,6 g Maleinsäure versetzt und kristallisiert. Man erhält 1,0 g 3-(9.10-Didehydro-6-äthyl-8ß-ergolinyl) -l . l-diäthylharnstoff-hydrogen maleat.
  • Beispiel 2 Aus 3,1 g 6-Nor-6-n-propyl-(iso)-lysergsäuremethyl ester erhält man bei einstündigem Stehen bei Raumtemperatur in 100 ml wasserfreiem Hydrazinhydrat nach einer Stunde und einer Aufarbeitung wie im Beispiel 1 bftschrieben 3,2 g isomeres 6-Nor-6-n-propyl-(iso)-lysergsäure-hydrazid, das wie im Versuch 1 beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet wird, wobei man 3,2 g des dimeren 3-(9.10-Didehydro-6-n-propyl-8-ergolinyl)-l.l-diäthylharnstoffs erhält.
  • Dieses Isomerengemisch wird an Kieselgel mit Methanol UllZl Chloroform chromatographiert, wobei wieder die schneller laufenden Anteile die 8a-Verbindung enthalten.
  • Diese wird in wenig Methanol gelöst, mit einer Lösung von 0,5 g L-Weinsäure versetzt und bei 0 C kristallisiert. Man erhält 1,2 g 3-(9.10-Didehydro-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-1.1-diäthylharnstoff-tartrat.
  • Der langsamer laufende Anteil, der 3-(9.10)-Didehydro-6-n-propyl-8ß-ergolinyl)-l.l-diäthylharnstoff darstellt, wirdebenfalls mit 0,5 g L-Weinsäure in das 3-(9.10-Didehydro-6-n-propyl-8ß-ergolinyl)-1.1-diäthylharnstofftartrat überführt.
  • Beispiel 3 In gleicher Weise,wie im Beispiel 1 beschrieben, erhält man aus 310 mg 6-Nor-6-isopropyl-(iso)-lysergsäuremethylester das gewünschte isomere 6-Nor-6-iso-propyl-(iso)-lysergsäurehydrazid in 290 mg Ausbeute, das wie im Beispiel 1 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet wird, wobei man 1/10 der in Beispiel 1 angegebenen Reagentien verwendet. Das Rohprodukt von 335 mg 3-(9.10-Didehydro-6-isopropyl-8 -ergolinyl)-l.l-diäthylharnstoff wird durch präparative Schichtchromatographie aufgetrennt. Der schneller laufende Anteil (98 mg) wird mit 50 mg Maleinsäure als 3-(9.l0-Didehydro-6-isopropyl-8a-ergolinyl)-l.:l-diäthylharnstoff-hydrogenmaleat kristallisiert.
  • Die langsamer laufende Substanz, die 3-(9.10-Didehydro-6-isopropyl-8ß-ergolinyl)-l.l-diäthylharnstoff darstellt, wird mit Methansulfonsäure als 3-(9.10-Didehydro-6-isor,ropyl-8ß-ergolinyl)-1.l-harnstoff-methansulfonat kristallisiert.
  • Beispiel 4 Man setzt 324 mg 6-Nor-6-n-butyl-(iso)-lysergsäuremethylester, wie im Beispiel 3 beschrieben, zum Isomerengemisch der Hydrazide um und erhält eine Rohausbeute von 330 mg 6-Nor-6-n-butyl-(iso)-lysergsäurehydrazid, das - wie im Beispiel 3 beschrieben, in das Gemisch der 3-(9.10-Didehydro-6-n-butyl-8-ergolinyl)-1.1-diäthylharnstoffe überführt und chromatographisch getrennt wird. Mit 50 mg Maleinsäure erhält man aus der schneller laufenden Komponente 103 mg 3-(9.10-Didehydro-6-n-butyl-8a-ergolinyl)-1 .l-diäthylharnstoff-hydrogenmaleat.
