DE1545959A1 - Process for the preparation of propiophenone derivatives - Google Patents
Process for the preparation of propiophenone derivativesInfo
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- DE1545959A1 DE1545959A1 DE19651545959 DE1545959A DE1545959A1 DE 1545959 A1 DE1545959 A1 DE 1545959A1 DE 19651545959 DE19651545959 DE 19651545959 DE 1545959 A DE1545959 A DE 1545959A DE 1545959 A1 DE1545959 A1 DE 1545959A1
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Description
RAN 4019/40RAN 4019/40
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz) F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft , Basel (Switzerland)
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Propiophenonderivaten der allgemeinen FormelThe present invention relates to a process for the preparation of propiophenone derivatives of the general formula
worin R Wässerstoff, ein Halogen, eine niedere Alkoxygruppe, die Hydroxygruppe, die Nitrogruppe oder die Acetamidogruppe, η die Zahl 1 oder 2 und R^ Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder den Phenylrest bedeutet, und von Säureadditionssalzen und quarbären Salzen dieser Verbindungen. wherein R is hydrogen, a halogen, a lower alkoxy group, the hydroxyl group, the nitro group or the acetamido group, η the number 1 or 2 and R ^ hydrogen, denotes a lower alkyl group or the phenyl radical, and of acid addition salts and quarbaric salts of these compounds.
.As/5. 8.65.As / 5. 8.65
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Verbindungen der obigen Formel I, worin R1 Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeutet, stellen eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen dar. Eine besonders bevorzugte Verbindung dieser Gruppe ist diejenige Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff und R1 die Methylgruppe bedeutet, d.h. 3-(3i4,5,6-Tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-l,3-oxazin-3-yl)-propiophenon. Compounds of the above formula I in which R 1 is hydrogen or the methyl group represent a preferred group of compounds. A particularly preferred compound of this group is that compound of the formula I in which R is hydrogen and R 1 is the methyl group, ie 3- ( 3i4,5,6-tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-1,3-oxazin-3-yl) propiophenone.
In der obigen Formel I kann sowohl eines als" auch beide der Symbole R Wasserstoff oder einen der genannten Substituenten bedeuten. Als Halogenatome können Chlor, Brom, Fluor und Jod vorhanden sein. Unter niederen Alkylgruppen sind Alkylgruppen mit 1-7 Kohlenstoffatomen zu verstehen, beispielsweise Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Amyl, Isoamyl und dergleichen. In gleicher Weise sind unter niederen Alkoxygruppen solche Alkoxygruppen mit 1-7 Kohlenstoffatomen zu verstehen.In the above formula I, either one or both of the symbols R can be hydrogen or one of the substituents mentioned mean. Chlorine, bromine, fluorine and iodine can be present as halogen atoms. Lower alkyl groups include alkyl groups to be understood with 1-7 carbon atoms, for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, amyl, isoamyl and like that. In the same way, lower alkoxy groups are to be understood as meaning those alkoxy groups having 1-7 carbon atoms.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen und quaitären Salzen ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Acetophenon der allgemeinen FormelThe inventive method for the production of Compounds of the formula I and their acid addition salts and quaitarian salts is characterized in that one uses an acetophenone the general formula
Jr^ \S C-CH3 II Jr ^ \ S C-CH 3 II
worin R und η die obige Bedeutung habenf mit Formaldehyd oder einer Formaldehyd-abgebenden Verbindung und einem Oxazin derwhere R and η have the above meaning f with formaldehyde or a formaldehyde-releasing compound and an oxazine
IIIIII
worin R, R, und η die obige Bedeutung haben, oder einem Säureadditionssalz eines Oxazine der Formel III umsetzt und gewünschtenfalls eine so erhaltene Base in ein Säureadditionssalz oder ein quartäres Salz überführt oder ein so erhaltenes Säureadditionssalz in die entsprechende freie Base umwandelt.wherein R, R, and η have the above meaning, or an acid addition salt of an oxazine of the formula III and, if desired, a base obtained in this way is converted into an acid addition salt or a quaternary salt or converts an acid addition salt obtained in this way into the corresponding free base.
Die bei Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens als Ausgangsmaterialien verwendeten Oxazinverbindungen der Formel III sind bekannte Verbindungen.The oxazine compounds used as starting materials when carrying out the process according to the invention Formula III are known compounds.
Die Oxazinverbindungen der Formel III werden vorzugsweise an Form ihrer Säureadditionssalze, insbesondere in Form ihrer Hydrochloride verwendet. Die Ueberführung der Oxazinverbindung in ihr Hydrochlorid kann in einfacher Weise durch Behandlung mit Salzsäure oder Chlorwasserstoffgas in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in Aethylacetat erfolgen. Vorzugsweise wird hierbei der Chlorwasserstoff im Ueberschuss angewendet.The oxazine compounds of the formula III are preferably in the form of their acid addition salts, in particular in the form used their hydrochloride. The conversion of the oxazine compound into its hydrochloride can be carried out in a simple manner Treatment with hydrochloric acid or hydrogen chloride gas in one inert organic solvents, for example in ethyl acetate. The hydrogen chloride is preferably used here applied in excess.
