JP2002003491A - ３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの製造法 - Google Patents
３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの製造法Info
- Publication number
- JP2002003491A JP2002003491A JP2000185605A JP2000185605A JP2002003491A JP 2002003491 A JP2002003491 A JP 2002003491A JP 2000185605 A JP2000185605 A JP 2000185605A JP 2000185605 A JP2000185605 A JP 2000185605A JP 2002003491 A JP2002003491 A JP 2002003491A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- following formula
- azetidine
- thiazolin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Abstract
(57)【要約】
【課題】 カルバペネム化合の２位の側鎖として利用さ
れている、３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン
−２−イル）アゼチジンについて、工業的に適用し得
る、より簡便な製造法の提供。 【解決手段】 次式（ＩＩ）： 【化１】 （式中、Ｒaはスルホニル残基を表わし、Ｂｚｌはベン
ジル基を表す。）で表される化合物より、そのベンジル
基を除去し、次いでチオ硫酸ナトリウムと反応させて、
次式（ＩＶ）： 【化２】 で表される化合物とした後、２−アルキルチオ−１，３
−チアゾリン誘導体との反応させ、その後酸処理、さら
に酸化を行い、次式（ＶＩＩ）： 【化３】 で示される化合物とし、次いで還元反応に付すことから
なる次式（Ｉ）： 【化４】 で示される３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン
−２−イル）アゼチジンの製造法である。
れている、３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン
−２−イル）アゼチジンについて、工業的に適用し得
る、より簡便な製造法の提供。 【解決手段】 次式（ＩＩ）： 【化１】 （式中、Ｒaはスルホニル残基を表わし、Ｂｚｌはベン
ジル基を表す。）で表される化合物より、そのベンジル
基を除去し、次いでチオ硫酸ナトリウムと反応させて、
次式（ＩＶ）： 【化２】 で表される化合物とした後、２−アルキルチオ−１，３
−チアゾリン誘導体との反応させ、その後酸処理、さら
に酸化を行い、次式（ＶＩＩ）： 【化３】 で示される化合物とし、次いで還元反応に付すことから
なる次式（Ｉ）： 【化４】 で示される３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン
−２−イル）アゼチジンの製造法である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、各種医薬品の合成
中間体化合物として重要な、３−メルカプト−１−
（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの新規な
製造法に関する。
中間体化合物として重要な、３−メルカプト−１−
（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの新規な
製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】最近、窒素原子含有の４員環構造を有す
るアゼチジン化合物が、注目をあびてきており、各種医
薬品化合物の側鎖の修飾基として種々用いられてきてい
る。例えば、本発明が提供する製造法により得られる３
−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）
アゼチジンは、強力な抗菌活性を有するカルバペネム系
抗生物質の２位の側鎖置換基として利用されているもの
である（例えば、特許第２６６６１１８号）。
るアゼチジン化合物が、注目をあびてきており、各種医
薬品化合物の側鎖の修飾基として種々用いられてきてい
る。例えば、本発明が提供する製造法により得られる３
−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）
アゼチジンは、強力な抗菌活性を有するカルバペネム系
抗生物質の２位の側鎖置換基として利用されているもの
である（例えば、特許第２６６６１１８号）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】したがってこれまで
に、このカルバペネム系抗生物質の２位の側鎖として利
用されている３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリ
ン−２−イル）アゼチジンについて、種々の製造方法が
提案されているが、本発明は、従来方法に比較し、工業
的に適用し得るより簡便な３−メルカプト−１−（１，
３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの製造法を提供
することを課題とする。
に、このカルバペネム系抗生物質の２位の側鎖として利
用されている３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリ
ン−２−イル）アゼチジンについて、種々の製造方法が
提案されているが、本発明は、従来方法に比較し、工業
的に適用し得るより簡便な３−メルカプト−１−（１，
３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの製造法を提供
