DE1545959A1 - Verfahren zur Herstellung von Propiophenonderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von PropiophenonderivatenInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
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Description
RAN 4019/40
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Propiophenonderivaten der allgemeinen Formel
worin R Wässerstoff, ein Halogen, eine niedere Alkoxygruppe,
die Hydroxygruppe, die Nitrogruppe oder die Acetamidogruppe, η die Zahl 1 oder 2 und R^ Wasserstoff,
eine niedere Alkylgruppe oder den Phenylrest bedeutet, und von Säureadditionssalzen und quarbären Salzen dieser Verbindungen.
.As/5. 8.65
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"™* W ™"
Verbindungen der obigen Formel I, worin R1 Wasserstoff
oder die Methylgruppe bedeutet, stellen eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen dar. Eine besonders bevorzugte Verbindung dieser
Gruppe ist diejenige Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff und R1 die Methylgruppe bedeutet, d.h. 3-(3i4,5,6-Tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-l,3-oxazin-3-yl)-propiophenon.
In der obigen Formel I kann sowohl eines als" auch beide der Symbole R Wasserstoff oder einen der genannten Substituenten
bedeuten. Als Halogenatome können Chlor, Brom, Fluor und Jod vorhanden sein. Unter niederen Alkylgruppen sind Alkylgruppen
mit 1-7 Kohlenstoffatomen zu verstehen, beispielsweise Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Amyl, Isoamyl und
dergleichen. In gleicher Weise sind unter niederen Alkoxygruppen solche Alkoxygruppen mit 1-7 Kohlenstoffatomen zu verstehen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von
Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen und quaitären Salzen ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Acetophenon
der allgemeinen Formel
Jr^ \S C-CH3 II
worin R und η die obige Bedeutung habenf mit Formaldehyd
oder einer Formaldehyd-abgebenden Verbindung und einem Oxazin der
III
worin R, R, und η die obige Bedeutung haben, oder einem Säureadditionssalz eines Oxazine der Formel III
umsetzt und gewünschtenfalls eine so erhaltene Base in ein Säureadditionssalz oder ein quartäres Salz überführt oder
ein so erhaltenes Säureadditionssalz in die entsprechende freie Base umwandelt.
Die bei Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens als Ausgangsmaterialien verwendeten Oxazinverbindungen der
Formel III sind bekannte Verbindungen.
Die Oxazinverbindungen der Formel III werden vorzugsweise an Form ihrer Säureadditionssalze, insbesondere in Form
ihrer Hydrochloride verwendet. Die Ueberführung der Oxazinverbindung in ihr Hydrochlorid kann in einfacher Weise durch
Behandlung mit Salzsäure oder Chlorwasserstoffgas in einem
inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in Aethylacetat erfolgen. Vorzugsweise wird hierbei der Chlorwasserstoff
im Ueberschuss angewendet.
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Der Formaldehyd, welcher eine weitere Reaktionskomponente
bildet, wird vorzugsweise von einer Formaldehyd-abgebenden
Verbindung geliefert, beispielsweise vom Paraformaldehyd.
Die Umsetzung des Oxazinsalzes mit dem Acetophenon und dem Formaldehyd erfolgt in einfacher Weise durch Vermischen des
Acetophenons mit dem Oxazinsalz und Paraformaldehyd in einem
geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Ester wie Aethylacetat, Aethylpropionat und dergleichen.
Die Reaktion kann innerhalb eines weiten Temperaturbereiches durchgeführt werden. Vorzugsweise werden Temperaturen oberhalb
Raumtemperatur angewandt. Eine für die Durchführung der Reaktion besonders geeignete Temperatur ist der Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Nach vollständiger Auflösung des Oxazinsalzes ist
die Reaktion beendet und es wird hierauf die Lösung filtriert und solange eingeengt, bis das Reaktionsprodukt auskristallisiert.
Das Reaktionsprodukt kann gewünsentenfalls durch Umkristallisation
aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Acetonitril oder Aethylacetat weiter gereinigt werden.
Die freien Basen der Formel I können in üblicher Weise in Säureadditionssalze übergeführt werden. Beispiele von derartigen
Säureadditionssalzen sind die Hydrohalogenide wie die Hydrochloride und die Hydrobromide, sowie Salze von anderen
Mineralsäüren wie Sulfate, Nitrate, Phosphate und dergleichen
und Salze von organischen Säuren wie die Acetate, die Tartrate,
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die Maleate, die Citrate, die Salicylate, die Aseorbate usw.