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Der Formaldehyd, welcher eine weitere ReaktionskomponenteThe formaldehyde, which is another reaction component
bildet, wird vorzugsweise von einer Formaldehyd-abgebenden Verbindung geliefert, beispielsweise vom Paraformaldehyd.forms, is preferably from a formaldehyde donor Compound supplied, for example from paraformaldehyde.
Die Umsetzung des Oxazinsalzes mit dem Acetophenon und dem Formaldehyd erfolgt in einfacher Weise durch Vermischen des Acetophenons mit dem Oxazinsalz und Paraformaldehyd in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Ester wie Aethylacetat, Aethylpropionat und dergleichen. Die Reaktion kann innerhalb eines weiten Temperaturbereiches durchgeführt werden. Vorzugsweise werden Temperaturen oberhalb Raumtemperatur angewandt. Eine für die Durchführung der Reaktion besonders geeignete Temperatur ist der Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Nach vollständiger Auflösung des Oxazinsalzes ist die Reaktion beendet und es wird hierauf die Lösung filtriert und solange eingeengt, bis das Reaktionsprodukt auskristallisiert. Das Reaktionsprodukt kann gewünsentenfalls durch Umkristallisation aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Acetonitril oder Aethylacetat weiter gereinigt werden.The reaction of the oxazine salt with the acetophenone and the formaldehyde takes place in a simple manner by mixing the Acetophenone with the oxazine salt and paraformaldehyde in one suitable inert organic solvents, for example an ester such as ethyl acetate, ethyl propionate and the like. The reaction can be carried out within a wide temperature range. Temperatures above are preferred Room temperature applied. A particularly suitable temperature for carrying out the reaction is the boiling point of the reaction mixture. After complete dissolution of the oxazine salt is the reaction is ended and the solution is then filtered and concentrated until the reaction product crystallizes out. The reaction product can, if desired, by recrystallization be purified further from a suitable organic solvent, for example acetonitrile or ethyl acetate.
Die freien Basen der Formel I können in üblicher Weise in Säureadditionssalze übergeführt werden. Beispiele von derartigen Säureadditionssalzen sind die Hydrohalogenide wie die Hydrochloride und die Hydrobromide, sowie Salze von anderen Mineralsäüren wie Sulfate, Nitrate, Phosphate und dergleichen und Salze von organischen Säuren wie die Acetate, die Tartrate,The free bases of the formula I can be converted into acid addition salts in the customary manner. Examples of such Acid addition salts are the hydrohalides such as the hydrochlorides and the hydrobromides, as well as salts of others Mineral acids such as sulfates, nitrates, phosphates and the like and salts of organic acids such as the acetates, the tartrates,
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die Maleate, die Citrate, die Salicylate, die Aseorbate usw.the maleates, the citrates, the salicylates, the aseorbates, etc.
Palls bei Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens ein Säureadditionssalz erhalten wird, so kann dieses in üblicher Weise durch Behandlung mit -einer Base, beispielsweise mit Natriumcarbonat, Natriumhydroxyd, Ammoniumhydroxyd und dergleichen in die entsprechende freie Base der Formel I übergeführt werden.Palls when carrying out the method according to the invention an acid addition salt is obtained, this can be done in the usual way by treatment with a base, for example with sodium carbonate, Sodium hydroxide, ammonium hydroxide and the like can be converted into the corresponding free base of the formula I.
Die Propiöphenone der Formel I können gewünsentenfalls auch in q.uartäre Ammoniumsalze übergeführt werden. So können beispielsweise die Propiöphenone der Formel I mit Alky!halogeniden, vorzugsweise mit niederen Alkylhalogeniden umgesetzt werden, wobei man die entsprechenden quartären Ammoniumsalze erhält.The Propiöphenone of the formula I can if desired can also be converted into quaternary ammonium salts. For example, the propiophenones of the formula I can be mixed with alkyl halides, are preferably reacted with lower alkyl halides, the corresponding quaternary ammonium salts being obtained.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I sowie ihre Säureadditionssalze und quartären Salze weisen eine pharmakolagische Wirkung und zwar insbesondere eine hypotensive Wirkung auf und sie können daher als blutdrucksenkende Mittel verwendet werden. Insbesondere wird bei Verabreichung dieser Substanzen eine verbesserte Blutzirkulation durch periphere Gefässausdehnung erzielt.The compounds of formula I obtained by the process according to the invention and their acid addition salts and Quaternary salts have a pharmacolagic effect, in particular a hypotensive effect and they can therefore used as antihypertensive agents. In particular, when these substances are administered, blood circulation is improved achieved through peripheral vascular expansion.
Die Verfahrensprodukte können daher als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, in welchen sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenteraleThe products of the process can therefore be used as remedies in the form of pharmaceutical preparations, in which mix them with one for enteral or parenteral
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Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Hagnesiumstearat, TaUc, pflanzliche OeIe, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten sind. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, a. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs,.Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.Application of suitable pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier material, such as. B. water, gelatin, Lactose, starch, magnesium stearate, TaUc, vegetable oils, Rubber, polyalkylene glycols, petroleum jelly, etc. are included. The pharmaceutical preparations can be in solid form, a. B. as Tablets, coated tablets, capsules, or in liquid form, e.g. B. as solutions, suspensions or emulsions. Possibly are they sterilized and / or contain auxiliary substances, such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, Salts to change the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances.