することを課題とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】かかる課題を解決するた
めに、本発明は、具体的態様として以下の製造法を提供
する。すなわち、次式（ＩＩ）：
めに、本発明は、具体的態様として以下の製造法を提供
する。すなわち、次式（ＩＩ）：
【０００５】
【化１８】
【０００６】（式中、Ｒaはスルホニル残基を表わし、
Ｂｚｌはベンジル基を表す。）で表される化合物のベン
ジル基を除去して、次式（ＩＩＩ）：
Ｂｚｌはベンジル基を表す。）で表される化合物のベン
ジル基を除去して、次式（ＩＩＩ）：
【０００７】
【化１９】
【０００８】（式中、Ｒaはスルホニル残基を表す。）
で表される化合物とし、得られた式（ＩＩＩ）の化合物
を単離するか、または単離することなくチオ硫酸ナトリ
ウムと反応させて、次式（ＩＶ）：
で表される化合物とし、得られた式（ＩＩＩ）の化合物
を単離するか、または単離することなくチオ硫酸ナトリ
ウムと反応させて、次式（ＩＶ）：
【０００９】
【化２０】
【００１０】で表される化合物とした後、得られた式
（ＩＶ）の化合物を、次式（Ｖ）：
（ＩＶ）の化合物を、次式（Ｖ）：
【００１１】
【化２１】
【００１２】（式中、Ｒbは低級アルキル基を表す。）
で示される２−アルキルチオ−１，３−チアゾリン誘導
体と反応させて、次式（ＶＩ）：
で示される２−アルキルチオ−１，３−チアゾリン誘導
体と反応させて、次式（ＶＩ）：
【００１３】
【化２２】
【００１４】で示される化合物へ誘導し、得られた式
（ＶＩ）の化合物を酸処理した後、さらに酸化して、次
式（ＶＩＩ）：
（ＶＩ）の化合物を酸処理した後、さらに酸化して、次
式（ＶＩＩ）：
【００１５】
【化２３】
【００１６】で示されるジスルフィド化合物とし、得ら
れた式（ＶＩＩ）のジスルフィド化合物を、還元反応に
付すことを特徴とする、次式（Ｉ）：
れた式（ＶＩＩ）のジスルフィド化合物を、還元反応に
付すことを特徴とする、次式（Ｉ）：
【００１７】
【化２４】
【００１８】で示される３−メルカプト−１−（１，３
−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの製造法を提供す
る。
−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの製造法を提供す
る。
【００１９】
【発明の実施の形態】本発明が提供する３−メルカプト
−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの
製造法は、本発明者らが提供した簡便な合成法により得
られる式（ＩＩ）のＮ−ベンジル−アゼチジン誘導体を
出発原料として、その反応条件には苛酷な高圧、あるい
は高温度での加熱、さらには高価な試薬、溶媒等を使用
することなく、極めて簡便な操作により、高収率で目的
とする３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２
−イル）アゼチジンが製造できるという工業的製造法と
して、特に優れたものである。また、カラム精製などの
精製工程がなく、全ての中間体を結晶として得ることが
できる点においても優れた製造法である。
−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの
製造法は、本発明者らが提供した簡便な合成法により得
られる式（ＩＩ）のＮ−ベンジル−アゼチジン誘導体を
出発原料として、その反応条件には苛酷な高圧、あるい
は高温度での加熱、さらには高価な試薬、溶媒等を使用
することなく、極めて簡便な操作により、高収率で目的
とする３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２
−イル）アゼチジンが製造できるという工業的製造法と
して、特に優れたものである。また、カラム精製などの
精製工程がなく、全ての中間体を結晶として得ることが
できる点においても優れた製造法である。
【００２０】以下に本発明が提供する３−メルカプト−
１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの製
造法について、さらに詳細に説明する。
１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの製
造法について、さらに詳細に説明する。
【００２１】本発明が新規に提供する３−メルカプト−
１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの製
造法は、基本的には下記化学式で示される方法により実
施される。
１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの製
造法は、基本的には下記化学式で示される方法により実
施される。
【００２２】
【化２５】
【００２３】（上記化学反応式中、Ｒaはスルホニル残
基を表わし、Ｒbは低級アルキル基を表わし、Ｂｚｌは
ベンジル基を表す。また、○内の各数字は、工程ナンバ
ーを示す。）
基を表わし、Ｒbは低級アルキル基を表わし、Ｂｚｌは
ベンジル基を表す。また、○内の各数字は、工程ナンバ
ーを示す。）
【００２４】すなわち本発明は、式（ＩＩ）で示される
化合物のベンジル基を除去して式（ＩＩＩ）で表される
化合物へ誘導する第１工程と、第１工程で得られた式
（ＩＩＩ）の化合物にチオ硫酸ナトリウムを反応させて
式（ＩＶ）で表される化合物に導く第２工程と、第２工
程で得られた式（ＩＶ）の化合物に式（Ｖ）で表される
化合物を反応させて式（ＶＩ）で表される化合物を得る
第３工程と、次いで第３工程で得られた式（ＶＩ）化合
物を酸処理し、続けて酸化して式（ＶＩＩ）で示される
ジスルフィド化合物へ誘導する第４工程と、さらに第４
工程で得られたジスルフィド化合物（ＶＩＩ）を還元す
ることにより、目的とする式（Ｉ）の３−メルカプト−
１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンへ誘
導する第５工程からなるものである。以下に各工程を詳
