KR20020031981A

KR20020031981A - 2-머캡토피리딘 ｎ-옥사이드 유도체의 신규한 제조방법

Info

Publication number: KR20020031981A
Application number: KR1020000062795A
Authority: KR
Inventors: 채헌승; 정창범; 김기석; 장래규
Original assignee: 구광시; 주식회사 코오롱
Priority date: 2000-10-25
Filing date: 2000-10-25
Publication date: 2002-05-03

Abstract

본 발명은 피리치온계 항균제 내지 그 금속염을 제조함에 있어 핵심 중간체로 작용하는 2-머캡토피리딘 N-옥사이드 유도체의 새로운 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 출발물질로 피리딘 N-옥사이드를 사용하여 1단계 반응으로서 2번위치에 직접 황(S) 작용기 즉, 치올기(-SH, -SK 등)를 도입하여 2-머캡토피리딘 N-옥사이드 금속염을 제조하는 새로운 제조방법에 관한 것이다.

Description

2-머캡토피리딘 Ｎ-옥사이드 유도체의 신규한 제조방법{A process for the preparation of 2-mercaptopyridine N-oxide derivatives}

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 2-머캡토피리딘 N-옥사이드 유도체의 신규한 제조방법에 관한 것이다.

이때의 M은 나트륨(Na), 칼륨(K) 등의 알칼리금속이나 수소(H)를 의미한다.

2-머캡토피리딘 N-옥사이드 유도체는 곰팡이 방지제, 플라스틱용 항균제, 비듬방지제, 사상균 방지제 등 피리치온계 항균제로 작용하고 또한 하기 화학식 2로 표시되는 다른 피리치온 항균제 금속염을 제조함에 있어 핵심 중간체로 작용한다.

여기서 M'는 아연(Zn), 구리(Cu), 마그네슘(Mg), 스트론튬(Sr)을 의미한다.

종래의 2-머캡토피리딘 N-옥사이드의 제조방법 중의 하나는 하기 반응식 1에 표시된 바와 같이 2-할로피리딘을 출발물질로 하여 초산과 과산화수소를 반응중에 첨가하고 과산화초산이 형성되도록 한 후 2-할로피리딘 N-옥사이드를 제조한 후 NaSH와 NaOH를 사용하여 2번 위치의 할로겐 작용기를 치올기(-SNa)로 변환시키는 방법이 일반적으로 알려져 있다.

미국특허 2,745,826에 의하면 산화제로 사용가능한 과산화초산을 제조하여 2-할로피리딘에 반응시켜 2-할로피리딘 N-옥사이드를 제조한 후 치오우레아 (thiourea)에 투입하여 2-머캡토피리딘 N-옥사이드의 치오우레아 콤플렉스 화합물을 만든 후 다시 2-머캡토피리딘 N-옥사이드로 전환시키는 방법을 소개하고 있다. 그러나 이 방법은 산화반응 자체의 반응시간이 10시간 이상으로 길고 수율이 50%대로 낮으며 산화제의 과량 사용함으로 인해 중화처리시 과량의 염기가 필요하게 되어 낮은 생산성을 유발한다. 또한 그 제조방법이 복잡하다고 할 수 있다.

JACS〔Journal of American Chemical Society〕Vol 72, p4362(1950)에 따르면 2-할로피리딘을 출발물질로 하여 산화제인 과산화초산을 이용, 2-할로피리딘 N-옥사이드를 만든 후 NaSH를 사용하여 치올기를 도입하여 2-머캡토피리딘 N-옥사이드를 제조하는 방법이 있다. 그러나 이 방법은 반응이 두단계로서 반응시간이 길며 수율 또한 50%이하로 낮게 얻어진다.

미국특허 4,396,766 및 4,080,329에서는 2-할로피리딘 N-옥사이드를 출발물질로 하여 소듐히드로설파이드(NaSH), 나트륨카보네이트(Na₂CO₃)를 사용 수율이 90%이상의 높은 수율을 얻는 방법을 소개하고 있다. 이 방법 자체로만 볼 때는 높은 수율을 얻는 간단한 반응이지만 목표물질인 피리치온 항균제로 만들기 위해서는 출발물질인 2-할로피리딘으로부터 2-할로피리딘 N-옥사이드를 합성해야 하는 공정이 생략되어 있기 때문에 결국 합성시 한 단계의 반응공정이 더 필요하게 된다.