Palls bei Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens
ein Säureadditionssalz erhalten wird, so kann dieses in üblicher Weise durch Behandlung mit -einer Base, beispielsweise mit Natriumcarbonat,
Natriumhydroxyd, Ammoniumhydroxyd und dergleichen in die entsprechende freie Base der Formel I übergeführt werden.
Die Propiöphenone der Formel I können gewünsentenfalls
auch in q.uartäre Ammoniumsalze übergeführt werden. So können beispielsweise die Propiöphenone der Formel I mit Alky!halogeniden,
vorzugsweise mit niederen Alkylhalogeniden umgesetzt werden, wobei man die entsprechenden quartären Ammoniumsalze erhält.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I sowie ihre Säureadditionssalze und
quartären Salze weisen eine pharmakolagische Wirkung und zwar insbesondere eine hypotensive Wirkung auf und sie können daher
als blutdrucksenkende Mittel verwendet werden. Insbesondere wird bei Verabreichung dieser Substanzen eine verbesserte Blutzirkulation
durch periphere Gefässausdehnung erzielt.
Die Verfahrensprodukte können daher als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, in welchen
sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale
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Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine,
Milchzucker, Stärke, Hagnesiumstearat, TaUc, pflanzliche OeIe,
Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten sind. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, a. B. als
Tabletten, Dragees, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls
sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe,
wie Konservierungs-, Stabilisierungs,.Netz- oder Emulgiermittel,
Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Eine Lösung von 1,8 g 3>4,5,6-Tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-l,3-oxazin
in 250 ml Aethylacetat wird durch Behandlung mit Salzsäure in das entsprechende Hydrochlorid übergeführt;
dann ,werden, der Lösung 1,4 g Acetophenon und 3f8 g Paraformaldehyd
zugesetzt und das Gemisch wird in einem offenen Gefäss so lange gekocht bis sich das Oxazinsalz vollständig aufgelöst hat,
Hierauf wird die Lösung filtriert und bis zur beginnenden Kristallisation eingedampft. Nach Umkristallisation des Rückstandes
aus Acetonitril erhält man ^-(^^^,ß-Tetrahydro-e-methyl-6-phenyl-2H-l,3-oxazin-3-yl)-propiophenon-hydrochlorid
mit einem
Schmelzpunkt von 158-160°.
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3 g des nach den Angaben in Beispiel 1 erhaltenen 3-(6-Methyl-6-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-l,3-oxazin-3-yl)-propiophenon-hydrochlorids
werden in 20 ml Wasser suspendiert, worauf eine verdünnte Natriumcarbonatlösung solange zugesetzt
wird, bis der pH-Wert der Lösung oberhalb 10 liegt. Das sich hierbei ausscheidende OeI wird mit Aether extrahiert und die
Lösung wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Dann wird die ätherische Lösung filtriert und der Aether abgedampft.
Es bleibt 3-(6-Methyl-6-phenyl-3,4,5,6-tstrahydrO-2H-1r 3-oxazin-3-yl)-propiophenon
in Form eines OeIs zurück.
In zu Beispiel 1 analoger Weise werden 3,5 g 3»4>-5,6-Tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-l,3-oxazin
in 300 ml Aethy1-acetat gelöst und in das Hydrochlorid übergeführt, worauf
3,3 g m-Nitroacetophenon und 8 g Paraformaldehyd zugesetzt
werden und das Reaktionsgemisch bis zur vollständigen Auflösung des Oxazinsalzes gekocht wird. Nach weiterer Aufarbeitung gemäss
den Angaben in Beispiel 1 und Ümkristallisation aus Aethanol erhält man 3*-Nitro-3- (3,4,5, ö-Tetrahydro-ö-methyl-S-phenyl-2H-l,3-oxazin-3-yl)-propiophenon-hydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 156-158°.