細に説明することにより、本発明を明らかにする。
化合物のベンジル基を除去して式（ＩＩＩ）で表される
化合物へ誘導する第１工程と、第１工程で得られた式
（ＩＩＩ）の化合物にチオ硫酸ナトリウムを反応させて
式（ＩＶ）で表される化合物に導く第２工程と、第２工
程で得られた式（ＩＶ）の化合物に式（Ｖ）で表される
化合物を反応させて式（ＶＩ）で表される化合物を得る
第３工程と、次いで第３工程で得られた式（ＶＩ）化合
物を酸処理し、続けて酸化して式（ＶＩＩ）で示される
ジスルフィド化合物へ誘導する第４工程と、さらに第４
工程で得られたジスルフィド化合物（ＶＩＩ）を還元す
ることにより、目的とする式（Ｉ）の３−メルカプト−
１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンへ誘
導する第５工程からなるものである。以下に各工程を詳
細に説明することにより、本発明を明らかにする。
【００２５】本発明の製造法である、式（ＩＩ）で示さ
れる化合物のベンジル基を除去して式（ＩＩＩ）で示さ
れる化合物へ誘導する第１工程は、通常の有機化学上用
いられている脱ベンジル化反応により実施される。具体
的には、ラネーニッケル、酸化パラジウム、パラジウム
-炭素等の触媒を用いる、水素添加反応等により、好ま
しく実施することができる。
れる化合物のベンジル基を除去して式（ＩＩＩ）で示さ
れる化合物へ誘導する第１工程は、通常の有機化学上用
いられている脱ベンジル化反応により実施される。具体
的には、ラネーニッケル、酸化パラジウム、パラジウム
-炭素等の触媒を用いる、水素添加反応等により、好ま
しく実施することができる。
【００２６】本工程の水素添加反応等に使用する溶媒と
しては、反応に直接関与しない溶媒が挙げられ、例え
ば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロ
パノール等のアルコール系溶媒が好ましく、このアルコ
ール系溶媒と共に水を共存させた混合溶媒が、特に好ま
しく使用し得る。
しては、反応に直接関与しない溶媒が挙げられ、例え
ば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロ
パノール等のアルコール系溶媒が好ましく、このアルコ
ール系溶媒と共に水を共存させた混合溶媒が、特に好ま
しく使用し得る。
【００２７】なお本発明で使用する、出発化合物である
式（ＩＩ）で示される化合物における置換基Ｒaのスル
ホニル残基としては、低級アルキルスルホニル基あるい
はアリールスルホニル基等があげられる。低級アルキル
スルホニル基としては、メタンスルホニル基、エタンス
ルホニル基等を例示することができ、また、アリールス
ルホニル基としては、フェニルスルホニル基、ｐ−トル
エンスルホニル基等を例示することができる。なかで
も、特に好ましい式（ＩＩ）で示される化合物は、置換
基Ｒaがメタンスルホニル基を有する化合物であり、こ
の化合物は、本発明者らによりすでに提案された方法に
より収率よく得ることができる。
式（ＩＩ）で示される化合物における置換基Ｒaのスル
ホニル残基としては、低級アルキルスルホニル基あるい
はアリールスルホニル基等があげられる。低級アルキル
スルホニル基としては、メタンスルホニル基、エタンス
ルホニル基等を例示することができ、また、アリールス
ルホニル基としては、フェニルスルホニル基、ｐ−トル
エンスルホニル基等を例示することができる。なかで
も、特に好ましい式（ＩＩ）で示される化合物は、置換
基Ｒaがメタンスルホニル基を有する化合物であり、こ
の化合物は、本発明者らによりすでに提案された方法に
より収率よく得ることができる。
【００２８】この第１工程により製造される式（ＩＩ
Ｉ）で表わされる化合物は、反応終了後、適宜所望によ
り、濾過、液性変換、濃縮、抽出、転溶、塩形成等、有
機化学上汎用される通常の処理手段を採用することによ
り、例えば、遊離塩基として、あるいは塩酸塩として単
離することもできる。しかしながら、式（ＩＩＩ）の化
合物を反応溶液から単離することなく、そのまま次の第
２工程に付すことも可能であり、工業的製造法として
は、式（ＩＩＩ）の化合物を単離することなく次の第２
工程に付すのが好ましい。
Ｉ）で表わされる化合物は、反応終了後、適宜所望によ
り、濾過、液性変換、濃縮、抽出、転溶、塩形成等、有
機化学上汎用される通常の処理手段を採用することによ
り、例えば、遊離塩基として、あるいは塩酸塩として単
離することもできる。しかしながら、式（ＩＩＩ）の化
合物を反応溶液から単離することなく、そのまま次の第
２工程に付すことも可能であり、工業的製造法として
は、式（ＩＩＩ）の化合物を単離することなく次の第２
工程に付すのが好ましい。
【００２９】次いで上記工程により脱ベンジル化された
式（ＩＩＩ）の化合物に、チオ硫酸ナトリウムを反応さ
せて式（ＩＶ）で示される化合物へ変換する第２工程
は、具体的には、式（ＩＩＩ）の化合物を、適当な溶媒
に溶解させ、そこに当モル量ないしやや過剰量のチオ硫
酸ナトリウムを添加し、反応が完結するまで適宜攪拌等
の手段を行うことにより実施される。
式（ＩＩＩ）の化合物に、チオ硫酸ナトリウムを反応さ
せて式（ＩＶ）で示される化合物へ変換する第２工程
は、具体的には、式（ＩＩＩ）の化合物を、適当な溶媒
に溶解させ、そこに当モル量ないしやや過剰量のチオ硫
酸ナトリウムを添加し、反応が完結するまで適宜攪拌等
の手段を行うことにより実施される。
【００３０】反応に使用する溶媒としては、式（ＩＩ
Ｉ）の化合物ならびにチオ硫酸ナトリウムを溶解する溶
媒であればどのようなものでもよく、例えば、メタノー
ル、エタノール等のアルコール系溶媒とともに水を共存
させた混合溶媒が好ましく使用し得る。
Ｉ）の化合物ならびにチオ硫酸ナトリウムを溶解する溶
媒であればどのようなものでもよく、例えば、メタノー
ル、エタノール等のアルコール系溶媒とともに水を共存
させた混合溶媒が好ましく使用し得る。
【００３１】さらに、本第２工程は、第１工程の反応終
了後、反応溶液から工程１で使用した触媒を除去した溶
液をそのまま用い、チオ硫酸ナトリウムと反応させるこ
ともできる。
