KR950008529B1

KR950008529B1 - 피리딘 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR950008529B1
Application number: KR1019920013031A
Authority: KR
Inventors: 백성인; 김상호; 박무신
Original assignee: 주식회사코오롱; 하기주
Priority date: 1992-07-22
Filing date: 1992-07-22
Publication date: 1995-07-31
Also published as: KR940002225A

Abstract

내용 없음.

Description

피리딘 유도체의 제조방법

본 발명은 위산분비를 억제시키는 벤즈이미다졸 유도체의 제조에 사용되는, 다음 구조식(I)의 피리딘 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

아래 구조식(A)로 표시되는 벤즈이미다졸 유도체는 위궤양 및 십이지장궤양의 치료 및 위장관의 세포보호를 목적으로 사용되는 화합물로서, 그 제조방법은 영국특허 제1,500,043호, 제1,525,958호, 미국특허 제4,182,766호 및 제4,255,431호 등에 기술되어 있는 일반명이 오메프라졸인 공지의 화합물이다.

상기 구조식(A)의 벤즈이미다졸 유도체는 일반적으로 머캡토 벤즈이미다졸 유도체와 클로로메틸 피리딘을 결합시켜 제조되는 화합물이며, 오메프라졸의 제조에 있어서 4-메톡시-3,5-디메틸-2-히드록시메틸피리딘은 필수적인 중간체로서, 이를 제조하는 공지의 방법은 대한민국 특허공보 88-91 등에 기술되어 있는데, 이를 살펴보면 다음과 같다.

상기 공지의 방법은 3,5-루티딘 또는 2,3,5-콜리딘을 출발물질로 하여 과산화수소와 반응시켜 피리딘-N-옥시드 화합물을 얻은 뒤, 니트로화시키고 이어서 메톡시기를 도입한 다음 황산 디메틸 및 유리 라디칼을 사용하거나 무수아세트산과 반응시킨 후 가수분해하고, 마지막으로 티오닐 클로리드로 염소화하여 목적생성물인 구조식(I)의 2-클로로메틸-3,5-디메틸-4-메톡시피리딘 화합물을 얻는 방법이다.

그러나 상기 공지방법은 피리딘환에 적당한 작용기를 도입하기 위해 산화, 환원, 도입, 치환반응 등의 많은 조작을 가해야하므로 반응조작이 복잡하고 비효율적이며 수율도 또한 저조한 단점을 지니고 있다.

따라서 본 발명자들은 이러한 단점들을 보완하여 공정이 간단하고 효율적인 구조식(I)의 2-클로로메틸-3,5-디메틸-4-메톡시 피리딘의 새로운 제조방법을 발명하였다.

본 발명을 구체적으로 설명하면 다음과 같이, 각각의 원하는 위치에 필요한 작용기가 도입되어 있는 아래구조식(II)의 2-메틸-3-메톡시-1,3-펜타디엔 화합물과 클로로메틸기가 도입되어 있는 구조식(III)의 이민 화합물을 고리화 첨가반응을 시켜 얻어진 아래 구조식(IV)의 피페리딘 유도체를 다시 알콜 용매 하에서 염기로 처리하여 목적 생성물인 구조식(I)의 화합물을 제조하는 새로운 경제적인 제조공정이다. 이때 사용가능한 알콜 용매는 메탄올 또는 에탄올이며, 염기로는 수산화바륨이다.

즉, 발명은, 원하는 작용기가 이미 도입된 각각의 디엔 화합물과 이민 화합물을 고리화 첨가반응시킴으로써, 구조식(I)의 목적화합물을 짧은 단계로 제조하는 효율적이며 더욱 진보된 제조방법을 제공하는데 그목적이 있다.

상기 공정의 반응조건을 더욱 상세히 하면 다음과 같다. 구조식(II)의 화합물과 구조식(III)의 화합물을 염화메틸렌에 녹인 다음 이 혼합액을 산촉매 하에서 8시간 정도 환류하여 얻는 구조식(IV)의 피페리딘 유도체를, 메탄올 또는 에탄올 용매에 녹인 뒤 염기를 가하고 상온에서 반응시켜 구조식(I)의 최종 목적화합물을 얻게 된다.