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Es werden 3,5 g 3,4,5,6-Tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-l,3-oxazin
in 300 ml Aethylacetat gelöst und in das Hydrochlorid übergeführt, worauf 3,3 g p-Nitroacetophenon und 8 g Paraformäldehyd
zugesetzt werden und das Reaktionsgemisch bis zur vollständigen Auflösung des Oxazinsalzes gekocht wird. Nach weiterer
| Aufarbeitung gemäss den Angaben in Beispiel 1 und Umkristallisation
aus Methanol erhält man 4'-Nitro-3-(3,4,5,6-tetrahydro-6-methy1-6-phenyl-2H-l,3-oxazin-3-yl)-propiophenon-hydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 178-181°.
Es werden 3,5 g 3,4,5,6-Tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-l,3-oxazin
in 300 ml Aethylacetat gelöst und in das Hydrochlo- f rid übergeführt, worauf 2,6 g.p-Fluoracetophenon und 8 g Paraformaldehyd
zugesetzt werden und das Gemisch bis zur vollständigen Auflösung des Oxazinsalzes gekocht wird. Nach weiterer
Aufarbeitung gemäss den Angaben in Beispiel 1 und Umkristallisation aus Aethanol erhält man 4*-Fluor-3-(3»4,5,6-tetrahydro-6-methyl-6
phenyl-2H-l,3-oxazin-3-yl)-propiophenon-hydrochlorid.
Beispiel 6
Es werden 3,5g 3,4,5,ö-Tetrahydro-ö-methyl-ö-phenyl-
Es werden 3,5g 3,4,5,ö-Tetrahydro-ö-methyl-ö-phenyl-
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2H-l,3-oxazin in 300 ml Aethylacetat gelöst und in das Hydrochlorid
übergeführt, worauf 4 g p-Bromacetophenon und 8 g Paraformaldehyd zugesetzt werden und das Gemisch bis zur vollständigen
Auflösung des Oxazinsalzes gekocht wird. Nach weiterer Aufarbeitung gemäss den Angaben in Beispiel 1 und Umkristallisation
aus Aethanol erhält man 4'-Brom-3-( 3,4,5,6-tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-l,3-oxazin-3-yl)-propiophenon-hydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 175-177 *
Es werden 3,5 g 3»4,5,6-Tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-l,3-oxazin
in 300 ml Aethylacetat gelöst und in das Hydrochlorid übergeführt, worauf 3»1 g p-Chloracetophenon und 8 g
Paraformaldehyd zugesetzt werden und das Gemisch bis zur vollständigen
Auflösung des Oxazinsalzes gekocht wird. Nach weiterer Aufarbeitung gemäss den Angaben in Beispiel 1 und TJmkristallisation
aus Aethanol erhält man 4'-Chlor-3-(3,4,5,6-tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-l,3-oxazin-3-yl)-propiophenon-hydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 173-175 · ·
Es werden 3,5g 3,4,5,6-Tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-l,3-oxazin
in 300 ml Aethylacetat gelöst und in das
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HydroChlorid übergeführt, worauf 2,7 g p-Hydroxyacetophenon und
8 g Paraformaldehyd zugesetzt werden und das Gemisch bis zur
vollständigen Auflösung des Oxazinsalzes gekocht wird. Nach weiterer Aufarbeitung gemäss den Angaben in Beispiel 1 und Umkristallisation
aus Aethanol erhält man 4'-Hydroxy-3-(3i4,5,6-Tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-l,3-oxazin-3-yl)-propiophenonhydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 174-176°.
Es werden 1,8 g 3,4,5,o-Tetrahydro-e-methyl-o-phenyl-2H-l,3-oxazin
in 250 ml Aethylacetat gelöst und in das Hydrochlorid
übergeführt, worauf 1,5 g p-Methoxyacetophenon und 8 g Paraformaldehyd zugesetzt werden und das Gemisch bis zur vollständigen
Auflösung des Oxazinsalzes gekocht wird. Nach weiterer
Aufarbeitung gemäss den Angaben in Beispiel 1 und Umkristallisation aus Aethanol erhält man 4l-Methoxy-3-(3,4,5»6-tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-l,3-oxazin-3-yl)-propiophenon-hydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 162-163 .
Bs werden 3,5 g 3,4,5»6-Tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-l,3-oxazin
in 300 ml Aethylacetat gelöst und in das Hydrochlorid übergeführt, worauf 2,7 g p-Methylacetophenon und 8 g Paraformal-
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dehyd zugegeben werden und das Gemisch bis zur vollständigen Auflösung des Oxazinsalzes gekocht wird. Nach weiterer Aufarbeitung
gemäss den Angaben in Beispiel 1 und Umkristallisation
aus Aethanol erhält man 4'-Methyl-3-(3,4,5,6-tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-l,3-oxazin-3-yl)-propiophenon-hydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 195-197°.