了後、反応溶液から工程１で使用した触媒を除去した溶
液をそのまま用い、チオ硫酸ナトリウムと反応させるこ
ともできる。
【００３２】これらの反応は、室温ないし加熱下に実施
することができ、例えば室温下にチオ硫酸ナトリウムを
添加し、攪拌した後、５０℃程度の加熱条件下で攪拌を
行う等、適宜反応条件を選択することができる。反応終
了後、目的とする式（ＩＶ）の化合物は結晶として反応
溶液中から単離することができる。
することができ、例えば室温下にチオ硫酸ナトリウムを
添加し、攪拌した後、５０℃程度の加熱条件下で攪拌を
行う等、適宜反応条件を選択することができる。反応終
了後、目的とする式（ＩＶ）の化合物は結晶として反応
溶液中から単離することができる。
【００３３】次いで、以上の工程により得られた式（Ｉ
Ｖ）の化合物に、式（Ｖ）で示される２−アルキルチオ
−１，３−チアゾリン誘導体を反応させ、アゼチジン環
の窒素原子上に１，３−チアゾリル基を導入した式（Ｖ
Ｉ）で示される化合物へ誘導する第３工程は、以下のよ
うにして実施される。
Ｖ）の化合物に、式（Ｖ）で示される２−アルキルチオ
−１，３−チアゾリン誘導体を反応させ、アゼチジン環
の窒素原子上に１，３−チアゾリル基を導入した式（Ｖ
Ｉ）で示される化合物へ誘導する第３工程は、以下のよ
うにして実施される。
【００３４】すなわち、適当な溶媒中で式（ＩＶ）の化
合物に、ほぼ当モル量の式（Ｖ）の２−アルキルチオ−
１，３−チアゾリン誘導体を加え、例えば、反応溶液を
加熱還流することにより行うことができる。
合物に、ほぼ当モル量の式（Ｖ）の２−アルキルチオ−
１，３−チアゾリン誘導体を加え、例えば、反応溶液を
加熱還流することにより行うことができる。
【００３５】反応に使用する溶媒としては、反応に対し
て不活性なものであれば特に限定はされず、例えば、メ
タノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系
溶媒、これら溶媒に水を共存させた混合溶媒が好ましく
使用される。反応温度もまた限定されるものではなく、
用いる溶媒の沸点近くで加熱還流することが好ましい。
て不活性なものであれば特に限定はされず、例えば、メ
タノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系
溶媒、これら溶媒に水を共存させた混合溶媒が好ましく
使用される。反応温度もまた限定されるものではなく、
用いる溶媒の沸点近くで加熱還流することが好ましい。
【００３６】反応は、加熱還流条件下にほぼ２０時間程
度実施することで完結し、目的とする式（ＶＩ）で表わ
される化合物は、反応終了後、適宜所望により、濾過、
液性変換、濃縮、抽出、転溶、塩形成等、有機化学上汎
用される通常の処理手段を採用することにより、結晶と
して単離することができる。
度実施することで完結し、目的とする式（ＶＩ）で表わ
される化合物は、反応終了後、適宜所望により、濾過、
液性変換、濃縮、抽出、転溶、塩形成等、有機化学上汎
用される通常の処理手段を採用することにより、結晶と
して単離することができる。
【００３７】なお、この第３工程において、式（ＩＶ）
で示される化合物と反応させる式（Ｖ）で示される２−
低級アルキルチオ−１，３−チアゾリン誘導体として
は、例えば、２−メチルチオ−１，３−チアゾリン；２
−エチルチオ−１，３−チアゾリン；２−プロピオチオ
−１，３−チアゾリン等を例示することができ、なかで
も２−メチルチオ−１，３−チアゾリンが好ましく使用
される。
で示される化合物と反応させる式（Ｖ）で示される２−
低級アルキルチオ−１，３−チアゾリン誘導体として
は、例えば、２−メチルチオ−１，３−チアゾリン；２
−エチルチオ−１，３−チアゾリン；２−プロピオチオ
−１，３−チアゾリン等を例示することができ、なかで
も２−メチルチオ−１，３−チアゾリンが好ましく使用
される。
【００３８】かくして製造された式（ＶＩ）で示される
化合物は、次いで第４工程により酸処理、次いで酸化反
応に付され、式（ＶＩＩ）で示されるジスルフィド化合
物へ変換される。この場合の式（ＶＩ）の化合物に対す
る酸処理は、具体的には、水もしくはアルコール系の溶
媒中、塩酸、硫酸などの鉱酸；あるいはメタンスルホン
酸、エタンスルホン酸などの有機酸による酸処理を行う
ことにより実施される。また、酸化反応は、過酸化水
素、クロム酸、四酢酸鉛、有機過酸等の酸化剤を用いる
方法、あるいはＦｅなどの金属の触媒を用いて空気酸化
を行う方法により実施される。
化合物は、次いで第４工程により酸処理、次いで酸化反
応に付され、式（ＶＩＩ）で示されるジスルフィド化合
物へ変換される。この場合の式（ＶＩ）の化合物に対す
る酸処理は、具体的には、水もしくはアルコール系の溶
媒中、塩酸、硫酸などの鉱酸；あるいはメタンスルホン
酸、エタンスルホン酸などの有機酸による酸処理を行う
ことにより実施される。また、酸化反応は、過酸化水
素、クロム酸、四酢酸鉛、有機過酸等の酸化剤を用いる
方法、あるいはＦｅなどの金属の触媒を用いて空気酸化
を行う方法により実施される。
【００３９】かくして、製造された式（ＶＩＩ）で示さ
れるジスルフィド化合物は、次いで第５工程に付され、
本発明が目的とする式（Ｉ）で示される３−メルカプト
−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンへ
誘導される。かかる第５工程は、具体的には以下のよう
にして実施される。
れるジスルフィド化合物は、次いで第５工程に付され、
本発明が目的とする式（Ｉ）で示される３−メルカプト
−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンへ
誘導される。かかる第５工程は、具体的には以下のよう
にして実施される。
【００４０】すなわち、第４工程で得られた式（ＶＩ
Ｉ）のジスルフィド化合物を、適当な溶媒中で、還元反
応に付すことにより実施される。還元反応の手法として
は、ＮａＢＨ4、ＫＢＨ4、Ｂ2Ｈ6、ＮａＢＨ3ＣＮなど
のハイドライド系還元試薬や、一般的な水素添加による
接触還元反応や、Ｚｎ、Ｆｅを用いた金属還元あるいは