Eine Lösung von 1,8 g 3>4,5,6-Tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-l,3-oxazin in 250 ml Aethylacetat wird durch Behandlung mit Salzsäure in das entsprechende Hydrochlorid übergeführt; dann ,werden, der Lösung 1,4 g Acetophenon und 3f8 g Paraformaldehyd zugesetzt und das Gemisch wird in einem offenen Gefäss so lange gekocht bis sich das Oxazinsalz vollständig aufgelöst hat, Hierauf wird die Lösung filtriert und bis zur beginnenden Kristallisation eingedampft. Nach Umkristallisation des Rückstandes aus Acetonitril erhält man ^-(^^^,ß-Tetrahydro-e-methyl-6-phenyl-2H-l,3-oxazin-3-yl)-propiophenon-hydrochlorid mit einemA solution of 1.8 g of 3> 4,5,6-tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-1,3-oxazine in 250 ml of ethyl acetate is converted into the corresponding hydrochloride by treatment with hydrochloric acid; then, the solution will be 1.4 g of acetophenone and 3f8 g of paraformaldehyde added and the mixture is boiled in an open vessel until the oxazine salt has completely dissolved, The solution is then filtered and evaporated until crystallization begins. After recrystallization of the residue Acetonitrile gives ^ - (^^^, ß-Tetrahydro-e-methyl-6-phenyl-2H-1,3-oxazin-3-yl) -propiophenone hydrochloride with a
Schmelzpunkt von 158-160°.Melting point of 158-160 °.
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3 g des nach den Angaben in Beispiel 1 erhaltenen 3-(6-Methyl-6-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-l,3-oxazin-3-yl)-propiophenon-hydrochlorids werden in 20 ml Wasser suspendiert, worauf eine verdünnte Natriumcarbonatlösung solange zugesetzt wird, bis der pH-Wert der Lösung oberhalb 10 liegt. Das sich hierbei ausscheidende OeI wird mit Aether extrahiert und die Lösung wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Dann wird die ätherische Lösung filtriert und der Aether abgedampft. Es bleibt 3-(6-Methyl-6-phenyl-3,4,5,6-tstrahydrO-2H-1r 3-oxazin-3-yl)-propiophenon in Form eines OeIs zurück.3 g of the 3- (6-methyl-6-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,3-oxazin-3-yl) propiophenone hydrochloride obtained according to the information in Example 1 are in 20 ml of water, whereupon a dilute sodium carbonate solution is added until the pH of the solution is above 10. The oil which separates out is extracted with ether and the solution is dried over anhydrous potassium carbonate. Then the ethereal solution is filtered and the ether is evaporated. There remains 3- (6-methyl-6-phenyl-3,4,5,6-tstrahydrO-2H-1 r 3-oxazin-3-yl) propiophenone in the form of an oil.
In zu Beispiel 1 analoger Weise werden 3,5 g 3»4>-5,6-Tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-l,3-oxazin in 300 ml Aethy1-acetat gelöst und in das Hydrochlorid übergeführt, worauf 3,3 g m-Nitroacetophenon und 8 g Paraformaldehyd zugesetzt werden und das Reaktionsgemisch bis zur vollständigen Auflösung des Oxazinsalzes gekocht wird. Nach weiterer Aufarbeitung gemäss den Angaben in Beispiel 1 und Ümkristallisation aus Aethanol erhält man 3*-Nitro-3- (3,4,5, ö-Tetrahydro-ö-methyl-S-phenyl-2H-l,3-oxazin-3-yl)-propiophenon-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 156-158°.In a manner analogous to Example 1, 3.5 g of 3 »4> -5,6-tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-1,3-oxazine are obtained dissolved in 300 ml of ethyl acetate and converted into the hydrochloride, whereupon 3.3 g of m-nitroacetophenone and 8 g of paraformaldehyde were added and the reaction mixture is boiled until the oxazine salt has completely dissolved. After further processing according to the information in Example 1 and recrystallization from ethanol gives 3 * -nitro-3- (3,4,5, ö-tetrahydro-ö-methyl-S-phenyl-2H-1,3-oxazin-3-yl) - propiophenone hydrochloride with a melting point of 156-158 °.
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Es werden 3,5 g 3,4,5,6-Tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-l,3-oxazin in 300 ml Aethylacetat gelöst und in das Hydrochlorid übergeführt, worauf 3,3 g p-Nitroacetophenon und 8 g Paraformäldehyd zugesetzt werden und das Reaktionsgemisch bis zur vollständigen Auflösung des Oxazinsalzes gekocht wird. Nach weiterer | Aufarbeitung gemäss den Angaben in Beispiel 1 und Umkristallisation aus Methanol erhält man 4'-Nitro-3-(3,4,5,6-tetrahydro-6-methy1-6-phenyl-2H-l,3-oxazin-3-yl)-propiophenon-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 178-181°.There are 3.5 g of 3,4,5,6-tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-1,3-oxazine dissolved in 300 ml of ethyl acetate and converted into the hydrochloride, whereupon 3.3 g of p-nitroacetophenone and 8 g of paraformaldehyde are added and the reaction mixture is boiled until the oxazine salt is completely dissolved. After another | Work-up according to the information in Example 1 and recrystallization 4'-nitro-3- (3,4,5,6-tetrahydro-6-methy1-6-phenyl-2H-1,3-oxazin-3-yl) -propiophenone hydrochloride is obtained from methanol with a melting point of 178-181 °.