Es werden 7,5 g 3»4,5,6-Tetrahydro-6-methyl-6-phenyl~. 2H-l,3-oxazin in 400 ml Aethylacetat gelöst und in das Hydrochlorid
übergeführt, worauf 7,5 g p-Acetamidoacetophenon und 15 g Paraformaldehyd zugegeben werden und das Gemisch bis zur vollständigen
Auflösung des Oxazinsalzes gekocht wird. Nach weiterer Aufarbeitung gemäss den Angaben in Beispiel 1 und Umkristallisation
aus Methanol erhält man 4l-Aeetamido-3-(3»4,5,6-tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-l,3-oxazin-3-yl)-propiophenon-hydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 187-189 ·
Es werden 3,5 g 3,4,5,6-Tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-
1,3-oxazin in 300 ml Aethylacetat gelöst und in das Hydrochlorid
übergeführt, worauf 3»6--g 3,4-Dimethoxyacetophenon und 8 g
Paraformaldehyd zugegeben werden und das Gemisch bis zur voll-
909847/ 1 1.8 6
ständigen Auflösung des Oxazinsalzes gekocht wird. Nach weiterer Aufarbeitung gemäss den Angaben in Beispiel 1 und Umkristallisation
aus Acetonitril erhält man 31,4SDimethoxy-3-(3f4»5y6^tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-l,3-oxazin-3~yl)-propiophenon-hydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 177-178°.
Ein Gemisch von 2 g 3»4,5,6-Tetrahydro-6-phenyl-2H-1,3-oxazin-hydrochlorid,
1,7 g p-Nitroacetophenon und 4 g Paraformaldehyd in 250 ml mit Chlorwasserstoff-versetztem Aethylacetat
wird bis zur vollständigen Auflösung des Oxazinsalzes gekocht. Nach weiterer Aufarbeitung gemäss den Angaben in Beispiel
1 und Umkristallisation aus Aethanol erhält man 4'-Nitro-3-(3»4,5
f 6-t etrahydro-6-phenyl-2H-l,3-oxazin-3-yl)-propiophenonhydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 163-165°.
Ein Gemisch von 3,4,5,6-Tetrahydro-6-phenyl-2H-l,3-oxazin-hydrochlorid,
1,5 g Acetophenon und 4 g Paraformaldehyd in 250 ml mit Chlorwasserstoff versetztem Aethylacetat wird bis
zur vollständigen Auflösung des Oxazinsalzes gekocht. Nach weiterer Aufarbeitung gemäss den Angaben in Beispiel 1 und Umkristallisation
aus Aethylacetat erhält man 3-(3>4,5»6-Tetrahydro-6-phenyl-2H-l,3-
' 909847/1 186
oxazin-3-yl)-propiophenon-hydrοchlorid mit einem Schmelzpunkt
von 154-155°.
27,5 g 3-Benzylaminopropiophenon-hydrochlorid werden
portionsweise einer Grignard-Lösung zugesetzt, welche aus 72 g
Brombenzol und 11 g Magnesium in 1 liter Aether erhalten wurde. Es bildet sich hierbei a-Phenyl-a-(2-Benzylaminoäthyl)-benzylalkohol,
welcher nach Kristallisation aus Aethylacetat bei 147-148° schmilzt. Durch Debenzylierung mit Palladiumkohle erhält
man a-Phenyl-a-(2-aminoäthyl)-benzylalkohol, welcher nach
Kristallisation aus Aethylacetat bei 139-141 schmilzt.
Eine · lösung von 7,5 g des auf diese Veise erhaltenen
a-Phenyl-av(2-aminoäthyl)-benzylalkohols in 25 ml Methanol
wird einer Lösung von 6 g 37 $-igem Formaldehyd in 20 ml Methanol
zugesetzt, worauf man das Gemisch bei Raumtemperatur über Facht stehen lässt. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert und der
Rückstand in Aethylacetat aufgelöst. Nach Zugabe von Salzsäure fällt 3,4,5,6-Teträhydro-6y 6-diphenyl-2H-l,3-oxazin-hydrochlorid
aus, welches nach Umkristaliisation aus Acetonitril bei 173-175
schmilzt.