또 다른 기술로는 미리 산화제인 과산화초산을 만듦에 있어 촉매로 황산을 사용(미국특허 2,951,844)하거나 2-할로피리딘 존재하에 반응을 진행하면서 황산 및 황산화물을 촉매로 사용(미국특허 4,585,871)하는 방법이 있다. 그러나, 과산화초산의 불안정성으로 인하여 미리 산화제를 제조하더라도 저장하는데 문제점이 있으며 황산 및 황산화물을 사용하는 방법은 반응시간을 줄이고 과산화수소의 사용량을 다소 줄여주는 효과는 있지만 강산을 촉매로 사용하기 때문에 중화시 염기의 사용량이 많아져서 제조효율이 떨어지게 되고 반응 색상을 어둡게 하는 단점이 있으며, 특히, 상기방법들 모두 출발물질인 2-할로피리딘 대비 수율이 40%대로 낮으며 수율저하의 가장 큰 단계인 산화반응 단계를 거쳐야 한다는 단점이 있다.

이러한 기존의 방법들은 거의 2-할로피리딘 유도체를 출발물질로 하여 과산화화합물을 사용한 산화공정을 거쳐 2-할로피리딘 N-옥사이드를 제조하고 여기에서 2-머캡토피리딘 N-옥사이드를 제조하는 것이 주된 특징이다. 그러나 이러한 방법들은 피리딘의 N-산화(N-oxidation) 공정에 있어 pH의 조절이 중요한 요소가 될 수 있다. 즉, 낮은 pH에서는 수소양이온에 의해 피리디윰(pyridium)이온이 형성되어 N-산화를 방해할 수 있으며, 높은 pH에서는 과산화음이온이 형성되어 산소가 발생하면서 생성된 N-옥사이드가 빨리 분해된다. 이러한 이유로 기존의 과산화수소, 초산을 사용하거나(미국특허 2,951,844) 과산화수소, 초산 및 촉매로서 황산을 사용한 방법(미국특허 4,585,871)은 반응액의 pH가 1.0이하나 마이너스로 떨어지는 강산조건이 되어 반응성 50% 정도로 높지 않게 된다는 문제점이 있다.

이에, 본 발명자는 수율이 높은 2-머캡토피리딘 N-옥사이드 유도체의 새로운 제조방법을 개발하기 위하여 오랬동안 지속적인 연구를 한 결과, 피리딘 N-옥사이드를 출발물질로 하여 별도의 부반응물의 생성없이 선택적으로 2-머캡토피리딘 N-옥사이드를 60%이상의 수율로 제조함으로써 전술한 종래기술의 문제점을 효과적으로 극복할 수 있는 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명은 기존의 2-머캡토피리딘 N-옥사이드 유도체의 제조방법보다 그 수율이 높은 2-머캡토피리딘 N-옥사이드 유도체의 신규한 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명은 하기 화학식 1의 피리딘 N-옥사이드를 출발물질로 하고 염기촉매 및 유기용매 하에서 황분자(S₈)와 반응시켜 직접 황 작용기(-SH, -SNa, -SK 등 )를 도입함으로써 2-머캡토피리딘 N-옥사이드를 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다.

1 2

이때의 M은 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속이나 수소분자를 의미한다.

여기에서 황은 출발물질인 피리딘 N-옥사이드 대비 황분자 0.5몰당량에서 10몰당량, 바람직하게는 1.0 내지 5몰당량을 사용한다.

염기촉매는 수소화나트륨(NaH), n- 부틸리튬(n-BuLi), 소듐아미드 (NaNH₂), t-부톡사이드 칼륨염, t-부톡사이드 나트륨염, 메톡시나트륨, 에톡시나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되며 그 사용량은 피리딘 N-옥사이드에 대해 0.1 내지 5몰당량이고 바람직하게는 0.5 내지 3몰당량이다.

반응온도는 상온(20℃) 내지 100℃이고 바람직하게는 30 내지 80℃에서 반응시키는 것을 특징으로 한다.

유기용매는 사용하는 염기에 따라 달라지지만 보통 테트라히드로퓨란(THF), 디옥산, 헥산, 시클로헥산, 톨루엔, 벤젠, 자일렌, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드 중에서 선택된 것을 사용하며 그 사용량은 출발물질 대비 부피/무게비로서 1 내지 20배, 바람직하게는 3 내지 10배이고 반응시간은 1시간∼20시간에 걸쳐 반응시킨다.

본 발명의 특징은 전술한 종래기술의 가장 큰 단점으로 볼 수 있는 다단계 반응 및 낮은 반응성(50%대 이하), 낮은 제조효율 문제를 극복하고 피리딘으로부터 널리 알려진 방법으로 제조가 용이하며 가격이 저렴한 피리딘 N-옥사이드를 출발물질로 하여 별도의 부반응물의 생성없이 선택적으로 2-머캡토피리딘 N-옥사이드를 60%이상의 수율로 제조할 수 있다는 것이다. 또한 미반응물인 피리딘 N-옥사이드는 녹는점과 끓는점이 낮기 때문에 용매와 더불어 진공증류로서 회수(Recycle)가 가능하며, 따라서 높은 제조수율(70% 이상)을 얻을 수 있다.

이하 실시예를 들어 본 발명의 내용을 구체적으로 설명하나 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

1L 둥근바닥플라스크에 피리딘 N-옥사이드 9.5g(0.1몰)과 디메틸포름아미드 (DMF) 30ml를 넣고 잘 교반하였다. 칼륨 t-부톡사이드 11.2g(0.1몰)을 플라스크에투입한 후 온도를 서서히 상승시켜 70∼80℃에서 2∼3시간 동안 유지시켰다. 황(S₈) 96g(3몰)을 투입한 후 이 온도에서 약 10시간 동안 유지시켰다. 반응 확인은 TLC로 하면서 반응후 온도를 상온으로 냉각한 후 과량 사용된 황 화합물을 여과한 후 여액은 진공증류를 통해 용매인 DMF와 미반응물인 피리딘 N-옥사이드를 회수하였다. 진공도는 15mmHg, 증기온도 140℃일 때 나오는 물질이 피리딘 N-옥사이드이며 분별증류를 하여 따로 얻거나 DMF와 같이 증류하여 모다 두었다. 증류한 후 온도를 상온으로 낮추고 순수(H₂O) 50ml를 투입하고 17% 염산수용액을 이용하여 pH를 7.0에서 8.0사이로 맞추고 이 용액을 분석하여 생성된 2-머캡토피리딘 N-옥사이드의 함량을 측정하여 생성량을 계산하였을 때 수율 70%로 얻어졌다.

실시예 2

염기촉매를 나트륨 t-부톡사이드를 사용한 것 외에는 실시예 1과 동일한 과정으로 진행하였다. 이때 수율은 65%로 얻어졌다.

실시예 3

1L 둥근바닥플라스크에 피리딘 N-옥사이드 9.5g(0.1몰)과 테트라하이드로퓨란 (THF) 30ml를 넣고 나트륨 t-부톡사이드 9.62g(0.1몰)을 가하여 잘 교반시킨 후 황(S₈) 96g(3몰)을 투입하고 온도를 서서히 승온시켜 환류 (65∼70℃)시켰다. 이 온도에서 약 8시간 반응시킨 후 TLC로 반응진행을 확인하였다. 반응이 완료되면 진공증류를 통해 먼저 용매인 THF를 회수하고 미반응 피리딘 N-옥사이드는 135∼140℃/15mmHg 조건에서 회수하였다. 그 이후에는 실시예 1과 동일한 조건으로 처리하여 2-머캡토피리딘 N-옥사이드를 얻었다. 이 때 수율은 73%이었다.

본 발명에 따른 공정은 종래의 공정에 비해 반응단계가 1단계라는 이점과 종래 공정보다 수율이 높다는 장점이 있다.

Claims

하기 화학식 1의 피리딘 N-옥사이드를 출발물질로 하여 염기촉매 및 유기용매 하에서 황분자를 반응시킴으로써 하기 화학식 2의 2-머캡토피리딘 N-옥사이드를 합성하는 제조방법.

이 때의 M은 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속이나 수소를 의미한다.
제1항에 있어서, 황은 황분자 자체를 사용하며 그 사용량은 피리딘 N-옥사이드에 대해 0.5 내지 10몰당량을 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, 염기촉매는 수소화나트륨, n-부틸리튬, 소듐아미드, t-부톡사이드 칼륨염, t-부톡사이드 나트륨염, 메톡시나트륨, 에톡시나트륨으로 이루어진군으로부터 선택되며 그 사용량은 피리딘 N-옥사이드에 대해 0.1 내지 5몰당량을 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, 반응온도는 상온 내지 100℃에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.