JP4433521B2 - 新規なセレン化合物類 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は蛋白質中のシステイン残基によるジスルフィド結合を形成あるいは切断できる試薬である新規なセレン化合物類とその製造方法に関する。
【0002】
【従来の技術】
蛋白質中のシステイン残基によるジスルフィド結合を形成あるいは切断できる試薬(変成剤)としてはDTT(Dithiothreitol=1,4−ジメルカプト−2,3−ブタンジオール)およびその誘導体である1,2−ジチアン−4,5−ジオールが広く知られている。これらDTT等は有用な試薬であり、蛋白質の立体構造形成過程を研究する手法に幅広く利用されている。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記のDTT等はpHに大きく依存し、pH8以上のアルカリ性条件下のみで反応が進行するため、生体内の環境に近い中性付近での反応をおこなうことができなかった。すなわち、中性付近で反応性の高い変成剤の開発が望まれている。
【0004】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、中性付近で反応性の高い変成剤について鋭意研究した結果、下記の式(1)で表される化合物とそれを還元することによって得られる式(2)で表される化合物、および式(3)で表される化合物とそれを酸化することによって得られる式(4)で表される化合物等の新規セレン化合物類およびそれらの製造方法を見出した。
【0005】
すなわち、本発明は下記の構成からなるものである。
[1]式(1)で表される化合物。
【化6】
【0006】
[2]式(2)で表される化合物。
【化7】
【0007】
[3]式(3)で表される化合物。
【化8】
【0008】
[4]式(4)で表される化合物。
【化9】
【0009】
[5]式(5)
【化10】
で表される化合物に、一般式(6)で表されるセレン化合物を作用させることを特徴とする、前記[1]項に記載の式(1)で表される化合物の製造方法。
M2Se2 (6)
(式中、MはLi,NaまたはKである。)
【0010】
[6]前記[5]項において、一般式(6)のMがNaである、前記[1]項に記載の式(1)で表される化合物の製造方法。
【0011】
[7]前記[1]項に記載の式(1)で表される化合物に、一般式(7)で表される還元剤を作用させることを特徴とする、前記[2]項に記載の式(2)で表される化合物の製造方法。
MBH4 (7)
(式中、MはLi、NaまたはKである。)
【0012】
[8]前記[7]項において、一般式(7)のMがNaである、前記[2]項に記載の式(2)で表される化合物の製造方法。
【0013】
[9]前記[5]項に記載の式(5)で表される化合物に、一般式(8)で表されるセレン化合物を作用させることを特徴とする、前記[3]項に記載の式(3)で表される化合物の製造方法。
MHSe (8)
(式中、MはLi,NaまたはKである。)
【0014】
[10]前記[9]項において、一般式(8)のMがNaである、前記[3]項に記載の式(3)で表される化合物の製造方法。
【0015】
[11]前記[3]項に記載の式(3)で表される化合物に、有機過酸化物を作用させることを特徴とする、前記[4]項に記載の式(4)で表される化合物の製造方法。
【0016】
本発明が提供する蛋白質の変成剤として有用な新規セレン化合物は、上記の式(1)で表される化合物(以下、化合物(1)と略称する。)、式(2)で表される化合物(以下、化合物(2)と略称する。)および式(4)で表される化合物(以下、化合物(4)と略称する。)である。また、式(3)で表される化合物(以下、化合物(3)と略称する。)も新規に見出されたものであり、これらはいずれも触媒としての作用も期待される。
【0017】
【発明の実施の形態】
本発明の化合物は、それぞれ以下の方法で製造される。
化合物(1)は、式(5)で表される化合物トランス−1,3−ブタジエンジエポキシドと上記の一般式(6)で表されるセレン化合物、例えばNa2Se2を作用させ、下記のScheme1に示す反応経路によって得ることが出来る。
【化11】
【0018】
化合物(1)をメタノールに溶解し、上記の一般式(7)で表される還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムで還元処理後、濃塩酸で処理することにより化合物(2)に導くことが出来る(Scheme2)。
【化12】
【0019】
上記の例は出発物質にトランス−ブタジエンジエポキシドを用いているが、これをシス−ブタジエンジエポキシドに変更することにより、シス体の化合物(1)および(2)を得ることが出来る。
【0020】
化合物(3)は、トランス−1,3−ブタジエンジエポキシドと一般式(8)で表されるセレン化合物、例えばNaHSeを作用させ、下記のScheme3に示す反応経路によって得ることが出来る。