7,1 g des so erhaltenen Oxazin-hydrοChlorids werden einem
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Gemisch von 3 g Acetophenon und 6 g Paraformaldehyd in 250 ml
salzsaurem . Aethylacetat zugesetzt* Das Gemisch wird hierauf
bis zur vollständigen Auflösung des Oxazinsalzes gekocht. Hierauf wird die Lösung filtriert und solange eingeengt, bis Kristallisation
eintritt. Man erhält auf diese Weise 3-(3»4,5,6-Tetrahydro-6,6-diphenyl-2H-l,3-oxazin-3-yl)-propiophenonhydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 171-172 .
Einer Suspension von 4,3 g 3>4,5,6-Tetrahydro-6-methyl-6~phenyl-2H-l,3-oxazin-hydrochlorid
in 300 ml salzsaurem Aethylacetat werden 2,7 g 3'-Methyl-acetophenon und 6 g Paraformaldehyd
zugesetzt. Nach weiterer Aufarbeitung gemäss den Angaben in Beispiel 1 und TJmkristallisation aus Acetonitril erhält man 31-Methyl-3-(3,4,5y6-tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-l,3-oxazin-3-yl)-propiophenon-hydrοchlorid
mit einem Schmelzpunkt von 171-173°.
Einer Suspension von 4,3 g 3,4,5,6-Ietrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-l,3-oxazin,-hydrochlorid
in 300 ml salzsaurem Aethylacetat werden 2,7 g 2-Methy!acetophenon und 6 g Paraformaldehyd
zugesetzt, worauf das Gemisch bis zur vollständigen Auflösung des
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Oxazinsalzes gekocht wird. Nach weiterer Aufarbeitung gemäss
den Angaben in Beispiel 1 und Umkristallisation aus Acetonitril
erhält man 2l-Methyl-3-(3,4,5,6-tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-l,3-oxazin-3-yl)-propiophenon-hydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 159-161°.
Einer Suspension von 4,3 g 3»4-,5,6-Tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-lf3-oxazin-hydrochlorid
in 300 ml salzsaurem Aethylacetat
werden 3,1 g 3-Chloracetophenon und 6 g Paraformaldehyd
zugesetzt, worauf das Gemisch bis zur vollständigen Auflösung
des Oxazinsalzes gekocht wird. Mach weiterer Aufarbeitung gemäss den Angaben in Beispiel 1 und Umkristallisation aus Acetonitril
erhält man 3'-Chlor-3-(3,4,5,6-tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-l,3-oxazin-3-yl)-propiophenon-hydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 164-166°.
Einer Suspension von 4,3 g 3»4,5,6-Tetrahydro-6-methyl—
6-phenyl-2H-lf3-oxazin-hydrochlorid in 300 ml salzsaurem Aethylacetat
werden 3,1 g 2-Chloracetophenon und 6 g Paraformaldehyd zugesetzt, worauf das Gemisch-bis zur vollständigen Auflösung des
Oxazinsalzes gekocht wird. Nach weiterer Aufarbeitung gemäss den Angaben in Beispiel 1 und Umkristallisation aus Acetonitril erhält-man
909847/1186 bad
2'-Chlor0-3-(3,4,5» 6-tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-l,3-oxazin-3-yl)-propiophenon-hydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 144-146°.
Einer Suspension von 4,3 g 3>4,5,6-Tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-l,3-oxazin-hydrochlorid
in 300 ml salzsaurem AethyI-acetat werden 3,1 g 3,4-Mmethylacetophenon und 6 g Paraformaldehyd
zugesetzt, worauf das Gemisch bis zur vollständigen Auflösung.des Oxazinsalzes gekocht wird. Nach weiterer Aufarbeitung
gemäss den Angaben in Beispiel und Umkristallisation aus Aethanol erhält man 3',4'-Dimethyl-3-(3,4,5,6-tetrahydro-6-methyl-6-pheny1-2H-l,3-oxazin-3-yl)-propiophenon-hydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 177-179°.