Es werden 3,5 g 3,4,5,6-Tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-l,3-oxazin in 300 ml Aethylacetat gelöst und in das Hydrochlo- f rid übergeführt, worauf 2,6 g.p-Fluoracetophenon und 8 g Paraformaldehyd zugesetzt werden und das Gemisch bis zur vollständigen Auflösung des Oxazinsalzes gekocht wird. Nach weiterer Aufarbeitung gemäss den Angaben in Beispiel 1 und Umkristallisation aus Aethanol erhält man 4*-Fluor-3-(3»4,5,6-tetrahydro-6-methyl-6 phenyl-2H-l,3-oxazin-3-yl)-propiophenon-hydrochlorid.It will be 3.5 g of 3,4,5,6-tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-l, 3-oxazine in 300 ml of ethyl acetate and dissolved in the hydrochlorides f rid transferred, whereupon 2.6 gp -Fluoroacetophenone and 8 g paraformaldehyde are added and the mixture is boiled until the oxazine salt is completely dissolved. After further work-up according to the information in Example 1 and recrystallization from ethanol, 4 * -fluoro-3- (3 »4,5,6-tetrahydro-6-methyl-6 phenyl-2H-1,3-oxazine-3- yl) propiophenone hydrochloride.
Beispiel 6
Es werden 3,5g 3,4,5,ö-Tetrahydro-ö-methyl-ö-phenyl- Example 6
There are 3.5g 3,4,5, ö-tetrahydro-ö-methyl-ö-phenyl-
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2H-l,3-oxazin in 300 ml Aethylacetat gelöst und in das Hydrochlorid übergeführt, worauf 4 g p-Bromacetophenon und 8 g Paraformaldehyd zugesetzt werden und das Gemisch bis zur vollständigen Auflösung des Oxazinsalzes gekocht wird. Nach weiterer Aufarbeitung gemäss den Angaben in Beispiel 1 und Umkristallisation aus Aethanol erhält man 4'-Brom-3-( 3,4,5,6-tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-l,3-oxazin-3-yl)-propiophenon-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 175-177 *2H-l, 3-oxazine dissolved in 300 ml of ethyl acetate and added to the hydrochloride transferred, whereupon 4 g of p-bromoacetophenone and 8 g of paraformaldehyde are added and the mixture is complete Dissolution of the oxazine salt is boiled. After further work-up according to the information in Example 1 and recrystallization 4'-Bromo-3- (3,4,5,6-tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-1,3-oxazin-3-yl) propiophenone hydrochloride is obtained from ethanol with a melting point of 175-177 *
Es werden 3,5 g 3»4,5,6-Tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-l,3-oxazin in 300 ml Aethylacetat gelöst und in das Hydrochlorid übergeführt, worauf 3»1 g p-Chloracetophenon und 8 g Paraformaldehyd zugesetzt werden und das Gemisch bis zur vollständigen Auflösung des Oxazinsalzes gekocht wird. Nach weiterer Aufarbeitung gemäss den Angaben in Beispiel 1 und TJmkristallisation aus Aethanol erhält man 4'-Chlor-3-(3,4,5,6-tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-l,3-oxazin-3-yl)-propiophenon-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 173-175 · ·There are 3.5 g of 3 »4,5,6-tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-1,3-oxazine dissolved in 300 ml of ethyl acetate and converted into the hydrochloride, whereupon 3 »1 g of p-chloroacetophenone and 8 g Paraformaldehyde can be added and the mixture until complete Dissolution of the oxazine salt is boiled. After further work-up according to the information in Example 1 and crystallization 4'-chloro-3- (3,4,5,6-tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-1,3-oxazin-3-yl) propiophenone hydrochloride is obtained from ethanol with a melting point of 173-175 · ·
Es werden 3,5g 3,4,5,6-Tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-l,3-oxazin in 300 ml Aethylacetat gelöst und in dasThere are 3.5 g of 3,4,5,6-tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-1,3-oxazine dissolved in 300 ml of ethyl acetate and added to the
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HydroChlorid übergeführt, worauf 2,7 g p-Hydroxyacetophenon und 8 g Paraformaldehyd zugesetzt werden und das Gemisch bis zur vollständigen Auflösung des Oxazinsalzes gekocht wird. Nach weiterer Aufarbeitung gemäss den Angaben in Beispiel 1 und Umkristallisation aus Aethanol erhält man 4'-Hydroxy-3-(3i4,5,6-Tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-l,3-oxazin-3-yl)-propiophenonhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 174-176°.HydroChlorid transferred, whereupon 2.7 g of p-hydroxyacetophenone and 8 g of paraformaldehyde are added and the mixture is boiled until the oxazine salt is completely dissolved. After further work-up according to the information in Example 1 and recrystallization from ethanol, 4'-hydroxy-3- (3i4,5,6-tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-1,3-oxazin-3-yl is obtained ) propiophenone hydrochloride with a melting point of 174-176 °.