  • Die langsamer laufende Komponente der Chromatographie, die 3-(9.10-Didehydro-6-n-butyl-8ß-ergolinyl)-1.1-diäthylharnstoff darstellt, liefert mit Weinsäure in Methanol 120 mg 3-(9.10-Didehydro-6-n-butyl-8ßergolinyl)-1.1-diäthylharnstoff-tartrat.
  • Beispiel 5 Man löst 1,0 g 3-(9.10-Didehydro-6-äthyl-8ß-ergolinyl) l.l-diäthylharnstoff in 20 ml Methanol, gibt 100 mg Pçalladium/Kohle zu und hydriert bei Raumtemperatur und Normaldrucc,bis die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen ist. Man filtriert den Katalysator ab, engt ein und gibt bis zur deutlich sauren Reaktion 2 n Phosphorsäure zu. Nach Umkristallisation aus Methanol erhält man 0,9 g 3-(6-Äthyl-8ß-ergolin-I-yl)-l.l-diäthylharnstoffphosphat.
  • Beispiel 6 1,0 g 3-(9.10-Didehydro-6-äthyl-8-ergolinyl)-1.1-diäthylharnstoff werden in 30 ml Methanol gelöst, mit etwa 1 g Raney-Nickel versetzt und bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 35 atü hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, engt ein und erhält nach Chromatographie des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Gradienten von Chloroform und Methanol 0,5 g 3-(6-Athyl-8α-ergolin-I-yl)-1.1-diäthylharnstoff, der mit Phosphorsäure in das kristalline Salz überführt wird. Nach Umkristallisation aus Methanol erhält man 0,4 g 3-(Äthyl-8aergolin-I-yl) -l.l-diäthylharnstoff-phosphat.
  • Beispiel 7 Wie im Beispiel 5 beschrieben, wird 1,0 g 3-(9.10-Didehydro-6-n-propyl-8ß-ergolinyl) -l . l-diäthylharnstoff in Dioxan hydriert und aufgearbeitet, wobei man 0,8 g 3-(6-n-Propyl-8ß-ergolin-I-yl)-l.l-diåthylharnstoff-tartrat isoliert.
  • Beispiel 8 Wie im Beispiel 6 beshrieben, werden 2,0 g 3-(9.10-Didehydro-6'-n-propyl-8a-ergolinyl) -l.l-diäthylharnstoff hydriert und aufgearbeitet und als Salz der Phosphorsäure isoliert. Man erhält 0,8 g 3-(6-n-Propyl-8aergolin-I-yl)-1.1-diäthylharnstoff-phosphat.
  • Beispiel 9 Man hydriert, wie im Beispiel 5 beschrieben, 1,0 g 3-(9.10-Didehydro-6-isopropyl-8ß-ergolinyl)-1.1-diäthylharnstoff und erhält mit Maleinsäure 3-(6-Isopropyl-8ßergolin-I-yl)-1.1-diäthylharnstoff-hydrogenmaleat in einer Ausbeute von 0,8 g.
  • Beispiel 10 Die Hydrierung von 1,5 g 3-(9.10-Didehydro-6-isopropyl-8α-ergolinyl)-1.1-diäthylharnstoff, wie im Beispiel 6 beschrieben, liefert nach Chromatographie 3-(6-Isopropyl-8α-ergolin-I-yl)-1.1-diäthylharnstoff und man erhalt nach Kristallisation mit Phosphorsäure 0,5 g 3-(6-Isopropyl-8α-ergolin-I-yl)1.1-diäthylharnstoff-phosphat.