【化13】
【0021】
化合物(3)は、過蟻酸、過酢酸、過安息香酸、メタクロロ過安息香酸、またはt-ブチルペルオキシドなどの有機過酸化物を用いて酸化することにより、化合物(4)へと変換することが出来る(Scheme4)。
【化14】
【0022】
上記の例も出発物質をトランス−ブタジエンジエポキシドからシス−ブタジエンジエポキシドに変更することにより、シス体の化合物(3)および(4)を得ることが出来る。
【0023】
上記の一般式(6)または(8)で表されるセレン化合物は、金属セレンを水中に懸濁させ、一般式(7)で表される還元剤と反応させることにより得ることができる。このとき、金属セレンと一般式(7)で表される還元剤とのモル比を1:1にすれば一般式(6)で表されるセレン化合物が得られ、1:2で反応させれば一般式(8)で表されるセレン化合物が得られる。
【0024】
【実施例】
以下、実施例により本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例によって制限されるものではない。
実施例1
化合物(1)(1,2−ジセレナン−4,5−ジオール)の合成
窒素気流下室温にて、セレン3.0g(38mmol)を水25mLに懸濁させ、これに水素化ホウ素ナトリウム3.0g(76mmol)を水25mLに溶かした溶液をゆっくりと滴下した。10分後、セレン3.0g(38mmol)を加え、更に15分間撹拌した。この混合液をセレンが溶けるまで約1時間100℃で加熱した後室温になるまで冷却し、1,3−ブタジエンジエポキシド1.46mL(19mmol)を加えた。1時間加熱還流の後、過剰の還元型セレン(Na2Se2)を酸化するために空気中で一晩撹拌した。析出したセレンを濾別後、水層をソックスレー抽出器を用いて連続エーテル抽出し、目的化合物2.54gを得た。粗収率は54%であった。得られた化合物(1)をメタノール5mLより再結晶し、黄色柱状結晶を得た。
【0025】
融点116〜118℃
1H-NMR (in DMF-d7):d 3.16(m,2H),3.43(dd,2H),3.53(m,2H),5.20(d,2H)
13C-NMR (in DMF-d7):d 31.8,75.4
77Se-NMR (in DMF-d7):d 268 (broad)
IR (流動パラフィン法):3450,3319,1448,1412,1282,1248,1120,997,968,843,760cm-1
元素分析:C 19.59%,H 3.14% (calc. C 19.53%,H 3.28%)
【0026】
実施例2
化合物(3)(セレノラン−3,4−ジオール)の合成
窒素気流下室温において、セレン1.5g(19mmol)を水25mLに懸濁させ、これに水素化ホウ素ナトリウム1.5g(38mmol)を水25mLに溶かした溶液をゆっくりと滴下した。15分間撹拌後、1,3−ブタジエンジエポキシド1.2mL(16mmol)を加えた。10分間室温で撹拌後、窒素ラインを取り外し、空気中で一晩撹拌した。析出したセレンを濾別後、水層をソックスレーを用いて連続エーテル抽出し、セレノラン−3,4−ジオール1.44gを得た。粗収率は55%であった。さらにクロロホルム5mLで再結晶し、白色柱状結晶を得た。
【0027】
融点79〜80℃
1H-NMR (in CDCl3):d 2.10(d,2H),2.87(dd,2H),3.16(dd,2H),4.27(m,2H)
13C-NMR (in CDCl3):d 26.8,78.9
77Se-NMR (in CDCl3):d 65.6
IR (流動パラフィン法):3305,1460,1377,1275,1180,1134,1012,941,781cm-1
元素分析:C 28.55%,H 4.70% (calc. C 28.76%,H 4.83%)
【0028】
実施例3
化合物(4)(3,4−ジヒドロキシ−1−セレノラン オキシド)の合成
実施例2で得られたセレノラン−3,4−ジオール54.7mg(0.33mmol)を塩化メチレン10mLに溶解し、この溶液にm−クロロ過安息香酸56.3mg(0.33mmol)を塩化メチレン10mLに溶かした溶液を加えて撹拌した。生じた白色沈殿を濾過して集め、目的化合物41.1mgを得た。粗収率は69%であった。さらにメタノールより再結晶して白色柱状結晶を得た。
【0029】
融点123.8〜125.2℃
1H-NMR (in CDCl3):d 2.87(d,1H),3.08(dd,1H),3.58(dd,1H),3.78(dd,1H),4.63(m,1H),4.72(dd,1H),4.80(s,2H)
13C-NMR (in CDCl3):d 55.0,58.0,79.1,79.5
77Se-NMR (in CDCl3):d 941.8
元素分析:C 26.16%,H 4.17% (calc. C 26.24%,H 4.405%)
【0030】
実施例4
化合物(2)(2,3−ジヒドロキシ−1,4−ブタンジセレノール)の合成実施例1で合成した1,2−ジセレナン−4,5−ジオール68.6mg(0.279mmol)をメタノール0.5mLに溶解し、この溶液に水素化ホウ素ナトリウムを溶液の色が消失するまで加えた。反応液に6M塩酸6mLとエーテル80mLを加えて1時間激しく撹拌しながらエーテル抽出した。抽出は2回行い、エーテル層をシリンジで採取して硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を留去し、白色結晶状の目的化合物を得た。
【0031】
1H-NMR (in CDCl3):d -0.51(t,2H),2.82(m,4H),4.27(m,2H)
13C-NMR (in CDCl3):d 22.6,80.7
77Se-NMR (in CDCl3):d -78.3
元素分析:C 26.16%,H 4.17% (calc. C 26.24%,H 4.405%)
【0032】
比較例1
化合物(4)の酸化反応性
化合物(4)とDTT(1,4−ジメルカプト−2,3−ブタンジオール)とを、1:1の比率でpH7.0の緩衝液中に0.1M濃度で溶解したところ、速やかに化合物(3)と1,2−ジチアン−4,5−ジオールに変化した。すなわち、化合物(4)は強い酸化能力を持つことが判った。
【0033】
比較例2
緩衝液のpHを4.0に変更した以外は比較例1と同様の操作を行ったところ、やはり化合物(3)と1,2−ジチアン−4,5−ジオールが得られた。
【0034】
比較例3
緩衝液のpHを8.0に変更した以外は比較例1と同様の操作を行ったところ、やはり化合物(3)と1,2−ジチアン−4,5−ジオールが得られた。
【0035】
比較例4
DTTをグルタチオンに変更した以外は比較例1と同様な操作を行ったところ、化合物(3)が得られた。グルタチオンの酸化物は同定できなかった。
【0036】
比較例5
ジフェニルジスルフィド(PhSSPh)に対する反応性
重メタノールを溶媒とし、NMRサンプル管に化合物(2)とジフェニルジスルフィドを入れてNMR分析を行ったところ、化合物(2)の消失と化合物(1)およびPhSHの生成が、lH、13C、77Se−NMRによって確認された。一方、DTTを用いた場合には、空気酸化によると思われる1,2−ジチアン−4,5−ジオールの生成がわずかに観測されたものの、PhSHの生成は明確には確認できなかった。以上の結果より、化合物(2)はDTTに比べ還元反応性が高いことが判った。
【0037】
比較例6
文献(J.Am.Chem.Soc.,1994,116,2557)記載の方法に従い、メタノール中の過酸化水素水および2当量のチオフェノールに、化合物(1)を10mol%加えた。PhSSPhによる305nmのUV吸収強度の変化より,各時間におけるPhSH濃度を求め,1/v対1/[PhSH]プロット(Lineweaver−Burk Plot)より初期反応速度を求めた。初期条件としては,[H2O2]=30mM、[PhSH]=1mM、[catalyst]=0.01mMとした。(H2O2の初期濃度の設定が文献のTable 1とは異なる)。
得られた初期反応速度(v0)は、触媒なしの場合、5.2microMole/minであったのに対し、化合物(1)を添加した場合、7.9microMole/minという値であった。
【0038】
比較例7
化合物(1)を化合物(3)に代えた以外は比較例6と同様な操作を行ったところ、反応速度が8.4 microMole/minになった。
【0039】
【発明の効果】
本発明により、従来の蛋白質変成剤であるDTTおよびその誘導体である1,2−ジチアン−4,5−ジオールよりも、中性付近で高い反応性を持つ新規なセレン化合物類を見出した。生体反応触媒としての効果も期待される。
Claims (11)
- 請求項5において、一般式(6)のMがNaである、請求項1に記載の式(1)で表される化合物の製造方法。
- 請求項1に記載の式(1)で表される化合物に、一般式(7)で表される還元剤を作用させることを特徴とする、請求項2に記載の式(2)で表される化合物の製造方法。
MBH4 (7)
(式中、MはLi、NaまたはKである。) - 請求項7において、一般式(7)のMがNaである、請求項2に記載の式(2)で表される化合物の製造方法。
- 請求項5に記載の式(5)で表される化合物に、一般式(8)で表されるセレン化合物を作用させることを特徴とする、請求項3に記載の式(3)で表される化合物の製造方法。
MHSe (8)
(式中、MはLi,NaまたはKである。) - 請求項9において、一般式(8)のMがNaである、請求項3に記載の式(3)で表される化合物の製造方法。
- 請求項3に記載の式(3)で表される化合物に、有機過酸化物を作用させることを特徴とする、請求項4に記載の式(4)で表される化合物の製造方法。
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