DE2454805A1 - Acylderivate - Google Patents

Acylderivate

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DE2454805A1 DE19742454805 DE2454805A DE2454805A1 DE 2454805 A1 DE2454805 A1 DE 2454805A1 DE 19742454805 DE19742454805 DE 19742454805 DE 2454805 A DE2454805 A DE 2454805A DE 2454805 A1 DE2454805 A1 DE 2454805A1
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glycyl
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ohh
hydrogen atom
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F Hoffmann La Roche AG
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Description

PATENTANWALT OK. FBANZ LEDE£*£R IS, NOV. 1974
RAN 4410/87
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Acylderivate
Die vorliegende Erfindung betrifft Acylderivate der allgemeinen Formel
H NH-CO-CHF2
CH0-SO0 ff \) C-C-CH0OR
3 2 \ " / ι. ι
OHH
worin R ein Wasserstoffatom oder einen Glycylrest darstellt,
und Säureadditionssalze derjenigen Verbindungen, worin R einen Glycylrest darstellt.
• Da die Derivate der Formel I und deren Salze zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, können sie in vier stereoisomeren Formen oder als Racemate vorliegen.
509822/1034
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind das
Drthreo-l-[(p-Methylsulfonyl)~phenyl]-2-(2,2-difluoracetamido)· 1,3-propandiol (Fluorthiamphenicöl) und der entsprechende ^-.Glycinester.
Die Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise dadurch hergestellt werden, dass man die Verbindung der Formel
H NH2
CH-SO0 ( x) C-C-CH0OH Ii
3 z \ /i 2
OHH
oder ein Säureadditionssalz hiervon mit Difluoressigsäure oder einem funktionellen Derivat hiervon umsetzt, dass man, gegebenenfalls, eine so erhaltene Verbindung der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, zum entsprechenden Glycinester verestert und dass man, gegebenenfalls, einen so erhaltenen Ester in ein Säureadditionssalz überführt.
Als reaktionsfähige funktionelle Derivate der Difluoressigsäure kommen z.B. Ester, z.B. Methyl- oder Aethylester; Halogenide, nämlich Chloride, Bromide und Fluoride; Azide, Anhydride, besonders gemischte Anhydride mit stärkeren Säuren; Amide, z.B. Imidazolide, und dergleichen, in Betracht.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit Difluoressigsäure oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat davon kann in üblicher Weise durchgeführt werden. So kann man z.B. die freie Difluoressigsäure mit einer Verbindung der Formel II mittels eines Kondensationsmittels, beispielsweise
509822/1034
eines Carbodiimide, wie Dicyclohexylcarbodiimid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Essigester, Acetonitril, Dioxan, Chloroform, Methylenchlorid, Benzol, Dimethylformamid kondensieren. Anstelle von Carbodiimiden lassen sich als Kondensat!ons mittel auch Oxazoliumsalze, z.B. N-Aethyl-5-phenyl-isoxazolium-3'-sulfonat, verwenden.
In einer anderen AusfUhrungsform setzt man ein Salz einer Verbindung der Formel II, z.B. das Hydrochlorid, mit einem reaktionsfähigen funktioneilen Derivat der Difluoressigsäure in einem Lösungsmittel, zweckmassig einem polaren Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkanol, wie z.B.. Methanol, um.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit Di-.fluoressigsäure oder einem funktioneilen Derivat davon kann zweckmassig bei Temperaturen zwischen etwa Raumtemperatur und Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden.
Die Ueberführung einer Verbindung der Formel I, worin R ein Wasserstoff.atom darstellt, in den entsprechenden Ester* worin R einen Glycylrest darstellt, kann in an sich bekannter Weise durchgeführt, werden. So kann man beispielsweise das freie Fluorthiamphenicol der Formel I mit Glycin, dessen Aminogruppe in geschützter Form vorliegt, z.B. mit N-t-Butyloxycarbonyl-glycin, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, beispielsweise eines Carbodilmids, wie· Dicyclohexylearbodiimid, in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Acetonitril, .bei einer Temperatur zwischen etwa +50C und -1O°C, beispielsweise.bei etwa O0C, umsetzen und anschliessend die Schutzgruppe durch Behandlung mit einer verdünnten Säure, z.B. mit einem Gemisch von Salzsäure und Eisessig, abspalten.
5Q3822/1034
Die Verbindungen der Formel I, worin R einen Glycylrest darstellt, sind Basen und können mittels anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen und mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Weinsäure, Maleinsäure, .Fumarsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Toluolsulfonsäure und dergleichen in Säureadditionssalze Übergeführt werden.
Optisch aktive Verbindungen der Formel I können sowohl ausgehend von dem entsprechenden Antipoden der Formel II als auch durch Racematspaltung hergestellt werden. So kann man beispielsweise das Racemat der Formel I, worin R den Glycylrest darstellt, mit einer optisch aktiven Säure, z.B. einem Antipoden der Camphersulfonsäure, Weinsäure oder dergleichen auftrennen.
Die Verbindung der Formel II ist eine bekannte Verbindung und kann in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze, insbesondere in der D-threo-Form, sind anti-