Es werden 1,8 g 3,4,5,o-Tetrahydro-e-methyl-o-phenyl-2H-l,3-oxazin in 250 ml Aethylacetat gelöst und in das Hydrochlorid übergeführt, worauf 1,5 g p-Methoxyacetophenon und 8 g Paraformaldehyd zugesetzt werden und das Gemisch bis zur vollständigen Auflösung des Oxazinsalzes gekocht wird. Nach weiterer Aufarbeitung gemäss den Angaben in Beispiel 1 und Umkristallisation aus Aethanol erhält man 4l-Methoxy-3-(3,4,5»6-tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-l,3-oxazin-3-yl)-propiophenon-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 162-163 .1.8 g of 3,4,5, o-tetrahydro-e-methyl-o-phenyl-2H-1,3-oxazine are dissolved in 250 ml of ethyl acetate and converted into the hydrochloride, whereupon 1.5 g of p-methoxyacetophenone and 8 g of paraformaldehyde are added and the mixture is boiled until the oxazine salt is completely dissolved. After further work-up according to the information in Example 1 and recrystallization from ethanol, 4 l -methoxy-3- (3,4,5 »6-tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-1,3-oxazine-3 is obtained -yl) -propiophenone hydrochloride with a melting point of 162-163.
Bs werden 3,5 g 3,4,5»6-Tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-l,3-oxazin in 300 ml Aethylacetat gelöst und in das Hydrochlorid übergeführt, worauf 2,7 g p-Methylacetophenon und 8 g Paraformal-3.5 g of 3,4,5 »6-tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-1,3-oxazine are obtained dissolved in 300 ml of ethyl acetate and converted into the hydrochloride, whereupon 2.7 g of p-methylacetophenone and 8 g of paraformal
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dehyd zugegeben werden und das Gemisch bis zur vollständigen Auflösung des Oxazinsalzes gekocht wird. Nach weiterer Aufarbeitung gemäss den Angaben in Beispiel 1 und Umkristallisation aus Aethanol erhält man 4'-Methyl-3-(3,4,5,6-tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-l,3-oxazin-3-yl)-propiophenon-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 195-197°.dehyde are added and the mixture is boiled until the oxazine salt is completely dissolved. After further work-up according to the information in Example 1 and recrystallization 4'-methyl-3- (3,4,5,6-tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-1,3-oxazin-3-yl) -propiophenone hydrochloride is obtained from ethanol with a melting point of 195-197 °.
Es werden 7,5 g 3»4,5,6-Tetrahydro-6-methyl-6-phenyl~. 2H-l,3-oxazin in 400 ml Aethylacetat gelöst und in das Hydrochlorid übergeführt, worauf 7,5 g p-Acetamidoacetophenon und 15 g Paraformaldehyd zugegeben werden und das Gemisch bis zur vollständigen Auflösung des Oxazinsalzes gekocht wird. Nach weiterer Aufarbeitung gemäss den Angaben in Beispiel 1 und Umkristallisation aus Methanol erhält man 4l-Aeetamido-3-(3»4,5,6-tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-l,3-oxazin-3-yl)-propiophenon-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 187-189 ·7.5 g of 3 »4,5,6-tetrahydro-6-methyl-6-phenyl ~. 2H-1,3-oxazine is dissolved in 400 ml of ethyl acetate and converted into the hydrochloride, whereupon 7.5 g of p-acetamidoacetophenone and 15 g of paraformaldehyde are added and the mixture is boiled until the oxazine salt has completely dissolved. After further work-up as in Example 1 and recrystallization from methanol, 4 l -aetamido-3- (3 »4,5,6-tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-1,3-oxazine-3 are obtained -yl) -propiophenone hydrochloride with a melting point of 187-189
Es werden 3,5 g 3,4,5,6-Tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-There are 3.5 g of 3,4,5,6-tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-
1,3-oxazin in 300 ml Aethylacetat gelöst und in das Hydrochlorid übergeführt, worauf 3»6--g 3,4-Dimethoxyacetophenon und 8 g Paraformaldehyd zugegeben werden und das Gemisch bis zur voll-1,3-oxazine dissolved in 300 ml of ethyl acetate and added to the hydrochloride transferred, whereupon 3 »6 - g of 3,4-dimethoxyacetophenone and 8 g Paraformaldehyde are added and the mixture is fully
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ständigen Auflösung des Oxazinsalzes gekocht wird. Nach weiterer Aufarbeitung gemäss den Angaben in Beispiel 1 und Umkristallisation aus Acetonitril erhält man 31,4SDimethoxy-3-(3f4»5y6^tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-l,3-oxazin-3~yl)-propiophenon-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 177-178°.constant dissolution of the oxazine salt is boiled. After further work-up as described in Example 1 and recrystallization from acetonitrile 3 1 receives 4SDimethoxy-3- (3f4 "5Y6 ^ tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-l, 3-oxazin-3 ~ yl) - propiophenone hydrochloride with a melting point of 177-178 °.