그러나, 구조식(IV)의 피페리딘 유도체 화합물 제조시, 사용되는 친디엔체인 구조식(III)에 도입된 클로로메틸기로 인해 카르보닐기가 도입된 경우에 비해 반응성이 떨어지기 때문에 200℃ 이하의 반응온도에서는 반응이 진행되지 않고 250℃ 정도가 되어야 일부 진행된다. 따라서 루이스산을 매개로 하는 반응을 검토한 결과, 염화 알루미늄, 염화 아연, 브롬화 아연 등의 루이스산을 사용한 경우 반응이 진행되지 않았으며, 브롬화 마그네슘을 사용한 경우 상온에서는 3일 이상을 반응시켜야 10-20%를 얻을 수 있었고, 80℃에서도 24시간 이상을 반응시켜야 30-40% 정도를 수득할 수 있었다. 이와 같은 경우 반응 온도를 120℃ 이상 올리면 구조식(II)의 디엔이 고분자화가 일어나게 된다.

따라서, 더 강한 루이스산인 TiCl₄, BF₃·OEt₂, BBr₃등을 이용하여 반응시킨 결과, 고분자화는 거의 일어나지 않고 비교적 높은 수득률(50-80%)로 구조식(IV)의 화합물을 얻을 수 있었다. 한편 매우 강한 루이스산인 디에틸알루이늄 클로리드를 사용하면 짧은 시간에 높은 수득률을 얻을 수 있다는 것을 확인하여 본 발명을 완성하였다.

곧, 구조식(II)로 나타낸 디엔 화합물과 구조식(III)으로 표시된 이민 화합물을 염화메틸렌에 녹인 후 -78℃를 유지하면서 등몰의 디에틸알루미늄 클로리드를 천천히 가하고 서서히 실온으로 올린 다음 8시간 환류하여 구조식(IV)의 피페리딘 유도체를 제조한다.

한편, 구조식(IV)의 화합물로부터 구조식(I)의 목적화합물 제조시, 일반적으로 사용하는 수산화칼륨이나 수산화나트륨 등의 강염기를 사용할 경우, 피리딘 고리에 위치한 2-클로로메틸기의 염소가 히드록시기로 치환된 구조식(V)로 표시된 화합물이 주로 생성된다.

예를 들면, 수산화 칼륨이나 수산화 나트륨을 염기로 사용하여 알콜용매에서 30분간 환류하면 치환된 생성물인 구조식(V)의 3,5-디메틸-4-메톡시-2-히드록시메틸 피리딘의 구조식(V)의 화합물이 부반응물로서 40-60%의 수득률로 얻어진다. 이러한 문제점을 해결하기 위해 본 발명자들은 연구를 거듭한 결과, 약한 염기를 사용하여 상온에서 반응시키게 되면 상기 부반응물은 거의 생성되지 않고 목적하는 구조식(I)의 최종 화합물을 높은 수율, 고순도로 제조할 수 있는 경제적인 제조방법을 발명하여 본 발명을 완성하였다.

이를 상세히 설명하면, 구조식(IV)의 피페리딘 화합물을 에탄올 용매에 녹인 뒤 1.0-4.0당량의 수산화바륨을 넣어주고 20-50℃에서 6-10시간 교반한다. 이어서 용매를 제거한 뒤 HCl 수용액으로 pH를 7-8로 조절한 뒤 염화 메틸렌으로 추출한다.

본 발명에서 사용되는 2-메틸-3-메톡시-1,3-펜타디엔은 공지의 방법대로 2-메틸-1-펜텐-3-온 등을 이용하여 제조한다.

상술된 본 발명은 3,5-루티딘 또는 2,3,5-콜리딘 등을 출발물질로 사용하여 산화, 치환 등 여러 단계의 조작을 통해 구조식(I)의 화합물을 얻는 공지의 방법에 비해 반응공정이 매우 간단하면서도 수득률이 높은구조식(I)의 화합물 제조에 대한 새롭고 진보된 제조방법이다.

다음의 실시예들은 본 발명을 보다 구체화하는 것이며, 본 발명을 제한하는 것은 아니다.

실시예1

1).1-[P-톨루엔술폰닐]-2-클로로메틸-3,5-디메틸-4-메톡시-△_B-피페리딘(IV)의 제조.