トリフェニルホスフィン、トリフェニルホスファイト、
トリエチルホスファイトなどのホスフィン系またはホス
ファイト系の試薬の使用が可能である。最も好ましくは
トリフェニルホスフィンと処理することにより実施され
る。そのような溶媒としては、反応に対して不活性なも
のであれば特に限定はされず、例えば、メタノール、エ
タノール、プロパノール等のアルコール系溶媒、アセト
ニトリル等、さらにこれら溶媒に水を共存させた混合溶
媒が好ましく使用される。
Ｉ）のジスルフィド化合物を、適当な溶媒中で、還元反
応に付すことにより実施される。還元反応の手法として
は、ＮａＢＨ4、ＫＢＨ4、Ｂ2Ｈ6、ＮａＢＨ3ＣＮなど
のハイドライド系還元試薬や、一般的な水素添加による
接触還元反応や、Ｚｎ、Ｆｅを用いた金属還元あるいは
トリフェニルホスフィン、トリフェニルホスファイト、
トリエチルホスファイトなどのホスフィン系またはホス
ファイト系の試薬の使用が可能である。最も好ましくは
トリフェニルホスフィンと処理することにより実施され
る。そのような溶媒としては、反応に対して不活性なも
のであれば特に限定はされず、例えば、メタノール、エ
タノール、プロパノール等のアルコール系溶媒、アセト
ニトリル等、さらにこれら溶媒に水を共存させた混合溶
媒が好ましく使用される。
【００４１】上記の第５工程の反応は、好ましくは室温
条件下に行われ、反応終了後、適宜所望により、濾過、
液性変換、濃縮、抽出、転溶、塩形成等、有機化学上汎
用される通常の処理手段を採用することにより、本発明
の目的とする式（Ｉ）で示される３−メルカプト−１−
（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンを塩酸塩
の結晶として単離することができる。
条件下に行われ、反応終了後、適宜所望により、濾過、
液性変換、濃縮、抽出、転溶、塩形成等、有機化学上汎
用される通常の処理手段を採用することにより、本発明
の目的とする式（Ｉ）で示される３−メルカプト−１−
（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンを塩酸塩
の結晶として単離することができる。
【００４２】以上のようにして製造された、本発明の目
的化合物である式（Ｉ）で示される３−メルカプト−１
−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンは、例
えばカルバペネム系抗生物質の一つである（１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾリン−２−イ
ル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸、またはそのエステル体であるピバ
ロイルオキシメチルエステルの２位の側鎖として使用さ
れる。
的化合物である式（Ｉ）で示される３−メルカプト−１
−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンは、例
えばカルバペネム系抗生物質の一つである（１Ｒ，５
Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（１，３−チアゾリン−２−イ
ル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エ
ム−３−カルボン酸、またはそのエステル体であるピバ
ロイルオキシメチルエステルの２位の側鎖として使用さ
れる。
【００４３】
【実施例】以下に本発明を、実施例によりさらに詳細に
説明するが、本発明はかかる実施例に限定されるもので
はなく、特許請求の範囲の記載に包含される限り、種々
の変更例が可能であり、かかる変更例も本発明の権利範
囲に含まれるものである。
説明するが、本発明はかかる実施例に限定されるもので
はなく、特許請求の範囲の記載に包含される限り、種々
の変更例が可能であり、かかる変更例も本発明の権利範
囲に含まれるものである。
【００４４】実施例１
【００４５】
【化２６】
【００４６】Ｎ−ベンジル−３−メタンスルホニルオキ
シアゼチジンの塩酸塩［化合物（１）］５５．５６ｇ
（２００ｍｍｏｌ）のメタノール１５０ｍｌおよび水３
２ｍｌ混合液に、室温下に、１０％パラジウム−炭素
（５０％含水）１１．１１ｇを加え、次いで４０℃に
て、水素ガス５００Ｋｐａ加圧で１９時間攪拌し、水素
添加を行い、化合物（２）を得た。反応終了後、触媒を
吸引濾過にて濾別し、さらにメタノール２０ｍｌにて洗
浄した。
シアゼチジンの塩酸塩［化合物（１）］５５．５６ｇ
（２００ｍｍｏｌ）のメタノール１５０ｍｌおよび水３
２ｍｌ混合液に、室温下に、１０％パラジウム−炭素
（５０％含水）１１．１１ｇを加え、次いで４０℃に
て、水素ガス５００Ｋｐａ加圧で１９時間攪拌し、水素
添加を行い、化合物（２）を得た。反応終了後、触媒を
吸引濾過にて濾別し、さらにメタノール２０ｍｌにて洗
浄した。
【００４７】次いで、得られた濾液中から化合物（２）
を単離することなく、濾液にチオ硫酸ナトリウム・５水
和物の４９．６３ｇ（２００ｍｍｏｌ）を添加した後、
室温下で１時間攪拌し、さらに５０〜６０℃にて２２時
間攪拌した。反応終了をＴＬＣにて確認後、反応溶液を
０〜５℃まで冷却した。この反応液にイソプロパノール
４００ｍｌを加え、０〜５℃にて１時間攪拌し、結晶を
析出させた。析出した結晶を濾取し、イソプロパノール
１４０ｍｌにて洗浄し、真空乾燥し、化合物（３）を無
色結晶として６２．６ｇ（純度：４６．９％；収率：８
６．９％）得た。
を単離することなく、濾液にチオ硫酸ナトリウム・５水
和物の４９．６３ｇ（２００ｍｍｏｌ）を添加した後、
室温下で１時間攪拌し、さらに５０〜６０℃にて２２時
間攪拌した。反応終了をＴＬＣにて確認後、反応溶液を
０〜５℃まで冷却した。この反応液にイソプロパノール
４００ｍｌを加え、０〜５℃にて１時間攪拌し、結晶を
析出させた。析出した結晶を濾取し、イソプロパノール
１４０ｍｌにて洗浄し、真空乾燥し、化合物（３）を無
色結晶として６２．６ｇ（純度：４６．９％；収率：８
６．９％）得た。