Ein Gemisch von 2 g 3»4,5,6-Tetrahydro-6-phenyl-2H-1,3-oxazin-hydrochlorid, 1,7 g p-Nitroacetophenon und 4 g Paraformaldehyd in 250 ml mit Chlorwasserstoff-versetztem Aethylacetat wird bis zur vollständigen Auflösung des Oxazinsalzes gekocht. Nach weiterer Aufarbeitung gemäss den Angaben in Beispiel 1 und Umkristallisation aus Aethanol erhält man 4'-Nitro-3-(3»4,5 f 6-t etrahydro-6-phenyl-2H-l,3-oxazin-3-yl)-propiophenonhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 163-165°.A mixture of 2 g of 3 »4,5,6-tetrahydro-6-phenyl-2H-1,3-oxazine hydrochloride, 1.7 g of p-nitroacetophenone and 4 g of paraformaldehyde in 250 ml of ethyl acetate mixed with hydrogen chloride is boiled until the oxazine salt is completely dissolved. After further processing according to the information in the example 1 and recrystallization from ethanol gives 4'-nitro-3- (3 »4.5 f 6-tetrahydro-6-phenyl-2H-1,3-oxazin-3-yl) propiophenone hydrochloride with a melting point of 163-165 °.
Ein Gemisch von 3,4,5,6-Tetrahydro-6-phenyl-2H-l,3-oxazin-hydrochlorid, 1,5 g Acetophenon und 4 g Paraformaldehyd in 250 ml mit Chlorwasserstoff versetztem Aethylacetat wird bis zur vollständigen Auflösung des Oxazinsalzes gekocht. Nach weiterer Aufarbeitung gemäss den Angaben in Beispiel 1 und Umkristallisation aus Aethylacetat erhält man 3-(3>4,5»6-Tetrahydro-6-phenyl-2H-l,3-A mixture of 3,4,5,6-tetrahydro-6-phenyl-2H-1,3-oxazine hydrochloride, 1.5 g of acetophenone and 4 g of paraformaldehyde in 250 ml of ethyl acetate mixed with hydrogen chloride is added to cooked to completely dissolve the oxazine salt. After further work-up according to the information in Example 1 and recrystallization from ethyl acetate one obtains 3- (3> 4.5 »6-tetrahydro-6-phenyl-2H-l, 3-
' 909847/1 186'909847/1 186
oxazin-3-yl)-propiophenon-hydrοchlorid mit einem Schmelzpunkt von 154-155°.oxazin-3-yl) propiophenone hydrochloride with a melting point from 154-155 °.
27,5 g 3-Benzylaminopropiophenon-hydrochlorid werden portionsweise einer Grignard-Lösung zugesetzt, welche aus 72 g Brombenzol und 11 g Magnesium in 1 liter Aether erhalten wurde. Es bildet sich hierbei a-Phenyl-a-(2-Benzylaminoäthyl)-benzylalkohol, welcher nach Kristallisation aus Aethylacetat bei 147-148° schmilzt. Durch Debenzylierung mit Palladiumkohle erhält man a-Phenyl-a-(2-aminoäthyl)-benzylalkohol, welcher nach Kristallisation aus Aethylacetat bei 139-141 schmilzt.27.5 g of 3-benzylaminopropiophenone hydrochloride are used added in portions to a Grignard solution, which consists of 72 g Bromobenzene and 11 g of magnesium in 1 liter of ether was obtained. This forms a-phenyl-a- (2-benzylaminoethyl) benzyl alcohol, which after crystallization from ethyl acetate melts at 147-148 °. Obtained by debenzylation with palladium carbon one a-Phenyl-a- (2-aminoethyl) -benzyl alcohol, which after Crystallization from ethyl acetate at 139-141 melts.
Eine · lösung von 7,5 g des auf diese Veise erhaltenen a-Phenyl-av(2-aminoäthyl)-benzylalkohols in 25 ml MethanolA solution of 7.5 g of the obtained in this way a-Phenyl-av (2-aminoethyl) benzyl alcohol in 25 ml of methanol
wird einer Lösung von 6 g 37 $-igem Formaldehyd in 20 ml Methanol zugesetzt, worauf man das Gemisch bei Raumtemperatur über Facht stehen lässt. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in Aethylacetat aufgelöst. Nach Zugabe von Salzsäure fällt 3,4,5,6-Teträhydro-6y 6-diphenyl-2H-l,3-oxazin-hydrochlorid aus, welches nach Umkristaliisation aus Acetonitril bei 173-175 schmilzt.is a solution of 6 g of 37% formaldehyde in 20 ml of methanol added, whereupon the mixture is allowed to stand at room temperature over fold. Then the solvent is distilled off and the Residue dissolved in ethyl acetate. After addition of hydrochloric acid, 3,4,5,6-tetrahydro-6y 6-diphenyl-2H-1,3-oxazine hydrochloride precipitates from, which after recrystallization from acetonitrile at 173-175 melts.
7,1 g des so erhaltenen Oxazin-hydrοChlorids werden einem7.1 g of the oxazine hydrοChlorids thus obtained are one
9 0 9 8 4 7/11869 0 9 8 4 7/1186
Gemisch von 3 g Acetophenon und 6 g Paraformaldehyd in 250 ml salzsaurem . Aethylacetat zugesetzt* Das Gemisch wird hierauf bis zur vollständigen Auflösung des Oxazinsalzes gekocht. Hierauf wird die Lösung filtriert und solange eingeengt, bis Kristallisation eintritt. Man erhält auf diese Weise 3-(3»4,5,6-Tetrahydro-6,6-diphenyl-2H-l,3-oxazin-3-yl)-propiophenonhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 171-172 .Mixture of 3 g acetophenone and 6 g paraformaldehyde in 250 ml hydrochloric acid. Ethyl acetate added * The mixture is then added cooked until the oxazine salt is completely dissolved. The solution is then filtered and concentrated until crystallization entry. In this way, 3- (3 »4,5,6-tetrahydro-6,6-diphenyl-2H-1,3-oxazin-3-yl) propiophenone hydrochloride is obtained with a melting point of 171-172.
Einer Suspension von 4,3 g 3>4,5,6-Tetrahydro-6-methyl-6~phenyl-2H-l,3-oxazin-hydrochlorid in 300 ml salzsaurem Aethylacetat werden 2,7 g 3'-Methyl-acetophenon und 6 g Paraformaldehyd zugesetzt. Nach weiterer Aufarbeitung gemäss den Angaben in Beispiel 1 und TJmkristallisation aus Acetonitril erhält man 31-Methyl-3-(3,4,5y6-tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-l,3-oxazin-3-yl)-propiophenon-hydrοchlorid mit einem Schmelzpunkt von 171-173°. 2.7 g of 3'-methyl-acetophenone are added to a suspension of 4.3 g of 3> 4,5,6-tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-1,3-oxazine hydrochloride in 300 ml of ethyl acetate and 6 g of paraformaldehyde added. After further work-up according to the information in Example 1 and crystallization from acetonitrile, 3 1 -methyl-3- (3,4,5y6-tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-1,3-oxazin-3-yl is obtained ) propiophenone hydrochloride with a melting point of 171-173 °.
Einer Suspension von 4,3 g 3,4,5,6-Ietrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-l,3-oxazin,-hydrochlorid in 300 ml salzsaurem Aethylacetat werden 2,7 g 2-Methy!acetophenon und 6 g Paraformaldehyd zugesetzt, worauf das Gemisch bis zur vollständigen Auflösung desA suspension of 4.3 g of 3,4,5,6-tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-1,3-oxazine, hydrochloride 2.7 g of 2-methyl acetophenone and 6 g of paraformaldehyde are in 300 ml of hydrochloric acid ethyl acetate added, whereupon the mixture until the complete dissolution of the
909847/1186909847/1186
Oxazinsalzes gekocht wird. Nach weiterer Aufarbeitung gemäss den Angaben in Beispiel 1 und Umkristallisation aus Acetonitril erhält man 2l-Methyl-3-(3,4,5,6-tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-l,3-oxazin-3-yl)-propiophenon-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 159-161°. Oxazine salt is boiled. After further work-up according to the information in Example 1 and recrystallization from acetonitrile, 2 l -methyl-3- (3,4,5,6-tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-1,3-oxazine-3 are obtained -yl) -propiophenone hydrochloride with a melting point of 159-161 °.
Einer Suspension von 4,3 g 3»4-,5,6-Tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-lf3-oxazin-hydrochlorid in 300 ml salzsaurem Aethylacetat werden 3,1 g 3-Chloracetophenon und 6 g Paraformaldehyd zugesetzt, worauf das Gemisch bis zur vollständigen Auflösung des Oxazinsalzes gekocht wird. Mach weiterer Aufarbeitung gemäss den Angaben in Beispiel 1 und Umkristallisation aus Acetonitril erhält man 3'-Chlor-3-(3,4,5,6-tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-l,3-oxazin-3-yl)-propiophenon-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 164-166°. A suspension of 4.3 g of 3 »4-, 5,6-tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-l f 3-oxazine hydrochloride in 300 ml of hydrochloric acid ethyl acetate are 3.1 g of 3-chloroacetophenone and 6 g paraformaldehyde is added and the mixture is boiled until the oxazine salt has completely dissolved. Further work-up as described in Example 1 and recrystallization from acetonitrile gives 3'-chloro-3- (3,4,5,6-tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-1,3-oxazine-3 -yl) -propiophenone hydrochloride with a melting point of 164-166 °.
Einer Suspension von 4,3 g 3»4,5,6-Tetrahydro-6-methyl— 6-phenyl-2H-lf3-oxazin-hydrochlorid in 300 ml salzsaurem Aethylacetat werden 3,1 g 2-Chloracetophenon und 6 g Paraformaldehyd zugesetzt, worauf das Gemisch-bis zur vollständigen Auflösung des Oxazinsalzes gekocht wird. Nach weiterer Aufarbeitung gemäss den Angaben in Beispiel 1 und Umkristallisation aus Acetonitril erhält-man3.1 g of 2-chloroacetophenone and 6 g are added to a suspension of 4.3 g of 3 »4,5,6-tetrahydro-6-methyl- 6-phenyl-2H-1 f 3-oxazine hydrochloride in 300 ml of ethyl acetate Paraformaldehyde is added, whereupon the mixture is boiled until the oxazine salt has completely dissolved. After further work-up according to the information in Example 1 and recrystallization from acetonitrile, one obtains
909847/1186 bad909847/1186 bad
2'-Chlor0-3-(3,4,5» 6-tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-l,3-oxazin-3-yl)-propiophenon-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 144-146°.2'-Chlor0-3- (3,4,5 »6-tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-1,3-oxazin-3-yl) -propiophenone hydrochloride with a melting point of 144-146 °.