교반기가 장치된 플라스크에 2-메틸-3-메톡시-1,3-펜타디엔 24.67g을 넣고 염화메틸렌 50ml를 가한뒤, N-[클로로메틸메틸렌-p-톨루엔술폰아미드 46.4g을 넣고 -78℃를 유지시킨 뒤 디에틸알루미늄 클로리드 24.1g을 천천히 가하였다. 반응용액의 온도를 서서히 실온으로 올린 뒤 환류냉각기를 장치하고 8시간 동안 환류하였다. 디에틸에테르 50ml를 가한 뒤 증류수를 소량씩 가하여 남아있는 디에틸알루미늄 클로리드설 가수분해시켰다. 에테르 층을 분리해낸 뒤 20% 탄산수소 나트륨 수용액으로 세척하고 디에틸에테르 50ml로 3회 추출하여 표제의 화합물 55g을 얻었다.

수율 : 83%

¹H NMR(CDCl₃) : 7.52(dd,4H), 4.54(m,1H), 4.10(m,2H), 3.61(d,2H), 3.44(s,3H), 2.41(s,3H), 2.21-1.75(m,4H), 1.22(d,3H)

2) . 2-클로로메틸-3,5-디메틸-4-메톡시 피리딘(I)의 제조.

교반기가 장치된 플라스크에 1-[p-톨루엔술포닐]-2-클로로메틸-3,5-디메틸-4-메톡시-△⁴-피페리딘(IV) 39.6g을 넣고 메탄올 200ml를 가한 뒤 수산화 바륨 35g을 넣고 상온에서 14시간 동안 교반하였다. 메탄올 용매를 감압 증류하여 제거한 뒤 증류수 200ml로 묽히고 1N HCl 수용액을 가하여 pH를 7-8로 조절한 다음 염화메틸렌 100ml 3회 추출하였다. 감압증류하여 용매를 제거한 뒤 클로로포름/메탄올(20/1) 혼합액을 사용하여 단순컬럼크로마토그래피를 통해 순수한 표제의 화합물 20. 3g을 얻었다

수율 : 91%

¹H NMR(CDCl₃) : 8.23(s, 1H), 4.69(s, 2H), 3.78(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.25(s, 3H)

실시예2

실시예 1-1)과 동일한 반응조건 하에서 산촉매로 사염화티타늄을 사용하여 표제의 화합물(IV) 45.9g(수율 : 69%)을 얻었다. 이후의 과정은 실시예 1-2)와 동일하였다.

실시예 3

실시예 1-1)과 동일한 반응조건 하에서 산촉매로 BF₃·OEt₂를 사용하여 표제의 화합물(IV) 47.9g(수율 : 72%)을 얻었다. 이후 실시예 1-2)와 동일하였다.

비교실시예 1

대한민국 특허공보 88-91에 기재된 방법에 따라, 2,3,5-콜리딘 100g을 초산화 반응을 시켜 2,3,5-콜리딘-N-옥시드를 합성한 뒤, 황산 및 질산 혼합용액으로 니트로화한 뒤 메톡시 음이온과 반응시켜 4-메톡시-2,3,5-트리메틸피리딘-N-옥시드를 제조하고, 이어서 공지의 방법에 따라 무수초산과 반응시키고 수산화나트륨으로 가수분해시킨 뒤 티오닐클로리드로 반응시켜 목적화합물인 2-클로로메탄-3,5-디메틸-4-메톡시 피리딘 화합물을 56.9g(수율 : 31%)을 얻었다.

비교실시예 2

실시예 1-2)와 같은 반응조건에서 염기로 수산화바륨 대신에 수산화칼륨 28g을 사용하여 30분 동안 환류한 결과 4-메톡시-3,5-디메틸-2-히드록시메틸 피리딘이 주생성물로 12g(수율 : 56%)이 얻어졌다.

¹H NMR(CDCl₃) : 8.22(s, 1H), 5.36(s, 1H), 4.59(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.11(s, 3H)

Claims

다음 구조식(II)의 2-메틸-3-메톡시-1,3-펜타디엔과 다음 구조식(III)의 이민 화합물을 산촉매 하에서 반응시켜 다음 구조식(IV)의 피페리딘 화합물을 제조한 뒤, 메탄올 또는 에탄올 용매 하에서 수산화바륨을 첨가하여 방향족 고리화시킴을 특징으로 하는 다음 일반식(I)의 클로로메틸피리딘 화합물의 제조방법.
제 1 항에 있어서, 구조식(III)의 2-메틸-3-메톡시-1,3-펜타디엔과 구조식(III)의 이민 화합물을 반응시킬 때에 산촉매로 사염화 티타늄, 삼불화붕소 디에틸에테르 착화합물 또는 디에틸알루미늄 클로리드를 사용함을 특징으로 하는 일반식(I)의 클로로메틸 피리딘 화합물의 제조방법.