【００４８】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；Ｄ2Ｏ）δ：
４．４４−４．５４（３Ｈ，ｍ），４．１９−４．２７
（２Ｈ，ｍ）．
４．４４−４．５４（３Ｈ，ｍ），４．１９−４．２７
（２Ｈ，ｍ）．
【００４９】実施例２
【００５０】
【化２７】
【００５１】２−メチルチオ−１，３−チアゾリン［化
合物（４）］２５．９ｇ（１９５ｍｍｏｌ）のメタノー
ル１８０ｍｌ溶液中に、室温にて、上記実施例１で得た
化合物（３）２７．６３ｇ（１６３ｍｍｏｌ）を添加
し、次いで３．５時間還流攪拌した。反応終了後、氷冷
下にてイソプロパノール１８０ｍｌを加え、３０分間攪
拌した。反応溶液を吸引濾過し、濾取した結晶をイソプ
ロパノール１８０ｍｌにてリパルプ洗浄し、室温にて真
空乾燥し、化合物（５）を６５．０ｇ（純度：５１．８
％；収率：８１．１％）得た。
合物（４）］２５．９ｇ（１９５ｍｍｏｌ）のメタノー
ル１８０ｍｌ溶液中に、室温にて、上記実施例１で得た
化合物（３）２７．６３ｇ（１６３ｍｍｏｌ）を添加
し、次いで３．５時間還流攪拌した。反応終了後、氷冷
下にてイソプロパノール１８０ｍｌを加え、３０分間攪
拌した。反応溶液を吸引濾過し、濾取した結晶をイソプ
ロパノール１８０ｍｌにてリパルプ洗浄し、室温にて真
空乾燥し、化合物（５）を６５．０ｇ（純度：５１．８
％；収率：８１．１％）得た。
【００５２】1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；Ｄ2Ｏ）δ：
４．４１−４．４７（１Ｈ，ｍ），４．３４−４．３８
（２Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５４Ｈ
ｚ），３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ）．
４．４１−４．４７（１Ｈ，ｍ），４．３４−４．３８
（２Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５４Ｈ
ｚ），３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ）．
【００５３】実施例３
【００５４】
【化２８】
【００５５】濃塩酸５４．８ｍｌ中に、上記実施例２で
得た化合物（５）３３．０６ｇ（１３０ｍｍｏｌ）を室
温にて加え、５０〜６０℃にて２時間攪拌した。反応終
了後、水２７．４ｍｌおよびメタノール２７．４ｍを加
え、０℃に冷却し、続いて炭酸水素カリウム１０４．１
ｇ（８当量）を２５分間かけて加えた。１時間攪拌した
後、３０％過酸化水素水７．３９ｇ（６５ｍｍｏｌ）
を、内温が２５℃以下になるように４５分間かけて加
え、さらに０℃にて４０分間攪拌した後、Ｎａ2ＳＯ3・
７Ｈ2Ｏを３．２８ｇ（１３ｍｍｏｌ）および水１６４
ｍｌを加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を室温に
１日放置後、吸引濾取し、次いで３０℃の温水１６４ｍ
ｌで２回リパルプ洗浄した。さらにヘプタン１６４ｍｌ
で１回リパルプ洗浄後、７．５時間通気乾燥して恒量化
し、無色結晶として化合物（６）を２５．１７ｇ（純
度:８２．７％；収率：９２．８％）得た。
得た化合物（５）３３．０６ｇ（１３０ｍｍｏｌ）を室
温にて加え、５０〜６０℃にて２時間攪拌した。反応終
了後、水２７．４ｍｌおよびメタノール２７．４ｍを加
え、０℃に冷却し、続いて炭酸水素カリウム１０４．１
ｇ（８当量）を２５分間かけて加えた。１時間攪拌した
後、３０％過酸化水素水７．３９ｇ（６５ｍｍｏｌ）
を、内温が２５℃以下になるように４５分間かけて加
え、さらに０℃にて４０分間攪拌した後、Ｎａ2ＳＯ3・
７Ｈ2Ｏを３．２８ｇ（１３ｍｍｏｌ）および水１６４
ｍｌを加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を室温に
１日放置後、吸引濾取し、次いで３０℃の温水１６４ｍ
ｌで２回リパルプ洗浄した。さらにヘプタン１６４ｍｌ
で１回リパルプ洗浄後、７．５時間通気乾燥して恒量化
し、無色結晶として化合物（６）を２５．１７ｇ（純
度:８２．７％；収率：９２．８％）得た。
【００５６】1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）
δ：４．３５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．０３
（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．８３−４．０１
（６Ｈ，ｍ），３．３８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
δ：４．３５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．０３
（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．８３−４．０１
（６Ｈ，ｍ），３．３８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
【００５７】実施例４
【００５８】
【化２９】
【００５９】上記実施例３で得た化合物（６）１７．３
３ｇ（５０ｍｍｏｌ）に、塩化水素をバブリングした８
ｍｏｌ／Ｌの塩化水素−メタノール溶液１５．６ｍｌ
（１２５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン１６．２
ｇ（６０ｍｍｏｌ）、水１．９２ｇおよびアセトニトリ
ル２５ｍｌを添加し、室温にて９０分間攪拌した。次い
で、テトラヒドロフラン５０ｍｌおよび少量の化合物
（７）［１０８ｍｇ］を添加し、室温にて４０分間攪拌
した。結晶の析出を確認した後、さらにテトラヒドロフ
ラン３２５ｍｌを５０分間かけて加え、室温にてさらに
６０分間攪拌した。析出した結晶を濾取し、テトラヒド
ロフラン５０ｍｌにて洗浄し、真空乾燥し、無色結晶と
して目的物である３−メルカプト−１−（１，３−チア
ゾリン−２−イル）アゼチジンの塩酸塩［化合物