  • Beispiel 11 0, 5 g 3-(9.10-Didehydro-6-n-butyl-8ß-ergolinyl)-1.1-diäthylharnstoff werden, wie in Beispiel 5 beschrieben, hydriert und kristallisiert. Ausbeute: 0,5 g 3-(6-n-Butyl-8ß-ergolin-I-yl)-l.l-diäthylharnstoff-phosphat, Beispiel 12 Wie im Beispiel 6 beschrieben, werden 1,5 g 3-(9.10-Didehydro-6-n-Butyl-8a-ergolinyl)-l.l-diäthylharnstoff hydriert und kristallisiert, wobei 0,6 g 3-(n-Butyl-Sa-ergolin-I-yl)-l.l-diäthylharnstoff-phosphat erhalten werden.

Claims (1)

  1. Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von (Ergolin-yl)-Nt.Nl-diäth harnstoffderivaten der allgemeinen Formel und deren Salzen, worin R einen Alkylrest mit 2-6 C-Atomen, eine CC-Einfach- oder CC-Doppelbindung bedeuten und der 8-ständige Harnstoffrest a- oder ß-ständig sein kann, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise N-alkylierte Lysergsäuremethylester mit Hydrazin zum Hydrazid umsetzt, mit salpetriger Säure in das Azid überführt, durch Erhitzen das Isocyanat bildet, anschließend mit Diäthylamin zur Reaktion bringt und gegebenenfalls die 9.10-Doppelbindung hydriert und gewunschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen in ihre Salze überführt.
    2. (Ergolin-yl)-N'.N'-diäthylharnstoffderivate der allgemeinen Formel und deren Salze, worin R einen Alkylrest mit 2-6 C-Atomen, eine CC-Einfach- oder CC-Doppelbindung bedeuten und der 8-ständige Harnstoffrest a- oder ß-ständig sein kann.
    3. 3-(9,lo-Didehydro-6-äthyl-8a-ergolinyl)-cliäthylharnstoff und dessen Hydrogenmaleat 4. 3-(9.10-Didehydro-6-äthyl-8ß-ergolinyl)-1.1-diäthylharnstoff und dessen Hydrogenmaleat 5. 3-(9.10-Didehydro-6-n-propyl-8a-ergolinyl)-1.1-diäthylharnstoff und dessen Tartrat.
    6. 3-(9.10-Didehydro-6-n-propyl-8ß-ergoliyl)-1.1 diäthylharnstoff und dessen Tartrat 7. 3-(9.10-Didehydro-6-isoprop-yl-8a-ergolinyl)-1.1-diäthylharnstoff und dessen Hydrogenmaleat 8. 3-(9.10-Didehydro-6-isopropyl-8ß-ergolinyl)-1.1-diäthylharnstoff und dessen Methansulfonat 9. 3-(9.10-Didehydro-6-n-butyl-8«-ergolinyl)-1.1-diäthylharnstoff und dessen Hydrogenmaleat 10. 3-(9.10-Didehydro-6-n-butyl-8ß-ergolinyl)-1.1-diäthylharnstoff und dessen Tartrat 11. 3-(6-Äthyl-8ß-ergolin-I-yl)-l.l-diäthylharnstoff und dessen Phosphat 12. 3-(6-Äthyl-8a-ergolin-I-yl)-l.l-diäthylharnstoff und dessen Phosphat 13. 3- (6-n-Propyl-8ß-ergolin-I-yl)-l.l-diäthylharnstoff-und dessen Tartrat 14. 3-(6-n-Propyl-8a-ergolin-I-yl)-l.l-diäthylharnstoff und dessen Phosphat 15. 3-(6-Isopropyl-8ß-ergolin-I-yl)-l.l-diäthylharnstoff und dessen Hydrogenmaleat 16. 3-(6-Isopropyl-8a-ergolin-I-yl)-l,l-diäthylharnstoff und dessen Phosphat 17. 3-(6-n-Butyl-8ß-ergolin-I-yl)-l.l-diäthylharnstoff und dessen Phosphat 18. 3-(6-n-Butyl-8a-ergolin-I-yl)-l.l-diäthylharnstoff und dessen Phosphat 19. Arzneimittel auf Basis von Verbindungen gemäß Anspruch 2 - 18.
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