Einer Suspension von 4,3 g 3>4,5,6-Tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-l,3-oxazin-hydrochlorid in 300 ml salzsaurem AethyI-acetat werden 3,1 g 3,4-Mmethylacetophenon und 6 g Paraformaldehyd zugesetzt, worauf das Gemisch bis zur vollständigen Auflösung.des Oxazinsalzes gekocht wird. Nach weiterer Aufarbeitung gemäss den Angaben in Beispiel und Umkristallisation aus Aethanol erhält man 3',4'-Dimethyl-3-(3,4,5,6-tetrahydro-6-methyl-6-pheny1-2H-l,3-oxazin-3-yl)-propiophenon-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 177-179°.A suspension of 4.3 g of 3> 4,5,6-tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-1,3-oxazine hydrochloride in 300 ml of hydrochloric acid ethyl acetate are 3.1 g of 3,4-Mmethylacetophenon and 6 g of paraformaldehyde added, whereupon the mixture is boiled until the oxazine salt is completely dissolved. After further work-up according to the information in the example and recrystallization from ethanol, 3 ', 4'-dimethyl-3- (3,4,5,6-tetrahydro-6-methyl-6-pheny1-2H-1,3-oxazine-3- yl) propiophenone hydrochloride with a melting point of 177-179 °.
Einer Suspension von 4,3 g 3,4,5,6-Tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-l,3-oxazin-hydrochlorid in 300 ml salzsaurem AethyI-acetat werden 3,8 g 2,4-Dichloracetophenon und 6 g Paraformaldehyd zugesetzt, worauf das Gemisch bis zur vollständigen Auflösung des Oxazinsalzes gekocht wird. Nach weiterer Aufarbeitung gemäss den Angaben in Beispiel 1 und umkristallisation aus Acetonitril erhält man 2',4'-Dichlor-3-(3,4,5,6-tetrahydro-6-methy1-6-pheny1-2H-l,3-oxazin-3-yl)-prdpiophenon-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von. 165-167°. 9 0 9 8 4 7/1186 Bad q^ ^ -3.8 g of 2,4- Dichloroacetophenone and 6 g of paraformaldehyde are added, whereupon the mixture is boiled until the oxazine salt is completely dissolved. After further work-up according to the information in Example 1 and recrystallization from acetonitrile, 2 ', 4'-dichloro-3- (3,4,5,6-tetrahydro-6-methy1-6-pheny1-2H-l, 3- oxazin-3-yl) -prdpiophenone hydrochloride with a melting point of. 165-167 °. 9 0 9 8 4 7/1186 bath q ^ ^ -
- 17 -- 17 -
Bs werden in üblicher Weise Kapseln mit folgendem Inhalt hergestellt:Capsules with the following content are produced in the usual way:
pro Kapselper capsule
3-(3,4,5,6-Tetrahydro-6-methyl- -6-phenyl-2H-l,3-oxazin-3-yl)-propiophenon-hydrochlorid 3- (3,4,5,6-tetrahydro-6-methyl- -6-phenyl-2H-1,3-oxazin-3-yl) propiophenone hydrochloride
MilchzuckerLactose
MaisstärkeCornstarch
IaIiIaIi
Gesamtinhalt ■ 220,0 mgTotal content ■ 220.0 mg
Es werden in üblicher Weise Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:Tablets of the following composition are produced in the usual way:
3-(3,4,5,6-Tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-l,3-oxazin-3-yl)-propiophenon-hydrochlorid
Milchzucker
Maisstärke3- (3,4,5,6-Tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-1,3-oxazin-3-yl) -propiophenone hydrochloride lactose
Cornstarch
vorgelatinisierte Maisstärke Kalziumstearatpregelatinized corn starch calcium stearate
Gesamtgewicht 1 909847/1186Total weight 1 909847/1186
Es werden in üblicher Weise Suppositorien folgender Zusammenstellung hergestellt:In the usual way, suppositories of the following composition are made:
3-(3,4,5,6-Tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-l,3-oxazin-3-yl)-propiophenon-hydrochlorid 0,025 g3- (3,4,5,6-Tetrahydro-6-methyl-6-phenyl-2H-1,3-oxazin-3-yl) -propiophenone hydrochloride 0.025 g
vorhydrolysiertes Pflanzenwachs 1,235 g Carnauha-Wachs 0,040 g pre-hydrolyzed vegetable wax 1.235 g Carnauha wax 0.040 g
1,3 g1.3 g
Bs wird in üblicher Weise eine Injektionslösung folgender Zusammensetzung hergestellt;An injection solution of the following composition is prepared in the usual way;
pro mlper ml
3-(3,4»5»6-Tetrahydro-6-methyl- -6-phenyl-2H-l,3-oxazin-3-yl)-propiophenon-hydrochlorid Phenol3- (3.4 »5» 6-tetrahydro-6-methyl- -6-phenyl-2H-1,3-oxazin-3-yl) propiophenone hydrochloride phenol
Zitronensäure
Natriumcitratcitric acid
Sodium citrate
Dinatriumsalz von Aethylendiamintetraessigsäure Disodium salt of ethylenediaminetetraacetic acid
NatriumchloridSodium chloride
Wasser adWater ad
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