（７）］を２０．２２ｇ（純度：９６．６％；収率：９
２．７％）得た。本品の機器分析データは、標品のデー
タと完全に一致した。
３ｇ（５０ｍｍｏｌ）に、塩化水素をバブリングした８
ｍｏｌ／Ｌの塩化水素−メタノール溶液１５．６ｍｌ
（１２５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン１６．２
ｇ（６０ｍｍｏｌ）、水１．９２ｇおよびアセトニトリ
ル２５ｍｌを添加し、室温にて９０分間攪拌した。次い
で、テトラヒドロフラン５０ｍｌおよび少量の化合物
（７）［１０８ｍｇ］を添加し、室温にて４０分間攪拌
した。結晶の析出を確認した後、さらにテトラヒドロフ
ラン３２５ｍｌを５０分間かけて加え、室温にてさらに
６０分間攪拌した。析出した結晶を濾取し、テトラヒド
ロフラン５０ｍｌにて洗浄し、真空乾燥し、無色結晶と
して目的物である３−メルカプト−１−（１，３−チア
ゾリン−２−イル）アゼチジンの塩酸塩［化合物
（７）］を２０．２２ｇ（純度：９６．６％；収率：９
２．７％）得た。本品の機器分析データは、標品のデー
タと完全に一致した。
【００６０】
【発明の効果】以上に記載のように、本発明が提供する
製造法によれば、本発明者らが先に提供している、極め
て安価な化合物（ＩＩ）から、特別高価な試薬あるいは
溶媒を使用することなく、高収率で目的とする式（Ｉ）
の３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イ
ル）アゼチジンを製造することができる。
製造法によれば、本発明者らが先に提供している、極め
て安価な化合物（ＩＩ）から、特別高価な試薬あるいは
溶媒を使用することなく、高収率で目的とする式（Ｉ）
の３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イ
ル）アゼチジンを製造することができる。
【００６１】そのうえ、各ステップにおける目的物は、
単離することなく次の工程に使用し得るものでもあり、
また、反応溶液中から結晶として単離することができる
ものである。したがって、その操作も簡便なものである
ことより、工業的製造方法として特に優れたものであ
る。
単離することなく次の工程に使用し得るものでもあり、
また、反応溶液中から結晶として単離することができる
ものである。したがって、その操作も簡便なものである
ことより、工業的製造方法として特に優れたものであ
る。
Claims (4)
- 【請求項１】 次式（ＩＩ）： 【化１】 （式中、Ｒaはスルホニル残基を表わし、Ｂｚｌはベン
ジル基を表す。）で表される化合物のベンジル基を除去
して、次式（ＩＩＩ）： 【化２】 （式中、Ｒaはスルホニル残基を表す。）で表される化
合物とし、得られた式（ＩＩＩ）の化合物を単離する
か、または単離することなくチオ硫酸ナトリウムと反応
させて、次式（ＩＶ）： 【化３】 で表される化合物とした後、得られた式（ＩＶ）の化合
物を、次式（Ｖ）： 【化４】 （式中、Ｒbは低級アルキル基を表す。）で示される２
−アルキルチオ−１，３−チアゾリン誘導体と反応させ
て、次式（ＶＩ）： 【化５】 で示される化合物へ誘導し、得られた式（ＶＩ）の化合
物を酸処理した後、さらに酸化して、次式（ＶＩＩ）： 【化６】 で示されるジスルフィド化合物とし、得られた式（ＶＩ
Ｉ）のジスルフィド化合物を、還元反応に付すことを特
徴とする、次式（Ｉ）： 【化７】 で示される３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン
−２−イル）アゼチジンの製造法。 - 【請求項２】 次式（ＩＶ）： 【化８】 で表される化合物を、次式（Ｖ）： 【化９】 （式中、Ｒbは低級アルキル基を表す。）で示される２
−アルキルチオ−１，３−チアゾリン誘導体と反応させ
て、次式（ＶＩ）： 【化１０】 で示される化合物へ誘導し、得られた式（ＶＩ）の化合
物を酸処理した後、さらに酸化して、次式（ＶＩＩ）： 【化１１】 で示されるジスルフィド化合物とし、得られた式（ＶＩ
Ｉ）のジスルフィド化合物を、還元反応に付すことを特
徴とする、次式（Ｉ）： 【化１２】 で示される３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン
−２−イル）アゼチジンの製造法。 - 【請求項３】 次式（ＶＩ）： 【化１３】 で示される化合物を酸処理した後、さらに酸化して、次
式（ＶＩＩ）： 【化１４】 で示されるジスルフィド化合物とし、得られた式（ＶＩ
Ｉ）のジスルフィド化合物を、還元反応に付すことを特
徴とする、次式（Ｉ）： 【化１５】 で示される３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン
−２−イル）アゼチジンの製造法。 - 【請求項４】 次式（ＶＩＩ）： 【化１６】 で示されるジスルフィド化合物を、還元反応に付すこと
を特徴とする、次式（Ｉ）： 【化１７】 で示される３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン
−２−イル）アゼチジンの製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000185605A JP4447742B2 (ja) | 2000-06-21 | 2000-06-21 | ３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000185605A JP4447742B2 (ja) | 2000-06-21 | 2000-06-21 | ３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002003491A true JP2002003491A (ja) | 2002-01-09 |
| JP4447742B2 JP4447742B2 (ja) | 2010-04-07 |
Family
ID=18685909