Einer Suspension von 4,3 g 3,4,5,6-Tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-l,3-oxazin-hydrochlorid
in 300 ml salzsaurem AethyI-acetat werden 3,8 g 2,4-Dichloracetophenon und 6 g Paraformaldehyd
zugesetzt, worauf das Gemisch bis zur vollständigen Auflösung des Oxazinsalzes gekocht wird. Nach weiterer Aufarbeitung gemäss
den Angaben in Beispiel 1 und umkristallisation aus Acetonitril erhält man 2',4'-Dichlor-3-(3,4,5,6-tetrahydro-6-methy1-6-pheny1-2H-l,3-oxazin-3-yl)-prdpiophenon-hydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von. 165-167°. 9 0 9 8 4 7/1186 Bad q^ ^ -
| 25,5 | mg |
| 195,5 | mg |
| 30,0 | mg |
| 5.0 | mg |
- 17 -
Bs werden in üblicher Weise Kapseln mit folgendem Inhalt hergestellt:
pro Kapsel
3-(3,4,5,6-Tetrahydro-6-methyl-
-6-phenyl-2H-l,3-oxazin-3-yl)-propiophenon-hydrochlorid
Milchzucker
Maisstärke
IaIi
Gesamtinhalt ■ 220,0 mg
Es werden in üblicher Weise Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:
3-(3,4,5,6-Tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-l,3-oxazin-3-yl)-propiophenon-hydrochlorid
Milchzucker
Maisstärke
Maisstärke
vorgelatinisierte Maisstärke Kalziumstearat
Gesamtgewicht
1 909847/1186
| pro Tablette | mg |
| 25,5 | mg |
| 113,5 | mg |
| 50,0 | mg |
| 8,0 | m£ |
| 3f O | mg |
| 200,0 |
Es werden in üblicher Weise Suppositorien folgender Zusammenstellung hergestellt:
3-(3,4,5,6-Tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-l,3-oxazin-3-yl)-propiophenon-hydrochlorid
0,025 g
vorhydrolysiertes Pflanzenwachs 1,235 g
Carnauha-Wachs 0,040 g
1,3 g
Bs wird in üblicher Weise eine Injektionslösung folgender Zusammensetzung hergestellt;
pro ml
3-(3,4»5»6-Tetrahydro-6-methyl-
-6-phenyl-2H-l,3-oxazin-3-yl)-propiophenon-hydrochlorid Phenol
Zitronensäure
Natriumcitrat
Natriumcitrat
Dinatriumsalz von Aethylendiamintetraessigsäure
Natriumchlorid
Wasser ad
9098 4 7/1186
| 25,0 | mg |
| 4,5 | mg |
| 0,3 | mg |
| 0,7 | mg |
| 0,1 | mg |
| 4,0 | mg |
| 1,0 | ml |
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von Propiophenonderivaten der allgemeinen Formel
worin R Wasserstoff, ein Halogenatom, eine niedere Alkoxygruppe, die Hydroxygruppe, die Nitrogruppe oder
die Acetamidogruppe, η die Zahl 1 oder 2 und R, Wasserstoff,
eine niedere Alkylgruppe oder den Phenylrest bedeutet,
und von Säureadditionssalzen und quartären Salzen hiervon, dadurch
gekennzeichnet, dass man ein Acetophenon der Formel
—GH.
II
worin R und η die obige Bedeutung haben,
mit Formaldehyd oder einer Formaldehyd abgebenden Verbindung und mit einem Oxazin der Formel
9098 A 7/1186
-20- IbAbSb9
III
worin R, R, und η die obige Bedeutung haben, oder einem Säureadditionssalz eines Oxazine der Formel III
umsetzt und gewünschtenfalls eine so erhaltene Base in ein
Säureadditionssalz oder ein quartäres Salz überführt oder ein " so erhaltenes Säureadditxonssalz in die entsprechende freie
Base umwandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsmaterial der Formel III eine Verbindung verwendet
wird, worin R1 Wasserstoff oder die Methylgruppe ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsmaterial der Formel III das 3»4,5>6-Tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-l,3-oxazin
oder ein Säureadditionssalz
hiervon und als Ausgangsmaterial der Formel II Acetophenon verwendet wird.
909847/1186
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| US395329A US3337546A (en) | 1964-09-09 | 1964-09-09 | Certain 1, 3 oxazines and a process for their preparation |
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|---|---|
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| US (1) | US3337546A (de) |
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