biotisch wirksam. Sie besitzen ein breites Wirkungsspektrum gegen grampositive und gramnegative Mikroorganismen, insbesondere gegen Proteus und Pseudomonas aeruginosa. Die Verbindungen der Formel I und die pharma-. zeutisch verwertbaren Salze davon können als Therapeutika und Desinfektionsmittel verwendet werden. Für den Erwachsenen kommen Einzeldosierungen von ca. 1 g in Betracht. Während sich Fluorthiamphenicöl besonders für die orale Applikation eignet, kommt dessen ^-Glycinester-hydrochlorid aufgrund seiner ausgezeichneten Wasserlöslichkeit für die parenterale Applikation in Frage. Letzteres wird im Organismus zu freiem Fluorthiamphenicol hydrolytisch metabolisiert.
Die akute Toxizität (IiDc0 in mg/kg) des Fluorthiamphenicols und dessen ^-Glycinester-hydrochlorids an der Maus bei intravenöser, subkutaner und oraler Verabreichung sowie
509822/1034
die Wirksamkeit (CD^0 in mg/kg) dieser beiden Substanzen gegen Pseudomonas aeruginosa bei oraler Verabreichung an der Maus werden aus nachstehender Tabelle ersichtlich:
LD5O i.v. S.C. p.o. CD50
> 5000
> 1000		 )5ooo
>5000		 )5000
) 5000		 58
71
Pluorthiamphenicol
Fluorthiamphenicol-5-
glycinester-hydrochlorid
Pharmazeutische Präparate können die Verbindungen der Formel I und deren Salze in Mischung mit einem für die enteraie, insbesondere orale; oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, .Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten.
Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form* z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln; in halbfester Form, z.B. als Salben; oder in flüssiger Form, z.B» als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenen-, falls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisi'erungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotlschen Druckes oder Puffer. . ·
509822/1034
Beispiel 1.
Herstellung von D-threo-l-[(p-Methylsulfonyl)phenyl]-2-(2,2-difluoraoetamido)-lj3-PPopandiol
- 5*64 g D-threo-l-[(p-Methylsulfonyl)phenyl]-2-amino-1,3-propandiol-hydrochlorid werden in 100 ml Methanol mittels 2,76 ml Triäthylamin in Lösung gebracht und mit 5*35 g Difluoressigsäure-methylester versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten unter Rückfluss erhitzt .und danach unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird in der minimalen Menge Wasser gelöst und zweimal mit Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten. Aethylacetatextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem. Druck eingeengt, wobei die gewünschte Verbindung in reinem Zustand auskristallisiert. Das farblose Kristallisat wird abgenutscht, mit Diäthyläther und mit Petroläther gewaschen und bei 300C unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute 4,15 g Schmelzpunkt 152-154°C, (a3^° = + l4,2° (c = 1,610 in Methanol)
Beispiel 2
Herstellung von D-threo-1-[(p-Methylsulfonyl)phenyl]- 2" (2t2-a±fl\iora.Qetasi\iao) -1 ,^■"
chlorid
9,7 g D-threo-1-[(p-Methylsulfonyl)phenyl]-2-(2,2-difluoracetamido)-l,3-propandiol, 5,25 g N-t-Butyloxycarbonyl-glycin und 2,4 g Pyridin werden in 150 ml Acetonitril gelöst. Diese Lösung wird bei 00C mit einer Lösung von 6,15 g Dicyclohexyl-carbodiimid in 50 ml Acetonitril versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1/2 Stunde bei 00C und danach 20 Stunden bei 200C stehen gelassen. Nach Abfiltrieren des Dicyclohexylharnstoffes wird das Piltrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der resultierende Rückstand wird in Aethylacetat
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gelöst und unter Eiszusatz nacheinander mit IN Schwefelsäure und mit 10^-iger Natriumhydrogenearbonat-Lösung gewaschen. Die Aethylacetatlösung wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet, und unter vermindertem Druck eingedampft. Der als Rückstand verbleibende helle Schaum (12,5 g) wird an einer Kieselgel-Säule mit Aethylacetat als Elutionsrnittel ehromatographiert, wobei 4,05 g D-threo-l-[(p-Methylsulfonyl)-phenyl]-2-(2,2-difluoracetamido-l,3-propandiol~3-(N-t-butyloxycarbonyl)-glycinester in reiner Form als farbloser Schaum erhalten werden.
4,0 g D-threo-l-[(p-Methylsulfonyl)phenyl]-2-(2,2-difluoracetamido)-l,3-propandiol-3-(Nrt-butyloxycarbonyl)-glycinester werden in 150 ml einer 1,4N Salzsäure-Eisessig-Lösung gelöst und J50 Minuten stehen gelassen.' Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und mit Diäthyläther versetzt, wobei die gewünschte Substanz ausfällt. Diese wird dann aus Aethanol-Diäthyläther umgefällt, abgenutscht, mit Aether gewaschen und bei 200C unter vermindertem Druck getrocknet.
Man erhält 5*25 g amorphe Reinsubstanz.als farbloses Pulver. Schmelzpunkt oberhalb 12<
(c = 0,800 in Methanol).
PO Schmelzpunkt oberhalb 1200C (Zersetzung). Γα]J = + 15,1°
Beispiel "5
Es wird in üblicher Weise eine Gelatine-Steckkapsel folgenden Inhaltes hergestellt:
SQ9S22/1Q34
Fluorphiamphenicol Beispiel K 500 mg
Luviskoi (wasserlösliches Polyvinyl
pyrrolidon) 20 mg
Mannit 20 mg
Talk 15 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Es wird in Üblicher Weise ein Lyophilisat folgender Zusammensetzung hergestellt:
Fluorthiarnphenicol-^'-glycinester- l4;5Q mg
hydrochlorid
p-Hydroxybenzoesäure-methylester 2 mg
p-Hydroxybenzoesäure-propylester 0,2 mg
Dieses Lyophilisat wird in eine Ampulle abgefüllt. Eine derartige Ampulle enthält die lyophilisierten Wirkstoffe für 5,3 ml spritzfertiger Lösung. Zur Herstellung von 5,3 ml spritzfertiger Lösung werden dem Lyophilisat 4 ml destilliertes Wasser zugesetzt.
509822/1034

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung von Acylderivaten der allgemeinen Formel
    H NH-CO-CHF2
    CH-SO-V/ XS C-C-CH OR
    •5 ^ \ / I I 2
    OHH
    worin R ein Wasserstoffatom oder einen Glycylrest darstellt,
    und von Säureadditionssalzen derjenigen Verbindungen, worin R einen Glycylrest darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel
    H NH2
    CH0-SO0 { x) C-C-CHJDH n
    OHH
    oder ein Säureadditionssalz hiervon.mit Diflupressigsäure1 oder einem funktioneilen Derivat hiervon umsetzt, dass man, gegebenenfalls, eine so erhaltene Verbindung der Formel I^ worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, zum entsprechenden Glycinester verestert und dass man, gegebenenfalls, einen so erhaltenen Ester in ein Säureadditionssalz überführt.
    ■ 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel II D-threo-1-[ (p-
    509822/1034 .
    Methylsulfonyl)-phenyl]-2-amino-l,3-propandiol-hydrochlorid verwendet.
    j5. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    H NH-CO-CHF2
    CH-SO-/ y C-C-CH2OR
    OHH
    worin R ein Wasserstoffatom oder einen Glycylrest darstellt,
    oder, falls R einen Glycylrest darstellt·, ein pharmazeutisch verwertbares Säureadditionssalz davon als wirksamen Bestandteil^ mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten, an. sich in solchen Präparaten Üblichen, festen und/oder flüssigen Trägern und/oder Excipientien vermischt.
    4. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung· der allgemeinen Formel
    H NH-CO-CHF2
    CH0-SO0 ff \) C-C-CH^OR
    OHH
    509822/103
    worin R ein Wasserstoffatom oder einen Glycylrest darstellt,
    ■ .oder, falls R einen Glycylrest darstellt, einem pharmazeutisch verwertbaren Säureadditionssalζ davon;zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial.
    · Racemische oder optisch aktive Acylderivate der allgemeinen Formel
    H NH-CO-CHF2
    C-C-CH OR
    OHH
    worin R ein Wasserstoffatom oder einen Glycylrest darstellt,
    und, falls R einen Glycylrest darstellt, Säureadditionssalze hiervon.
    6. D~threo-l-[(p-Methylsulfonyl)-phenyl]-2-(2,2-difluoracetamido)-1,5-propandiol.
    7.
    difluoracetamido)-l,3-propandiol-3-glycylester und Säureadditionssalze hiervon.
    8. D-threo-l-[(p-Methylsulfonyl)-phenyl]~2-(2,2-difluoracetamido)~1,3-propandiol-3-glycyclester-hydrochlorid.
    509822/1034
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FR (1) FR2252092B1 (de)
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SE (1) SE7414606L (de)
ZA (1) ZA746222B (de)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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DK606074A (de) 1975-07-21
AT338764B (de) 1977-09-12
ATA933274A (de) 1977-01-15
SE7414606L (de) 1975-05-23
GB1433977A (en) 1976-04-28
BE822446A (fr) 1975-05-21
AU7408074A (en) 1976-04-15
IL45776A (en) 1977-12-30
JPS5083347A (de) 1975-07-05
NL7413346A (nl) 1975-05-26
IL45776A0 (en) 1974-12-31
CH589617A5 (de) 1977-07-15
HU170835B (hu) 1977-09-28
FR2252092A1 (de) 1975-06-20
FR2252092B1 (de) 1978-07-28
ZA746222B (en) 1975-11-26

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