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000185605A Expired - Lifetime JP4447742B2 (ja) | 2000-06-21 | 2000-06-21 | ３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4447742B2 (ja) |
-
2000
- 2000-06-21 JP JP2000185605A patent/JP4447742B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4447742B2 (ja) | 2010-04-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0176010B1 (ko) | 1-아미노-1,2,3-트리아졸의 제법 | |
| EP0452143B1 (en) | Process for preparing optically active 3-hydroxypyrrolidine derivatives | |
| US6495700B1 (en) | Process for producing phenserine and its analog | |
| US10858353B2 (en) | Intermediates useful for the synthesis of aminopyrimidine derivatives, process for preparing the same, and process for preparing aminopyrimidine derivatives using the same | |
| JPS62192382A (ja) | メルカプトピラゾロピリミジンの製法 | |
| JP4447742B2 (ja) | ３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの製造法 | |
| JP4447741B2 (ja) | １−（チアゾリン−２−イル）アゼチジン誘導体の製造法 | |
| JP4358931B2 (ja) | ３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの製造法 | |
| CN117285459B (zh) | 一种小分子激酶抑制剂化合物的制备方法 | |
| JP3724854B2 (ja) | １−アザビシクロ［１．１．０］ブタンの製造法 | |
| JP4425366B2 (ja) | Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシアゼチジンの製造法 | |
| JP3684339B2 (ja) | カルバペネム化合物の製造方法 | |
| KR100203729B1 (ko) | 3'-알킬또는아릴실릴옥시벤즈옥사지노리파마이신유도체 | |
| JP3529425B2 (ja) | （ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノンの製造方法 | |
| KR100368896B1 (ko) | 6-아미노메틸-5Ｈ-디벤즈[ｂ,ｅ]아제핀의 제조방법 | |
| CN112812101A (zh) | 一种阿伐那非杂质的制备方法 | |
| JP2022553754A (ja) | 選択性が向上されたアリール２－テトラゾール－２－イルケトンを製造する方法 | |
| JP4433521B2 (ja) | 新規なセレン化合物類 | |
| JPS62192361A (ja) | ピラゾ−ル類とその製法 | |
| WO2002088062A1 (fr) | Procede de preparation de derives d'alcool | |
| AU2003259086A1 (en) | Improved process for hydroxyazapirones | |
| JPH09278776A (ja) | ジスルフィド化合物およびその製造法 | |
| JPH08143545A (ja) | ４−メルカプトピロリジン化合物の製法 | |
| JPH05148248A (ja) | 環状カルバミン酸エステル誘導体及びその製造、利用法 | |
| JPH0853410A (ja) | メルカプツル酸の不斉スルホキシド誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070314 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20091112 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20091118 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20091214 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100113 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100121 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130129 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4447742 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130129 Year of fee payment: 3 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130129 Year of fee payment: 3 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140129 Year of fee payment: 4 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |